ES2634866T3 - Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos - Google Patents

Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos Download PDF

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Abstract

Una Forma XLI cristalina sustancialmente pura de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (2θ) de 6,0 ± 0,1 y que comprende adicionalmente al menos un pico en el ángulo de difracción (2θ) seleccionado de 11,5 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1, en el que "sustancialmente puro" significa que la Forma cristalina incluye menos del 10 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto.

Description

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Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mairnferos
Campo de la Invencion
La presente invencion se refiere a nuevas formas polimorficas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol y a procedimientos para su preparacion. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen esta forma polimorfica y al uso terapeutico o profilactico de tal forma y composicion polimorfica.
Antecedentes de la Invencion
Esta invencion se refiere a nuevas formas polimorficas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol (tambien denominado "Compuesto 1")
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que son utiles en el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cancer, en mai^eras. Esta invencion tambien se refiere a composiciones que incluyen tales formas polimorficas, y a procedimientos para usar tales composiciones en el tratamiento de crecimiento celular anormal en mai^eras, especialmente seres humanos.
El Compuesto 1, asf como sales farmaceuticamente aceptables del mismo, se describen en la Patente de EE. UU. n.° 6.534.524 y la Patente de EE. UU. n.° 6.531.491. Se describen procedimientos para hacer el Compuesto 1 en la Patente de EE. UU. n.° 7.232.910 y en las Publicaciones de Solicitud de EE. UU. n.° 2006-0091067 y 2007-0203196 y en la Publicacion Internacional OMPI n.° WO 2006/048745. Tambien se describen formas polimorficas y composiciones farmaceuticas del Compuesto 1 en la Publicacion de Solicitud de EE. UU. n.° 2006-0094763 y en la Publicacion Internacional OMPI n.°wO 2006/123223. Tambien se describen formas de dosificacion del Compuesto 1 en la Publicacion de Solicitud de EE. UU. n.° 2004-0224988.
El Compuesto 1 es un inhibidor potente y selectivo del receptor tirosina quinasa (RTK) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) desarrollado para el uso en canceres en estadios de tempranos a tardms. Las tirosina quinasas proteicas se han identificado como dianas cruciales en el tratamiento terapeutico de cancer. Los ligandos de factor de crecimiento y sus respectivos RTK se requieren para la angiogenesis y el crecimiento del tumor. El VEGF y el PDGF son componentes cnticos en el procedimiento que conduce a la ramificacion, extension y supervivencia de celulas endoteliales que forman nuevos vasos sangumeos durante la angiogenesis. La angiogenesis no deseada es una caractenstica de varias enfermedades, tales como retinopaffas, psoriasis, artritis reumatoide, degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), y cancer (incluyendo tumores solidos) Folkman, Nature Med., 1,27-31 (1995).
Como entienden los expertos en la materia, es deseable tener formas cristalinas o amorfas que posean propiedades ffsicas susceptibles de formulacion y fabricacion seguras. Tales propiedades incluyen filtrabilidad, higroscopicidad y flujo, asf como estabilidad a calor, humedad y luz.
Los polimorfos son formas cristalinas diferentes del mismo compuesto. El termino polimorfo puede incluir o no otras formas moleculares en estado solido incluyendo hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes ligados diferentes del agua) del mismo compuesto. Los polimorfos cristalinos tienen ffpicamente estructuras de cristal diferentes debido a un empaquetamiento diferente de las moleculas en la red cristalina. Esto da como resultado una simetna del cristal y/o parametros de celda unitaria diferentes que influyen directamente en sus propiedades ffsicas tales como las caractensticas de difraccion de rayos X de cristales o polvos.
Las formas polimorficas son de interes para la industria farmaceutica y especialmente para aquellos implicados en el desarrollo de formas de dosificacion adecuadas. Si la forma polimorfica no se mantiene constante durante estudios clmicos o de estabilidad, la forma de dosificacion exacta usada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. Por tanto, es tambien deseable tener procedimientos para producir un compuesto con la forma polimorfica seleccionada con gran pureza cuando el compuesto se usa en estudios clmicos o productos comerciales ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicologicos no deseados. Determinadas formas polimorficas tambien pueden mostrar estabilidad termodinamica potenciada o pueden fabricarse de forma mas sencilla con gran pureza en grandes cantidades, y por tanto, son mas adecuadas para la inclusion en formulaciones farmaceuticas. Determinados polimorfos pueden presentar otras propiedades ffsicas ventajosas tales como carencia de tendencias higroscopicas, solubilidad mejorada y velocidades de disolucion potenciadas debido a diferentes energfas de red cristalina.
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Sumario de la Invencion
Aunque se han identificado varios polimorfos del Compuesto 1, cada forma polimorfica se puede identificar de forma exclusiva mediante varios parametros analtticos diferentes, solos o en combinacion, tales como, pero sin limitacion, picos de patron de difraccion de rayos X en polvo o combinaciones de dos o mas picos; desplazamientos qmmicos de 13C y/o 15N de RMN en estado solido o combinaciones de dos o mas desplazamientos qmmicos; picos de desplazamiento de Raman o combinaciones de dos o mas picos de desplazamiento de Raman; o combinaciones de los mismos.
Un aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2- (piridin-2-il)etenil]indazol, representada como Compuesto 1
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en la que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XXV. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 5,1 ± 0,1. En una realizacion adicional, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende adicionalmente un pico en el angulo de difraccion (20) de 15,9 ±0,1. En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los angulos de difraccion (20) de
7.9 ±0,1, 10,7 ± 0,1 y 18,2 + 0,1. En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los angulos de difraccion (20) de 7,9 ±0,1, 15,9 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los angulos de difraccion (20) de 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ± 0,1. En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los angulos de difraccion (20) de 7,9 ± 0,1, 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ± 0,1. En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los angulos de difraccion (20) de 7,9 ± 0,1, 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1, 18,2 ± 0,1 y 26,2 ± 0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de
7.9 ± 0,1, 10,7 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 7,9 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ±0,1. Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de
7.9 ± 0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1 y26,2 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2 y 116,6 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2, 116,6 ± 0,2 y25,6 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 2.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de
5.1 ±0,1 y 15,9 ± 0,1, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2 y 116,6 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de
5.1 ± 0,1 y 15,9 ± 0,1, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2, 116,6 ± 0,2 y 25,6 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma
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cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 1, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 2.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de Raman que comprende picos de desplazamiento de Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 3.
Un aspecto adicional de la presente divlgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XVI. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 16,8 ± 0,1. En una realizacion adicional, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 17,9 ± 0,1. En una realizacion adicional, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. En una realizacion adicional, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 25,4 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 4.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XLI. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 11,5 ± 0,1.
En una realizacion adicional, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 21,0 ±0,1.
En una realizacion adicional, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1.
En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ±0,1, 11,9 ± 0,1 y 22,8 ± 0,1.
En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,9 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 22,8 ± 0,1.
En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,9 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1.
En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,9 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 23,1 ± 0,1.
En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,5 ± 0,1, 15,6 ± 0,1 y 16,2 ± 0,1.
En otra realizacion, la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,5 ± 0,1, 15,6 ± 0,1 y 16,5 ± 0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 6.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ± 0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ±0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 15N en -50,2 ± 0,2, -79,0 ± 0,2, -187,1 ± 0,2 y -263,2 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 11,5 ± 0,1 y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.
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Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1, 11,5 ± 0,1 y 11,9 ± 0,1 y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ± 0,2, 136,6 ± 0,2, 135,0 ± 0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de Raman que comprende picos de desplazamiento de Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 9.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma IX. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 7,7 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,5 ± 0,1 y 14,3 ± 0,1. En otro aspecto, dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 7,7 ± 0,1, 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1 y 18,3 ±0,1. En otro aspecto, dicha forma cristalina del Compuesto 1 tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 10.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 171,4 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2 ppm. En otro aspecto, dicha forma cristalina del Compuesto 1 tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 11.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 10, y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 11.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XII. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,9 ± 0,1, 18,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de
11,9 ± 0,1, 28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 16,8 ± 0,1, 28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 25,3 ± 0,1, 28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 12.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XV. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,1 ±0,1, 11,9 ± 0,1, 15,2 ±0,1, 21,5 ± 0,1 y 26,3 ±0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,1 ± 0,1, 21,5 ±0,1,25,0 ±0,1 y25,3 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 13.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma amorfa del Compuesto 1, en el que dicha forma amorfa tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figuras 14 y 15.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma amorfa del Compuesto 1, en el que dicha forma
amorfa tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 16.
En un aspecto adicional, la presente divulgacion contempla que las formas cristalinas del Compuesto 1 como se describen en el presente documento pueden existir en la presencia de otras formas cristalinas o amorfas o mezclas 5 de las mismas del Compuesto 1. En consecuencia, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto 1 como se describen en el presente documento, en la que dicha forma cristalina esta presente en una forma solida que incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma ffsica del Compuesto 1 Por 10 ejemplo, en una realizacion es una forma solida del Compuesto 1 que comprende una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 5,1 ±0,1, y en la que dicha forma solida incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10%, menos del 5%, menos del 3% o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma ffsica del 15 Compuesto 1
Adicionalmente como ejemplo, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 5,1 ±0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los 20 angulos de difraccion (20) de 5,1 ±0,1 y 15,9 ± 0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ± 0,1 y 18,2 ±0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 15,9 ±0,1 y 18,2 ±0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina 25 sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 5,1 ± 0,1, 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ± 0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 5,1 ± 0,1, 7,9 ± 0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1 y 26,2 ± 0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los 30 angulos de difraccion (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, 18,2 ±0,1 y 26,2 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en 35 el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2 y 116,6 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2, 116,6 ± 0,2 y 25,6 ±0,2 ppm.
40 Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 2.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma XXV.
45 Adicionalmente como ejemplo, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 16,8 ± 0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 17,9 ± 0,1. En una realizacion 50 adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,2 ±0,1, 10,6 ± 0,1 y 25,4 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en 55 el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 4.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XVI.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el 60 que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XLI en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en un angulo de difraccion (20) de 6,0± 0,1 y que comprende ademas, al menos un pico en el angulo de difraccion (20) seleccionado entre 11,5 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1. Por ejemplo, en una realizacion, la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene 65 un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ±0,1 y
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En una realizacion adicional, la forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 21,0 ± 0,1.
En una realizacion adicional, la forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 6,0 ±0,1 y 26,9 ± 0,1.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ± 0,2, 136,6 ± 0,2, 135,0 ± 0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 15N en -50,2 ± 0,2, -79,0 ± 0,2, -187,1 ± 0,2 y -263,2 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1, 11,5 ± 0,1 y 11,9 ± 0,1 y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ±0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6, y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de rMn en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6, y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de rMn en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de Raman que comprende picos de desplazamiento de Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 9.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma IX. Por ejemplo, en una realizacion, la presente invencion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 7,7 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,5 ± 0,1 y 14,3 ± 0,1. En una realizacion adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 7,7 ±0,1, 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1 y 18,3 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 171,4 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2 ppm.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 10, y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 11.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XII. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,9 ± 0,1, 18,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 11,9 ± 0,1, 28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene
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un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 16,8 ± 0,1, 28,1 ±0,1 y 31,2 ±0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 25,3 ±0,1, 28,1 ±0,1 y 31,2 ± 0,1.
Otro aspecto de la presente idivulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 12.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XV. Por ejemplo, en una realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,1 ±0,1, 11,9 ±0,1, 15,2 ±0,1, 21,5 ±0,1 y 26,3 ±0,1. En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 10,1 ±0,1,21,5 ±0,1, 25,0 ± 0,1 y 25,3 ±0,1.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 13.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma amorfa sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma amorfa sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 14. Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma amorfa sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma amorfa sustancialmente pura tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en angulos de difraccion (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 15.
Otro aspecto de la presente divulgacion proporciona una forma amorfa sustancialmente pura del Compuesto 1, en el que dicha forma amorfa sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 16.
Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de las formas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 como se describen en el presente documento. En un aspecto adicional, la invencion proporciona una forma de dosificacion oral que comprende cualquiera de las formas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realizacion, la forma de dosificacion oral es un comprimido, una pfldora, un nucleo de gragea o una capsula. Por ejemplo, en una realizacion, la forma de dosificacion oral es un comprimido o una capsula. Ademas, por ejemplo, en una realizacion la invencion proporciona un comprimido que comprende cualquiera de las formas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realizacion el comprimido comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg de la forma cristalina o forma amorfa del Compuesto 1. Adicionalmente, por ejemplo, el comprimido comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg de la forma cristalina o forma amorfa del Compuesto 1. Adicionalmente, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 1 mg de la forma cristalina o la forma amorfa del Compuesto 1. Adicionalmente, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg o aproximadamente 5 mg de la forma cristalina o forma amorfa del Compuesto 1. Adicionalmente, por ejemplo, la forma cristalina del Compuesto 1 es la Forma XXV. Adicionalmente, por ejemplo, la forma cristalina del Compuesto 1 es la Forma XLI.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 1 en la Forma cristalina XXV, comprendiendo dicho procedimiento calentar la Forma cristalina XVI del Compuesto 1. Por ejemplo, en una realizacion, dicho calentamiento se realiza en la presencia de un disolvente apropiado. En una realizacion, el disolvente es etanol. En una realizacion adicional se combinan cristales de siembra de la Forma XXV con la Forma cristalina XVI antes de o durante el calentamiento.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 1 en la Forma cristalina XVI, comprendiendo dicho procedimiento disolver la Forma VIII del Compuesto 1 en un disolvente apropiado y calentarla.
Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 1 en la Forma cristalina XLI, comprendiendo dicho procedimiento calentar la Forma cristalina XVI del Compuesto 1. Por ejemplo, en una realizacion, dicho calentamiento se realiza en la presencia de un disolvente apropiado. En una realizacion, el disolvente es etanol. En una realizacion adicional, se combinan cristales de siembra de la Forma XLI con la Forma cristalina XVI antes de o durante el calentamiento.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 1 en forma amorfa de la Forma cristalina XLI, comprendiendo dicho procedimiento triturar la Forma cristalina XLI del Compuesto 1. Por ejemplo, en una realizacion, dicha trituracion se realiza por molienda con bolas.
Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona un procedimiento para tratar cancer en un mairnfero, comprendiendo el procedimiento administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto 1 o cualquiera de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento.
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En un aspecto particular de cualquiera de las realizaciones precedentes del procedimiento, el procedimiento comprende adicionalmente administrar uno o mas agentes anti-tumorales, agentes anti-angiogenesis, inhibidores de la transduccion de senal o agentes antiproliferativos.
Definiciones
El termino "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afeccion al que o a la que se aplica tal termino, o uno o mas smtomas de tal trastorno o afeccion. El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de "tratar" como se acaba de definir anteriormente.
Como se usa en el presente documento, la expresion "Compuesto 1" significa el compuesto qrnmico 6-[2- (metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, tambien representado por la formula estructural
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Como se usa en el presente documento, la expresion "sustancialmente puro" con respecto a una forma cristalina o amorfa particular significa que la forma cristalina o amorfa incluye menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %, preferentemente menos del 3 %, preferentemente menos del 1 % en peso de cualquier otra forma ffsica del compuesto.
Como se usa en el presente documento, la expresion "esencialmente igual" con respecto a posiciones de picos de difraccion de rayos X significa que se tienen en cuenta la posicion del pico tfpica y la variabilidad de intensidad. Por ejemplo, un experto en la materia apreciara que las posiciones de pico (20) mostraran cierta variabilidad, tipicamente tanto como de 0,1 a 0,2 grados, dependiendo de los disolventes usados, asf como de los aparatos usados para medir la difraccion. Ademas, un experto en la materia apreciara que las intensidades de pico relativas mostraran variabilidad entre aparatos asf como variabilidad debida al grado de cristalinidad, orientacion preferida, superficie de muestra preparada y otros factores conocidos para los expertos en la materia, y deben tomarse solamente como medidas cualitativas. De forma similar, como se usa en el presente documento, "esencialmente igual" con referencia a espectros de RMN en estado solido y a espectros de Raman tambien pretende abarcar las variabilidades asociadas a estas tecnicas analfticas, que son conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, los desplazamientos qmmicos de 13C de RMN en estado solido tendran tipicamente una variabilidad de hasta 0,2 ppm para picos bien definidos, e incluso mayor para lmeas anchas, mientras que los desplazamientos de Raman tendran tipicamente una variabilidad de aproximadamente 2 cm-1.
El termino "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto e incluye, pero sin limitacion, otras formas moleculares en estado solido incluyendo hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes ligados diferentes del agua) del mismos compuesto.
La expresion "valor 2 theta" o "20" se refiere a la posicion del pico en grados basada en el ajuste experimental del experimento de difraccion de rayos X y es una unidad de abscisa comun en patrones de difraccion. El ajuste experimental requiere que si se difracta un reflejo cuando el haz entrante forma un angulo theta (0) con un determinado plano de red cristalina, el haz reflejado se registra en un angulo 2 theta (20). Se debe entender que la referencia en el presente documento a valores 20 espedficos para una forma polimorfica espedfica pretende significar los valores 20 (en grados) medidos usando las condiciones experimentales de difraccion de rayos X como se describen en el presente documento. Por ejemplo, como se describe en el presente documento, se uso CuKa (longitud de onda 1,54056 A) como la fuente de radiacion.
El termino "amorfo" se refiere a cualquier sustancia solida que (i) carezca de orden en las tres dimensiones o (ii) muestre orden en menos de tres dimensiones, orden solamente a lo largo de distancias cortas (por ejemplo, menos de 10 A) o ambos. Por tanto, las sustancias amorfas incluyen materiales parcialmente cristalinos y mesofases cristalinas con, por ejemplo, orden traslacional unidimensional o bidimensional (cristales lfquidos), desorden orientacional (cristales desordenados de forma orientacional) o desorden conformacional (cristales desordenados de forma conformacional). Los solidos amorfos se pueden caracterizar mediante tecnicas conocidas, incluyendo cristalograffa de difraccion en polvo de rayos X (XRPD), espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes), calorimetna de exploracion diferencial (DSC) o alguna combinacion de estas tecnicas. Como se ilustra, a continuacion, los solidos amorfos dan patrones de XRPD difusos, que comprenden tfpicamente uno o dos picos anchos (es decir, picos que tienen anchuras de base de aproximadamente 5° 20 o superior).
El termino "cristalino" se refiere a cualquier sustancia solida que muestre orden tridimensional, la cual, al contrario que una sustancia solida amorfa, da un patron de XRPD distintivo con picos claramente definidos.
El termino "solvato" describe un complejo molecular que comprende la sustancia de farmaco y una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de una o mas moleculas de disolvente (por ejemplo, etanol). Cuando el disolvente esta unido firmemente al farmaco, el complejo resultante tendra una estequiometna bien definida que es independiente de la humedad. Si, sin embargo, el disolvente esta unido debilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscopicos, el contenido de disolvente dependera de la humedad y las condiciones de secado. En
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tales casos, el complejo a menudo sera no estequiometrico.
El termino "hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia de farmaco y una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua.
La expresion "patron de difraccion de rayos X en polvo" o "patron de PXRD" se refiere al difractograma observado de forma experimental o los parametros obtenidos del mismo. Los patrones de difraccion de rayos X en polvo se caracterizan por posicion de pico (abscisa) e intensidades de pico (ordenada).
La expresion "composicion farmaceutica" se refiere a una composicion que comprende una o mas de las formas polimorficas del Compuesto 1 descrito en el presente documento, y otros componentes qmmicos, tales como portadores, diluyentes, vehnculos y/o excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceptables. El proposito de una composicion farmaceutica es facilitar la administracion de un compuesto a un organismo, tal como un ser humano u otro mairnfero.
La expresion "portador", "diluyente", "vehnculo" o "excipiente" "farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material (o unos materiales) que se pueden incluir con un agente farmaceutico particular para formar una composicion farmaceutica, y puede ser solido o lfquido. Son ejemplares de portadores solidos lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Son ejemplares de portadores lfquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir material de liberacion temporizada o retardada conocido en la tecnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares.
Breve Descripcion de los Dibujos
La Figura 1 muestra un patron de PXRD de la Forma XXV del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 2 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de la Forma XXV del Compuesto 1 realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.
La Figura 3 muestra un espectro de Raman de la Forma XXV del Compuesto 1 realizado en un espectrometro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un laser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs.
La Figura 4 muestra un patron de PXRD de la Forma XVI del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 5 muestra un patron de PXRD de la Forma VIII del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 6 muestra un patron de PXRD de la Forma XLI del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 7 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de la Forma XLI del Compuesto 1 realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.
La Figura 8 muestra un espectro de RMN en estado solido de 15N de la Forma XLI del Compuesto 1 realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.
La Figura 9 muestra un espectro de Raman de la Forma XLI del Compuesto 1 realizado en un espectrometro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un laser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs.
La Figura 10 muestra un patron de PXRD de la Forma IX del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 11 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de la Forma IX del Compuesto 1 realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.
La Figura 12 muestra un patron de PXRD de la Forma XII del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 13 muestra un patron de PXRD de la Forma XV del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 14 muestra un patron de PXRD de la forma amorfa del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000.
La Figura 15 muestra un patron de PXRD de la forma amorfa del Compuesto 1 realizado en un difractometro Bruker D5000. El patron es el mismo que el de la Figura 14 excepto porque se proceso con una funcion de ajuste polinomial para potenciar los detalles.
La Figura 16 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de la forma amorfa del Compuesto 1 realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.
Descripcion Detallada de la Invencion
Se ha observado que el Compuesto 1 puede existir en multiples formas cristalinas (polimorfos) o como una forma amorfa. Estas formas se pueden usar en un producto formulado para el tratamiento de indicaciones hiperproliferativas, incluyendo cancer. Cada forma puede tener ventajas con respecto a la demas en terminos de propiedades tales como biodisponibilidad, estabilidad y capacidad de fabricacion. Se han descubierto nuevas formas cristalinas del Compuesto 1 que probablemente son mas adecuadas para preparacion a granel y manejo que otras formas polimorficas. Los procedimientos para producir formas polimorficas del Compuesto 1 con gran pureza se describen en el presente documento y en la Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de cada forma polimorfica del Compuesto 1, sustancialmente libre de otras formas polimorficas del Compuesto 1. Adicionalmente es un objeto de la presente
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invencion proporcionar formulaciones farmaceuticas que comprendan el Compuesto 1 en diferentes formas polimorficas como se ha discutido anteriormente, y procedimientos para tratar afecciones hiperproliferativas administrando tales formulaciones farmaceuticas.
I. Formas Polimorficas del Compuesto 1
Cada forma cristalina del Compuesto 1 se puede caracterizar por uno o mas de lo siguiente: patron de difraccion de rayos X en polvo (es decir, picos de difraccion de rayos X en diversos angulos de difraccion (20)), patron espectral de resonancia magnetica nuclear (RMN) en estado solido, patron de diagrama espectral de Raman, solubilidad acuosa, estabilidad a la luz en condiciones de luz de gran intensidad de la International Conference on Harmonization (ICH) y estabilidad ffsica y qmmica en almacenamiento. Por ejemplo, las Formas polimorficas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV y la forma amorfa (discutida a continuacion) del Compuesto 1 se caracterizaron cada una por las posiciones e intensidades relativas de los picos en sus patrones de difraccion de rayos X en polvo. Los parametros de difraccion de rayos X en polvo difieren para cada una de las formas polimorficas del Compuesto 1 Por ejemplo, las Formas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV y la forma amorfa del Compuesto 1, por lo tanto, se pueden distinguir entre sf y de otras formas polimorficas del Compuesto 1 usando difraccion de rayos X en polvo.
Los patrones de difraccion de rayos X en polvo de las diferentes formas polimorficas (Formas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV) y la forma amorfa del Compuesto 1 se realizaron en un difractometro Bruker D5000 usando radiacion de cobre (CuKa, longitud de onda: 1,54056 A). La tension y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersion se ajustaron a 1 mm, y la ranura de recepcion se ajusto a 0,6 mm. La radiacion difractada se detecto por un detector Kevex PSI. Se uso una exploracion continua theta-dos theta a 2,4 grados/min (etapa de 1 segundo/0,04 grados) de 3,0 a 40 grados 20. Se analizo un patron de alumina para comprobar la alineacion del instrumento. Se recogieron y analizaron los datos usando el software Bruker axis Version 7.0. Se prepararon muestras colocandolas en una sujecion de cuarzo. Se debe senalar que Bruker Instruments ha comprado Siemans; por tanto, el instrumento Bruker D5000 es esencialmente igual que un Siemans D5000. Se uso el software Eva Application 9.0.0.2 para visualizar y evaluar los espectros de PXRD. No se procesaron los archivos de datos (.raw) de PXRD de formas cristalinas antes de la busqueda de pico. Se aplico un factor de ajuste polinomial de 0,3 a los archivos de datos de PXRD amorfos en un caso para potenciar el detalle. Generalmente se uso un valor Umbral de 1 y un valor de Anchura de 0,3 para realizar las asignaciones de pico preliminares. Se comprobo la salida de las asignaciones automaticas visualmente para asegurar la validez y se realizaron ajustes manualmente si fuera necesario. Estos valores de pico de cada forma se resumen a continuacion en las tablas. Los archivos de datos de PXRD de la forma amorfa fue
Para realizar una medicion de difraccion de rayos X en un instrumento Bragg-Brentano como el sistema Bruker usado para las mediciones descritas en el presente documento, la muestra se coloca tipicamente en una sujecion que tiene una cavidad. El polvo de la muestra se comprime por un portaobjetos de vidrio o equivalente para asegurar una superficie aleatoria y una altura de muestra apropiada. La sujecion de muestra se coloca despues en el instrumento. El haz de rayos X incidente se dirige hacia la muestra, inicialmente con un angulo pequeno con respecto al plano de la sujecion, y despues se mueve por un arco que aumenta continuamente el angulo entre el haz incidente y el plano de la sujecion. Se obtienen diferencias de mediciones asociadas a tales analisis de polvo con rayos X por una diversidad de factores incluyendo: (a) errores en la preparacion de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra); (b) errores de instrumento (por ejemplo, errores de muestra plana); (c) errores de calibracion; (d) errores de operario (incluyendo aquellos errores presentes cuando se determinan las localizaciones de picos); y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, orientacion preferida y errores de transparencia). Los errores de calibracion y errores de altura de la muestra a menudo dan como resultado un desplazamiento de todos los picos en la misma direccion. Pequenas diferencias en la altura de la muestra cuando se usa una sujecion plana conduciran a grandes desplazamientos en las posiciones de picos de PXRD. Un estudio sistematico mostro que, usando un Shimadzu XRD-6000 en la configuracion Bragg-Brentano tfpica, una diferencia de altura de la muestra de 1 mm conduce a desplazamientos de picos de hasta 1 grado (20 (Chen y col., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Estos desplazamientos se pueden identificar a partir del difractograma de rayos X y se pueden eliminar compensando el desplazamiento (aplicando un factor de correccion sistematico a todos los valores de posicion de pico) o recalibrando el instrumento. Como se ha mencionado anteriormente, es posible rectificar las mediciones de las diversas maquinas aplicando un factor de correccion sistematico para concordar las posiciones de picos. En general, este factor de correccion hara concordar las posiciones de pico medidas del Bruker con las posiciones de pico esperadas y pueden estar en el intervalo de 0 a 0,2 grados (20).
Un experto en la materia comprendera que las posiciones de pico (20) mostraran cierta variabilidad entre aparatos, tipicamente tanto como de 0,1 a 0,2 grados (20). En consecuencia, cuando se describen posiciones de pico (20), un experto en la materia reconocera que tales numeros pretenden abarcar tal variabilidad entre aparatos. Ademas, cuando se describe que las formas cristalinas de la presente invencion tienen un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente igual que el mostrado en una figura dada, la expresion "esencialmente igual" tambien pretende abarcar tal variabilidad entre aparatos en posiciones de picos de difraccion. Ademas, un experto en la materia comprendera que las intensidades de pico relativas mostraran variabilidad entre aparatos asf como variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientacion preferida, superficie de muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la materia, y se tienen que tomar solamente como mediciones cualitativas.
Las diferentes formas cristalinas y la forma amorfa de la presente invencion tambien se pueden caracterizar usando espectroscopfa de RMN en estado solido.
Se pueden recoger los espectros en estado solido de 13C del siguiente modo. Se envasaron hermeticamente aproximadamente 80 mg de muestra en una centrifugadora de ZrO2 de 4 mm. Se recogieron los espectros a temperatura y presion ambiental en una sonda de CPMAS de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. La muestra se coloco en el angulo magico y se hizo rotar a 15,0 kHz. La rapida velocidad de rotacion minimizo las intensidades de las bandas laterales de rotacion. El espectro en estado solido de 13C se recogio usando un experimento de rotacion en angulo magico
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con polarizacion cruzada desacoplado de protones (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto en 2,0 ms. Se aplico un campo de desacoplamiento de protones de aproximadamente 90 kHz. Se ajusto el numero de exploraciones para obtener una relacion senal/ruido (S/N) adecuada. Se ajusto el retardo de reciclado en aproximadamente 1,5 veces el tiempo de relajacion longitudinal de protones calculado basandose en el experimento de relajacion de protones con inversion-recuperacion detectado por protones. Se hizo referencia al espectro de carbono usando un patron externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia de alto campo en 29,5 ppm.
Se pueden recoger los espectros en estado solido de 15N del siguiente modo. Se envasaron hermeticamente aproximadamente 270 mg de muestra en una centrifugadora de ZrO2 de 7 mm. Se recogieron los espectros a temperatura y presion ambiental en una sonda de CPMAS de 7 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. La muestra se coloco en el angulo magico y se hizo rotar a 7,0 kHz. La rapida velocidad de rotacion minimizo las intensidades de las bandas laterales de rotacion. Se recogio el espectro en estado solido de 15N usando un experimento de rotacion en angulo magico con polarizacion cruzada desacoplado de protones (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto en 3,0 ms. Se aplico un campo de desacoplamiento de protones de aproximadamente 70 kHz. Se ajusto el numero de exploraciones para obtener una relacion senal/ruido (S/N) adecuada. Se ajusto el retardo de reciclado en aproximadamente 1,5 veces el tiempo de relajacion longitudinal de protones calculado basandose en el experimento de relajacion de protones con inversion-recuperacion detectado por protones. Se hizo referencia al espectro de nitrogeno usando un patron externo de D,L-alanina cristalina, ajustando su resonancia de alto campo en -331,5 ppm.
Las formas cristalinas tambien se pueden caracterizar usando espectroscopfa de Raman. Por ejemplo, la Forma XXV del Compuesto 1 se caracterizo usando espectroscopfa de Raman del siguiente modo. Se recogieron los espectros de Raman usando un espectrometro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un laser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs. Se analizaron las muestras en tubos de RMN. Se recogieron los espectros usando un 1 W de potencia de laser y 100 exploraciones co-anadidas. El intervalo de recogida fue 3700-100 cm-1. Se identificaron los picos usando el algoritmo de deteccion de picos del software ThermoNicolet Omnic 6.0a usando un ajuste de sensibilidad de 70 y un umbral de intensidad de 0,4. Todos los espectros se registraron usando resolucion de 4 cm-1 y apodizacion de Happ-Genzel. Se realizo la calibracion de longitud de onda usando poliestireno.
Las formas solidas de la presente invencion tambien pueden comprender mas de una forma polimorfica. Un experto en la materia tambien reconocera que pueden existir formas cristalinas de un compuesto dado en formas sustancialmente puras de un unico polimorfo, pero tambien pueden existir en una forma cristalina que comprende dos o mas polimorfos o formas amorfas diferentes. Cuando una forma solida comprende dos o mas polimorfos, el patron de difraccion de rayos X tendra picos caractensticos de cada uno de los polimorfos individuales de la presente invencion. Por ejemplo, una forma solida que comprenda dos polimorfos tendra un patron de difraccion de rayos X en polvo que es una mezcla de los dos patrones de difraccion de rayos X que se corresponden a las formas polimorficas sustancialmente puras. Por ejemplo, una forma solida del Compuesto 1 puede contener una primera y una segunda forma polimorfica donde la forma solida contiene al menos un 10 % en peso del primer polimorfo. En un ejemplo adicional, la forma solida contiene al menos un 20 % en peso del primer polimorfo. Ejemplos adicionales contienen al menos un 30 %, al menos un 40 % o al menos un 50 % en peso del primer polimorfo. Un experto en la materia reconocera que son posibles muchas de tales combinaciones de varios polimorfos individuales y formas amorfas en cantidades variables.
A. Forma Polimorfa XXV
La forma cristalina XXV del Compuesto 1 es una forma cristalina anhidra que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1. La Forma XXV tiene varias ventajas inesperadas con respecto a formas cristalinas del Compuesto 1 descubiertas previamente. Por ejemplo, aunque la Forma XLI descrita en el presente documento es la forma cristalina del Compuesto 1_termodinamicamente mas estable en condiciones de procesamiento y almacenamiento, la Forma XXV es mas estable termodinamicamente que formas cristalinas del Compuesto 1 descubiertas previamente (basandose en densidad, calor de fusion y solubilidad). Ademas, cuando se compara con la Forma IV (identificada previamente como la forma polimorfica mas adecuada del Compuesto 1 para una formulacion farmaceutica, vease Publicacion de Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763), la Forma XXV tiene fotoestabilidad mejorada, tiene una forma cristalina mas regular, no tiene una tendencia a formar aglomerados, tiene mejores propiedades de flujo global y no se adhiere a las sondas en el tanque. Tales propiedades mejoradas son importantes para procesar y fabricar mejor el comprimido. Ademas, durante un reciente procedimiento de fabricacion, se necesitaron 26 horas para filtrar el lote de la Forma IV y solamente 4 horas para filtrar el lote de la Forma XXV, que tema un tamano comparable usando el mismo equipamiento de filtro/secador. Finalmente, el procedimiento para preparar la Forma XXV puede utilizar etanol, mientras que el procedimiento para preparar la Forma IV usa n-heptano. Como comprenderan los expertos en la materia, el uso de etanol en vez de n-heptano puede tener varias ventajas significativas, incluyendo: el etanol no tiene carga estatica similar al n-heptano (es decir, la generacion de carga estatica es una preocupacion para la seguridad debido al potencial de fuego, por lo tanto se necesita una configuracion de equipamiento especial para mejorar la base cuando se procesa con heptano); el procesamiento con heptano no se puede realizar en recipientes revestidos de vidrio debido a cuestiones de disipacion estatica; el heptano tiene un punto de inflamacion de -4 °C frente a 13 °C para etanol; el heptano tiene la frase de riesgo R50/53 (indicando que es muy toxico para organismos acuaticos y puede provocar efectos adversos a largo plazo en el entorno acuatico) mientras que el etanol no contiene este riesgo.
La Forma cristalina XXV del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 1. El patron de PXRD de la Forma XXV, expresado en terminos del grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractometro Bruker D5000 con radicacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
5,1
63,7
7,9
35,6
10,2
10,2
10,7
18,0
12,6
8,8
14,8
11,9
15,1
43,4
15,2
40,5
15,9
100,0
16,9
5,5
18,2
40,5
19,4
19,0
19,8
28,1
20,0
3,4
20,4
4,8
21,0
18,0
21,5
17,3
21,7
34,8
22,6
18,2
22,8
30,1
23,4
18,2
24,2
11,2
24,8
9,2
24,9
9,8
25,4
11,5
25,7
7,1
26,2
63,4
26,5
11,1
26,7
6,8
28,3
5,1
29,0
9,2
29,6
9,5
29,8
7,6
30,4
9,5
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
30,8
5,8
31,4
3,6
31,8
8,3
32,1
5,1
32,5
3,6
33,1
7,3
33,9
3,7
34,3
7,4
34,8
3,5
35,5
3,4
36,1
5,7
36,9
8,4
37,3
4,0
37,7
3,0
38,5
6,5
38,6
6,3
39,1
2,8
39,6
2,3
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
La Forma cristalina XXV del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el patron espectral de RMN en estado solido mostrado en la Figura 2, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un 5 espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamientos qmmicos de 13C de la Forma XXV del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Desplazamientos qmmicos de13Ca [ppm]
Intensidadb
167,4
3,7
157,7
5,1
149,1
2,7
145,0
5,2
144,4
4,6
140,7
4,6
139,4
3,3
129,7
6,5
128,8
12,0
Desplazamientos quimicos de13Ca [ppm]
Intensidadb
127,4
8,0
123,5
5,8
120,5
7,6
116,6
3,4
25,6
4,7
(a) Con referencia a muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo del ajuste real de los parametros experimentales de CPMAS y la historia termica de la muestra. Las intensidades de CPMAS no son necesariamente cuantitativas.
La Forma cristalina XXV del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el siguiente patron espectral de Raman, proporcionado en la Figura 3, realizado en un espectrometro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un 5 laser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs. Los picos espectrales de Raman de la Forma XXV del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 3.
imagen4
imagen5
B. Forma Polimorfa XVI
La Forma cristalina XVI del Compuesto 1 es una forma de solvato que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1.
5 La Forma cristalina XVI del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 4. El patron de PXRD de la Forma XVI, expresado en terminos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 6,0 %, medido en un difractometro Bruker D5000 con radiacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla 4.
Tabla 4
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 6,0%)
5,8
11,7
9,1
13,7
10,2
26,0
10,6
31,3
11,9
100,0
13,2
11,9
14,4
6,7
15,2
16,2
15,7
10,6
16,8
38,0
17,9
27,9
18,2
27,0
19,7
60,3
20,6
24,9
21,2
17,7
21,7
21,4
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 6,0%)
23,2
22,5
24,1
26,3
25,4
60,0
25,9
40,6
27,2
16,5
28,0
23,4
29,0
12,7
29,8
10,4
31,1
16,5
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
C. Forma Polimorfa VIII
La Forma cristalina VIII del Compuesto 1 es una forma de solvato que se puede producir como se describe en el 5 Ejemplo 1. La Forma VIII tambien se puede producir como se describe en la Publicacion de Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763.
La Forma cristalina VIII del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 5. El patron de PXRD de la Forma VIII, expresado en terminos del grado (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractometro Bruker D5000 con radiacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla 5.
10 Tabla 5
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
10,7
100,0
12,3
2,4
13,2
3,0
15,7
13,4
16,3
3,2
16,6
4,8
18,0
10,8
19,3
7,3
20,0
10,2
20,3
16,3
20,7
4,7
21,1
8,9
21,6
11,3
22,0
12,7
22,6
9,2
5
10
15
20
25
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
23,6
4,0
24,4
21,7
25,2
5,6
25,8
49,8
26,5
4,1
27,9
7,0
28,5
3,1
29,2
3,5
30,0
2,9
31,1
10,4
31,8
5,9
32,7
2,7
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
D. Forma Poliforma XLI
La Forma cristalina XLI del Compuesto 1 es una forma cristalina anhidra que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1. La Forma XLI tiene varias ventajas inesperadas con respecto a formas cristalinas del Compuesto 1 descubiertas previamente. Por ejemplo, la Forma XLI es la forma polimorfica termodinamicamente mas estable (basandose en la densidad, calor de fusion y solubilidad) conocida del Compuesto 1. Ademas, cuando se compara con la Forma IV (identificada previamente como la forma polimorfica del Compuesto 1 mas adecuada para una formulacion farmaceutica, vease Publicacion de Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763), la Forma XLI tiene fotoestabilidad mejorada, tiene una forma cristalina mas regular, no tiene una tendencia a formar aglomerados, tiene mejores propiedades de flujo global y no se adhiere a la sondas en el tanque. Tales propiedades mejoradas son importantes para procesar y fabricar mejor el comprimido. Ya que la Forma XLI tiene una forma cristalina mas regular y forma cristales mayores que la Forma IV, la velocidad de filtracion y la velocidad de lavado de torta estan mejoradas para la Forma XLI en comparacion con la Forma IV. Finalmente, el procedimiento para preparar la Forma XLI puede utilizar etanol, mientras que el procedimiento para preparar la Forma IV usa n-heptano. Como comprenderan los expertos en la materia, el uso de etanol en vez de n-heptano puede tener varias ventajas significativas, incluyendo: el etanol no tiene carga estatica similar al n-heptano (es decir, la generacion de carga estatica es un problema para la seguridad debido al potencial de fuego, por lo tanto se necesita una configuracion de equipamiento especial para mejorar la base cuando se procesa con heptano); el procesamiento con heptano no se puede realizar en recipientes revestidos de vidrio debido a cuestiones de disipacion estatica; el heptano tiene un punto de inflamacion de -4 °C frente a 13 °C para etanol; el heptano tiene la frase de riesgo R50/53 (indicando que es muy toxico para organismos acuaticos y puede provocar efectos adversos a largo plazo en el entorno acuatico) mientras que el etanol no contiene este riesgo.
La Forma cristalina XLI del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 6. El patron de PXRD de la Forma XLI, expresado en terminos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractometro Bruker D5000 con radiacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
6,0
15,1
11,5
14,6
11,9
100,0
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
12,5
3,1
12,9
3,3
14,9
7,7
15,6
8,9
16,2
9,7
16,5
3,6
17,9
5,1
19,9
4,3
20,7
6,8
21,0
12,5
21,6
6,3
22,4
2,6
22,8
11,4
23,1
12,8
24,2
2,6
24,5
3,2
25,0
3,2
25,3
3,9
25,6
4,1
25,9
6,1
26,4
3,2
26,9
11,7
27,7
3,7
28,0
3,7
28,1
3,9
28,5
2,8
29,9
2,1
30,9
2,6
31,5
4,6
32,9
2,7
33,2
4,0
34,8
2,3
35,0
3,7
36,1
2,7
(continuacion)
Angulo Intensidad Relativa*
(Grado 20) (> 2,0%)
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
La Forma cristalina XLI del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el patron espectral de RMN en estado solido en la Figura 7, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamientos qmmicos de 13C de la Forma 5 XLI del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
Desplazamientos qmmicos de13Ca[ppm]
Intensidadb
169,9
6,56
154,6
7,94
150,1
4,87
142,4
11,18
141,1
7,74
136,6
7,39
136,0
7,27
135,0
7,88
133,5
8,23
132,0
6,34
129,6
7,09
128,7
7,17
127,7
7,64
126,0
8,6
123,5
12
121,2
7,63
119,6
6,53
116,9
5,78
27,5
8,63
(a) Con referencia a muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo del ajuste real de los parametros experimentales de CPMAS y la historia termica de la muestra. Las intensidades de CPMAS no son necesariamente cuantitativas.
La Forma cristalina XLI del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el patron espectral de RMN en estado solido mostrado en la Figura 8, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un 10 espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamiento qmmicos de 15N de la Forma XLI del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8
Desplazamientos qmmicos de15Na [ppm]
Intensidadb
-50,2
2,96
-79,0
2,34
-187,1
6,98
-263,2
12
(a) Con referencia a muestra externa de D,L-alanina en fase solida a - 331,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo del ajuste real de los parametros experimentales de CPMAS y la historia termica de la muestra. Las intensidades de CPMAS no son necesariamente cuantitativas.
La Forma cristalina XLI del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el siguiente patron espectral de Raman, proporcionado en la Figura 9, realizado en un Espectrometro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un 5 laser de NdYAG de 1064 nm y detector de InGaAs. Los picos espectrales de Raman de la Forma XLI del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 9.
imagen6
imagen7
E. Forma Polimorfa IX
La Forma cristalina IX del Compuesto 1 es una forma cristalina hidrato que se puede producir como se describe en el Ejemplo 2. La Forma cristalina IX del Compuesto 1 es una forma preferida para el desarrollo de formulaciones 5 farmaceuticas basadas en fase acuosa. La Forma cristalina IX del Compuesto 1 es mas estable que la Forma IV en formulaciones farmaceuticas basadas en fase acuosa, ya que, como se muestra en el Ejemplo 2, la Forma IV se puede convertir en la Forma IX en un entorno acuoso. Los hidratos tienen tfpicamente menor solubilidad en agua frente a formas anhidra. Esto puede ser ventajoso en el desarrollo de preparaciones farmaceuticas de liberacion controlada o sostenida.
10 La Forma cristalina IX del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 10. El patron de PXRD de la Forma IX, expresado en terminos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractometro Bruker D5000 con radiacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla10.
Tabla 10
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
7,7
30,5
8,1
78,1
8,5
24,7
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
12,5
4,5
13,0
7,1
13,4
9,3
14,0
9,0
14,4
12,8
14,8
28,7
15,3
69,9
15,9
37,6
16,3
6,6
16,6
6,3
17,3
8,7
18,3
46,6
18,7
50,3
20,2
41,4
21,0
46,1
21,3
53,0
21,9
14,5
22,4
19,8
23,1
35,4
24,1
21,4
24,6
100,0
25,7
29,6
26,1
9,0
26,5
8,5
27,5
17,3
28,0
14,2
28,2
19,4
28,6
9,9
30,0
33,0
30,4
16,3
31,2
7,8
31,6
13,9
32,2
28,9
32,7
14,8
33,4
7,9
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
34,2
7,2
34,5
7,2
35,2
8,7
37,0
10,3
38,0
6,6
39,6
6,7
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
La Forma cristalina IX del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el patron espectral de RMN en estado solido mostrado en la Figura 11, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamientos qmmicos de 5 13C de la Forma IX del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11
Desplazamientos qmmicos de13Ca [ppm]
Intensidadb
171,4
6,1
153,6
7,4
148,8
2,5
143,6
9,1
143,0
9,0
141,9
7,5
138,1
2,2
131,5
12
127,9
12
126,5
9,2
124,9
3,1
123,4
8,7
122,1
10,0
119,5
4,3
28,0
6,9
(c) Con referencia a muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm. (d) Definida como alturas de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo del ajuste real de los parametros experimentales de CPMAS y la historia termica de la muestra. Las intensidades de CPMAS no son necesariamente cuantitativas.
E. Forma Polimorfa XII
La Forma cristalina XIl del Compuesto 1 es una forma cristalina de solvato de etanol que se puede producir como se 10 describe en el Ejemplo 3.
La Forma cristalina XII del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 12. El patron de PXRD de la Forma IX, expresado en terminos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad
relativa de > 2,0 %, medido en un difractometro de Bruker D5000 con radiacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla 12.
Tabla 12
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
9,1
7,4
9,6
5,5
10,3
9,2
11,9
100
13,2
7,9
14,5
5,7
16,8
43,8
17,8
27,2
18,1
18,7
19,6
57,7
20,7
16,4
21,7
14,7
23,2
16,5
24,0
25,9
25,3
51,3
25,9
26,4
28,1
25,9
29,7
7,1
31,2
12,9
32,0
6,8
33,1
8
33,7
8,3
34,5
6,9
36,4
7,7
36,9
6,5
37,3
5,5
38,9
5,3
39,3
3,9
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
5 F. Forma Polimorfa XV
La Forma cristalina XV del Compuesto 1 es una forma cristalina de solvato de etanol que se puede producir como se describe en el Ejemplo 4.
La Forma cristalina XV del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en la Figura 13. El patron de PXRD de la Forma XV, expresado en terminos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad
relativa de > 2,0 %, medido en un difractometro de Bruker D5000 con radiacion de CuKa, tambien se muestra en la Tabla 14.
Tabla 14
Angulo
Intensidad Relativa*
(Grado 20)
(> 2,0%)
5,3
30,7
7,6
32,8
9,2
31,5
10,1
100,0
10,7
32,8
11,9
36,5
12,6
27,5
15,2
61,3
15,9
50,8
16,8
29,6
17,7
24,9
18,3
29,1
19,5
33,9
20,1
36,5
21,1
27,8
21,5
91,9
23,9
32,8
25,0
53,8
25,3
38,2
26,3
49,4
29,6
27,1
30,7
25,3
31,3
21,1
33,5
15,8
34,4
16,7
*Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamano y de la morfologfa del cristal.
5 G. Forma Amorfa
Se puede producir una forma amorfa del Compuesto 1 como se describe en el Ejemplo 5. Tambien se puede producir una forma amorfa como se describe en la Publicacion Internacional OMPI n.° WO 2006/123223.
La forma amorfa del Compuesto 1 se caracterizo por el patron de PXRD mostrado en las Figuras 14 y 15, medio en un difractometro Bruker D5000 con radiacion de CuKa.
10 La forma amorfa del Compuesto 1 tambien se caracterizo por el patron espectral de RMN en estado solido mostrado en la Figura 16, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrometro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamiento qmmicos de 13C de una forma amorfa del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 15.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tabla 15
Desplazamientos qmmicos de13Ca [ppm]
Intensidadb
169,9
1,43
155,4
2,05
149,6
2,74
142,8
6,36
136,6
5,21
129,1
12
122,2
11,34
27,3
4,62
(e) Con referencia a muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm. (f) Definida como alturas de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo del ajuste real de los parametros experimentales de CPMAS y la historia termica de la muestra. Las intensidades de CPMAS no son necesariamente cuantitativas.
II. Composiciones Farmaceuticas de la Invencion
Los agentes activos (es decir, los polimorfos o las formas solidas que comprenden dos o mas de tales polimorfos del Compuesto 1 descrito en el presente documento o en la Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763) de la invencion se pueden formular en composiciones farmaceuticas adecuadas para uso medico en mairnferos. Se puede emplear cualquier via de administracion adecuada para proporcionar una dosificacion eficaz a un paciente de cualquiera de las formas polimorficas del Compuesto 1 Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones orales o parenterales y similares. Las formas de dosificacion incluyen capsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones y similares, por ejemplo, capsulas y/o comprimidos con revestimiento enterico, capsulas y/o comprimidos que contienen granulos con revestimiento enterico del Compuesto 1 En todas las formas de dosificacion, las formas polimorficas del Compuesto 1 se pueden mezclar con otros constituyentes adecuados. Las composiciones se pueden presentar de forma conveniente en formas de dosificacion unitaria y se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo y uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapeutico, estabilizantes o similares. El(los) portador(es) tiene(n) que ser farmaceuticamente aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los demas ingredientes de la formulacion y no excesivamente perjudiciales para el receptor de la misma. Las composiciones pueden incluir adicionalmente diluyentes, tampones, aglutinantes, disgregantes, espesantes, lubricantes, conservantes, (incluyendo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorganicas (por ejemplo, cloruro sodico), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestaticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80" y pluronics tales como F68 y F88, disponibles en BASF), esteres de sorbitano, lfpidos (por ejemplo, fosfolfpidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, acidos grasos y esteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, cinc y otros cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmaceuticos adecuados para usar en las composiciones de acuerdo con la invencion se enumeran en Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19' ed., Williams & Williams, (1995), y en la "Physician's Desk Reference", 52' ed., Medical Economics, Montvale, Nj (1998) y en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3' Ed., Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Los agentes activos de la invencion se pueden formular en composiciones incluyendo aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, topica, nasal, oftalmica o parenteral (incluyendo inyeccion intraperitoneal, intravenosa, subcutanea o intramuscular).
La cantidad del agente activo en la formulacion variara dependiendo de una diversidad de factores, incluyendo forma de dosificacion, la afeccion que se tiene que tratar, la poblacion de pacientes diana y otras consideraciones, y se determinara generalmente facilmente por un experto en la materia. Una cantidad terapeuticamente eficaz sera una cantidad necesaria para modular, regular o inhibir una protema quinasa. En la practica, esto variara ampliamente dependiendo del agente activo particular, la gravedad de la afeccion que se tiene que tratar, la poblacion de pacientes, la estabilidad de la formulacion y similares. Las composiciones generalmente contendran cualquiera de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 99 % en peso de agente activo, preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % en peso de agente activo, y mucho mas preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a el 2 % en peso del agente activo, y tambien dependera de las cantidades relativas de excipientes/aditivos contenidos en la composicion.
Una composicion farmaceutica de la invencion se administra en una forma de dosificacion convencional preparada combinando una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente activo como un ingrediente activo con uno o mas portadores farmaceuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes de forma apropiada hasta la preparacion deseada.
El o los portadores farmaceuticos empleados pueden ser solidos o lfquidos. Los portadores solidos ejemplares
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
incluyen lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Los portadores Kquidos ejemplares incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el o los portadores pueden incluir materiales de liberacion temporizada o retardada conocidos en la tecnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares.
Se puede emplear una diversidad de formas farmaceuticas. Por tanto, si se usa un portador solido, la preparacion se puede formar como comprimidos, colocar en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o granulos o en la forma de un trocisco o una pastilla. La cantidad de portador solido puede variar, pero generalmente sera de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador lfquido, la preparacion puede estar en la forma de jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda, solucion o suspension inyectable esteril en una ampolla o un vial o suspension lfquida no acuosa.
Para obtener una forma de dosificacion soluble en agua estable, se puede disolver una sal farmaceuticamente aceptable de un agente activo en una solucion acuosa de un acido organico o inorganico, tal como solucion 0,3 M de acido succmico o acido cttrico. Si no esta disponible una forma de sal soluble, el agente activo se puede disolver en un co-disolvente adecuado o combinaciones de co-disolventes. Los ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen, pero sin limitacion, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que vanan del 0-60 % del volumen total. La composicion tambien puede estar en la forma de una solucion de una forma de sal del agente activo en un vetnculo acuoso apropiado tal como agua o solucion salina isotonica o solucion de dextrosa.
Se apreciara que las dosificaciones reales del Compuesto 1 usadas en la composiciones de la invencion variaran de acuerdo con la forma polimorfica particular usada, la composicion particular formulada, el modo de administracion y el sitio, el huesped y la enfermedad particulares que se estan tratando. Los especialistas en la tecnica, que usan ensayos de determinacion de dosificacion convencionales, en vista de los datos experimentales para un agente, pueden establecer dosificaciones optimas para un conjunto dado de afecciones. Para la administracion oral, una dosis diaria ejemplar empleada generalmente es desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administracion de profarmacos se dosifica tipicamente a niveles de peso que son qmmicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente activa. En la practica de la invencion, la via de administracion mas adecuada asf como la magnitud de una dosis terapeutica dependeran de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se tiene que tratar. La dosis, y la frecuencia de dosis, tambien pueden variar de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. En general, una forma de dosificacion oral adecuada puede abarcar un intervalo de dosis de 0,5 mg a 100 mg de ingrediente activo de la dosis diaria total, administrada en una unica dosis o dosis dividas por igual. Una cantidad preferida del Compuesto 1 en tales formulaciones es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, tal como de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg.
Las composiciones de la divulgacion se pueden fabricar de maneras generalmente conocidas para preparar composiciones farmaceuticas, por ejemplo, usando tecnicas convencionales tales como mezclando, disolviendo, granulando, haciendo grageas, levigando, emulsionando, encapsulando, inmovilizando o liofilizando. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o mas portadores fisiologicamente aceptables, que se pueden seleccionar de excipientes y agentes auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmaceuticamente.
Para administracion oral se puede formular una forma polimorfica del Compuesto 1 de forma sencilla combinando el agente activo portadores farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invencion se formulen como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestion oral por un paciente que se tiene tratar. Se pueden obtener preparaciones farmaceuticas para uso oral usando un excipiente solido mezclado con el agente activo, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos despues de anadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden anadir agentes disgregantes tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar o acido algmico o una sal del mismo tal como alginato sodico.
Los nucleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este proposito se pueden usar soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, polivinil pirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o los revestimientos de gragea para la identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos. Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar por via oral incluyen capsulas de ajuste por presion hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por presion pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En capsulas blandas, los agentes activos se pueden disolver o suspender en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas se pueden anadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administracion. Para administracion bucal, las composiciones pueden asumir la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para administracion en el ojo, el agente activo se suministra en un vefuculo oftalmico farmaceuticamente aceptable de tal forma que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneales e internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la camara anterior, la camara posterior, el cuerpo vftreo, el humor acuoso, el humor vftreo, la cornea, el iris/cuerpo ciliar, cristalino, la coroides/retina y la esclerotica. El vefftculo oftalmico farmaceuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un unguento, aceite vegetal o un material de encapsulacion. Un agente activo de la invencion tambien se puede inyectar directamente en el humor vftreo y acuoso o por via subtenoniana.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitucion con un vefftculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes del uso. Los compuestos tambien se pueden formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Ademas de las formulaciones que se han descrito anteriormente, las formas polimorficas tambien se pueden formular como una preparacion de liberacion prolongada. Tales formulaciones de actuacion prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo, por via subcutanea o por via intramuscular) o por inyeccion intramuscular. Por tanto, por ejemplo, las formas polimorficas se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Adicionalmente, las formas polimorficas del Compuesto 1 se pueden suministrar usando un sistema de liberacion sostenida, tales como matrices semipermeables de poftmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. Se han establecido diversos materiales de liberacion sostenida y se conocen por los expertos en la materia. Las capsulas de liberacion sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza qmmica, el compuesto durante desde unas pocas semanas hasta mas de 100 dfas.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender portadores o excipientes en fase solida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen carbonato calcico, fosfato calcico, azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y poftmeros tales como polietilenglicoles.
III. Procedimientos para Usar los Polimorfos de la Invencion
Las formas polimorficas del Compuesto 1 son utiles para mediar en la actividad de las protema quinasas. Mas particularmente, las formas polimorficas son utiles como agentes anti-angiogenesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de protema quinasas, tales como la actividad asociada a VEGF, FGF, complejos de CDK, tEk, CHK1, LCK, FAK y fosforilasa quinasa entre otras, proporcionando por tanto tratamientos para cancer u otras enfermedades asociadas a proliferacion celular mediada por protema quinasa en mairftferos, incluyendo seres humanos.
Se pueden administrar cantidades terapeuticamente eficaces del Compuesto 1, ftpicamente en la forma de una composicion farmaceutica, para tratar enfermedades mediadas por modulacion o regulacion de protema quinasas. Se pretende que una "cantidad eficaz" signifique esa cantidad de un agente que, cuando se administra a un mairftfero que necesita tal tratamiento, sea suficiente para lograr el tratamiento para una enfermedad mediada por la actividad de una o mas protema quinasas, tales como tirosina quinasas. Por tanto, una cantidad terapeuticamente eficaz del Compuesto 1 es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de una o mas protema quinasas de tal forma que una afeccion patologica que este mediada por esta actividad disminuya o se mitigue. Se pretende que "tratar" signifique al menos la mitigacion de una afeccion patologica en un mairftfero, tal como un ser humano, que este afectado, al menos en parte, por la actividad de una o mas protema quinasas, tales como tirosina quinasa, e incluye: evitar que la afeccion patologica suceda en un mai^ero, particularmente cuando se ha observado que el mamfero esta predispuesto a tener la afeccion patologica pero todavfa no se ha diagnosticado que la tiene; modular y/o inhibir la afeccion patologica; y/o aliviar la afeccion patologica. Las afecciones patologicas ejemplares incluyen retinoparta diabetica, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) y crecimiento celular anormal, tal como cancer.
En una realizacion de este procedimiento, el crecimiento celular anormal es cancer, incluyendo, pero sin limitacion, mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepatico y biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor de cerebro primario o secundario, cancer de pulmon (NSCLC y SCLC), cancer oseo, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de la cabeza o el cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer ovarico, cancer de colon, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, gastrointestinal, (gastrico, colorrectal y duodenal), cancer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer del esofago, carcinoma del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroidea, cancer de la glandula paratiroidea, cancer de la glandula adrenal, sarcoma de tejido blando, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer de prostata, cancer testicular, leucemia cronica o aguda, leucemia mieloide cronica, linfomas linfocfticos, cancer de la vejiga, cancer del rinon o del ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, linfoma no hodgkins, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefalico, adenoma pituitario, cancer adrenocortical, cancer de vesmula biliar, mieloma multiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinacion de uno o mas de los anteriores canceres.
En una realizacion de la presente invencion, el cancer es cancer de pulmon (NSCLC y SCLC), cancer de la cabeza o el cuello, cancer ovarico, cancer de colon, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer de mama, cancer del rinon o del ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma de SNC primario, linfoma no hodgkins o tumores del eje espinal o una combinacion de uno o mas de los anteriores canceres.
En una realizacion particular, el cancer es cancer de la glandula tiroidea, cancer de la glandula paratiroidea, cancer pancreatico, cancer de colon o carcinoma de celulas renales.
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En otra realizacion de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitacion, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna o reestenosis.
Esta invencion tambien se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mairnfero que comprende administrar a dicho mairnfero una cantidad de una forma polimorfica del Compuesto 1 que sea eficaz para tratar crecimiento celular anormal en combinacion con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, agentes citotoxicos, anti-hormonas y anti-androgenos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustraran adicionalmente la preparacion de las diferentes formas polimorficas de la invencion, es decir, Formas polimorficas XXV y XVI del Compuesto 1, pero no pretenden limitar el alcance de la invencion como se define en el presente documento o como se reivindica a continuacion.
En este documento se pueden usar las siguientes abreviaturas: THF (tetrahidrofurano); NMP (N-metilpirrolidinona); Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno); Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)); y MeOH (metanol).
Ejemplo 1: Preparacion y Caracterizacion de las Formas Polimorficas VIII, XVI, XXV y XLI del Compuesto 1
Se pueden preparar las Formas XXV y XLI del Compuesto 1 a partir de la Forma XVI, que se puede preparar a partir de la Forma Vlll, como se indica en los siguientes ejemplos.
a) Preparacion de la Forma VIII
La Forma VIII es una forma polimorfica de solvato de THF del Compuesto 1 que se puede preparar durante la etapa final de preparar el Compuesto 1 del siguiente modo. Se han desvelado previamente procedimientos para preparar el Compuesto 1 usando la metodologfa de reaccion de Heck (por ejemplo, documento WO 2006/048745 y documento U.S. 2006-0094881). Para preparar el Compuesto 1 en la Forma polimorfica VIII, el Compuesto 1 se preparo del siguiente modo. El material del Compuesto 1 bruto de la reaccion de Heck (aproximadamente 55 kg) se resuspendio en caliente en THF (210 l) con 1,2-diaminopropano (13 kg) y despues se enfrio para la filtracion. Los solidos filtrados se lavaron con tHf (210 l), se secaron al vado con calentamiento de 40 a 70 °C y se aislaron para producir el Compuesto 1 bruto (Forma VIII, solvato de THF), (52,5 kg, 73 %). La Forma VIII se caracterizo por PXRD como se ha descrito previamente y se muestra en la Figura 5.
b) Preparacion de la Forma XVI
La Forma XVI es una forma polimorfica de solvato de isopropanol del Compuesto 1 que se puede preparar a partir de la Forma VIII del siguiente modo. La Forma VIII (como se ha preparado anteriormente) se disolvio (50 kg) en N- metilpirrolidinona (150 l) y THF (opcional, 50 l) con 1,2-diaminopropano (28,8 kg). La solucion se calento y la solucion se paso a traves de un filtro micrometrico para retirar cualquier material insoluble. Despues se anadio metanol (300 l) a la solucion caliente. El producto cristalizo a partir de la solucion y se continuo el calentamiento. Despues de un periodo de tiempo se anadio metanol adicional (400 l). La suspension se enfrio y se agito durante al menos 12 horas. La suspension se filtro, se lavo con isopropanol (150 l) y se seco por soplado. Los solidos se resuspendieron en isopropanol (200 l) con calentamiento. Despues, la suspension se enfrio, se filtro y se lavo con isopropanol (150 l). Los solidos resultantes (Forma XVI, solvato de isopropanol) se secaron al vado a de 40 a 70 °C durante al menos 24 horas de tal forma que los niveles de isopropanol residual eran inferiores al 5 % en peso y se aislaron. Se caracterizo la Forma XVI por PXRD como se ha descrito previamente y se muestra en la Figura 4.
c) Preparacion de la Forma XXV
La Forma XXV es una forma polimorfica anhidra del Compuesto 1 que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. Se cargo la Forma XVI (como se ha preparado anteriormente) (11,9 kg, 1 equivalente) en un recipiente sin motas. Nota, puede ser importante usar un recipiente con forma de plato en vez de un recipiente conico, y que se use gran agitacion para asegurar que se consigue un buen mezclado en esta etapa. La transformacion sera heterogenea.
Despues se cargaron cristales de siembra de la Forma XXV (120 g, 0,01 equivalentes) en el recipiente. Observese que este procedimiento tambien se ha realizado de forma exitosa sin ningun cristal de siembra. Despues se cargo etanol (120 l) a los solidos en el recipiente, seguido por calentamiento a reflujo (objetivo 79 °C, ajustar camisas aproximadamente a 85 °C). La suspension resultante despues se mantuvo a reflujo durante al menos 8 horas. Nota, hay una fuerte correlacion entre mayores temperaturas de reaccion que conducen a una conversion de polimorfo mas rapida. Esto se debe al hecho de que el procedimiento probablemente esta limitado por la solubilidad. Observese que a 90 °C y en 30 ml/g (con respecto a la entrada de la Forma XVI) del disolvente, el ingrediente farmaceutico activo se disuelve en el etanol conduciendo a un procedimiento de recristalizacion.
Despues se muestreo la suspension para garantizar que se habfa completado la conversion a la Forma XXV. Si la conversion es incompleta puede estar presente un solvato de etanol con la Forma XXV. Si la conversion no esta completa, se continua el calentamiento durante al menos otras 8 horas. Una vez que la conversion fue completa despues de aproximadamente 24 horas, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 15-25 °C.
Despues se agito la suspension durante al menos 1 hora en condiciones ambientales. Despues se filtro el material, y la torta de filtracion se lavo con etanol (36 l). Despues se secaron los solidos (para retirar etanol y otros alcoholes) al vado a menos de 70 °C durante un mmimo de 12 horas. Despues se aislaron los cristales de la Forma XXV (11,4 kg, rendimiento del 96 %). La Forma XXV se caracterizo por PXRD, RMN en estado solido y espectroscopfa de
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Raman como se ha descrito anteriormente y se muestra en las Figuras 1,2, y 3.
Alternativamente se prepare la Forma XXV sin cristales de siembra del siguiente modo. Se anadieron al recipiente
2.0 g del Compuesto 1 (Forma XVI) y 40 ml de etanol (desnaturalizado con metanol al 1 %). Se calento la suspension a 77-78 °C en nitrogeno durante 24 horas. Se dejo enfriar la suspension a temperatura ambiente, se granulo durante 1 hora, se filtro y se enjuago con etanol absoluto (4 ml). Los solidos blancos se dejaron secar en un horno de vado a 50-55 °C durante 16 horas. Esto proporciono 1,6 g del Compuesto 1 (Forma XXV) en forma de un solido blanco.
d) Preparacion de la Forma XLI
La Forma XLI es una forma polimorfica anhidra del Compuesto 1 que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. Se cargo la Forma XVI (como se ha preparado anteriormente) (11,9 kg, 1 equivalente) en un recipiente sin motas. Nota, puede ser importante usar un recipiente con forma de plato en vez de un recipiente conico, y que se use gran agitacion para asegurar que se consigue un buen mezclado en esta etapa. La transformacion sera heterogenea.
Despues se cargaron cristales de siembra de la Forma XLI (120 g, 0,01 equivalentes) en el recipiente. Observese que este procedimiento tambien se ha realizado de forma exitosa sin ningun cristal de siembra. Despues se cargo etanol (120 l) a los solidos en el recipiente, seguido por calentamiento a reflujo (objetivo 79 °C, ajustar camisas aproximadamente a 85 °C). La suspension resultante despues se mantuvo a reflujo durante al menos 2 horas. Nota, hay una fuerte correlacion entre mayores temperaturas de reaccion que conducen a una conversion de polimorfo mas rapida. Esto se debe al hecho de que el procedimiento probablemente esta limitado por la solubilidad. Observese que a 90 °C y en 30 ml/g (con respecto a la entrada de la Forma XVI) del disolvente, el ingrediente farmaceutico activo se disuelve en el etanol conduciendo a un procedimiento de recristalizacion.
Despues se muestreo la suspension para garantizar que se habfa completado la conversion a la Forma XLI. Si la conversion es incompleta puede estar presente un solvato de etanol con la Forma XLI. Si la conversion no esta completa, se continua el calentamiento durante al menos otras 2 horas. Una vez que la conversion fue completa despues de aproximadamente 24 horas, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 15-25 °C.
Despues se agito la suspension durante al menos 1 hora en condiciones ambientales. Despues se filtro el material, y la torta de filtracion se lavo con etanol (36 l). Despues se secaron los solidos (para retirar etanol y otros alcoholes) al vacfo a menos de 70 °C durante un mmimo de 12 horas. Despues se aislaron los cristales de la Forma XLI (11,4 kg, rendimiento del 96 %). La Forma XLI se caracterizo por PXRD y RMN en estado solido como se ha descrito anteriormente y se muestra en las Figuras 6, 7 y 8.
Alternativamente, la Forma XLI se prepare sin cristales de siembra del siguiente modo. A un recipiente se anadieron
4.0 kg del Compuesto 1 bruto y 40 l de isopropanol. La suspension se calento hasta una temperatura de 50 a 70 °C y se mantuvo durante 3 horas. Despues de este tiempo, se enfrio la suspension hasta condiciones ambientales y se filtro para aislar los solidos. Se lavo la torta humeda con 12 l de isopropanol y se seco en el filtro con un flujo de nitrogeno durante aproximadamente 2 horas y despues se transfirio a un secador de bandejas para el secado adicional al vacfo con calentamiento de 55 a 65 °C. Despues de aproximadamente 18 horas, los solidos se volvieron a cargar entonces en el recipiente con 40 l de etanol absoluto y se calentaron a reflujo (aproximadamente 79 °C). La mezcla de reaccion se destilo para retirar aproximadamente 12 l de disolvente. La mezcla de reaccion resultante despues se calento a reflujo durante 2 horas adicionales. Despues se enfrio la mezcla hasta condiciones ambientales y se agito durante aproximadamente 1 hora. Los solidos se filtraron y la torta humeda se lavo con 12 l de etanol absoluto. Los solidos se transfirieron a un secador de bandejas y se secaron al vacfo a de 50 a 60 °C durante aproximadamente 24 horas. Los solidos se descargaron para proporcionar el Compuesto 1, la Forma XLI, en forma de un solido cristalino blanco, 3,8 kg.
Ejemplo 2: Preparacion y Caracterizacion de la Forma Polimorfica IX del Compuesto 1
Se pueden preparar Formas IX del Compuesto 1 a partir de la Forma IV como se indica en los siguientes ejemplos. La Forma IV es una forma polimorfica anhidra del Compuesto 1 que se puede preparar como se desvela en el documento U.S. 2006-0094763.
Preparacion de la Forma IX
La Forma IX es una forma hidrato del Compuesto 1 que se puede preparar a partir de la Forma IV del siguiente modo: Se anadio la Forma IV (1 g) a una mezcla 1:1 de isopropanol: agua (50 ml). Se calento y se agito la suspension a 45 °C durante dos dfas, despues se dejo enfriar hasta 25 °C. Se filtro la suspension, se lavo con 1:1 de isopropanol: agua y se seco al vacfo a 40 °C durante un dfa.
Ejemplo 3: Preparacion y Caracterizacion de la Forma Polimorfica XII del Compuesto 1
La Forma XII es una forma polimorfica de solvato de etanol del Compuesto 1 que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. La Forma XVI (preparada como en el Ejemplo 1) se anadio (1 g) a etanol (100 ml). La solucion se calento y se agito a 40 °C durante dos horas, despues se dejo enfriar hasta 25 °C. La suspension se filtro, se lavo con etanol y se seco al vacfo a 45 °C durante tres dfas.
Ejemplo 4: Preparacion y Caracterizacion de la Forma polimorfica XV del Compuesto 1
La Forma XV es una forma polimorfica de solvato de etanol del Compuesto 1 que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. La Forma XVI (preparada como en el Ejemplo 1) se anadio (1 g) a etanol (450 ml) y se agito a temperatura ambiente durante una hora. La suspension se filtro por gravedad en una placa de evaporacion y se dejo evaporar en una corriente de nitrogeno durante varios dfas hasta sequedad.
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Ejemplo 5: Preparacion y Caracterizacion del Compuesto 1 Amorfo
La Forma amorfa del Compuesto 1 se puede preparar a partir de la Forma XLI del siguiente modo: se anadio (135 mg) la Forma XLI (preparada como anteriormente en el Ejemplo 1) a un mezclador/triturador (Modelo 30) Wig- L-Bug® con bola de acero inoxidable. El solido se trituro durante 150 minutos para obtener el solido amorfo.
Ejemplo 6: Estabilidad Fotoquimica de la Forma XLI y la Forma XXV con respecto a la Forma IV
Se realizo un estudio comparativo fotoqmmico de la Forma XLI, la Forma XXV y la Forma IV. Los datos resultantes muestran una mejora significativa en la estabilidad tanto de la forma XLI como de la Forma XXV con respecto a la Forma IV. La estabilidad mejorada de un polimorfo con respecto al otro implfcitamente es una ventaja en compuestos farmaceuticos. En el caso de estabilidad fotoquimica, con la Forma XXV y la Forma XLI se pueden evitar precauciones de manejo especiales o envasado para proteger el compuesto contra la luz, que podnan aumentar el coste de fabricacion y almacenamiento. La estabilidad potenciada de la Forma XXV y la Forma XLI tambien disminuira de forma significativa el potencial de que aparezcan productos de degradacion fotoquimica en preparaciones farmaceuticas (por ejemplo, comprimidos) despues del almacenamiento a lo largo del tiempo. La ausencia relativa de fotodegradacion de la Forma XXV y la Forma XLI tambien disminuye su potencial para provocar reacciones de fotosensibilidad en pacientes que reciben el farmaco por exposicion a luz solar.
Condiciones experimentales:
Se colocaron aproximadamente 50 mg de cada forma en viales de vidrio de 20 ml. La profundidad de la muestra fue < 3 mm. Los viales se cubrieron con una placa de vidrio de cuarzo y se colocaron en una caja de exposicion Atlas Suntest XLS+ equipada con un filtro de lfmite 320 nm. La salida espectral es similar al patron de emision ID65, 320800 nm (ID65 es el patron ISO de luz diurna indirecta en el interior). Las muestras se expusieron a luz artificial equivalente a las Directrices de la International Conference on Harmonization (ICH) para Ensayos de Fotoestabilidad de Nuevas Sustancias Activas, exposicion Opcion 1. Los datos resultantes se exponen a continuacion en forma de tabla:
Estabilidad Fotoquimica bajo exposicion a luz 1X Opcion 1 de ICH:
Potencia (% p/p) despues de exposicion a luz
Forma XXV
100 %
Forma XLI
89 %
Forma IV
34 %
Ejemplo 7: Tiempo de Filtracion de Fabricacion de la Forma XLI y la Forma XXV con respecto a la Forma IV
Se realizo una comparacion de los tiempos de filtracion de fabricacion de la Forma XLI, la Forma XXV y la Forma IV.
Los datos resultantes muestran una mejora significativa en los tiempos de filtracion de la Forma XLI y la Forma XXV con respecto a la Forma IV. Esto se puede atribuir a una tendencia disminuida a la aglomeracion de partfculas de la Forma XXV y la Forma XLI. Esta mejora da como resultado una disminucion significativa de tiempo para filtrar el producto final, lo que da como resultado ahorros de costes significativos para el procedimiento de fabricacion.
Condiciones Experimentales:
Los tres lotes mostrados a continuacion, a escala de aproximadamente 20 kg, se filtraron durante la fabricacion del Compuesto de formula 1 El filtro tema un area de filtro de 0,25 m2 y una capacidad de torta util maxima de 40 litros. Todos los lotes se filtraron usando el mismo equipamiento.
Tiempo de Filtracion (h)

Forma XLI 0,1

Forma XXV 4,0

Forma IV 25,9

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una Forma XLI cristalina sustancialmente pura de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y que comprende adicionalmente al menos un pico en el angulo de difraccion (20) seleccionado de 11,5 ± 0,1,21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1, en el que "sustancialmente puro" significa que la Forma cristalina incluye menos del 10 % en peso de cualquier otra forma ffsica del compuesto.
  2. 2. Una Forma XLI cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico en el angulo de difraccion (20) de 6,0 ±0,1 y que comprende adicionalmente al menos un pico en el angulo de difraccion (20) seleccionado de 11,5 ±0,1, 21,0 ±0,1 y 26,9 ±0,1.
  3. 3. Una forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 11,5 ±
  4. 4. Una forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 21,0 ±
  5. 5. Una forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 26,9 ±
  6. 6. Una forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) esencialmente el
  7. 11.9, 12,5, 12,9, 14,9, 15,6, 16,2, 16,5, 17,9, 19,9, 20,7, 21,0, 21,6, 22,4, 22,8, 23,1, 24,2,
  8. 25.9, 26,4, 26,9, 27,7, 28,0, 28,1, 28,5, 29,9, 30,9, 31,5, 32,9, 33,2, 34,8, 35,0 y 36,1.
  9. 7. Una forma cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ± 0,2, 136,6 ±0,2 y 135 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 pmm.
  10. 8. Una forma cristalina segun la reivindicacion 1,2 o 3 en la que dicha forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos en los angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,1 y 11,5 ± 0,1 y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos qmmicos de 13C en 150,1 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 pmm.
  11. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador, diluyente, velmculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 10. Una composicion segun la reivindicacion 9 en una forma de dosificacion oral.
  13. 11. Una forma cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composicion segun la reivindicacion 9 o 10, para uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mairnfero.
  14. 12. Una combinacion de una forma cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composicion segun la reivindicacion 9 o 10, y un agente antitumor, un agente antiangiogenico, un inhibidor de transduccion de senales o un agente antiproliferativo, para uso en el tratamiento de cancer en un mam^era.
    patron de difraccion de 0,1.
    patron de difraccion de 0,1.
    patron de difraccion de 0,1.
    patron de difraccion de mismo como 6,0, 11,5, 24,5, 25,0, 25,3, 25,6,
ES08719405T 2007-04-05 2008-03-25 Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos Active ES2634866T5 (es)

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