ES2634866T5 - Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanM]-3-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a nuevas formas polimórficas de 6-[2-(metNcarbamoN)fenNsulfanN]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol y a procedimientos para su preparación. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen esta forma polimórfica y al uso terapéutico o profiláctico de tal forma y composición polimórfica.

Antecedentes de la Invención

Esta invención se refiere a nuevas formas polimórficas de 6-[2-(metNcarbamoN)fenNsulfanN]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol (también denominado "Compuesto1")

que son útiles en el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones que incluyen tales formas polimórficas, y a procedimientos para usar tales composiciones en el tratamiento de crecimiento celular anormal en mamíferos, especialmente seres humanos.

El Compuesto1, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se describen en la Patente de EE. UU. n.° 6.534.524 y la Patente de EE. UU. n.° 6.531.491. Se describen procedimientos para hacer el Compuesto1en la Patente de EE. UU. n.° 7.232.910 y en las Publicaciones de Solicitud de EE. UU. n.° 2006-0091067 y 2007-0203196 y en la Publicación Internacional OMPI n.° WO 2006/048745. También se describen formas polimórficas y composiciones farmacéuticas del Compuesto1en la Publicación de Solicitud de EE. UU. n.° 2006-0094763 y en la Publicación Internacional OMPI n.°WO 2006/123223. También se describen formas de dosificación del Compuesto1en la Publicación de Solicitud de EE. UU. n.° 2004-0224988.

El Compuesto1es un inhibidor potente y selectivo del receptor tirosina quinasa (RTK) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDG<f>) desarrollado para el uso en cánceres en estadios de tempranos a tardíos. Las tirosina quinasas proteicas se han identificado como dianas cruciales en el tratamiento terapéutico de cáncer. Los ligandos de factor de crecimiento y sus respectivos RTK se requieren para la angiogénesis y el crecimiento del tumor. El VEGF y el PDGF son componentes críticos en el procedimiento que conduce a la ramificación, extensión y supervivencia de células endoteliales que forman nuevos vasos sanguíneos durante la angiogénesis. La angiogénesis no deseada es una característica de varias enfermedades, tales como retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), y cáncer (incluyendo tumores sólidos) Folkman,Nature Med.,1, 27-31 (1995).

Como entienden los expertos en la materia, es deseable tener formas cristalinas o amorfas que posean propiedades físicas susceptibles de formulación y fabricación seguras. Tales propiedades incluyen filtrabilidad, higroscopicidad y flujo, así como estabilidad a calor, humedad y luz.

Los polimorfos son formas cristalinas diferentes del mismo compuesto. El término polimorfo puede incluir o no otras formas moleculares en estado sólido incluyendo hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes ligados diferentes del agua) del mismo compuesto. Los polimorfos cristalinos tienen típicamente estructuras de cristal diferentes debido a un empaquetamiento diferente de las moléculas en la red cristalina. Esto da como resultado una simetría del cristal y/o parámetros de celda unitaria diferentes que influyen directamente en sus propiedades físicas tales como las características de difracción de rayos X de cristales o polvos.

Las formas polimórficas son de interés para la industria farmacéutica y especialmente para aquellos implicados en el desarrollo de formas de dosificación adecuadas. Si la forma polimórfica no se mantiene constante durante estudios clínicos o de estabilidad, la forma de dosificación exacta usada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. Por tanto, es también deseable tener procedimientos para producir un compuesto con la forma polimórfica seleccionada con gran pureza cuando el compuesto se usa en estudios clínicos o productos comerciales ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos no deseados. Determinadas formas polimórficas también pueden mostrar estabilidad termodinámica potenciada o pueden fabricarse de forma más sencilla con gran pureza en grandes cantidades, y por tanto, son más adecuadas para la inclusión en formulaciones farmacéuticas. Determinados polimorfos pueden presentar otras propiedades físicas ventajosas tales como carencia de tendencias higroscópicas, solubilidad mejorada y velocidades de disolución potenciadas debido a diferentes energías de red cristalina.

Sumario de la Invención

Aunque se han identificado varios polimorfos del Compuesto1,cada forma polimórfica se puede identificar de forma exclusiva mediante varios parámetros analíticos diferentes, solos o en combinación, tales como, pero sin limitación, picos de patrón de difracción de rayos X en polvo o combinaciones de dos o más picos; desplazamientos químicos de 13C y/o 15N de RMN en estado sólido o combinaciones de dos o más desplazamientos químicos; picos de desplazamiento de Raman o combinaciones de dos o más picos de desplazamiento de Raman; o combinaciones de los mismos.

Un aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, representada como Compuesto1

en la que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XXV. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 5,1 ± 0,1. En una realización adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende adicionalmente un pico en el ángulo de difracción (20) de 15,9 ±0,1. En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los ángulos de difracción (20) de 7,9 ±0,1, 10,7 ± 0,1 y 18,2 0,1. En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los ángulos de difracción (20) de 7,9 ±0,1, 15,9 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los ángulos de difracción (20) de 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ± 0,1. En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los ángulos de difracción (20) de 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15.9 ± 0,1 y 26,2 ± 0,1. En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende adicionalmente picos en los ángulos de difracción (20) de 7,9 ± 0,1, 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1, 18,2 ± 0,1 y 26,2 ± 0 ,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto 1, en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7.9 ± 0,1, 10,7 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7,9 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ±0,1. Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7,9 ± 0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ±0,1 y 26,2 ±0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2 y 116,6 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2, 116,6 ± 0,2 y 25,6 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 2.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5.1 ±0,1 y 15,9 ± 0,1, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2 y 116,6 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5.1 ± 0,1 y 15,9 ± 0,1, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2, 116,6 ± 0,2 y 25,6 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 1, y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 2.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de Raman que comprende picos de desplazamiento de Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 3.

Un aspecto adicional de la presente divlgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XVI. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 16,8 ± 0,1. En una realización adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 17,9 ± 0,1. En una realización adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. En una realización adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 25,4 ±0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 4.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XLI. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en los ángulos de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 11,5 ± 0,1.

En una realización adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 21,0 ± 0 ,1.

En una realización adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1.

En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 6,0 ±0,1, 11,9 ± 0,1 y 22,8 ± 0,1.

En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 22,8 ± 0,1.

En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1.

En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 23,1 ± 0,1.

En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,5 ± 0,1, 15,6 ± 0,1 y 16,2 ± 0,1.

En otra realización, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,5 ± 0,1, 15,6 ± 0,1 y 16,5 ± 0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 6.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 150,1 ± 0,2, 136,6 ±0,2, 135,0 ±0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ±0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 15N en -50,2 ± 0 ,2 , -79,0 ± 0,2, -187,1 ± 0,2 y -263,2 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 6.0 ± 0,1 y 11,5 ± 0,1 y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 150,1 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 6.0 ± 0,1, 11,5 ± 0,1 y 11,9 ± 0,1 y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 150,1 ± 0,2, 136,6 ± 0,2, 135,0 ± 0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6 , y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6 , y en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un espectro de Raman que comprende picos de desplazamiento de Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 9.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma IX. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7,7 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,5 ± 0,1 y 14,3 ± 0,1. En otro aspecto, dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7,7 ±0,1, 8,1 ±0,1, 8,5 ± 0,1 y 18,3 ± 0,1. En otro aspecto, dicha forma cristalina del Compuesto1tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 10.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 171,4 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2 ppm. En otro aspecto, dicha forma cristalina del Compuesto1tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 11.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 10, y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 11.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XII. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ± 0,1, 18,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ± 0,1, 28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 16,8 ± 0,1,28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 25,3 ± 0,1, 28,1 ± 0,1 y 31,2 ± 0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 12.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma XV. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,1 ±0,1, 11,9 ± 0,1, 15,2 ±0,1, 21,5 ± 0,1 y 26,3 ± 0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,1 ± 0,1, 21,5 ±0,1,25,0 ±0,1 y 25,3 ±0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 13.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma amorfa del Compuesto1,en el que dicha forma amorfa tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figuras 14 y 15.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma amorfa del Compuesto1,en el que dicha forma amorfa tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 16.

En un aspecto adicional, la presente divulgación contempla que las formas cristalinas del Compuesto1como se describen en el presente documento pueden existir en la presencia de otras formas cristalinas o amorfas o mezclas de las mismas del Compuesto1.En consecuencia, en una realización, la presente divulgación proporciona cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto1como se describen en el presente documento, en la que dicha forma cristalina está presente en una forma sólida que incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del Compuesto 1 Por ejemplo, en una realización es una forma sólida del Compuesto1que comprende una forma cristalina del Compuesto1que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 5,1 ±0,1, y en la que dicha forma sólida incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del Compuesto1.

Adicionalmente como ejemplo, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 5,1 ±0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5,1 ±0,1 y 15,9 ± 0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ± 0,1, 10,7 ± 0,1 y 18,2 ±0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 15,9 ±0 ,1 y 18,2 ±0 ,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5,1 ±0,1, 10,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ±0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ± 0,1 y 26,2 ±0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 5,1 ±0,1, 7,9 ±0,1, 10,7 ±0,1, 15,9 ± 0 ,1, 18,2 ± 0,1 y 26,2 ± 0 ,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2 y 116,6 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 167,4 ± 0,2, 157,7 ± 0,2, 116,6 ± 0,2 y 25,6 ±0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 2.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo sustancialmente puro de la Forma XXV.

Adicionalmente como ejemplo, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 16,8 ± 0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1 y 17,9 ± 0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ± 0,1, 10,6 ± 0,1 y 18,2 ± 0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,2 ±0,1, 10,6 ±0,1 y 25,4 ±0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 4.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XVI.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XLI en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en un ángulo de difracción (20) de 6 ,0± 0,1 y que comprende además, al menos un pico en el ángulo de difracción (20) seleccionado entre 11,5 ± 0,1,21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1 y tiene un espectro de RMN de estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C a 150,1 ± 0,2, 136,6 ± 0,2, 135 ± 0,2, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.. Por ejemplo, en una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en los ángulos de difracción (20) de 6,0 ±0,1 y 11,5 ±0,1.

En una realización adicional, la forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 21,0 ± 0 ,1.

En una realización adicional, la forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 6,0 ±0,1 y 26,9 ± 0,1.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13N en -50.2 ± 0.2, -79.0 ± 0.2, - 187.1 ± 0.2 y -263.2 ± 0.2 ppm.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 15N en en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6 , y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 7.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 6 , y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 15N en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 8.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de Raman que comprende picos de desplazamiento de Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 9.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina es un polimorfo de la Forma IX. Por ejemplo, en una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7,7 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,5 ± 0,1 y 14,3 ± 0,1. En una realización adicional, dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 7,7 ±0,1, 8,1 ± 0,1, 8,5 ±0,1 y 18,3 ±0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en 171,4 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2 ppm.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 10, y en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 11.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XII. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ±0,1, 18,1 ±0,1 y 31,2 ±0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 11,9 ±0,1,28,1 ±0,1 y 31,2 ±0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 16,8 ±0,1, 28,1 ±0,1 y 31,2 ± 0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 25,3 ±0,1, 28,1 ±0,1 y 31,2 ± 0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 12.

Otro aspecto de la presente idivulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 12.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura es un polimorfo de la Forma XV. Por ejemplo, en una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1,en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,1 ±0,1, 11,9 ±0,1, 15,2 ±0,1, 21,5 ±0,1 y 26,3 ±0,1. En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en la que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 10,1 ± 0,1, 21,5 ±0,1,25,0 ±0,1 y 25,3 ±0,1.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma cristalina sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma cristalina sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 13.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma amorfa sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma amorfa sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 14. Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma amorfa sustancialmente pura del Compuesto1, en el que dicha forma amorfa sustancialmente pura tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales que los mostrados en la Figura 15.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma amorfa sustancialmente pura del Compuesto1,en el que dicha forma amorfa sustancialmente pura tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C en posiciones esencialmente iguales que las mostradas en la Figura 16.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las formas cristalinas o formas amorfas del Compuesto1como se describen en el presente documento. En un aspecto adicional, la invención proporciona una forma de dosificación oral que comprende cualquiera de las formas cristalinas o formas amorfas del Compuesto1o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, la forma de dosificación oral es un comprimido, una píldora, un núcleo de gragea o una cápsula. Por ejemplo, en una realización, la forma de dosificación oral es un comprimido o una cápsula. Además, por ejemplo, en una realización la invención proporciona un comprimido que comprende cualquiera de las formas cristalinas o formas amorfas del Compuesto1o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización el comprimido comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg de la forma cristalina o forma amorfa del Compuesto1.Adicionalmente, por ejemplo, el comprimido comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg de la forma cristalina o forma amorfa del Compuesto1.Adicionalmente, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 1 mg de la forma cristalina o la forma amorfa del Compuesto1.Adicionalmente, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg o aproximadamente 5 mg de la forma cristalina o forma amorfa del Compuesto1.Adicionalmente, por ejemplo, la forma cristalina del Compuesto1es la Forma XXV. Adicionalmente, por ejemplo, la forma cristalina del Compuesto1es la Forma XLI.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto1en la Forma cristalina XXV, comprendiendo dicho procedimiento calentar la Forma cristalina XVI del Compuesto1.Por ejemplo, en una realización, dicho calentamiento se realiza en la presencia de un disolvente apropiado. En una realización, el disolvente es etanol. En una realización adicional se combinan cristales de siembra de la Forma XXV con la Forma cristalina XVI antes de o durante el calentamiento.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto1en la Forma cristalina XVI, comprendiendo dicho procedimiento disolver la Forma VIII del Compuesto1en un disolvente apropiado y calentarla.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto1en la Forma cristalina XLI, comprendiendo dicho procedimiento calentar la Forma cristalina XVI del Compuesto1.Por ejemplo, en una realización, dicho calentamiento se realiza en la presencia de un disolvente apropiado. En una realización, el disolvente es etanol. En una realización adicional, se combinan cristales de siembra de la Forma XLI con la Forma cristalina XVI antes de o durante el calentamiento.

Un aspecto adicional de la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 1 en forma amorfa de la Forma cristalina XLI, comprendiendo dicho procedimiento triturar la Forma cristalina XLI del Compuesto1.Por ejemplo, en una realización, dicha trituración se realiza por molienda con bolas.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para tratar cáncer en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto1o cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

En un aspecto particular de cualquiera de las realizaciones precedentes del procedimiento, el procedimiento comprende adicionalmente administrar uno o más agentes anti-tumorales, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señal o agentes antiproliferativos.

Definiciones

El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afección al que o a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de "tratar" como se acaba de definir anteriormente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "Compuesto1" significa el compuesto químico 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, también representado por la fórmula estructural

Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente puro" con respecto a una forma cristalina o amorfa particular significa que la forma cristalina o amorfa incluye menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %, preferentemente menos del 3 %, preferentemente menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto.

Como se usa en el presente documento, la expresión "esencialmente igual" con respecto a posiciones de picos de difracción de rayos X significa que se tienen en cuenta la posición del pico típica y la variabilidad de intensidad. Por ejemplo, un experto en la materia apreciará que las posiciones de pico (20) mostrarán cierta variabilidad, típicamente tanto como de 0,1 a 0,2 grados, dependiendo de los disolventes usados, así como de los aparatos usados para medir la difracción. Además, un experto en la materia apreciará que las intensidades de pico relativas mostrarán variabilidad entre aparatos así como variabilidad debida al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de muestra preparada y otros factores conocidos para los expertos en la materia, y deben tomarse solamente como medidas cualitativas. De forma similar, como se usa en el presente documento, "esencialmente igual" con referencia a espectros de RMN en estado sólido y a espectros de Raman también pretende abarcar las variabilidades asociadas a estas técnicas analíticas, que son conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, los desplazamientos químicos de 13C de RMN en estado sólido tendrán típicamente una variabilidad de hasta 0,2 ppm para picos bien definidos, e incluso mayor para líneas anchas, mientras que los desplazamientos de Raman tendrán típicamente una variabilidad de aproximadamente 2 cm-1.

El término "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto e incluye, pero sin limitación, otras formas moleculares en estado sólido incluyendo hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes ligados diferentes del agua) del mismos compuesto.

La expresión "valor 2 theta" o "20" se refiere a la posición del pico en grados basada en el ajuste experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisa común en patrones de difracción. El ajuste experimental requiere que si se difracta un reflejo cuando el haz entrante forma un ángulo theta (0) con un determinado plano de red cristalina, el haz reflejado se registra en un ángulo 2 theta (20). Se debe entender que la referencia en el presente documento a valores 20 específicos para una forma polimórfica específica pretende significar los valores 20 (en grados) medidos usando las condiciones experimentales de difracción de rayos X como se describen en el presente documento. Por ejemplo, como se describe en el presente documento, se usó CuKa (longitud de onda 1,54056 A) como la fuente de radiación.

El término "amorfo" se refiere a cualquier sustancia sólida que (i) carezca de orden en las tres dimensiones o (ii) muestre orden en menos de tres dimensiones, orden solamente a lo largo de distancias cortas (por ejemplo, menos de 10 A) o ambos. Por tanto, las sustancias amorfas incluyen materiales parcialmente cristalinos y mesofases cristalinas con, por ejemplo, orden traslacional unidimensional o bidimensional (cristales líquidos), desorden orientacional (cristales desordenados de forma orientacional) o desorden conformacional (cristales desordenados de forma conformacional). Los sólidos amorfos se pueden caracterizar mediante técnicas conocidas, incluyendo cristalografía de difracción en polvo de rayos X (XRPD), espectroscopía de resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMNes), calorimetría de exploración diferencial (DSC) o alguna combinación de estas técnicas. Como se ilustra, a continuación, los sólidos amorfos dan patrones de XRPD difusos, que comprenden típicamente uno o dos picos anchos (es decir, picos que tienen anchuras de base de aproximadamente 5° 20 o superior).

El término "cristalino" se refiere a cualquier sustancia sólida que muestre orden tridimensional, la cual, al contrario que una sustancia sólida amorfa, da un patrón de XRPD distintivo con picos claramente definidos.

El término "solvato" describe un complejo molecular que comprende la sustancia de fármaco y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de disolvente (por ejemplo, etanol). Cuando el disolvente está unido firmemente al fármaco, el complejo resultante tendrá una estequiometría bien definida que es independiente de la humedad. Si, sin embargo, el disolvente está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, el complejo a menudo será no estequiométrico.

El término "hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia de fármaco y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.

La expresión "patrón de difracción de rayos X en polvo" o "patrón de PXRD" se refiere al difractograma observado de forma experimental o los parámetros obtenidos del mismo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se caracterizan por posición de pico (abscisa) e intensidades de pico (ordenada).

La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende una o más de las formas polimórficas del Compuesto1descrito en el presente documento, y otros componentes químicos, tales como portadores, diluyentes, vehículos y/o excipientes fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo, tal como un ser humano u otro mamífero.

La expresión "portador", "diluyente", "vehículo" o "excipiente" "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material (o unos materiales) que se pueden incluir con un agente farmacéutico particular para formar una composición farmacéutica, y puede ser sólido o líquido. Son ejemplares de portadores sólidos lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplares de portadores líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir material de liberación temporizada o retardada conocido en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 muestra un patrón de PXRD de la Forma XXV del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 2 muestra un espectro de RMN en estado sólido de 13C de la Forma XXV del Compuesto1realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.

La Figura 3 muestra un espectro de Raman de la Forma XXV del Compuesto1realizado en un espectrómetro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un láser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs.

La Figura 4 muestra un patrón de PXRD de la Forma XVI del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 5 muestra un patrón de PXRD de la Forma VIII del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 6 muestra un patrón de PXRD de la Forma XLI del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 7 muestra un espectro de RMN en estado sólido de 13C de la Forma XLI del Compuesto1realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.

La Figura 8 muestra un espectro de RMN en estado sólido de 15N de la Forma XLI del Compuesto1realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.

La Figura 9 muestra un espectro de Raman de la Forma XLI del Compuesto1realizado en un espectrómetro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un láser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs.

La Figura 10 muestra un patrón de PXRD de la Forma IX del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 11 muestra un espectro de RMN en estado sólido de 13C de la Forma IX del Compuesto1realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.

La Figura 12 muestra un patrón de PXRD de la Forma XII del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 13 muestra un patrón de PXRD de la Forma XV del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 14 muestra un patrón de PXRD de la forma amorfa del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000.

La Figura 15 muestra un patrón de PXRD de la forma amorfa del Compuesto1realizado en un difractómetro Bruker D5000. El patrón es el mismo que el de la Figura 14 excepto porque se procesó con una función de ajuste polinomial para potenciar los detalles.

La Figura 16 muestra un espectro de RMN en estado sólido de 13C de la forma amorfa del Compuesto1realizado en una sonda de CPMAS de triple resonancia BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre.

Descripción Detallada de la Invención

Se ha observado que el Compuesto1puede existir en múltiples formas cristalinas (polimorfos) o como una forma amorfa. Estas formas se pueden usar en un producto formulado para el tratamiento de indicaciones hiperproliferativas, incluyendo cáncer. Cada forma puede tener ventajas con respecto a la demás en términos de propiedades tales como biodisponibilidad, estabilidad y capacidad de fabricación. Se han descubierto nuevas formas cristalinas del Compuesto1que probablemente son más adecuadas para preparación a granel y manejo que otras formas polimórficas. Los procedimientos para producir formas polimórficas del Compuesto1con gran pureza se describen en el presente documento y en la Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de cada forma polimórfica del Compuesto1,sustancialmente libre de otras formas polimórficas del Compuesto1.Adicionalmente es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprendan el Compuesto1en diferentes formas polimórficas como se ha discutido anteriormente, y procedimientos para tratar afecciones hiperproliferativas administrando tales formulaciones farmacéuticas.

I. Formas Polimórficas del Compuesto1

Cada forma cristalina del Compuesto1se puede caracterizar por uno o más de lo siguiente: patrón de difracción de rayos X en polvo (es decir, picos de difracción de rayos X en diversos ángulos de difracción (20)), patrón espectral de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido, patrón de diagrama espectral de Raman, solubilidad acuosa, estabilidad a la luz en condiciones de luz de gran intensidad de la International Conference on Harmonization (ICH) y estabilidad física y química en almacenamiento. Por ejemplo, las Formas polimórficas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV y la forma amorfa (discutida a continuación) del Compuesto1se caracterizaron cada una por las posiciones e intensidades relativas de los picos en sus patrones de difracción de rayos X en polvo. Los parámetros de difracción de rayos X en polvo difieren para cada una de las formas polimórficas del Compuesto1.Por ejemplo, las Formas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV y la forma amorfa del Compuesto1,por lo tanto, se pueden distinguir entre sí y de otras formas polimórficas del Compuesto1usando difracción de rayos X en polvo.

Los patrones de difracción de rayos X en polvo de las diferentes formas polimórficas (Formas XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII, XV) y la forma amorfa del Compuesto1se realizaron en un difractómetro Bruker D5000 usando radiación de cobre (CuKa, longitud de onda: 1,54056 A). La tensión y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión se ajustaron a 1 mm, y la ranura de recepción se ajustó a 0,6 mm. La radiación difractada se detectó por un detector Kevex PSI. Se usó una exploración continua theta-dos theta a 2,4 grados/min (etapa de 1 segundo/0,04 grados) de 3,0 a 40 grados 20. Se analizó un patrón de alúmina para comprobar la alineación del instrumento. Se recogieron y analizaron los datos usando el software Bruker axis Versión 7.0. Se prepararon muestras colocándolas en una sujeción de cuarzo. Se debe señalar que Bruker Instruments ha comprado Siemans; por tanto, el instrumento Bruker D5000 es esencialmente igual que un Siemans D5000. Se usó el software Eva Application 9.0.0.2 para visualizar y evaluar los espectros de PXRD. No se procesaron los archivos de datos (.raw) de PXRD de formas cristalinas antes de la búsqueda de pico. Se aplicó un factor de ajuste polinomial de 0,3 a los archivos de datos de PXRD amorfos en un caso para potenciar el detalle. Generalmente se usó un valor Umbral de 1 y un valor de Anchura de 0,3 para realizar las asignaciones de pico preliminares. Se comprobó la salida de las asignaciones automáticas visualmente para asegurar la validez y se realizaron ajustes manualmente si fuera necesario. Estos valores de pico de cada forma se resumen a continuación en las tablas. Los archivos de datos de PXRD de la forma amorfa fue

Para realizar una medición de difracción de rayos X en un instrumento Bragg-Brentano como el sistema Bruker usado para las mediciones descritas en el presente documento, la muestra se coloca típicamente en una sujeción que tiene una cavidad. El polvo de la muestra se comprime por un portaobjetos de vidrio o equivalente para asegurar una superficie aleatoria y una altura de muestra apropiada. La sujeción de muestra se coloca después en el instrumento. El haz de rayos X incidente se dirige hacia la muestra, inicialmente con un ángulo pequeño con respecto al plano de la sujeción, y después se mueve por un arco que aumenta continuamente el ángulo entre el haz incidente y el plano de la sujeción. Se obtienen diferencias de mediciones asociadas a tales análisis de polvo con rayos X por una diversidad de factores incluyendo: (a) errores en la preparación de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra); (b) errores de instrumento (por ejemplo, errores de muestra plana); (c) errores de calibración; (d) errores de operario (incluyendo aquellos errores presentes cuando se determinan las localizaciones de picos); y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, orientación preferida y errores de transparencia). Los errores de calibración y errores de altura de la muestra a menudo dan como resultado un desplazamiento de todos los picos en la misma dirección. Pequeñas diferencias en la altura de la muestra cuando se usa una sujeción plana conducirán a grandes desplazamientos en las posiciones de picos de PXRD. Un estudio sistemático mostró que, usando un Shimadzu XRD-6000 en la configuración Bragg-Brentano típica, una diferencia de altura de la muestra de 1 mm conduce a desplazamientos de picos de hasta 1 grado (20 (Chen y col.,J Pharmaceutical and Biomedical Analysis26:63 (2001)). Estos desplazamientos se pueden identificar a partir del difractograma de rayos X y se pueden eliminar compensando el desplazamiento (aplicando un factor de corrección sistemático a todos los valores de posición de pico) o recalibrando el instrumento. Como se ha mencionado anteriormente, es posible rectificar las mediciones de las diversas máquinas aplicando un factor de corrección sistemático para concordar las posiciones de picos. En general, este factor de corrección hará concordar las posiciones de pico medidas del Bruker con las posiciones de pico esperadas y pueden estar en el intervalo de 0 a 0,2 grados (20).

Un experto en la materia comprenderá que las posiciones de pico (20) mostrarán cierta variabilidad entre aparatos, típicamente tanto como de 0,1 a 0,2 grados (20). En consecuencia, cuando se describen posiciones de pico (20), un experto en la materia reconocerá que tales números pretenden abarcar tal variabilidad entre aparatos. Además, cuando se describe que las formas cristalinas de la presente invención tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente igual que el mostrado en una figura dada, la expresión "esencialmente igual" también pretende abarcar tal variabilidad entre aparatos en posiciones de picos de difracción. Además, un experto en la materia comprenderá que las intensidades de pico relativas mostrarán variabilidad entre aparatos así como variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la materia, y se tienen que tomar solamente como mediciones cualitativas.

Las diferentes formas cristalinas y la forma amorfa de la presente invención también se pueden caracterizar usando espectroscopía de RMN en estado sólido.

Se pueden recoger los espectros en estado sólido de 13C del siguiente modo. Se envasaron herméticamente aproximadamente 80 mg de muestra en una centrifugadora de ZrO2 de 4 mm. Se recogieron los espectros a temperatura y presión ambiental en una sonda de CPMAS de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. La muestra se colocó en el ángulo mágico y se hizo rotar a 15,0 kHz. La rápida velocidad de rotación minimizó las intensidades de las bandas laterales de rotación. El espectro en estado sólido de 13C se recogió usando un experimento de rotación en ángulo mágico con polarización cruzada desacoplado de protones (CPMAS). El tiempo de contacto de polarización cruzada se ajustó en 2,0 ms. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones de aproximadamente 90 kHz. Se ajustó el número de exploraciones para obtener una relación señal/ruido (S/N) adecuada. Se ajustó el retardo de reciclado en aproximadamente 1,5 veces el tiempo de relajación longitudinal de protones calculado basándose en el experimento de relajación de protones con inversión-recuperación detectado por protones. Se hizo referencia al espectro de carbono usando un patrón externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia de alto campo en 29,5 ppm.

Se pueden recoger los espectros en estado sólido de 15N del siguiente modo. Se envasaron herméticamente aproximadamente 270 mg de muestra en una centrifugadora de ZrO2 de 7 mm. Se recogieron los espectros a temperatura y presión ambiental en una sonda de CPMAS de 7 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. La muestra se colocó en el ángulo mágico y se hizo rotar a 7,0 kHz. La rápida velocidad de rotación minimizó las intensidades de las bandas laterales de rotación. Se recogió el espectro en estado sólido de 15N usando un experimento de rotación en ángulo mágico con polarización cruzada desacoplado de protones (CPMAS). El tiempo de contacto de polarización cruzada se ajustó en 3,0 ms. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones de aproximadamente 70 kHz. Se ajustó el número de exploraciones para obtener una relación señal/ruido (S/N) adecuada. Se ajustó el retardo de reciclado en aproximadamente 1,5 veces el tiempo de relajación longitudinal de protones calculado basándose en el experimento de relajación de protones con inversión-recuperación detectado por protones. Se hizo referencia al espectro de nitrógeno usando un patrón externo de D,L-alanina cristalina, ajustando su resonancia de alto campo en -331,5 ppm.

Las formas cristalinas también se pueden caracterizar usando espectroscopía de Raman. Por ejemplo, la Forma XXV del Compuesto1se caracterizó usando espectroscopía de Raman del siguiente modo. Se recogieron los espectros de Raman usando un espectrómetro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un láser de NdYAG de 1064 nm y un detector de InGaAs. Se analizaron las muestras en tubos de RMN. Se recogieron los espectros usando un 1 W de potencia de láser y 100 exploraciones co-añadidas. El intervalo de recogida fue 3700-100 cirr1. Se identificaron los picos usando el algoritmo de detección de picos del software ThermoNicolet Omnic 6.0a usando un ajuste de sensibilidad de 70 y un umbral de intensidad de 0,4. Todos los espectros se registraron usando resolución de 4 cirr1 y apodización de Happ-Genzel. Se realizó la calibración de longitud de onda usando poliestireno.

Las formas sólidas de la presente invención también pueden comprender más de una forma polimórfica. Un experto en la materia también reconocerá que pueden existir formas cristalinas de un compuesto dado en formas sustancialmente puras de un único polimorfo, pero también pueden existir en una forma cristalina que comprende dos o más polimorfos o formas amorfas diferentes. Cuando una forma sólida comprende dos o más polimorfos, el patrón de difracción de rayos X tendrá picos característicos de cada uno de los polimorfos individuales de la presente invención. Por ejemplo, una forma sólida que comprenda dos polimorfos tendrá un patrón de difracción de rayos X en polvo que es una mezcla de los dos patrones de difracción de rayos X que se corresponden a las formas polimórficas sustancialmente puras. Por ejemplo, una forma sólida del Compuesto1puede contener una primera y una segunda forma polimórfica donde la forma sólida contiene al menos un 10% en peso del primer polimorfo. En un ejemplo adicional, la forma sólida contiene al menos un 20 % en peso del primer polimorfo. Ejemplos adicionales contienen al menos un 30 %, al menos un 40 % o al menos un 50 % en peso del primer polimorfo. Un experto en la materia reconocerá que son posibles muchas de tales combinaciones de varios polimorfos individuales y formas amorfas en cantidades variables.

A. Forma Polimorfa XXV

La forma cristalina XXV del Compuesto1es una forma cristalina anhidra que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1. La Forma XXV tiene varias ventajas inesperadas con respecto a formas cristalinas del Compuesto1descubiertas previamente. Por ejemplo, aunque la Forma XLI descrita en el presente documento es la forma cristalina del Compuesto1_termodinámicamente más estable en condiciones de procesamiento y almacenamiento, la Forma XXV es más estable termodinámicamente que formas cristalinas del Compuesto1descubiertas previamente (basándose en densidad, calor de fusión y solubilidad). Además, cuando se compara con la Forma IV (identificada previamente como la forma polimórfica más adecuada del Compuesto1para una formulación farmacéutica, véase Publicación de Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763), la Forma XXV tiene fotoestabilidad mejorada, tiene una forma cristalina más regular, no tiene una tendencia a formar aglomerados, tiene mejores propiedades de flujo global y no se adhiere a las sondas en el tanque. Tales propiedades mejoradas son importantes para procesar y fabricar mejor el comprimido. Además, durante un reciente procedimiento de fabricación, se necesitaron 26 horas para filtrar el lote de la Forma IV y solamente 4 horas para filtrar el lote de la Forma XXV, que tenía un tamaño comparable usando el mismo equipamiento de filtro/secador. Finalmente, el procedimiento para preparar la Forma XXV puede utilizar etanol, mientras que el procedimiento para preparar la Forma IV usa n-heptano. Como comprenderán los expertos en la materia, el uso de etanol en vez de n-heptano puede tener varias ventajas significativas, incluyendo: el etanol no tiene carga estática similar al n-heptano (es decir, la generación de carga estática es una preocupación para la seguridad debido al potencial de fuego, por lo tanto se necesita una configuración de equipamiento especial para mejorar la base cuando se procesa con heptano); el procesamiento con heptano no se puede realizar en recipientes revestidos de vidrio debido a cuestiones de disipación estática; el heptano tiene un punto de inflamación de -4 °C frente a 13 °C para etanol; el heptano tiene la frase de riesgo R50/53 (indicando que es muy tóxico para organismos acuáticos y puede provocar efectos adversos a largo plazo en el entorno acuático) mientras que el etanol no contiene este riesgo.

La Forma cristalina XXV del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 1. El patrón de PXRD de la Forma XXV, expresado en términos del grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractómetro Bruker D5000 con radicación de CuKa, también se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

(continuación)

La Forma cristalina XXV del Compuesto1también se caracterizó por el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 2, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamientos químicos de 13C de la Forma XXV del Compuesto1se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

La Forma cristalina XXV del Compuesto1también se caracterizó por el siguiente patrón espectral de Raman, proporcionado en la Figura 3, realizado en un espectrómetro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un láser de NdYAG de 1064 nm yun detector de InGaAs. Los picos espectrales de Raman de la Forma x Xv del Compuesto1se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

B. Forma Polimorfa XVI

La Forma cristalina XVI del Compuesto1 esuna forma de solvato que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1.

La Forma cristalina XVI del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 4. El patrón de PXRD de la Forma XVI, expresado en términos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 6,0 %, medido en un difractómetro Bruker D5000 con radiación de CuKa, también se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4

C. Forma Polimorfa VIII

La Forma cristalina VIII del Compuesto1 esuna forma de solvato que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1. La Forma VIII también se puede producir como se describe en la Publicación de Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763.

La Forma cristalina VIII del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 5. El patrón de PXRD de la Forma VIII, expresado en términos del grado (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractómetro Bruker D5000 con radiación de CuKa, también se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5

D. Forma Poliforma XLI

La Forma cristalina XLI del Compuesto1es una forma cristalina anhidra que se puede producir como se describe en el Ejemplo 1. La Forma XLI tiene varias ventajas inesperadas con respecto a formas cristalinas del Compuesto1descubiertas previamente. Por ejemplo, la Forma XLI es la forma polimórfica termodinámicamente más estable (basándose en la densidad, calor de fusión y solubilidad) conocida del Compuesto1.Además, cuando se compara con la Forma IV (identificada previamente como la forma polimórfica del Compuesto1más adecuada para una formulación farmacéutica, véase Publicación de Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763), la Forma XLI tiene fotoestabilidad mejorada, tiene una forma cristalina más regular, no tiene una tendencia a formar aglomerados, tiene mejores propiedades de flujo global y no se adhiere a la sondas en el tanque. Tales propiedades mejoradas son importantes para procesar y fabricar mejor el comprimido. Ya que la Forma XLI tiene una forma cristalina más regular y forma cristales mayores que la Forma IV, la velocidad de filtración y la velocidad de lavado de torta están mejoradas para la Forma XLI en comparación con la Forma IV. Finalmente, el procedimiento para preparar la Forma XLI puede utilizar etanol, mientras que el procedimiento para preparar la Forma IV usa n-heptano. Como comprenderán los expertos en la materia, el uso de etanol en vez de n-heptano puede tener varias ventajas significativas, incluyendo: el etanol no tiene carga estática similar al n-heptano (es decir, la generación de carga estática es un problema para la seguridad debido al potencial de fuego, por lo tanto se necesita una configuración de equipamiento especial para mejorar la base cuando se procesa con heptano); el procesamiento con heptano no se puede realizar en recipientes revestidos de vidrio debido a cuestiones de disipación estática; el heptano tiene un punto de inflamación de -4 °C frente a 13 °C para etanol; el heptano tiene la frase de riesgo R50/53 (indicando que es muy tóxico para organismos acuáticos y puede provocar efectos adversos a largo plazo en el entorno acuático) mientras que el etanol no contiene este riesgo.

La Forma cristalina XLI del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 6. El patrón de PXRD de la Forma XLI, expresado en términos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractómetro Bruker D5000 con radiación de CuKa, también se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6

La Forma cristalina XLI del Compuesto1también se caracterizó por el patrón espectral de RMN en estado sólido en la Figura 7, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamientos químicos de 13C de la Forma XLI del Compuesto1se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7

La Forma cristalina XLI del Compuesto1también se caracterizó por el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 8, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamiento químicos de 15N de la Forma XLI del Compuesto1se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

La Forma cristalina XLI del Compuesto1también se caracterizó por el siguiente patrón espectral de Raman, proporcionado en la Figura 9, realizado en un Espectrómetro de FT-Raman ThermoNicolet 960 equipado con un láser de NdYAG de 1064 nm y detector de InGaAs. Los picos espectrales de Raman de la Forma XLI del Compuesto1se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9

E. Forma Polimorfa IX

La Forma cristalina IX del Compuesto1 esuna forma cristalina hidrato que se puede producir como se describe en el Ejemplo 2. La Forma cristalina IX del Compuesto1es una forma preferida para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas basadas en fase acuosa. La Forma cristalina IX del Compuesto1es más estable que la Forma IV en formulaciones farmacéuticas basadas en fase acuosa, ya que, como se muestra en el Ejemplo 2, la Forma IV se puede convertir en la Forma IX en un entorno acuoso. Los hidratos tienen típicamente menor solubilidad en agua frente a formas anhidra. Esto puede ser ventajoso en el desarrollo de preparaciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida.

La Forma cristalina IX del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 10. El patrón de PXRD de la Forma IX, expresado en términos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractómetro Bruker D5000 con radiación de CuKa, también se muestra en la Tabla10.

Tabla 10

(continuación)

(continuación)

La Forma cristalina IX del Compuesto1también se caracterizó por el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 11, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamientos químicos de 13C de la Forma IX del Compuesto1se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11

E. Forma Polimorfa XII

La Forma cristalina XIl del Compuesto1es una forma cristalina de solvato de etanol que se puede producir como se describe en el Ejemplo 3.

La Forma cristalina XII del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 12. El patrón de PXRD de la Forma IX, expresado en términos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractómetro de Bruker D5000 con radiación de CuKa, también se muestra en la Tabla 12.

Tabla 12

F. Forma Polimorfa XV

La Forma cristalina XV del Compuesto1 esuna forma cristalina de solvato de etanol que se puede producir como se describe en el Ejemplo 4.

La Forma cristalina XV del Compuesto1 secaracterizó por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 13. El patrón de PXRD de la Forma XV, expresado en términos del grado (20) y de las intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, medido en un difractómetro de Bruker D5000 con radiación de CuKa, también se muestra en la Tabla 14.

Tabla 14

G. Forma Amorfa

Se puede producir una forma amorfa del Compuesto1como se describe en el Ejemplo 5. También se puede producir una forma amorfa como se describe en la Publicación Internacional OMPI n.°WO 2006/123223.

La forma amorfa del Compuesto1se caracterizó por el patrón de PXRD mostrado en las Figuras 14 y 15, medio en un difractómetro Bruker D5000 con radiación de CuKa.

La forma amorfa del Compuesto1también se caracterizó por el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 16, realizado en una sonda de CPMAS de BL de 4 mm de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin Avance DSX de gran calibre. Los desplazamiento químicos de 13C de una forma amorfa del Compuesto1se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15

II. Composiciones Farmacéuticas de la Invención

Los agentes activos (es decir, los polimorfos o las formas sólidas que comprenden dos o más de tales polimorfos del Compuesto1descrito en el presente documento o en la Solicitud de Estados Unidos n.° 2006-0094763) de la invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas adecuadas para uso médico en mamíferos. Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar una dosificación eficaz a un paciente de cualquiera de las formas polimórficas del Compuesto1.Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones orales o parenterales y similares. Las formas de dosificación incluyen cápsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones y similares, por ejemplo, cápsulas y/o comprimidos con revestimiento entérico, cápsulas y/o comprimidos que contienen gránulos con revestimiento entérico del Compuesto1.En todas las formas de dosificación, las formas polimórficas del Compuesto 1 se pueden mezclar con otros constituyentes adecuados. Las composiciones se pueden presentar de forma conveniente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo y uno o más portadores inertes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico, estabilizantes o similares. El(los) portador(es) tiene(n) que ser farmacéuticamente aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y no excesivamente perjudiciales para el receptor de la misma. Las composiciones pueden incluir adicionalmente diluyentes, tampones, aglutinantes, disgregantes, espesantes, lubricantes, conservantes, (incluyendo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro sódico), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80" y pluronics tales como F68 y F88, disponibles en BASF), ésteres de sorbitano, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, cinc y otros cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para usar en las composiciones de acuerdo con la invención se enumeran en Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19' ed., Williams & Williams, (1995), y en la "Physician's Desk Reference", 52' ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998) y en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed., Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Los agentes activos de la invención se pueden formular en composiciones incluyendo aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, nasal, oftálmica o parenteral (incluyendo inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular).

La cantidad del agente activo en la formulación variará dependiendo de una diversidad de factores, incluyendo forma de dosificación, la afección que se tiene que tratar, la población de pacientes diana y otras consideraciones, y se determinará generalmente fácilmente por un experto en la materia. Una cantidad terapéuticamente eficaz será una cantidad necesaria para modular, regular o inhibir una proteína quinasa. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente activo particular, la gravedad de la afección que se tiene que tratar, la población de pacientes, la estabilidad de la formulación y similares. Las composiciones generalmente contendrán cualquiera de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 99 % en peso de agente activo, preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % en peso de agente activo, y mucho más preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a el 2 % en peso del agente activo, y también dependerá de las cantidades relativas de excipientes/aditivos contenidos en la composición.

Una composición farmacéutica de la invención se administra en una forma de dosificación convencional preparada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo como un ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes de forma apropiada hasta la preparación deseada.

El o los portadores farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Los portadores sólidos ejemplares incluyen lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los portadores líquidos ejemplares incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el o los portadores pueden incluir materiales de liberación temporizada o retardada conocidos en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares.

Se puede emplear una diversidad de formas farmacéuticas. Por tanto, si se usa un portador sólido, la preparación se puede formar como comprimidos, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o en la forma de un trocisco o una pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o un vial o suspensión líquida no acuosa.

Para obtener una forma de dosificación soluble en agua estable, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un agente activo en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente activo se puede disolver en un co-disolvente adecuado o combinaciones de co-disolventes. Los ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían del 0-60 % del volumen total. La composición también puede estar en la forma de una solución de una forma de sal del agente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa.

Se apreciará que las dosificaciones reales del Compuesto1usadas en la composiciones de la invención variarán de acuerdo con la forma polimórfica particular usada, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio, el huésped y la enfermedad particulares que se están tratando. Los especialistas en la técnica, que usan ensayos de determinación de dosificación convencionales, en vista de los datos experimentales para un agente, pueden establecer dosificaciones óptimas para un conjunto dado de afecciones. Para la administración oral, una dosis diaria ejemplar empleada generalmente es desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se dosifica típicamente a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente activa. En la práctica de la invención, la vía de administración más adecuada así como la magnitud de una dosis terapéutica dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se tiene que tratar. La dosis, y la frecuencia de dosis, también pueden variar de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. En general, una forma de dosificación oral adecuada puede abarcar un intervalo de dosis de 0,5 mg a 100 mg de ingrediente activo de la dosis diaria total, administrada en una única dosis o dosis dividas por igual. Una cantidad preferida del Compuesto1en tales formulaciones es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, tal como de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg.

Las composiciones de la divulgación se pueden fabricar de maneras generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezclando, disolviendo, granulando, haciendo grageas, levigando, emulsionando, encapsulando, inmovilizando o liofilizando. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar de excipientes y agentes auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.

Para administración oral se puede formular una forma polimórfica del Compuesto1de forma sencilla combinando el agente activo portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que se tiene tratar. Se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral usando un excipiente sólido mezclado con el agente activo, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato sódico.

Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinil pirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o los revestimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los agentes activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para administración bucal, las composiciones pueden asumir la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Para administración en el ojo, el agente activo se suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal forma que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneales e internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, el humor acuoso, el humor vítreo, la córnea, el iris/cuerpo ciliar, cristalino, la coroides/retina y la esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un ungüento, aceite vegetal o un material de encapsulación. Un agente activo de la invención también se puede inyectar directamente en el humor vítreo y acuoso o por vía subtenoniana.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones que se han descrito anteriormente, las formas polimórficas también se pueden formular como una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, las formas polimórficas se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Adicionalmente, las formas polimórficas del Compuesto 1 se pueden suministrar usando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y se conocen por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, el compuesto durante desde unas pocas semanas hasta más de 100 días.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.

III. Procedimientos para Usar los Polimorfos de la Invención

Las formas polimórficas del Compuesto1son útiles para mediar en la actividad de las proteína quinasas. Más particularmente, las formas polimórficas son útiles como agentes anti-angiogénesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de proteína quinasas, tales como la actividad asociada a VEGF, FGF, complejos de CDK, t Ek , CHK1, LCK, FAK y fosforilasa quinasa entre otras, proporcionando por tanto tratamientos para cáncer u otras enfermedades asociadas a proliferación celular mediada por proteína quinasa en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Se pueden administrar cantidades terapéuticamente eficaces del Compuesto1,típicamente en la forma de una composición farmacéutica, para tratar enfermedades mediadas por modulación o regulación de proteína quinasas. Se pretende que una "cantidad eficaz" signifique esa cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento, sea suficiente para lograr el tratamiento para una enfermedad mediada por la actividad de una o más proteína quinasas, tales como tirosina quinasas. Por tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto1es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de una o más proteína quinasas de tal forma que una afección patológica que esté mediada por esta actividad disminuya o se mitigue. Se pretende que "tratar" signifique al menos la mitigación de una afección patológica en un mamífero, tal como un ser humano, que esté afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más proteína quinasas, tales como tirosina quinasa, e incluye: evitar que la afección patológica suceda en un mamífero, particularmente cuando se ha observado que el mamífero está predispuesto a tener la afección patológica pero todavía no se ha diagnosticado que la tiene; modular y/o inhibir la afección patológica; y/o aliviar la afección patológica. Las afecciones patológicas ejemplares incluyen retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y crecimiento celular anormal, tal como cáncer.

En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor de cerebro primario o secundario, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal, (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, carcinoma del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o del uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, linfoma no hodgkins, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres.

En una realización de la presente invención, el cáncer es cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de la cabeza o el cuello, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer del riñón o del uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma de SNC primario, linfoma no hodgkins o tumores del eje espinal o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres.

En una realización particular, el cáncer es cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer pancreático, cáncer de colon o carcinoma de células renales.

En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de una forma polimórfica del Compuesto1que sea eficaz para tratar crecimiento celular anormal en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la preparación de las diferentes formas polimórficas de la invención, es decir, Formas polimórficas XXV y XVI del Compuesto1,pero no pretenden limitar el alcance de la invención como se define en el presente documento o como se reivindica a continuación.

En este documento se pueden usar las siguientes abreviaturas: THF (tetrahidrofurano); NMP (N-metilpirrolidinona); Xantphos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno); Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)); y MeOH (metanol).

Ejemplo 1: Preparación y Caracterización de las Formas Polimórficas VIII, XVI, XXV y XLI del Compuesto 1

Se pueden preparar las Formas XXV y XLI del Compuesto1a partir de la Forma XVI, que se puede preparar a partir de la Forma VIII, como se indica en los siguientes ejemplos.

a) Preparación de la Forma VIII

La Forma VIII es una forma polimórfica de solvato de THF del Compuesto1que se puede preparar durante la etapa final de preparar el Compuesto1del siguiente modo. Se han desvelado previamente procedimientos para preparar el Compuesto1usando la metodología de reacción de Heck (por ejemplo, documento WO 2006/048745 y documento U.S. 2006-0094881). Para preparar el Compuesto1en la Forma polimórfica VIII, el Compuesto1se preparó del siguiente modo. El material del Compuesto1bruto de la reacción de Heck (aproximadamente 55 kg) se resuspendió en caliente en THF (210 l) con 1,2-diaminopropano (13 kg) y después se enfrió para la filtración. Los sólidos filtrados se lavaron con THF (210 l), se secaron al vacío con calentamiento de 40 a 70 °C y se aislaron para producir el Compuesto1bruto (Forma VIII, solvato de THF), (52,5 kg, 73 %). La Forma VIII se caracterizó por PXRD como se ha descrito previamente y se muestra en la Figura 5.

b) Preparación de la Forma XVI

La Forma XVI es una forma polimórfica de solvato de isopropanol del Compuesto1que se puede preparar a partir de la Forma VIII del siguiente modo. La Forma VIII (como se ha preparado anteriormente) se disolvió (50 kg) en N-metilpirrolidinona (150 l) y THF (opcional, 50 l) con 1,2-diaminopropano (28,8 kg). La solución se calentó y la solución se pasó a través de un filtro micrométrico para retirar cualquier material insoluble. Después se añadió metanol (300 l) a la solución caliente. El producto cristalizó a partir de la solución y se continúo el calentamiento. Después de un periodo de tiempo se añadió metanol adicional (400 l). La suspensión se enfrió y se agitó durante al menos 12 horas. La suspensión se filtró, se lavó con isopropanol (150 l) y se secó por soplado. Los sólidos se resuspendieron en isopropanol (200 l) con calentamiento. Después, la suspensión se enfrió, se filtró y se lavó con isopropanol (150 l). Los sólidos resultantes (Forma XVI, solvato de isopropanol) se secaron al vacío a de 40 a 70 °C durante al menos 24 horas de tal forma que los niveles de isopropanol residual eran inferiores al 5 % en peso y se aislaron. Se caracterizó la Forma XVI por PXRD como se ha descrito previamente y se muestra en la Figura 4.

c) Preparación de la Forma XXV

La Forma XXV es una forma polimórfica anhidra del Compuesto1que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. Se cargó la Forma XVI (como se ha preparado anteriormente) (11,9 kg, 1 equivalente) en un recipiente sin motas. Nota, puede ser importante usar un recipiente con forma de plato en vez de un recipiente cónico, y que se use gran agitación para asegurar que se consigue un buen mezclado en esta etapa. La transformación será heterogénea.

Después se cargaron cristales de siembra de la Forma XXV (120 g, 0,01 equivalentes) en el recipiente. Obsérvese que este procedimiento también se ha realizado de forma exitosa sin ningún cristal de siembra. Después se cargó etanol (120 l) a los sólidos en el recipiente, seguido por calentamiento a reflujo (objetivo 79 °C, ajustar camisas aproximadamente a 85 °C). La suspensión resultante después se mantuvo a reflujo durante al menos 8 horas. Nota, hay una fuerte correlación entre mayores temperaturas de reacción que conducen a una conversión de polimorfo más rápida. Esto se debe al hecho de que el procedimiento probablemente está limitado por la solubilidad. Obsérvese que a 90 °C y en 30 ml/g (con respecto a la entrada de la Forma XVI) del disolvente, el ingrediente farmacéutico activo se disuelve en el etanol conduciendo a un procedimiento de recristalización.

Después se muestreó la suspensión para garantizar que se había completado la conversión a la Forma XXV. Si la conversión es incompleta puede estar presente un solvato de etanol con la Forma XXV. Si la conversión no está completa, se continua el calentamiento durante al menos otras 8 horas. Una vez que la conversión fue completa después de aproximadamente 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 15-25 °C.

Después se agitó la suspensión durante al menos 1 hora en condiciones ambientales. Después se filtró el material, y la torta de filtración se lavó con etanol (36 l). Después se secaron los sólidos (para retirar etanol y otros alcoholes) al vacío a menos de 70 °C durante un mínimo de 12 horas. Después se aislaron los cristales de la Forma XXV (11,4 kg, rendimiento del 96 %). La Forma XXV se caracterizó por PXRD, RMN en estado sólido y espectroscopía de Raman como se ha descrito anteriormente y se muestra en las Figuras 1,2, y 3.

Alternativamente se preparó la Forma XXV sin cristales de siembra del siguiente modo. Se añadieron al recipiente 2,0 g del Compuesto1(Forma XVI) y 40 ml de etanol (desnaturalizado con metanol al 1 %). Se calentó la suspensión a 77-78 °C en nitrógeno durante 24 horas. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente, se granuló durante 1 hora, se filtró y se enjuagó con etanol absoluto (4 ml). Los sólidos blancos se dejaron secar en un horno de vacío a 50-55 °C durante 16 horas. Esto proporcionó 1,6 g del Compuesto1(Forma XXV) en forma de un sólido blanco.

d) Preparación de la Forma XLI

La Forma XLI es una forma polimórfica anhidra del Compuesto1que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. Se cargó la Forma XVI (como se ha preparado anteriormente) (11,9 kg, 1 equivalente) en un recipiente sin motas. Nota, puede ser importante usar un recipiente con forma de plato en vez de un recipiente cónico, y que se use gran agitación para asegurar que se consigue un buen mezclado en esta etapa. La transformación será heterogénea.

Después se cargaron cristales de siembra de la Forma XLI (120 g, 0,01 equivalentes) en el recipiente. Obsérvese que este procedimiento también se ha realizado de forma exitosa sin ningún cristal de siembra. Después se cargó etanol (1201) a los sólidos en el recipiente, seguido por calentamiento a reflujo (objetivo 79 °C, ajustar camisas aproximadamente a 85 °C). La suspensión resultante después se mantuvo a reflujo durante al menos 2 horas. Nota, hay una fuerte correlación entre mayores temperaturas de reacción que conducen a una conversión de polimorfo más rápida. Esto se debe al hecho de que el procedimiento probablemente está limitado por la solubilidad. Obsérvese que a 90 °C y en 30 ml/g (con respecto a la entrada de la Forma XVI) del disolvente, el ingrediente farmacéutico activo se disuelve en el etanol conduciendo a un procedimiento de recristalización.

Después se muestreó la suspensión para garantizar que se había completado la conversión a la Forma XLI. Si la conversión es incompleta puede estar presente un solvato de etanol con la Forma XLI. Si la conversión no está completa, se continua el calentamiento durante al menos otras 2 horas. Una vez que la conversión fue completa después de aproximadamente 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 15-25 °C.

Después se agitó la suspensión durante al menos 1 hora en condiciones ambientales. Después se filtró el material, y la torta de filtración se lavó con etanol (36 l). Después se secaron los sólidos (para retirar etanol y otros alcoholes) al vacío a menos de 70 °C durante un mínimo de l2 horas. Después se aislaron los cristales de la Forma XLI (11,4 kg, rendimiento del 96 %). La Forma XLI se caracterizó por PXRD y RMN en estado sólido como se ha descrito anteriormente y se muestra en las Figuras 6 , 7 y 8.

Alternativamente, la Forma XLI se preparó sin cristales de siembra del siguiente modo. A un recipiente se añadieron 4,0 kg del Compuesto1bruto y 40 l de isopropanol. La suspensión se calentó hasta una temperatura de 50 a 70 °C y se mantuvo durante 3 horas. Después de este tiempo, se enfrió la suspensión hasta condiciones ambientales y se filtró para aislar los sólidos. Se lavó la torta húmeda con 12 l de isopropanol y se secó en el filtro con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 2 horas y después se transfirió a un secador de bandejas para el secado adicional al vacío con calentamiento de 55 a 65 °C. Después de aproximadamente 18 horas, los sólidos se volvieron a cargar entonces en el recipiente con 40 l de etanol absoluto y se calentaron a reflujo (aproximadamente 79 °C). La mezcla de reacción se destiló para retirar aproximadamente 12 l de disolvente. La mezcla de reacción resultante después se calentó a reflujo durante 2 horas adicionales. Después se enfrió la mezcla hasta condiciones ambientales y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se filtraron y la torta húmeda se lavó con 12 l de etanol absoluto. Los sólidos se transfirieron a un secador de bandejas y se secaron al vacío a de 50 a 60 °C durante aproximadamente 24 horas. Los sólidos se descargaron para proporcionar el Compuesto1,la Forma XLI, en forma de un sólido cristalino blanco, 3,8 kg.

Ejemplo 2: Preparación y Caracterización de la Forma Polimórfica IX del Compuesto 1

Se pueden preparar Formas IX del Compuesto1a partir de la Forma IV como se indica en los siguientes ejemplos. La Forma IV es una forma polimórfica anhidra del Compuesto1que se puede preparar como se desvela en el documento U.S. 2006-0094763.

Preparación de la Forma IX

La Forma IX es una forma hidrato del Compuesto1que se puede preparar a partir de la Forma IV del siguiente modo: Se añadió la Forma IV (1 g) a una mezcla 1:1 de isopropanol: agua (50 ml). Se calentó y se agitó la suspensión a 45 °C durante dos días, después se dejó enfriar hasta 25 °C. Se filtró la suspensión, se lavó con 1:1 de isopropanol: agua y se secó al vacío a 40 °C durante un día.

Ejemplo 3: Preparación y Caracterización de la Forma Polimórfica XII del Compuesto 1

La Forma XII es una forma polimórfica de solvato de etanol del Compuesto1que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. La Forma XVI (preparada como en el Ejemplo 1) se añadió (1 g) a etanol (100 ml). La solución se calentó y se agitó a 40 °C durante dos horas, después se dejó enfriar hasta 25 °C. La suspensión se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío a 45 °C durante tres días.

Ejemplo 4: Preparación y Caracterización de la Forma polimórfica XV del Compuesto 1

La Forma XV es una forma polimórfica de solvato de etanol del Compuesto1que se puede preparar a partir de la Forma XVI del siguiente modo. La Forma XVI (preparada como en el Ejemplo 1) se añadió (1 g) a etanol (450 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La suspensión se filtró por gravedad en una placa de evaporación y se dejó evaporar en una corriente de nitrógeno durante varios días hasta sequedad.

Ejemplo 5: Preparación y Caracterización del Compuesto 1 Amorfo

La Forma amorfa del Compuesto1se puede preparar a partir de la Forma XLI del siguiente modo: se añadió (135 mg) la Forma XLI (preparada como anteriormente en el Ejemplo 1) a un mezclador/triturador (Modelo 30) Wig-L-Bug® con bola de acero inoxidable. El sólido se trituró durante 150 minutos para obtener el sólido amorfo.

Ejemplo 6: Estabilidad Fotoquímica de la Forma XLI y la Forma XXV con respecto a la Forma IV

Se realizó un estudio comparativo fotoquímico de la Forma XLI, la Forma XXV y la Forma IV. Los datos resultantes muestran una mejora significativa en la estabilidad tanto de la forma XLI como de la Forma XXV con respecto a la Forma IV. La estabilidad mejorada de un polimorfo con respecto al otro implícitamente es una ventaja en compuestos farmacéuticos. En el caso de estabilidad fotoquímica, con la Forma XXV y la Forma XLI se pueden evitar precauciones de manejo especiales o envasado para proteger el compuesto contra la luz, que podrían aumentar el coste de fabricación y almacenamiento. La estabilidad potenciada de la Forma XXV y la Forma XLI también disminuirá de forma significativa el potencial de que aparezcan productos de degradación fotoquímica en preparaciones farmacéuticas (por ejemplo, comprimidos) después del almacenamiento a lo largo del tiempo. La ausencia relativa de fotodegradación de la Forma XXV y la Forma XLI también disminuye su potencial para provocar reacciones de fotosensibilidad en pacientes que reciben el fármaco por exposición a luz solar.

Condiciones experimentales:

Se colocaron aproximadamente 50 mg de cada forma en viales de vidrio de 20 ml. La profundidad de la muestra fue < 3 mm. Los viales se cubrieron con una placa de vidrio de cuarzo y se colocaron en una caja de exposición Atlas Suntest XLS+ equipada con un filtro de límite 320 nm. La salida espectral es similar al patrón de emisión ID65, 320 800 nm (ID65 es el patrón ISO de luz diurna indirecta en el interior). Las muestras se expusieron a luz artificial equivalente a las Directrices de la International Conference on Harmonization (ICH) para Ensayos de Fotoestabilidad de Nuevas Sustancias Activas, exposición Opción 1. Los datos resultantes se exponen a continuación en forma de tabla:

Estabilidad Fotoquímica bajo exposición a luz 1X Opción 1 de ICH:

Potencia (% p/p) después de exposición a luz

Forma XXV 100 %

Forma XLI 89 %

Forma IV 34 %

Ejemplo 7: Tiempo de Filtración de Fabricación de la Forma XLI y la Forma XXV con respecto a la Forma IVSe realizó una comparación de los tiempos de filtración de fabricación de la Forma XLI, la Forma XXV y la Forma IV. Los datos resultantes muestran una mejora significativa en los tiempos de filtración de la Forma XLI y la Forma XXV con respecto a la Forma IV. Esto se puede atribuir a una tendencia disminuida a la aglomeración de partículas de la Forma XXV y la Forma XLI. Esta mejora da como resultado una disminución significativa de tiempo para filtrar el producto final, lo que da como resultado ahorros de costes significativos para el procedimiento de fabricación.

Condiciones Experimentales:

Los tres lotes mostrados a continuación, a escala de aproximadamente 20 kg, se filtraron durante la fabricación del Compuesto de fórmula1El filtro tenía un área de filtro de 0,25 m2 y una capacidad de torta útil máxima de 40 litros. Todos los lotes se filtraron usando el mismo equipamiento.

Tiempo de Filtración (h)

Forma XLI 0,1

Forma XXV 4,0

Forma IV 25,9

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una Forma XLI cristalina sustancialmente pura de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y que comprende adicionalmente al menos un pico en el ángulo de difracción (20) seleccionado de 11,5 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1, y tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C a 150,1 ± 0,2, 136,6 ± 0,2, 135 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm, en el que "sustancialmente puro" significa que la Forma cristalina incluye menos del 10 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto.

2. Una Forma XLI cristalina de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en el ángulo de difracción (20) de 6,0 ±0,1 y que comprende adicionalmente al menos un pico en el ángulo de difracción (20) seleccionado de 11,5 ± 0,1, 21,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1, y tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C a 150,1 ± 0,2, 136,6 ± 0,2, 135 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2 ppm.

3. Una forma cristalina según la reivindicación 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 11,5 ± 0,1.

4. Una forma cristalina según la reivindicación 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 21,0 ± 0,1.

5. Una forma cristalina según la reivindicación 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) de 6,0 ± 0,1 y 26,9 ± 0,1.

6. Una forma cristalina según la reivindicación 1 o 2 en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en los ángulos de difracción (20) esencialmente el mismo como 6,0, 11,5, 11,9, 12,5, 12,9, 14,9, 15,6, 16,2, 16,5, 17,9, 19,9, 20,7, 21,0, 21,6, 22,4, 22,8, 23,1, 24,2, 24,5, 25,0, 25,3, 25,6, 25,9, 26,4, 26,9, 27,7, 28,0, 28,1,28,5, 29,9, 30,9, 31,5, 32,9, 33,2, 34,8, 35,0 y 36,1.

7. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador, diluyente, vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición según la reivindicación 7 en forma de dosificación oral.

9. Una forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición según la reivindicación 7 u 8, para uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

10. Una combinación de una forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición según la reivindicación 7 u 8, y un agente antitumor, un agente antiangiogénico, un inhibidor de transducción de señales o un agente antiproliferativo, para uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero.