BRPI0809471A2

BRPI0809471A2 - Formas cristalinas inéditas de um inibidor vegf-r

Info

Publication number: BRPI0809471A2
Application number: BRPI0809471-3A
Authority: BR
Inventors: Anthony Michael Campeta; Brian Patrick Chekal; Robert William Mclaughlin; Robert Alan Singer
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2008-03-25
Publication date: 2014-09-09
Also published as: CN103626739A; PT2134702T; TW200911781A; EP2134702B1; CA2682859C; FI2134702T4; ES2634866T5; RU2009136593A; KR20090127949A; EP3252047A3; ES2919351T3; US20100179329A1; MX2009010761A; JP2009019030A; US8791140B2; SI2134702T1; CN101679356A; PL2134702T3; EP3252047B1; KR101237588B1

Description

“FORMAS CRISTALINAS INÉDITAS DE UM INIBIDOR VEGF-R” Campo da Invenção

A presente invenção diz respeito a formas polimórficas inéditas de 6-[2- (metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol e a métodos para sua preparação. A invenção diz respeito também a composições farmacêuticas contendo pelo menos uma forma polimórfica e ao uso terapêutico ou profilático de tais formas e composições polimórficas.

Antecedentes da Invenção

Esta invenção diz respeito a formas polimórficas inéditas de 6-[2- (metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol (também referido como “Composto 1")

1

que são usados no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. Esta invenção também diz respeito a composições incluindo tais formas polimórficas, e a métodos de usar tais composições no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente humanos.

O Composto 1, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis deste, são descritos na patente U.S no. 6.534.524 e patente U.S no. 6.531.491. Métodos de produzir o Composto 1 são descritos na patente U.S no. 7.232.910 e publicação do pedido U.S. No. 2006- 0091067 e 2007-0203196 e em publicação internacional WIPO WO NO. 2006/048745. Formas e composições farmacêuticas polimórficas do Composto 1 são também descritas na Publicação do pedido U.S. No. 2006-0094763 e publicação internacional WIPO WO NO. 2006/123223. As formas de dosagem do Composto 1 são também descritas na Publicação do pedido U.S. No. No. 2004-0224988.

O Composto 1 é um inibidor potente e seletivo de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), receptor tirosina quinase (RTK) sendo desenvolvido para uso em cânceres de estágio inicial ao final. Proteínas tirosina quinases foram identificadas como alvos cruciais no tratamento terapêutico de câncer. Os Iigantes do fator de crescimento e seus respectivos RTKs são exigidos para angiogênese e crescimento tumoral. VEGF e PDGF são componentes críticos no processo que leva à ramificação, extensão e sobrevivência de células endoteliais que formam novos vasos sanguíneos durante a angiogênese. Angiogênese indesejada é um marca registrada de diversas doenças, tais como retinopatias, psoríase, artrite reumatóide, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), e câncer (incluindo tumores sólidos) Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995).

Conforme entendido pelos versados na tecnologia, é desejável ter formas cristalinas ou amorfas que possuam propriedades físicas adequadas para uma formulação e fabricação confiável. Tais propriedades incluem filtrabilidade, higroscopicidade e escoamento, bem como estabilidade ao calor, umidade e luz.

Polimorfos são diferentes formas cristalinas do mesmo composto. O termo polimorfo pode ou não incluir outras formas moleculares de estado sólido incluindo hidratos (por exemplo, água ligada presente na estrutura cristalina) e solvatos (por exemplo, solventes ligados sem ser água) do mesmo composto. Polimorfos tipicamente cristalinos têm estruturas cristalinas diferentes em virtude de uma embalagem diferente das moléculas no reticuIado cristalino. Isto resulta em uma simetria cristalina diferente e/ou parâmetros celulares unitários que influenciam diretamente suas propriedades físicas tais como as características de difração de raios-X de cristais ou pós.

Formas polimórficas são de interesse da indústria farmacêutica e especialmente aquelas envolvidas no desenvolvimento de formas de dosagem adequadas. Se a forma polimórfica não for mantida constante durante estudos clínicos ou estabilidade, a forma de dosagem exata usada ou estudada pode não ser comparável de um lote com o outro. Deseja-se também ter processos para produzir um composto com a forma polimórfica selecionada em alta pureza quando o composto é usado em estudos clínicos ou produtos comerciais desde que as impurezas presentes possam produzir efeitos toxicológicos indesejados. Certas formas polimórficas podem também apresentar melhor estabilidade termodinâmica ou podem ser mais rapidamente fabricadas em alta pureza em grandes quantidades, e assim são mais adequadas para inclusão em formulações farmacêuticas. Certos Polimorfos podem exibir outras propriedades físicas vantajosas tais como falta de tendências higroscópicas, melhor solubilidade e maiores taxas de dissolução em virtude de diferentes energias de reticulado cristalino.

A discussão dos antecedentes da invenção é aqui incluída para explicar o contexto da presente invenção. Isto não deve ser interpretado como uma admissão de que qualquer material referido foi publicado, conhecido ou é parte do conhecimento geral comum em qualquer país até a data de prioridade de qualquer das reivindicações.

Sumário da Invenção

Embora diversos Polimorfos do Composto 1 tenham sido identificados, cada forma polimórfica pode ser identificada exclusivamente por diversos parâmetros analíticos diferentes, sozinhos ou em combinação, tais como, mas sem limitações, picos padrões de difração de raios-X em pó ou combinações de dois ou mais picos; RMN de estado sólido 13C e/ou deslocamentos químicos de 15N5 ou combinações de dois ou mais deslocamentos químicos; picos de deslocamento Raman ou combinações de dois ou mais picos de deslocamento Raman; ou combinações destes.

Um aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina de 6-[2- (metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, representada como o Compos

em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma XXV. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1. Em uma m120odalidade adicional, a forma cristalina 10 tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente um pico no ângulo de difração (2Θ) de 15,9 ±0,1. Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente picos nos 15 ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2 20 ±0,1. Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 10,7

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto

1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreen25 dendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem 30 um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2 ±0,1. Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração

to 1

H

±0,1, 15,9 ±0,1, 18,2 ±0,1, e 26,2 ±0,1. de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, e 116,6 ±0,2 ppm.

1, em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, 116,6 ±0,2 e 25,6 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 2.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1 e 15,9 ±0,1, e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, e 116,6 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1 e 15,9 ±0,1, e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, 116,6 ±0,2 e 25,6 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na 30 Figura 1, e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 2.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro Raman compreendendo picos de deslocamento Raman (cm'1) nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 3.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma XVI. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10.6 ±0,1, e 16,8 ±0,1. Em uma modalidade adicio5 nal, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1, e 17,9 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos 10 nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1, e 25,4 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 4.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1,

em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma XLI. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico nos ângulos de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1 e 11,5 ±0,1.

Em uma modalidade adicional, a forma cristalina tem um padrão de difração de rai

os-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1 e 21,0 ±0,1.

Em uma modalidade adicional, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1 e 26,9 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1, 11,9 ±0,1 e 22,8 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 22,8 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X

em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 26,9 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 23,1 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,5 ±0,1, 15,6 ±0,1 e 16,2 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,5 ±0,1, 15,6 ±0,1 e 16,5 ±0,1.

1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 6.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ±0,2 e 27,5 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 7.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 15N a -50,2 ±0,2, -79,0 ±0,2, -187,1 ±0,2 e -263,2 ±0,2 ppm.

1, em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 15N nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 8.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1 e 11,5 ±0,1 e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2 e 27,5 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1, 11,5 ±0,1 e 11,9 ±0,1 e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ±0,2 e 27,5 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 6, e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 7.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreen5 dendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 6, e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 15N nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 8.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um espectro Raman compreendendo picos de deslocamento Raman (cm'1) nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 9.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma IX. Por exemplo, em uma 15 modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,7 ±0,1, 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1 e 14,3 ±0,1. Em um outro aspecto, a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,7 ±0,1 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1, e 18,3 ±0,1. Em um outro aspecto, a 20 dita forma cristalina do Composto 1 tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 10.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado 25 sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 171,4 ±0,2 e 28,0 ±0,2 ppm. Em um outro aspecto, a dita forma cristalina do Composto 1 tem espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 11.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 30 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raiosX em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 10, e em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 11.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina do Com

posto 1, em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma XII. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 18,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de di5 fração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 28,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de

16,8 ±0,1, 28,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 25,3 ±0,1, 28,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 12.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma XV. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos 20 ângulos de difração (2Θ) de 10,1 ±0,1, 11,9 ±0,1, 15.2 ±0,1, 21,5 ±0,1, e 26,3 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,1 ±0,1, 21,5 ±0,1, 25,0 ±0,1, e 25,3 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto 1, em que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 13.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma amorfa do Composto 1, em que a dita forma amorfa tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada em Figures 14 e 15.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma amorfa do Composto 1, em que a dita forma amorfa tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 16.

Em um aspecto adicional, a presente invenção contempla que as formas cristalinas do Composto 1 da maneira aqui descrita podem existir na presença de outras formas cristaIinas ou amorfas ou misturas destas do Composto 1. Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção fornece quaisquer das formas cristalinas do Composto 1 da maneira aqui descrita, em que a dita forma cristalina está presente em uma forma sólida que inclui menos que 95 %, menos que 90 %, menos que 80 %, menos que 70 %, menos que 60 5 %, menos que 50 %, menos que 40 %, menos que 30 %, menos que 20 %, menos que 10 %, menos que 5 %, menos que 3 %, ou menos que 1 % em peso de quaisquer outras formas físicas do Composto 1. Por exemplo, em uma modalidade é uma forma sólida do Composto 1 compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1, e em que a 10 dita forma sólida inclui menos que 95 %, menos que 90 %, menos que 80 %, menos que 70 %, menos que 60 %, menos que 50 %, menos que 40 %, menos que 30 %, menos que 20 %, menos que 10 %, menos que 5 %, menos que 3 %, ou menos que 1 % em peso de quaisquer outras formas físicas do Composto 1.

Por exemplo, a presente invenção fornece adicionalmente uma forma cristalina subs15 tancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1 e 15,9 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina 20 substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1,

15,9 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancial25 mente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente 30 pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, 18,2 ±0,1, e 26,2 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, e 116,6 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, 116,6 ±0,2 e 25,6 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 2.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura é um polimorfo substancialmente puro da Forma XXV.

Por exemplo, a presente invenção fornece adicionalmente uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1, e 16,8 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1, e 17,9 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1, e 18,2 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1 ,e 25,4 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 4.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura é polimorfo da Forma XVI.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura é polimorfo da Forma XLI. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico nos ângulos de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1 e 11,5 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de

6.0 ±0,1 e 21,0 ±0,1.

Em uma modalidade adicional, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de

6.0 ±0,1 e 26,9 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1, 11,9 ±0,1 e 22,8 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão

de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 22,8 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 26,9 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 23,1 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,5 ±0,1, 15,6 ±0,1 e 16,2 ±0,1.

Em uma outra modalidade, a forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,5 ±0,1, 15,6 ±0,1 e 16,5 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancial

mente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 6.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ±0,2 e 27,5 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 7.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 15N a -50,2 ±0,2, -79,0 ±0,2, -187,1 ±0,2 e -263,2 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 15N nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 8.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de

6,0 ±0,1, 11,5 ±0,1 e 11,9 ±0,1 e em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ±0,2 e 27,5 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancial15 mente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 6, e em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na 20 Figura 7.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 6, e em que a dita forma cristalina 25 substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 15N nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 8.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro Raman compreendendo picos de deslocamento Raman (cm'1) nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 9.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina é um polimorfo da Forma IX. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina subs35 tancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,7 ±0,1, 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1 e 14,3 ±0,1. Em uma modalidade adicional, a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,7 ±0,1 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1, e 18,3 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C a 171,4 ±0,2 e 28,0 ±0,2 ppm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) 10 essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 10, e em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 11.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina substanci15 almente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura é um polimorfo da Forma XII. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 18,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a 20 presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 11,9 ±0,1, 28,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão 25 de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 16,8 ±0,1, 28,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 25,3 ±0,1, 28,1 ±0,1, e 31,2 ±0,1.

mente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 12.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura é um polimorfo da Forma XV. Por exemplo, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,1 ±0,1, 11,9 ±0,1, 15.2 ±0,1, 21,5 ±0,1, e 26,3 ±0,1. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de di5 fração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 10,1 ±0,1, 21,5 ±0,1, 25,0 ±0,1, e 25,3 ±0,1.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma cristalina substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 13.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma amorfa substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma amorfa substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 14.Um outro aspecto da presente invenção 15 fornece uma forma amorfa substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma amorfa substancialmente pura tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 15.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma forma amorfa substancialmente pura do Composto 1, em que a dita forma amorfa substancialmente pura tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo deslocamentos químicos de 13C nas posições essencialmente da mesma maneira mostrada na Figura 16.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo quaisquer das formas cristalinas ou forma amorfas do Composto 1 da maneira aqui descrita. Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo quaisquer das formas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou composições farmacêuticas da maneira aqui descrita. Por exemplo, em uma modalidade, a forma de dosagem oral é um comprimido, pílula, núcleo de drágea, ou cápsula. Por exemplo, em uma modalidade, a forma de dosagem oral é um comprimido ou cápsula. Adicionalmente, por exemplo, em uma modalidade a invenção fornece um comprimido compreendendo quaisquer das formas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou composições farmacêuticas da maneira aqui descrita. Por exemplo, em uma modalidade o comprimido compreende cerca de 1 a cerca de 10 mg da forma cristalina ou forma amorfa do Composto 1. Adicionalmente, por exemplo, o comprimido compreende cerca de 1 a cerca de 5 mg da forma cristalina ou forma amorfa do Composto 1. Ainda adicionalmente, por exemplo, o comprimido compreende cerca de 1 mg da forma cristalina ou forma amorfa do Composto 1. Ainda adicionalmente, por exemplo, o comprimido compreende cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg da forma cristalina ou forma amorfa do Composto 1. Ainda adicionalmente, por exemplo, a forma cristalina do Composto 1 é a Forma XXV. Ainda adicionalmente, por exemplo, a forma cristalina do Composto 1 é a Forma XLI.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método para preparar o 5 Composto 1 em forma XXV cristalina, o dito método compreendendo aquecer a forma XVI cristalina do Composto 1. Por exemplo, em uma modalidade, o dito aquecimento é realizado na presença de um solvente apropriado. Em uma modalidade, o solvente é etanol. Em uma modalidade adicional, cristais sementes da Forma XXV são combinados com a forma XVI cristalina antes, ou durante o aquecimento.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método para preparar o

Composto 1 em forma XVI cristalina, o dito método compreendendo dissolver a Forma Vlll do Composto 1 em um solvente apropriado e aquecido.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método para preparar o Composto 1 em forma XLI cristalina, o dito método compreendendo aquecer a forma XVI 15 cristalina do Composto 1. Por exemplo, em uma modalidade, o dito aquecimento é realizado na presença de um solvente apropriado. Em uma modalidade, o solvente é etanol. Em uma modalidade adicional, cristais sementes da Forma XLI são combinados com a forma XVI cristalina antes, ou durante o aquecimento.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método para preparar o Composto 1 em amorfo da forma XLI cristalina, o dito método compreendendo moer a forma XLI cristalina do Composto 1. Por exemplo, em uma modalidade, a dita moagem é realizada através de moinho de esferas.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método de tratar câncer em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de quaisquer das formas cristalinas do Composto 1 ou quaisquer das composições farmacêuticas da maneira aqui descrita.

Em um aspecto particular de quaisquer das modalidades do método anterior, o método compreende adicionalmente administrar um ou mais agentes anti-tumorais, agentes anti-angiogênese, inibidores de transdução de sinal, ou agentes antiproliferativos.

Definições

O termo "tratar", da maneira aqui usada, a menos que de outra forma indicada, significa reverter, aliviar, inibir o progresso, ou prevenir o distúrbio ou condição ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", da maneira aqui usada, a menos que de outra forma indicada, refere-se ao ato de "tratar" da maneira supradefinida.

Da maneira aqui usada, o termo “Composto 1” significa o composto químico 6-[2- (metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, também representado pela fórmula estrutural

Da maneira aqui usada, o termo “substancialmente puro” com referência a uma forma cristalina ou amorfa particular significa que a forma cristalina ou amorfa inclui menos que %, preferivelmente menos que 5 %, preferivelmente menos que 3 %, preferivelmente menos que 1 % em peso de quaisquer outras formas físicas do composto.

Da maneira aqui usada, a expressão “essencialmente o mesmo” com referência às posições de pico de difração de raios-X significa que a posição de pico típica e variabilidade da intensidade são levados em conta. Por exemplo, versados na tecnologia perceberão que as posições de pico (2Θ) mostrarão alguma variabilidade, tipicamente tanto como 0,1 a 0,2 graus, dependendo dos solventes usados, bem como dos aparelhos usados para medir a difração. Adicionalmente, versados na tecnologia perceberão que intensidades do pico relativas mostrarão variabilidade interaparelhos, bem como variabilidade em virtude do grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície da amostra preparada, e outros fatores conhecidos pelos versados na tecnologia, e podem ser considerados medidas apenas qualitativas. Similarmente, da maneira aqui usada, “essencialmente o mesmo” com referência a espectros RMN de estado sólido e espectros Raman deve também englobar as variabilidades associadas com estas técnicas analíticas, que são conhecidas pelos versados na tecnologia. Por exemplo, deslocamentos químicos de 13C medidos em RMN de estado sólido terão tipicamente uma variabilidade até 0,2 ppm para picos bem definidos, e mesmo maior para linhas largas, enquanto deslocamentos Raman terão tipicamente uma variabilidade de cerca de 2 cm'1.

O termo "polimorfo" refere-se às diferentes formas cristalinas do mesmo composto e inclui, mas sem limitações, outras formas moleculares de estado sólido incluindo hidratos (por exemplo, água ligada presente na estrutura cristalina) e solvatos (por exemplo, solventes ligados sem ser água) do mesmo composto.

O termo “valor 2 teta” ou “2Θ” refere-se à posição de pico em graus com base na

configuração experimental do experimento de difração de raios-X e é uma unidade de abscissa comum em padrões de difração. A configuração experimental exige que, se uma reflexão for difratada quando o feixe que chega forma um ângulo teta (Θ) com um certo plano reticulado cristalino, o feixe refletido seja registrado em um ângulo 2 teta (2Θ). Deve-se en30 tender que a referência aqui para especificar os valores 2Θ para uma forma polimórfica específica deve significar os valores 2Θ (em graus) medidos usando as condições experimentais de difração de raios-X da maneira aqui descrita. Por exemplo, da maneira aqui descrita, CuKa (comprimento de onda 1,54056 Â) foi usado como a fonte de radiação.

O termo “amorfo” refere-se a qualquer substância sólida que (i) não tem ordem em três dimensões, ou (ii) apresenta ordem em menos que três dimensões, ordem apenas em curtas distâncias (por exemplo, menos que 10 Â), ou ambos. Assim, substâncias amorfas 5 incluem materiais parcialmente cristalinos e mesofases cristalinas com, por exemplo, com ordem uni ou bi dimensionais translacionais (cristais líquidos), desordem orientacional (cristais orientalmente desordenados), ou desordem conformacional (cristais conformacionalmente desordenados). Sólidos amorfos podem ser caracterizados por técnicas conhecidas, incluindo difração de raios-X em pó (XRPD) cristalografia, ressonância magnética nuclear 10 de estado sólido (ssNMR) espectroscopia, calorimetria de varredura diferencial (DSC), ou alguma combinação dessas técnicas. Da maneira ilustrada a seguir, sólidos amorfos dão padrões de XRPD difusos, tipicamente compreendido de um ou dois picos amplos (isto é, picos tendo larguras de base de cerca de 5o 2Θ ou maiores).

O termo “cristalino” refere-se a qualquer substância sólida que apresenta ordem tridimensional que, ao contrário de uma substância sólida amorfa, dá um padrão XRPD distintivo com picos bem definidos.

O termo “solvato” descreve um complexo molecular compreendendo a substância do medicamento e uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de umas ou mais moléculas do solvente (por exemplo, etanol). Quando o solvente é fortemente ligado 20 ao medicamento, o complexo resultante terá uma estequiometria bem definida que é independente de unidade. Quando, entretanto, o solvente é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor do solvente dependerá da unidade e condições de secagem. Em tais casos, o complexo será frequentemente não estequiométrico.

O termo “hidrato” descreve um solvato compreendendo a substância do medicamento e uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água.

O termo “padrão de difração de raios-X em pó” ou “padrão PXRD” refere-se ao difratograma experimentalmente observado ou parâmetros derivados dele. Os padrões de difração de raios-X em pó são caracterizados por posição de pico (abscissa) e intensidades do pico (ordenada).

O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma composição compreendendo

uma ou mais das formas polimórficas do Composto 1 aqui descritas, e outros componentes químicos, tais como carreadores, diluentes, veículos e/ou excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto para um organismo, tal como um mamífero humano ou outros.

A expressão “carreador”, “diluente”, “veículo” ou “excipiente” “farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a um material (ou materiais) que pode ser incluído em um agente farmacêutico particular para formar uma composição farmacêutica, e pode ser sólido ou líquido. Exemplares de carreadores sólidos são lactose, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Exemplares de carreadores líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e similares. Similarmente, o car5 reador ou diluente pode incluir material de atraso de tempo ou liberação de tempo conhecido na tecnologia, tais como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilmetacrilato e similares.

Descrição resumida dos desenhos

A Figura 1 mostra um padrão PXRD da Forma XXV do Composto 1 realizado em um difratômetro Bruker D5000.

A Figura 2 mostra um espectro de RMN de estado sólido 13C da Forma XXV do Composto 1 realizado em uma sonda CPMAS de ressonância tríplice Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande.

A Figura 3 mostra um espectro Raman da Forma XXV do Composto 1 realizado em

um espectrômetro ThermoNicoIet 960 FT-Raman equipado com um laser NdYAG de 1064 nm e um detector InGaAs.

A Figura 4 mostra um padrão PXRD da Forma XVI do Composto 1 realizado em um difratômetro Bruker D5000.

A Figura 5 mostra um padrão PXRD da Forma Vlll do Composto 1 realizado em um

difratômetro Bruker D5000.

A Figura 6 mostra um padrão PXRD da Forma XLI do Composto 1 realizado em um difratômetro Bruker D5000.

A Figura 7 mostra um espectro de RMN de estado sólido 13C da Forma XLI do Composto 1 realizado em uma sonda CPMAS de ressonância tríplice Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande.

A Figura 8 mostra um espectro RMN de estado sólido 15N do Composto 1 Forma XLI realizado em uma sonda CPMAS de ressonância tríplice Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMlSI Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande.

A Figura 9 mostra um espectro Raman da Forma XLI do Composto 1 realizado em um espectrômetro ThermoNicoIet 960 FT-Raman equipado com um laser NdYAG de 1064 nm e um detector InGaAs.

A Figura 10 mostra um padrão PXRD da Forma IX do Composto 1 realizado em um

difratômetro Bruker D5000.

A Figura 11 mostra um espectro de RMN de estado sólido 13C do da Forma IX Composto 1 realizado em uma sonda CPMAS de ressonância tríplice Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande.

A Figura 12 mostra um padrão PXRD da Forma Xll do Composto 1 realizado em um difratômetro Bruker D5000.

A Figura 13 mostra um padrão PXRD da Forma XV do Composto 1 realizado em um difratômetro Bruker D5000.

A Figura 14 mostra um padrão PXRD de forma amorfa do Composto 1 realizado em um difratômetro Bruker D5000.

A Figura 15 mostra um padrão PXRD de forma amorfa do Composto 1 realizado

em um difratômetro Bruker D5000. 0 padrão é o mesmo da Figura 14 exceto que ele foi processado com uma função de suavização polinomial para realçar detalhes.

A Figura 16 mostra um espectro de RMN de estado sólido 13C de forma amorfa do Composto 1 realizado em uma sonda CPMAS de ressonância tríplice Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande.

Descrição Detalhada da Invenção

Observou-se que o Composto 1 pode existir em múltiplas formas cristalinas (Polimorfos) ou como uma forma amorfa. Estas formas podem ser usadas em um produto formulado para o tratamento de indicações hiperproliferativas, incluindo câncer. Cada forma pode ter vantagens em relação a outras em termos de propriedades, tais como biodisponibilidade, estabilidade e manufaturabilidade. Foram descobertas formas cristalinas inéditas do Composto 1 que provavelmente são mais adequadas para preparação volumosa e manuseio do que as outras formas polimórficas. Processos para produzir formas polimórficas do Composto 1 em alta pureza são aqui descritos no pedido U.S. No. 2006-0094763. Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a preparação de cada forma polimórfica do Composto 1, substancialmente livre das outras formas polimórficas do Composto 1. Adicionalmente, é um objetivo da presente invenção fornecer formulações farmacêuticas compreendendo Composto 1 em diferentes formas polimórficas da maneira discutida anteriormente, e métodos de tratar condições hiperproliferativas administrando tais formulações farmacêuticas.

I. Formas Polimórficas do Composto 1

Cada forma cristalina do Composto 1 pode ser caracterizada por um ou mais do seguinte: padrão de difração de raios-x em pó (isto é, picos de difração de raios-x em vários ângulos de difração (2Θ)), padrão espectral de ressonância magnética nuclear de estado sólido (rmn), padrão de diagrama espectral raman, solubilidade aquosa, estabilidade de Iuz nas condições de alta intensidade de Iuz da International conference on harmonization (ich), e estabilidade de armazenamento físico e químico, por exemplo, formas polimórficas xxv, xvi, viii, xli, ix, xii, xv, e forma amorfa (discutidas a seguir) do composto 1 foram cada qual caracterizada para as posições e intensidades relativas de picos em seus padrões de difração de raios-X em pó. Os parâmetros de difração de raios-X em pó diferem para cada uma 5 das formas polimórficas do Composto 1. Por exemplo, as Formas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV e a Forma amorfa do Composto 1 podem, portanto, ser distintas umas das outras e das outras formas polimórficas do Composto 1 usando-se difração de raios-X em pó.

Os padrões de difração de raios-X em pó das diferentes formas polimórficas (Formas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV) e forma amorfa do Composto 1 foram realizados em um difratômetro Bruker D5000 usando radiação de cobre (CuKa, comprimento de onda: 1.54056Â). A voltagem e amperagem do tubo foram estabelecidas 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e dispersão foram estabelecidas a 1 mm, e a fenda de recebimento foi estabelecida a 0,6 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector Kevex PSI. Uma varredura contínua teta dois-teta a 2,4 graus/minuto (1 segundo/etapa de grau 0,04) de 3,0 a 40 graus 2Θ foi usado. Um padrão de alumina foi analisado para checar o alinhamento do instrumento. Dados foram coletados e analisados usando software de eixo Bruker Versão 7.0. Amostras foram preparadas colocando-as em um suporte de quartzo. Deve-se notar que Instrumentos Bruker adquiridos de Siemans; assim, o instrumento Bruker D5000 é essencialmente o mesmo de um Siemans D5000. Software Eva Application 9.0.0.2 foi usado para visualizar e avaliar espectro PXRD. Arquivo dos dados PXRD (.raw) de formas cristalinas não foram processados antes de pesquisar o pico. Um fator de suavização polinomial de 0,3 foi aplicado ao arquivo dos dados PXRD amorfos em um case para realçar detalhes. No geral, um valor de patamar de 1 e um valor de largura de 0,3 foram usados para fazer associações de pico preliminares. A saída das associações automatizadas foi visualmente verificada para assegurar a validade, e ajustes foram feitos manualmente, se necessário. Estes valores de pico para cada forma são sumarizados nas tabelas a seguir. Os arquivos de dados PXRD da forma amorfa foram

Para realizar uma medição de difração de raios-X em um instrumento BraggBrentano tipo o sistema Bruker usado para medições aqui reportadas, a amostra é tipica30 mente colocada em um suporte que tem uma cavidade. O pó da amostra é prensado por uma lâmina de vidro ou equivalente para assegurar uma superfície aleatória e altura apropriada da amostra. O suporte da amostra é em seguida colocado no instrumento. O feixe de raios-X incidente é direcionado para a amostra, inicialmente em um pequeno ângulo com relação ao plano do suporte, e em seguida deslocado através de um arco que aumenta con35 tinuamente o ângulo entre o feixe incidente e o plano do suporte. Diferenças de medição associadas com tal pó de raios-X analisam o resultado de uma variedade de fatores incluindo: (a) erros na preparação da amostra (por exemplo, altura da amostra); (b) erro de instrumento (por exemplo, erro na amostra plana); (c) erro de calibração; (d) erro do operador (incluindo o erro presente quando determinar a localização do pico); e (e) a natureza do material (por exemplo, orientação preferida e erro de transparência). Erro na calibração e erro na altura da amostra frequentemente resultam em um deslocamento de todos os picos na 5 mesma direção. Pequenas diferenças na altura da amostra durante o uso de um suporte plano levarão a maiores deslocamentos nas posições de pico PXRD. Um estudo sistemático mostrou que, usando um Shimadzu XRD-6000 na configuração Bragg-Brentano típica, diferença na altura da amostra de 1 mm leva aos deslocamentos do pico tão alto quanto 1 grau (2Θ (Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Estes desloca10 mentos podem ser identificados a partir do difratograma de raios-X e podem ser eliminados compensando-se o deslocamento (aplicando um fator de correção sistemático a toda a posição de valores de pico) ou recalibrando-se o instrumento. Da maneira supramencionada, é possível retificar as medições a partir de várias máquinas aplicando-se um fator de correção sistemático para levar as posições de pico em concordância. Em geral, este fator de corre15 ção levará as posições de pico medidas a partir do Bruker em concordância com as posições de pico esperadas e podem ser na faixa de 0 a 0,2 graus (2Θ.

Versados na tecnologia perceberão que as posições de pico (2Θ) mostrarão alguma variabilidade interaparelhos, tipicamente tanto como 0,1 a 0,2 graus (2Θ. Consequentemente, onde as posições de pico (2Θ) são reportadas, versados na tecnologia perceberão que 20 tais números devem englobar tal variabilidade interaparelhos. Além do mais, onde as formas cristalinas da presente invenção são descritas tendo um padrão de difração de raios-X em pó essencialmente da mesma maneira mostrada em uma dada figura, o termo “essencialmente o mesmo” deve também englobar tal variabilidade interaparelhos nas posições de pico de difração. Adicionalmente, versados na tecnologia perceberão que as intensidades 25 do pico relativas mostrarão variabilidade interaparelhos bem como variabilidade em virtude de o grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície preparada da amostra, e outros fatores conhecidos pelos versados na tecnologia, e podem ser tomados como medidas apenas qualitativas.

As diferentes formas cristalinas e a forma amorfa da presente invenção podem também ser caracterizadas usando espectroscopia RMN de estado sólido.

Os espectros de estado sólido 13C podem ser coletados da maneira a seguir. Aproximadamente 80 mg de amostra foram embalados hermeticamente em um centrífugo de 4 mm Zr02. Os espectros foram coletados à temperatura e pressão ambiente em uma sonda CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro RMN Bruker-Biospin 35 Avance DSX 500 MHz de furo grande. A amostra foi posicionada no ângulo mágico e centrifugada a 15,0 kHz. a velocidade de centrífugação rápida minimizou as intensidades bandas laterais de centrífugação. O espectro de estado sólido 13C foi coletado usando um experimento de rotação no ângulo mágico de polarização cruzada de próton desacoplado (CPMAS). O tempo de contato da polarização cruzada foi estabelecido 2,0 ms. Um campo de desacoplamento de próton de aproximadamente 90 kHz foi aplicado. O número de varreduras foi ajustado para obter S/N adequado. O atraso de reciclagem foi ajustado aproxi5 madamente a 1,5 vezes o tempo de relaxamento longitudinal do próton calculado com base no experimento de relaxamento de recuperação de inversão de próton detectado no próton. O espectro de carbono foi referenciado usando um padrão externo de adamantano cristalino, ajustando sua ressonância de campo superior a 29.5 ppm.

Os espectros em estado sólido 15N podem ser coletados da maneira a seguir. Aproximadamente 270 mg de amostra foram densamente empacotados em uma centrífuga de 7 mm ZrO2. Os espectros foram coletados à temperatura e pressão ambiente em uma sonda CPMAS de 7 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro RMN BrukerBiospin Avance DSX 500 MHz de furo grande. A amostra foi posicionada no ângulo mágico e centrifugada a 7,0 kHz. A alta velocidade de centrífugação minimizou as intensidades das bandas laterais de centrífugação. Oespectro em estado sólido 15N foi coletado usando um experimento de rotação no ângulo mágico de polarização cruzada de próton desacoplado (CPMAS). O tempo de contato da polarização cruzada foi estabelecido 3,0 ms. Um campo de desacoplamento de próton de aproximadamente 70 kHz foi aplicado. O número de varreduras foi ajustado para obter S/N adequado. O atraso de reciclagem foi ajustado aproximadamente a 1,5 vezes o tempo de relaxamento longitudinal do próton calculado com base no experimento de relaxamento de recuperação de inversão de próton detectado no próton. O espectro de nitrogênio foi referenciado usando um padrão externo de D,L-alanina cristalino, ajustando sua ressonância a -331,5 ppm.

Formas cristalinas podem também ser caracterizadas usando espectroscopia ra25 man. por exemplo, forma xxv do composto 1 foi caracterizada usando espectroscopia Raman da maneira a seguir. Os espectros Raman foram coletados usando um espectrômetro ThermoNicoIet 960 FT-Raman equipado com um laser NdYAG de 1064 nm e um detector InGaAs. As amostras foram analisadas em tubos RMN. Os espectros foram coletados usando 1W de potência laser e 100 varreduras co-adicionadas. A faixa de coleção foi 3.700- 30 IOOcrn'1. Os picos foram identificados usando o algorítimo de coleta de pico do software ThermoNicoIet Omnic 6,0a usando um ajuste de sensibilidade de 70 e um patamar de intensidade de 0,4. Todos os espectros foram registrados usando resolução 4 cm'1 e apodização Happ-Genzel. A calibração do comprimento de onda foi realizada usando poliestireno.

As formas sólidas da presente invenção podem também compreender mais que uma forma polimórfica. Versados na tecnologia perceberão também que formas cristalinas de um dado composto podem existir em formas substancialmente puras de um polimorfo simples, mas, pode também existir em uma forma cristalina que compreende dois ou mais Polimorfos ou forma amorfas diferentes. Onde uma forma sólida compreende dois ou mais Polimorfos, o padrão de difração de raios-X terá picos característicos de cada um dos Polimorfos individuais da presente invenção. Por exemplo, uma forma sólida que compreende dois Polimorfos terá um padrão de difração de raios-X em pó que é uma convolução dos 5 dois padrões de difração de raios-X que correspondem às formas polimórficas substancialmente puras. Por exemplo, uma forma sólida do Composto 1 pode conter uma primeira e segunda forma polimórfica onde a forma sólida contém pelo menos 10 % em peso do primeiro polimorfo. Em um exemplo adicional, a forma sólida contém pelo menos 20 % em peso do primeiro polimorfo. Ainda adicionalmente, exemplos contêm pelo menos 30 %, pelo 10 menos 40 %, ou pelo menos 50 % em peso do primeiro polimorfo. Versados na tecnologia perceberão que são possíveis muitas combinações como essas de diversos Polimorfos e formas amorfas individuais em quantidades variadas.

A. Forma XXV Polimorfa

Forma XXV cristalina do Composto 1 é uma forma cristalina anidra que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 1. A Forma XXV tem diversas vantagens inesperadas sobre formas cristalinas do Composto 1 descobertas anteriormente. Por exemplo, embora a Forma XLI aqui descrita seja a forma cristalina do Composto 1 termodinamicamente mais estável em condições de processamento e armazenagem, a Forma XXV é termodinamicamente mais estável do que as formas cristalinas do Composto 1 descobertas anteriormente (com base na densidade, calor de fusão e solubilidade). Além disso, quando comparada à Forma IV (anteriormente identificada como a forma polimórfica do Composto 1 mais adequada para uma formulação farmacêutica - ver U.S. Publicação de pedido No. 2006-0094763), A Forma XXV tem melhor fotoestabilidade, tem uma forma cristalina mais regular, não tem uma tendência de formar aglomerados, tem melhores propriedades de escoamento, e não adere em sondas dentro do tanque. Melhores propriedades como essas são importantes para melhorar o processamento e fabricação de comprimido. Além do mais, durante um procedimento de fabricação recente, levou 26 horas para filtrar o lote da Forma IV, e apenas 4 horas para filtrar o lote da Forma XXV1 que foi de tamanho comparável usando o mesmo equipamento de filtrar/secar. Finalmente, o processo para preparar a Forma XXV pode utilizar etanol, enquanto o processo para preparar a Forma IV usa n-heptano. Conforme será percebido pelos versados na tecnologia, o uso de etanol em vez de nheptano pode ter diversas vantagens significativas, incluindo: etanol não retém carga estática similar ao n-heptano (isto é formação de carga estática é uma questão de segurança em virtude de potencial de incêndio, portanto uma configuração do equipamento especial para melhorar a moagem é necessária durante o processamento com heptano); processamento com heptano não pode ser feito em vasos de vidro revestidos em virtude de problemas de dissipação estática; heptano tem um ponto de fulgor de -4 0C versus 13 °C para etanol; heptano tem uma frase de risco R50/53 (indicando organismos muito tóxicos a aquáticos, e pode causar efeitos adversos a longo prazo nos ambientes aquáticos), ao passo que etanol não apresenta este risco.

A Forma XXV cristalina do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostrado na Figura 1. O padrão PXRD da Forma XXV, expresso em termos do grau (2Θ) e intensidades relativas com uma intensidade relativa de >2,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuKa, é também mostrado na Tabela 1.

Tabela 1

Angulo Intensidade relativa (2Θ) (32,0%) 5,1 63,7 7,9 35,6 10,2 10,2 10,7 18,0 12,6 8,8 14,8 11,9 15,1 43,4 15,2 40,5 15,9 100,0 16,9 5,5 18,2 40,5 19,4 19,0 19,8 28,1 20,0 3,4 20,4 4,8 21,0 18,0 21,5 17,3 21,7 34,8 22,6 18,2 22,8 30,1 23,4 18,2 24,2 11,2 24,8 9,2 24,9 9,8 25,4 11,5 25,7 7,1 Angulo Intensidade relativa (2Θ) (s£,0%) 26,2 63,4 26,5 11,1 26,7 6,8 28,3 5,1 29,0 9,2 29,6 9,5 29,8 7,6 30,4 9,5 30,8 5,8 31,4 3,6 31,8 8,3 32,1 5,1 32,5 3,6 33,1 7,3 33,9 3,7 34,3 7,4 34,8 3,5 35,5 3,4 36,1 5,7 36,9 8,4 37,3 4,0 37,7 3,0 38,5 6,5 38,6 6,3 39,1 2,8 39,6 2,3 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

Forma XXV cristalina do Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral RMN de estado sólido mostrado na Figura 2, realizado em uma sonda CPMAS BrukerBiospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande. Os deslocamentos químicos de 13C da Forma XXV do Composto 1 são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2 Deslocamentos químicos3 Intensidadeb de13C [ppm] 167,4 3,7 157,7 5,1 149,1 2,7 145,0 5,2 144,4 4,6 140,7 4,6 139,4 3,3 129,7 6,5 128,8 12,0 127,4 8,0 123,5 5,8 120,5 7,6 116,6 3,4 25,6 4,7 Referenciado à amostra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm.

Definido como alturas do pico. As intensidades podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica das amostras. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

A Forma XXV cristalina do Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão es

pectral Raman seguinte, fornecido na Figura 3, realizado em um Espectrômetro ThermoNicolet 960 FT-Raman equipado com um laser NdYAG de 1064 nm e um detector InGaAs. Os picos espectrais Raman da Forma XXV do Composto 1 são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3

Número de ondas (cm'1)

3.068

1.637

1.587

1.560

1.496

1.476

1.456

1.431

1.416 Número de ondas (cm'1)

1.373

1.351

1.303

1.288

1.260

1.238

1.213

1.166

1.150

1.138

1.098

1.064

99Õ

962

928

866

853

822

766

69Õ

474

244

B. A Forma XVI Polimorfa

A Forma XVI cristalina do Composto 1 é uma forma de solvato que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 1.

A Forma XVI cristalina do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostrado na Figura 4. O padrão PXRD da Forma XVI, expresso em termos do ângulo (2Θ) e Intensidades relativas, com uma Intensidade relativa >6,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuKa, é também mostrado na Tabela 4.

Tabela 4

Ângulo Intensidade relativa (2Θ) (36,0 %) 5,8 11,7 9,1 13,7 10,2 26,0 Angulo Intensidade relativa (2Θ) (;=6,0%) 10,6 31,3 11,9 100,0 13,2 11,9 14,4 6,7 15,2 16,2 15,7 10,6 16,8 38,0 17,9 27,9 18,2 27,0 19,7 60,3 20,6 24,9 21,2 17,7 21,7 21,4 23,2 22,5 24,1 26,3 25,4 60,0 25,9 40,6 27,2 16,5 28,0 23,4 29,0 12,7 29,8 10,4 31,1 16,5 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

C. A Forma Vlll Polimorfa

A Forma Vlll cristalina do Composto 1 é uma forma do solvato que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 1. A Forma Vlll pode também ser produzida da maneira descrita na Publicação de pedido U.S. No. 2006-0094763.

A Forma Vlll cristalina do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostrado na Figura 5. O padrão PXRD da Forma VIII, expresso em termos do grau (2Θ) e Intensidades relativas com uma Intensidade relativa de >2,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuKa, é também mostrado na Tabela 5.

Tabela 5 Angulo Intensidade relativa (2Θ) (=2,0%) 10,7 100,0 12,3 2,4 13,2 3,0 15,7 13,4 16,3 3,2 16,6 4,8 18,0 10,8 19,3 7,3 20,0 10,2 20,3 16,3 20,7 4,7 21,1 8,9 21,6 11,3 22,0 12,7 22,6 9,2 23,6 4,0 24,4 21,7 25,2 5,6 25,8 49,8 26,5 4,1 27,9 7,0 28,5 3,1 29,2 3,5 30,0 2,9 31,1 10,4 31,8 5,9 32,7 2,7 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

D. Forma XLI Polimorfa

A Forma XLI cristalina do Composto 1 é uma forma cristalina anidra que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 1. A Forma XLI tem diversas vantagens inesperadas sobre formas cristalinas do Composto 1 descobertas anteriormente. Por exemplo, a Forma XLI é a forma polimórfica termodinamicamente mais estável (com base na densidade, calor de fusão e solubilidade) conhecida do Composto 1. Além disso, quando comparada à Forma IV (anteriormente identificada como a forma polimórfica mais adequada do Composto 1 para uma formulação farmacêutica - ver publicação de pedido U.S. No. 2006- 0094763), a Forma XLI tem melhor foto estabilidade, tem uma forma cristalina mais regular, não tem uma tendência de formar aglomerados, tem melhores propriedades de escoamen5 to, e não adere em sondas dento do tanque. Melhores propriedades como essas são importantes para melhor processamento e fabricação de comprimido. Uma vez que a Forma XLI tem uma forma cristalina mais regular e maiores formas cristalinas do que a Forma IV, a taxa de filtração e taxa de lavagem da torta são melhores para a Forma XLI comparado à Forma IV. Finalmente, o processo para preparar a Forma XLI pode utilizar etanol, enquanto 10 o processo para preparar Forma IV usa n-heptano. Conforme será percebido pelos versados na tecnologia, o uso de etanol em vez de n-heptano pode ter diversas vantagens significativas, incluindo: etanol não retém carga estática similar ao n-heptano (isto é formação de carga estática é uma questão de segurança em virtude de potencial de incêndio, portanto uma configuração do equipamento especial para melhorar a moagem é necessária durante 15 o processamento com heptano); processamento com heptano pode não ser feito em vasos de vidro marcados em virtude de problemas de dissipação estática; heptano tem um ponto flash de -4 0C versus 13 0C para etanol; heptano tem uma frase de risco R50/53 (indicando organismos muito tóxicos a aquáticos, e pode causar efeitos adversos a longo prazo nos ambientes aquáticos), ao passo que o etanol não apresenta este risco.

A Forma XLI cristalina do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostra

do na Figura 6. O padrão PXRD da Forma XLI, expresso em termos do grau (2Θ) e Intensidades relativas com uma Intensidade relativa de >2,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuKa, é também mostrado na Tabela 6.

Tabela 6

Angulo Intensidade relativa (2Θ) (22,0 %) 6,0 15,1 11,5 14,6 11,9 100,0 12,5 3,1 12,9 3,3 14,9 7,7 15,6 8,9 16,2 9,7 16,5 3,6 17,9 5,1 19,9 4,3 Angulo Intensidade relativa (2Θ) (22,0%) 20,7 6,8 21,0 12,5 21,6 6,3 22,4 2,6 22,8 11,4 23,1 12,8 24,2 2,6 24,5 3,2 25,0 3,2 25,3 3,9 25,6 4,1 25,9 6,1 26,4 3,2 26,9 11,7 27,7 3,7 28,0 3,7 28,1 3,9 28,5 2,8 29,9 2,1 30,9 2,6 31,5 4,6 32,9 2,7 33,2 4,0 34,8 2,3 35,0 3,7 36,1 2,7 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

A Forma XLI cristalina do Composto 1 foi também caracterizada pelo Padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na Figura 7, realizado em uma sonda CPMAS Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande. Os deslocamentos químicos de 13C da Forma XLI do Composto 1 são mostrados na Tabela 7.

Tabela 7 Deslocamentos químicos3 Intensidadeb de13C [ppm] 169,9 6,56 154,6 7,94 150,1 4,87 142,4 11,18 141,1 7,74 136,6 7,39 136,0 7,27 135,0 7,88 133,5 8,23 132,0 6,34 129,6 7,09 128,7 7,17 127,7 7,64 126,0 8,6 123,5 12 121,2 7,63 119,6 6,53 116,9 5,78 27,5 8,63 10

(a) Referenciado à amostra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm.

(b) Definido como alturas do pico. Intensidades podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica das amostras. Intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

A Forma XLI cristalina do Composto 1 foi também caracterizada pelo Padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na Figura 8, realizado em uma sonda CPMAS Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande. Os deslocamentos químicos de 15N da Forma XLI do Composto 1 são mostrados na Tabela 8.

Tabela 8

Deslocamentos quími¬ Intensidadeb cos3 de15N [ppm] -50,2 2,96 -79,0 2,34 -187,1 6,98 -263,2 12 (a) Referenciado à amostra externa de D,L-alanina de fase sólida a -331,5 ppm.

(b) Definido como alturas do pico. Intensidades podem variar dependendo da configuração atual dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica das amostras. Intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

A Forma XLI cristalina do Composto 1 foi também caracterizada pelo seguinte pa

drão espectral Raman, fornecido na Figura 9, realizado em um Espectrômetro ThermoNicoIet 960 FT-Raman equipado com um laser NdYAG de 1064 nm e um detector InGaAs. Os picos espectrais Raman da Forma XLI do Composto 1 são mostrados na Tabela 9.

Tabela 9

Número de ondas (cm'1)

3.084

3.060

3.029

2.934

1.671

1.648

1.589

1.564

1.503

1.468

1.434

1.411

1.341

1.299

1.271

1.261

1.235

1.199

1.166

1.157

1.136

1.101

995 Número de ondas (cm'1)

973

928

875

854

835

821

761

715

693

646

631

525

448

42Õ

4ÕÕ

359

315

276

245

224

184

149

E. Forma IX Polimorfa

A Forma IX cristalina do Composto 1 é uma forma cristalina de hidrato que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 2. A Forma IX cristalina do Composto 1 é uma forma preferida para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas de base aquo5 sa. A Forma IX cristalina do Composto 1 é mais estável do que a Forma IV em formulações farmacêuticas de base aquosa, uma vez que, da maneira mostrada no Exemplo 2, a Forma IV pode converter em Forma IX em um ambiente aquoso. Hidratos tipicamente têm menor solubilidade em água versus formas anidras. Isto pode ser vantajoso no desenvolvimento de preparações farmacêuticas de liberação controlada ou sustentada.

A Forma IX cristalina do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostrado

na Figura 10. O padrão PXRD da Forma IX, expresso em termos do grau (2Θ) e Intensidades relativas com uma Intensidade relativa de >2,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuKa, é também mostrado na Tabela 10. Tabela 10

Angulo Intensidade relativa (2Θ) (22,0 %) 7,7 30,5 8,1 78,1 8,5 24,7 12,5 4,5 13,0 7,1 13,4 9,3 14,0 9,0 14,4 12,8 14,8 28,7 15,3 69,9 15,9 37,6 16,3 6,6 16,6 6,3 17,3 8,7 18,3 46,6 18,7 50,3 20,2 41,4 21,0 46,1 21,3 53,0 21,9 14,5 22,4 19,8 23,1 35,4 24,1 21,4 24,6 100,0 25,7 29,6 26,1 9,0 26,5 8,5 27,5 17,3 28,0 14,2 28,2 19,4 28,6 9,9 30,0 33,0 30,4 16,3 Angulo Intensidade relativa (2Θ) (=2,0%) 31,2 7,8 31,6 13,9 32,2 28,9 32,7 14,8 33,4 7,9 34,2 7,2 34,5 7,2 35,2 8,7 37,0 10,3 38,0 6,6 39,6 6,7 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

A Forma IX cristalina do Composto 1 foi também caracterizads pelo Padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na Figura 11, realizado em uma sonda CPMAS Bruker-Biospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande. Os deslocamentos químicos de 13C da Forma IX do Composto 1 são mostrados na Tabela 11.

Tabela 11

Deslocamentos quími¬ Intensidadeb cos3 de13C [ppm] 171,4 6,1 153,6 7,4 148,8 2,5 143,6 9,1 143,0 9,0 141,9 7,5 138,1 2,2 131,5 12 127,9 12 126,5 9,2 124,9 3,1 123,4 8,7 122,1 10,0 119,5 4,3 28,0 6,9 (c) Referenciado à amostra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm.

(d) Definido como alturas do pico. Intensidades podem variar dependendo da configuração atual dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. Intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

E. Forma Xll Polimorfa

A Forma cristalina Xll do Composto 1 é uma forma cristalina de solvato de etanol que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 3.

A Forma cristalina Xll do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostrado na Figura 12. O padrão PXRD da Forma IX, expresso em termos do grau (2Θ) e Intensidades relativas com uma Intensidade relativa de >2,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuKa1 é também mostrado na Tabela 12.

Tabela 12

Angulo Intensidade relativa (Grau 2Θ) (22,0%) 9,1 7,4 9,6 5,5 10,3 9,2 11,9 100 13,2 7,9 14,5 5,7 16,8 43,8 17,8 27,2 18,1 18,7 19,6 57,7 20,7 16,4 21,7 14,7 23,2 16,5 24,0 25,9 25,3 51,3 25,9 26,4 28,1 25,9 29,7 7,1 31,2 12,9 Ângulo Intensidade relativa (Grau 2Θ) (22,0%) 32,0 6,8 33,1 8 33,7 8,3 34,5 6,9 36,4 7,7 36,9 6,5 37,3 5,5 38,9 5,3 39,3 3,9 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

F. Forma XV Polimorfa

A Forma XV cristalina do Composto 1 é uma forma cristalina de solvato de etanol que pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 4.

A Forma XV cristalina do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão PXRD mostrado na Figura 13. O padrão PXRD da Forma XV, expresso em termos do grau (2Θ) e Intensidades relativas com uma Intensidade relativa de >2,0 %, medida em um difratômetro Bruker D5000 com radiação CuK a, é também mostrado na Tabela 14.

Tabela 14

Angulo Intensidade relativa (2Θ) (22,0 %) 5,3 30,7 7,6 32,8 9,2 31,5 10,1 100,0 10,7 32,8 11,9 36,5 12,6 27,5 15,2 61,3 15,9 50,8 16,8 29,6 17,7 24,9 18,3 29,1 19,5 33,9 Angulo Intensidade relativa (2Θ) (22,0%) 20,1 36,5 21,1 27,8 21,5 91,9 23,9 32,8 25,0 53,8 25,3 38,2 26,3 49,4 29,6 27,1 30,7 25,3 31,3 21,1 33,5 15,8 34,4 16,7 *As Intensidades relativas podem mudar dependendo do tamanho e morfologia do

cristal.

G. Forma amorfa

Uma forma amorfa do Composto 1 pode ser produzida da maneira descrita no Exemplo 5. Uma forma amorfa pode também ser produzida da maneira descrita na publicação internacional WIPO WO NO. 2006/123223.

A forma amorfa do Composto 1 foi caracterizada pelo padrão pxrd mostrado nas figuras 14 e 15, medida em um difratômetro bruker d5000 com radiação cuka.

a forma amorfa do composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na Figura 16, realizado em uma sonda CPMAS BrukerBiospin 4 mm BL posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de furo grande. Os deslocamentos químicos de 13C de uma forma amorfa do Composto 1 são mostrados na Tabela 15.

Tabela 15

Deslocamentos quími- Intensidadeb a _i 13C cos de [ppm] 169,9 1,43 155,4 2,05 149,6 2,74 142,8 6,36 136,6 5,21 129,1 12 122,2 11,34 27,3 4,62 (e) Referenciado à amostra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm.

(f) Definido como alturas do pico. Intensidades podem variar dependendo da configuração atual dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. Intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

II. Composições farmacêuticas da Invenção

Os agentes ativos (isto é, os Polimorfos, ou forma sólidas compreendendo dois ou mais Polimorfos como esses do Composto 1 aqui descrito ou no Pedido U.S. No. No. 2006- 0094763) da invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas adequadas para uso médico em mamíferos. Qualquervia de administração adequada pode ser empre10 gada para prover um paciente com uma dosagem efetiva de quaisquer das formas polimórficas do Composto 1. Por exemplo, formulações peroral ou parenteral e similares podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem cápsulas, comprimidos, dispersões, suspensões e similares, por exemplo, cápsulas e/ou comprimidos revestidos entericamente, cápsulas e/ou comprimidos contendo pelotas revestidas entericamente do Composto 1. Em todas 15 as formas de dosagem, formas polimórficas do Composto 1 podem ser misturadas com outros constituintes adequados. As composições podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitárias, e preparadas por quaisquer métodos conhecidos na tecnologia farmacêutica. As composições farmacêuticas da invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva do agente ativo e um ou mais carreadores farmaceutica20 mente aceitáveis, inertes, e opcionalmente quaisquer outros ingredientes terapêuticos, estabilizadores, ou similares. O(s) carreador(s) devem ser farmaceuticamente aceitáveis no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não indevidamente deletérios ao recipiente destes. As composições podem incluir adicionalmente diluentes, tampões, ligantes, desintegrantes, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antio25 xidantes), agentes flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), agentes antimicrobianos (por exemplo, cloreto debenzalcônio), edulcorantes, agentes antiestáticos, agentes tensoativos (por exemplo, polisorbatos tais como “TWEEN 20” e “TWEEN 80”, e plurônicos tais como F68 e F88, disponíeis pela BASF), ésteres de sorbitano, lipídios (por exemplo, fosfolipídios tais como Iecitina e outros 30 fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos graxos e ésteres graxos, esteróides (por exemplo, colesterol)), e agentes quelantes (por exemplo, EDTA1 zinco e outros tais cátions adequados). Outros excipientes farmacêuticos e/ou aditivos adequada para uso nas composições de acordo com a invenção são listados em Reminqton: The Science & Practice of Pharmacv. 19th ed., Williams & Williams, (1995), e no “Physician’s Desk Reference”, 52nd e<±, Medicai Economics, Montvale1 NJ (1998), e em Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe1 Pharmaceutieal Press, 2000. Os agentes ativos da invenção podem ser formulados nas composições incluindo as adequadas para administração oral, retal, tópico, nasal, oftálmico, ou parenteral (injeção incluindo intraperitonial, intravenoso, subcutâneo, ou intramuscular).

A quantidade do agente ativo na formulação variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a forma de dosagem, a condição a ser tratada, população de paciente alvo, e outras considerações, e será geralmente rapidamente determinada pelos versados na tecnologia. Uma quantidade terapeuticamente efetiva será uma quantidade necessária 10 para modular, regular, ou inibir uma proteína quinase. Na prática, isto variará amplamente dependendo do agente ativo particular, da gravidade da condição a ser tratada, da população de paciente, da estabilidade da formulação, e similares. As composições conterão geralmente qualquer valor de 0,001 % em peso a cerca de 99 % em peso de agente ativo, preferivelmente agente ativo de cerca de 0,01 % a cerca de 5 % em peso, e mais preferi15 velmente agente ativo de cerca de 0,01 % a 2% em peso, e dependerá também das quantidades relativas de excipientes/aditivos contidos na composição.

Uma composição farmacêutica da invenção é administrada em forma de dosagem convencional preparada combinando uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente ativo como um ingrediente ativo com um ou mais carreadores farmacêuticos apropriados 20 de acordo com procedimentos convencionais. Estes procedimentos podem envolver misturar, granular e comprimir ou dissolver os ingredientes de maneira apropriada para a preparação desejada.

O(s) carreador(s) farmacêutico(s) empregado(s)a pode(m) ser tanto sólidos quanto líquidos. Carreadores sólidos exemplares incluem lactose, sacarose, talco, gelatina, ágar, 25 pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Carreadores líquidos exemplares incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e similares. Similarmente, o(s) carreador(s) pode(m) incluir materiais de atraso de tempo ou liberação de tempo conhecidos na tecnologia, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilmetacrilato e simila30 res.

Uma variedade de formas farmacêuticas pode ser empregada. Assim, se um carreador sólido é usado, a preparação pode ser transformada em comprimido, colocada em uma cápsula gelatina dura na forma pó ou pelota ou na forma de um trocisco ou pastilha em forma de losango. A quantidade de carreador sólido pode variar, mas geralmente será de 35 cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um carreador líquido for usado, a preparação pode ser na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, solução ou suspensão injetável estéril em um ampola ou frasco ou suspensão líquida não aquosa. Para obter uma forma de dose solúvel em água estável, um sal farmaceuticamente aceitável de um agente ativo pode ser dissolvido em uma solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como solução 0,3 M de ácido succínico ou ácido cítrico. Se uma forma de sal solúvel não for disponível, o agente ativo pode ser dissolvido em um cosolvente ou combinações de co-solventes adequados. Exemplos de co-solventes adequados incluem, mas sem limitações, álcool, propileno glicol, polietileno glicol 300, polissorbato 80, glicerina e similares em concentrações variando de 0 a 60 % do volume total. A composição pode também ser na forma de uma solução de uma forma de sal do agente ativo em um veículo aquoso apropriado tais como água ou salina isotônica ou solução de dextrose.

Percebe-se que as dosagens reais do Composto 1 usadas nas composições desta invenção variarão de acordo com a forma polimórfica particular usada, a composição formulada particular, o modo de administração e o sítio particular, hospedeiro e doença sendo tratados. Versados na tecnologia usando testes de determinação de dosagem convencionais em vista dos dados experimentais para um agente pode certificar as dosagens ideais para um dado conjunto de condições. Para administração oral, uma dose diária exemplar geralmente empregada é de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg de peso corpóreo, mais preferivelmente de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo, com corsos de tratamento repetidos em intervalos apropriados. A administração de promedicamentos é tipicamente dosada em níveis de peso que são quimicamente equivalentes aos níveis de peso da Forma ativa total. Na prática da invenção, a via de administração mais adequada bem como a magnitude de uma dose terapêutica dependerão da natureza e gravidade da doença a ser tratada. A dose, e frequência da dose, podem também variar de acordo com a idade, peso corpóreo, e resposta d o paciente individual. Em geral, uma forma de dosagem oral adequada pode cobrir uma faixa de dose de 0,5 mg a 100 mg de dose total diária de ingrediente ativo, administrada em uma dose única ou doses igualmente divididas. Uma quantidade do Composto 1 preferida em tais formulações é de cerca de 0,5 mg a cerca de mg, tal como de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

As composições da invenção podem ser fabricadas de maneiras geralmente conhecidas para preparar composições farmacêuticas, por exemplo, usando técnicas convencionais tal como misturar, dissolver, granular, produzir drágea, levitar, emulsificar, encapsular, aprisionar ou liofilizar. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis, que podem ser selecionados de excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.

Para administração oral, uma forma polimórfica do Composto 1 pode ser formulada rapidamente combinando o agente ativo com carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecido na tecnologia. Tais carreadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, géis, xaropes, lamas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas usando um excipiente sólido na mistura com o agente ativo, moendo opcionalmente a mistura resultante, e processamento o mistura de 5 grânulos após adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleo de drágeas. Excipientes adequados incluem: Iigantes tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; e preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódio, ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, 10 agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinil pirrolidona reticulado, ágar, ou ácido algínico ou um sal destes tal como alginato de sódio.

Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Com este propósito, soluções açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, polivinil pirrolidona, gel Carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, 15 soluções laqueadoras, e solventes orgânicos ou misturas de solvente adequadas. Matéria corante ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de agentes ativos.

Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe por pressão feitas de gelatina, bem como cápsulas macias seladas feitas de gelati20 na e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As de encaixe por pressão cápsulas podem conter os ingredientes ativos em mistura com Iigantes tal como lactose, Iigantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio, e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os agentes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietilenos glicóis 25 líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para tal administração. Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pílulas em forma de losango formuladas de maneira convencional.

Para administração no olho, o agente ativo é distribuído em um veículo oftálmico 30 farmaceuticamente aceitável de maneira que o composto seja mantido em contato com a superfície ocular por um período de tempo suficiente para permitir que o composto penetre as regiões da córnea e interna do olho, incluindo, por exemplo, a câmara anterior, câmara posterior, corpo vítreo, humor aquoso, humor vítreo, córnea, íris/cílio, cristalinos, coróide/retina e selera. O veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável pode ser, por exemplo, 35 um unguento, óleo vegetal, ou um material de encapsulação. Um agente ativo da invenção pode também ser injetado diretamente no humor vítreo e aquoso ou subtenon.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em Forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio estéril, antes do uso. Os compostos podem também ser formulados em composições retal ou vaginal tal como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencional tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Além das formulações supradescritas, as formas polimórficas podem também ser

formuladas como uma preparação lenta. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, as formas polimórficas podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em 10 um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

Adicionalmente, formas polimórficas do Composto 1 podem ser distribuídas usando um sistema liberação sustentada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada foram 15 estabelecidos e são conhecidos pelos versados na tecnologia. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo da sua natureza química, liberar o composto por poucas semanas até durante 100 dias.

As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase sólida ou gel adequados. Exemplos de tais carreadores ou excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato cálcio, açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tal como polietilenos glicóis.

III. Métodos de usar os Polimorfos da Invenção

As Formas polimórficas do Composto 1 são usadas para mediar a atividade de proteínas quinases. Mais particularmente, as formas polimórficas são usadas como agentes 25 antiangiogêneses e como agentes para modular e/ou inibir a atividade de proteínas quinases, tais como a atividade associada com complexos VEGF, FGF, CDK1 TEK1 CHK1, LCK1 FAK1 e fosforilase quinase entre outros, fornecendo assim tratamentos para câncer ou outras doenças associadas com proliferação celular mediada por proteínas quinases em mamíferos, incluindo humanos.

Quantidades terapeuticamente efetivas do Composto 1 podem ser administradas,

tipicamente na forma de uma composição farmacêutica, para tratar doenças mediadas por modulação ou regulação de proteínas quinases. Uma "quantidade efetiva" deve significar que quantidade de um agente que, quando administrada a um mamífero que necessita de tal tratamento, é suficiente para afetar o tratamento para uma doença mediada pela ativida35 de de uma ou mais proteínas quinases, tal como tirosinas quinases. Assim1 uma quantidade terapeuticamente efetiva do Composto 1 é uma quantidade suficiente par modular, regular, ou inibir a atividade de uma ou mais proteínas quinases de maneira que uma condição da doença que é mediada por tal atividade seja reduzida ou aliviada. "Tratar" deve significar pelo menos a mitigação de uma condição da doença em um mamífero, tal como um humano, que é afetado, pelo menos em parte, pela atividade de uma ou mais proteínas quinases, tal como tirosinas quinases, e inclui: prevenir que a condição da doença ocorra em um ma5 mífero, particularmente quando o mamífero é predisposto a ter a condição da doença, mas não foi ainda diagnosticado como tendo-a; modular e/ou inibir a condição da doença; e/ou aliviar a condição da doença. As condições da doença exemplares incluem retinopatia diabética, glaucoma neovascular, artrite reumatóide, psoríase, degeneração macular relacionada a idade (AMD), e crescimento celular anormal, tal como câncer.

Em uma modalidade deste método, o crescimento celular anormal é câncer, incluin

do, mas sem limitações, mesotelioma, hepatobilliar (duto hepático e biliar), um tumor CNS primário ou secundário, um tumor cerebral primário ou secundário, câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma, cutâneo ou intraocular, câncer do ovário, câncer do cólon, câncer retal, 15 câncer da região anal, câncer de estômago, gastrintestinal (gástrico, coloretal, e duodenal), câncer de mama, câncer uterino, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula da tireóide, câncer da glândula da paratireóide, câncer da glândula adrenal, sar20 coma de tecido macio, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, câncer testicular, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, Iinfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou uretra, carcinoma da célula renal, carcinoma da pelvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma CNS primário, Iinfoma de não Hodgkins, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocorti25 cal, câncer da vesícula biliar, mieloma múltiplo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ou um combinação de um ou mais dos cânceres precedentes.

Em uma modalidade da presente invenção o câncer é câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer da cabeça ou pescoço, câncer do ovário, câncer do cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de mama, câncer do rim ou uretra, carci30 noma da célula renal, carcinoma da pelvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), primário CNS linfoma, Iinfoma de não Hodgkins, ou tumores do eixo espinhal, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres precedentes.

Em uma modalidade particular, o câncer é câncer da glândula da tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer pancreático, câncer do cólon, ou carcinoma da célula renal. Em uma outra modalidade do dito método, o dito crescimento celular anormal é uma

doença proliferativa benigna, incluindo, mas sem limitações, psoríase, hipertrofia ou restinose prostática benigna. Esta invenção também diz respeito a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de uma forma polimórfica do Composto 1 que é efetiva para tratar crescimento celular anormal em combinação com um agente antitumoral selecionado do grupo que consiste 5 em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalamento, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrógenos.

Exemplos

Os exemplos ilustrarão a seguir a preparação das formas polimórficas distintas da

invenção, isto é formas polimórficas XXV e XVI do Composto 1, mas não devem limitar o escopo da invenção da maneira aqui definida ou da maneira reivindicada a seguir.

As abreviações seguintes podem ser usadas aqui: THF (tetraidrofurano); NMP (Nmetilpirrolidinona); Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno); Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)); e MeOH (metanol).

Exemplo 1: Preparação e Caracterização das Formas polimórficas VIII, XVI, XXV e XLI do Composto 1

As Formas XXV e XLI do Composto 1 podem ser preparadas da Forma XVI, que pode ser preparada da Forma VIII, da maneira indicada nos exemplos seguintes.

a) Preparação da Forma Vlll

A Forma Vlll é uma da forma polimórfica do solvato de THF do Composto 1 que pode ser preparada durante a etapa final de preparar o Composto 1 da maneira a seguir. Métodos de preparar o Composto 1 foram anteriormente revelados usando metodologia da reação Heck (por exemplo, WO 2006/048745 e U.S. 2006-0094881). Para preparar o Com25 posto 1 na forma Vlll polimórfica, o Composto 1 foi preparado da maneira a seguir. O material bruto do Composto 1 da reação Heck (aproximadamente 55 kg) foi ré-empastado a quente em THF (210 L) com 1,2-diaminopropano (13 kg) e em seguida resfriado para filtração. Os sólidos filtrados foram lavados com THF (210 L), secos sobre vácuo com aquecimento a 40 a 70 0C e isolados para disponibilizar Composto 1 bruto (Forma VIII, solvato de 30 THF), (52,5 kg, 73 %). A Forma Vlll foi caracterizada por pxrd da maneira descrita anteriormente e mostrada na figura 5.

b) preparação da forma xvi

a forma xvi é uma forma polimórfica do solvato de isopropanol do composto 1 que pode ser preparada da forma viii da maneira a seguir, a forma viii (da maneira preparada anteriormente) foi dissolvida (50 kg) em n-metilpirrolidinona (150 I) e thf (opcional, 50 I) com

1,2-diaminopropano (28,8 kg), a solução foi aquecida e a solução foi passada através de um filtro micrométrico para remover qualquer material insolúvel, metanol (300 I) foi em seguida adicionado à solução quente, o produto foi cristalizado da solução e o aquecimento continuou. após um período de tempo, mais metanol (400 I) foi adicionado, a suspensão foi resfriada e agitada por pelo menos 12 horas, a suspensão foi filtrada, lavada com isopropanol (150 I) e seca a sopro, os sólidos foram ré-empastados em isopropanol (200 I) com aqueci5 mento. a suspensão foi em seguida resfriada, filtrada, e lavada com isopropanol (150 I). os sólidos resultantes (forma xvi, solvato de isopropanol) foram secos sobre vácuo a 40 a 70 °c por pelo menos 24 horas de maneira que os níveis de isopropanol residual foram abaixo de 5 % em peso e isolados, a forma xvi foi caracterizada por PXRD da maneira descrita anteriormente e mostrada na Figura 4.

c) Preparação da Forma XXV

A Forma XXV é uma forma polimórfica anidra do Composto 1 que pode ser preparada da Forma XVI da maneira a seguir. A Forma XVI (da maneira preparada anteriormente) foi carregada (11,9 kg, 1 equivalente) para um vaso sem mancha. Note, pode ser importante usar um vaso em forma de disco em vez de um vaso cônico, e que alta agitação é 15 usada para assegurar que boa mistura seja obtida nesta etapa. A transformação será heterogênea.

Cristais sementes da Forma XXV foram em seguida carregados (120 g, 0,01 equivalentes) para o vaso. Note que este processo foi sucessivamente executado igualmente sem nenhum cristal semente. Etanol (120 L) foi em seguida carregado para os sólidos no 20 vaso, seguido por aquecimento a refluxo (alvo 79 °C, ajustando as camisas a aproximadamente 85 cC). A lama resultante foi em seguida mantida a refluxo por pelo menos 8 horas. Note, existe uma forte correlação entre temperaturas de reação mais altas que levam a conversão mais rápida do polimorfo. Isto se dá pelo fato de que o processo é provavelmente limitado a solubilidade. Note que a 90 0C e em 30 mL/g (relativo a entrada da forma XVI) de 25 solvente o ingrediente farmacêutico ativo dissolvem no etanol que leva a um processo de recristalização.

A lama foi em seguida amostrada para assegurar que a conversão na forma XXV fosse completa. Se a conversão for incompleta um solvato de etanol pode estar presente com a Forma XXV. Se a conversão não for completa, continue o aquecimento por pelo menos mais 8 horas. Uma vez que a conversão foi completa após cerca de 24 horas, a mistura da reação foi resfriada até 15-25 °C.

A lama foi em seguida agitada por pelo menos 1 hora em condições ambientes. O material foi em seguida filtrado, e a torta de filtro foi lavada com etanol (36 L). Os sólidos foram em seguida secos (para remover etanol e outros álcoois) sobre vácuo a menos que 35 70 0C por um mínimo de 12 horas. Os cristais da Forma XXV foram em seguida isolados (11,4 kg, 96 % de rendimento). A Forma XXV foi caracterizada por PXRD, RMN de estado sólido, e espectroscopia Raman da maneira descrita anteriormente e mostrada nas figuras 1,2, e 3.

Alternativamente, a Forma XXV foi preparada sem cristais sementes da maneira a seguir, Ao vaso foram adicionados 2,0 g do Composto 1 (Forma XVI) e 40 mL de etanol (desnaturado com 1 % de metanol). A lama foi aquecida a 77-78 0C sobre nitrogênio por 24 5 horas. A lama foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente, granulada por 1 hora, filtrada e rinsada com etanol absoluto (4 mL). Os sólidos brancos secaram naturalmente em um forno a vácuo a 50 a 55 0C por 16 horas. Isto disponibilizou 1,6 g do Composto 1 (Forma XXV) como um sólido branco.

d) Preparação da Forma XLI A Forma XLI é uma forma polimórfica anidra do Composto 1 que pode ser prepara

da da Forma XVI da maneira a seguir. A Forma XVI (da maneira preparada anteriormente) foi carregada (11,9 kg, 1 equivalente) para um vaso sem mancha. Note, pode ser importante usar um vaso em forma de disco em vez de um vaso cônico, e que alta agitação é usada para assegurar que boa mistura seja obtida nesta etapa. A transformação será heterogênea.

Os cristais sementes da Forma XLI foram em seguida carregados (120 g, 0,01 equivalentes) para o vaso. Note que este processo foi sucessivamente executado igualmente sem nenhum cristal semente. Etanol (120 L) foi em seguida carregado para os sólidos no vaso, seguido por aquecimento a refluxo (alvo 79 0C, ajustando as camisas a aproximada20 mente 85 0C). A lama resultante foi em seguida mantida a refluxo por pelo menos 2 horas. Note, existe uma forte correlação entre temperaturas de reação mais altas que levam a conversão mais rápida do polimorfo. Isto se dá pelo fato de que o processo é provavelmente limitado a solubiiidade. Note que a 90 0C e em 30 mL/g (relativo a entrada da forma XVI) do solvente o ingrediente farmacêutico ativo dissolve no etanol levando a um processo de re25 cristalização.

A lama foi em seguida amostrada para assegurar que a conversão na forma XLI fosse completa. Se conversão for incompleta um solvato de etanol pode estar presente com Forma XLI. Se a conversão não for completa, continue o aquecimento por pelo menos mais 2 horas. Uma vez a conversão foi completa após cerca de 24 horas, a mistura da reação foi resfriada até 15-25 0C.

A lama foi em seguida agitada por pelo menos 1 hora em condições ambientes. O material foi em seguida filtrado, e a torta de filtro foi lavada com etanol (36 L). Os sólidos foram em seguida secos (para remover etanol e outros álcoois) sobre vácuo a menos que 70 0C por um mínimo de 12 horas. Os cristais da Forma XLI foram em seguida isolados 35 (11,4 kg, 96 % de rendimento). A Forma XLI foi caracterizada por PXRD e RMN de estado sólido da maneira descrita anteriormente e mostrada nas figuras 6, 7, e 8.

Alternativamente, a Forma XLI foi preparada sem cristais sementes da maneira a seguir. A um vaso foram adicionados 4.0 kg de Composto 1 bruto e 40 L de isopropanol. A suspensão foi aquecida a uma temperatura de 50 a 70 0C e mantida por 3 horas. Após este tempo, a suspensão foi resfriada em condições ambientes e filtrada para isolar os sólidos. A torta molhada foi lavada com 12 L de isopropanol e seca no filtro com uma sangria de nitrogênio por cerca de 2 horas e em seguida foi transferida para um secador de bandeja para secagem adicional sobre vácuo com aquecimento a 55 a 65 °C. Após cerca de 18 horas, os sólidos foram em seguida recarregados para o vaso com 40 L de etanol absoluto e foram aquecidos a refluxo (cerca de 79 0C). A mistura da reação foi destilada para remover aproximadamente 12 L de solvente. A mistura da reação resultante foi em seguida aquecida a refluxo por mais 2 horas. A mistura foi em seguida resfriada em condições ambientes e agitada por cerca de 1 hora. Os sólidos foram filtrados e a torta molhada foi lavada com 12 L de etanol absoluto. Os sólidos foram transferidos para um secador de bandeja e secos sobre vácuo a 50 a 60 0C por cerca de 24 horas. Os sólidos foram descarregados para disponibilizar Composto 1, Forma XLI, na forma de um sólido cristalino branco, 3,8 kg.

Exemplo 2: Preparação e Caracterização da Forma polimórfica IX do Composto 1 As Formas IX do Composto 1 podem ser preparadas da Forma IV da maneira indicada nos exemplos seguintes. A Forma IV é uma forma polimórfica anidra do Composto 1 que pode ser preparada da maneira revelada em U.S. 2006-0094763.

Preparação da Forma IX

A Forma IX é uma forma de hidrato do Composto 1 que pode ser preparada da Forma IV da maneira a seguir: A Forma IV foi adicionada (1 g) a uma mistura de 1:1 isopropanokágua (50 ml). A suspensão foi aquecida e agitada a 45 0C por dois dias, em seguida resfriada naturalmente a 25 °C. A suspensão foi filtrada, lavada com 1:1 isopropanol:água e seca sobre vácuo a 40 0C por um dia.

Exemplo 3: Preparação e Caracterização da Forma polimórfica Xll do Composto 1 A Forma Xll é uma forma polimórfica do solvato de etanol do Composto 1 que pode ser preparada da Forma XVI da maneira a seguir. A Forma XVI (da maneira preparada no Exemplo 1) foi adicionada (1 g) a etanol (100 ml). A solução foi aquecida e agitada a 40 cC por duas horas, em seguida resfriada naturalmente a 25 °C. A suspensão foi filtrada, lavada com etanol e seca sobre vácuo a 45 0C por três dias.

Exemplo 4: Preparação e Caracterização da Forma polimórfica XV do Composto 1 A Forma XV é uma forma polimórfica do solvato de etanol do Composto 1 que pode ser preparada da Forma XVI da maneira a seguir. A Forma XVI (da maneira preparada no Exemplo 1) foi adicionada (1 g) a etanol (450 ml) e agitada a temperatura ambiente por uma hora. A suspensão foi filtrada gravidade em um disco de evaporação, e evaporada naturalmente sobre uma corrente de nitrogênio por diversos dias até a secura.

Exemplo 5: Preparação e Caracterização de Composto 1 amorfo A Forma amorfa do Composto 1 pode ser preparada da Forma XLI da maneira a seguir: A Forma XLI (da maneira preparada anteriormente no Exemplo 1) foi adicionada (135 mg) a um misturador/moedor Wig-L-Bug® (Modelo 30) com bola de aço inoxidável. O sólido foi moído por 150 minutos para disponibilizar sólido amorfo.

Exemplo 6: Estabilidade fotoquímica da Forma XLI e Forma XXV em relação a Forma IV

Um estudo fotoquímico comparativo da Forma XLI1 Forma XXV, e Forma IV foi realizado. Os dados resultantes mostram um aumento significativo na estabilidade tanto de Forma XLI quanto Forma XXV com relação a forma IV. Maior estabilidade de um polimorfo com relação a outro é implicitamente uma vantagem em produtos farmacêuticos. No caso de estabilidade fotoquímica, precauções de manuseio especiais ou embalagens para proteger o composto contra luz, que pode aumentar o custo de fabricação e armazenamento, podem ser evitados com a forma XXV e Forma XLI. A maior estabilidade da Forma XXV e Forma XLI reduzirá também significativamente o potencial dos produtos de degradação fotoquímica que aparecem nas preparações farmacêuticas (por exemplo, comprimidos) mediante armazenamento com o tempo. A falta relativa de fotodegradação da Forma XXV e Forma XLI também reduz seu potencial para causar reações de fotossensibilidade em pacientes recebendo o medicamento da exposição a Iuz solar.

Condições experimentais:

Aproximadamente 50 mg de cada forma foram colocados em frascos de vidro de mL. A profundidade da amostra foi < 3 mm. Os frascos foram cobertos com um disco de vidro quartzo e colocados em uma caixa de Iuz Atlas Suntest XLS+ equipada com um filtro de corte de 320 nm. A saída espectral é similar ao padrão de emissão ID65, 320-800 nm (ID65 é padrão o ISO de Iuz do dia interna indireto). As amostras foram expostas a Iuz artificial equivalente a exposição International Conference on Harmonization (ICH) Guidelinhagens for Fotoestabilidade Testing of New Drugs Substances, Option 1. Os dados resultantes são tabulados em seguida:

Estabilidade fotoquímica de exposição a Iuz 1X ICH Qption 1: potência (peso/peso %) após exposição de Iuz Forma XXV 100 %

Forma XLI89 %

Forma IV 34 %

Exemplo 7: Tempo de Filtração de Fabricação da Forma XLI e Forma XXV em relação a Forma IV

Uma comparação de tempos de filtração de fabricação da Forma XLI, Forma XXV e Forma IV foi realizada.

Os dados resultantes mostram uma melhoria significativa nos tempos de filtração da Forma XLI e Forma XXV com relação a forma IV. Isto pode ser atribuível a uma menor tendência de aglomeração da partícula da Forma XXV e Forma XLI. Esta melhoria resulta em uma redução de tempo significativo para filtrar o produto final, que resulta em significativa redução de custo para o processo de fabricação.

Condições experimentais:

Todos os três lotes mostrados a seguir, de escala aproximadamente de 20 kg, foram filtrados durante a fabricação de composto da fórmula 1. O filtro teve uma área de filtro de 0,25 m2 e uma capacidade máxima de torta usável de 40 litros. Todos os lotes foram filtrados usando o mesmo equipamento.

Tempo de Filtração (hora)

FormaXLI 0,1

Forma

XXV 4,0

Forma IV 25,9

Embora a invenção tenha sido ilustrada pela referência, as modalidades específicas e preferidas, versados na tecnologia perceberão que variações e modificações podem ser feitas através de experimento e prática de rotina da invenção. Assim, a invenção não deve ser limitada pela descrição anterior, mas a ser definida pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 6,0±0,1 e compreendendo adicionalmente pelo menos um pico no ângulo de difração (2Θ) selecionado de 11,5 ±0,1, 21,0 ±0,1 e 26,9 ±0,1.

2. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 6,0±0,1, 11,9 ±0,1 e 22,8 ±0,1.

3. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 11,9±0,1 e 21,0 ±0,1, e compreendendo adicionalmente pelo menos um pico no ângulo de difração (2Θ) selecionado de 22,8 ±0,1, 23,1 ±0,1 e 26,9 ±0,1.

4. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 11,5±0,1 e 15,6 ±0,1, e compreendendo adicionalmente pelo menos um pico no ângulo de difração (2Θ) selecionado de 16,2 ±0,1 e 16,5 ±0,1.

5. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina é um polimorfo substancialmente puro da Forma XLI.

6. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo os deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2, 136,6 ±0,2, e 135 ±0,2 ppm, 116,9 ±0,2 e 27,5 ±0,2.

7. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 6,0±0,1 e 11,5 ±0,1 e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo os deslocamentos químicos de 13C a 150,1 ±0,2 e 27,5 ±0,2 ppm.

8. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 5,1±0,1.

9. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo adicionalmente picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1, e 26,2±0,1.

10. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina é um polimorfo substancialmente puro da Forma XXV.

11. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo os deslocamentos químicos de13C a 167,4 ±0,2, 157,7 ±0,2, 116,6 ±0,2 e 25,6 ±0,2 ppm.

12. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, Forma XXV, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 6,0 ±0,1 e 11,5 ±0,1 e em que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo os deslocamentos químicos de 13C a157,7 ±0,2 e 25,6 ±0,2 ppm.

13. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, Forma IX, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X em pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 7,7 ±0,1, 8,1 ±0,1, 8,5 ±0,1 e 14,3 ±0,1.

14. Forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2- il)etenil]indazol, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma cristalina tem um espectro de RMN de estado sólido compreendendo os deslocamentos químicos de 13C a171,4 ±0,2 e 28,0 ±0,2 ppm.

15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a forma cristalina de qualquer das reivindicações 1 a 14.