ES2819676T3

ES2819676T3 - Formas cristalinas de maleato de lorlatinib

Info

Publication number: ES2819676T3
Application number: ES17715280T
Authority: ES
Inventors: Klimentina Dimitrova Pencheva
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2016-04-08
Filing date: 2017-03-27
Publication date: 2021-04-19
Anticipated expiration: 2037-03-27
Also published as: JP2019510774A; US11926636B2; JP2021152051A; CA3019905A1; CA3019905C; JP2023116730A; EP3440086A1; US11078215B2; EP3440086B1; US20200325155A1; US20210388000A1; JP2023022258A; WO2017175091A1; EP3770164A1

Abstract

Una forma cristalina de maleato de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro -2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiaza-ciclotetradecin-3-carbonitrilo hidrato (lorlatinib), que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) medido utilizando radiación de cobre K-alfa1 que comprende dos o más picos a valores 2θ seleccionados del grupo que consiste de: 10,6, 12,7, 16,2, 18,5 y 27,8 °2θ ± 0,2 °2θ.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de maleato de lorlatinib

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una nueva forma 2 cristalina de maleato de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(metano)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzox adiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo (maleato de lorlatinib) hidrato, a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho maleato de lorlatinib hidrato y a procedimientos de uso de dicho maleato de lorlatinib hidrato y composiciones que lo comprenden en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos.

Antecedentes de la invención

Al compuesto (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo [4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo (PF-06463922), representado por la fórmula (I):

se le ha asignado la Denominación Común Internacional (DCI) lorlatinib, como se describe en la WHO Drug Information, vol. 29, No. 4, página 541 (2015). El lorlatinib es un inhibidor macrocíclico potente de las formas mutantes de resistencia y de tipo salvaje de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y del receptor de tirosina quinasa del oncogén c-ros 1 (ROS1). La sal de maleato de fórmula (I) también se puede denominar en la presente memoria como (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzox adiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo maleato o maleato de lorlatinib.

La preparación de la base libre de lorlatinib como un sólido amorfo se describe en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2013/132376 y en la Patente de los Estados Unidos No. 8,680,111. Las formas solvatadas de la base libre de lorlatinib se describen en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2014/207606. La preparación de una forma cristalina anhidra de base libre de lorlatinib se describe en la Solicitud Internacional No. PCT/IB2016/054483.

Los cánceres humanos comprenden una serie diversa de enfermedades que colectivamente son una de las principales causas de muerte en los países desarrollados de todo el mundo (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005). La progresión de los cánceres es causada por una serie compleja de múltiples eventos genéticos y moleculares que incluyen mutaciones genéticas, translocaciones cromosómicas y anomalías cariotípicas (Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Aunque las causas genéticas subyacentes del cáncer son diversas y complejas, se ha observado que cada tipo de cáncer exhibe rasgos comunes y capacidades adquiridas que facilitan su progresión. Estas capacidades adquiridas incluyen el crecimiento celular desregulado, la capacidad sostenida de reclutar vasos sanguíneos (es decir, la angiogénesis) y la capacidad de las células tumorales para diseminarse localmente y hacer metástasis en sitios de órganos secundarios (Hanahan and Weinberg 2000). Por lo tanto, la capacidad de identificar nuevos agentes terapéuticos que inhiban dianas moleculares que se alteran durante la progresión del cáncer o se dirigen a múltiples procesos que son comunes a la progresión del cáncer en una variedad de tumores presenta una necesidad insatisfecha significativa.

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) desempeñan papeles fundamentales en los procesos celulares, incluida la proliferación, migración, metabolismo, diferenciación y supervivencia celular. La actividad de RTK está estrictamente controlada en células normales. Las actividades de RTK constitutivamente mejoradas a partir de la mutación puntual, la amplificación y el reordenamiento de los genes correspondientes han sido implicados en el desarrollo y progresión de muchos tipos de cáncer (Gschwind et al., The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2004; 4, 361-370; Krause & Van Etten, Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N. Engl. J. Med,2005; 353: 172-187.)

La quinasa de linfoma anaplásico (ALK) es una tirosina quinasa receptora, agrupada junto con la tirosina quinasa de leucocitos (LTK) en una subfamilia dentro de la superfamilia de receptores de insulina (IR). La ALK fue decubierta por primera vez como una proteína de fusión con nucleofosmina (NPM) en líneas celulares de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) en 1994. (Morris et al., Fusión of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science 1994; 263: 1281-1284). La NPM-ALK, que resulta de una translocación cromosómica, está implicada en la patogenia del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) humano (Pulford et al., Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J. Cell Physiol., 2004; 199: 330-58). Se han definido las funciones de la expresión aberrante de las proteínas quiméricas ALK constitutivamente activas en la patogénesis del ALCL (Wan et. Al., Anaplastic lymphoma kinase activity is essential forthe proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells. Blood, 2006; 107: 1617-1623). Posteriormente se han detectado otros reordenamientos cromosómicos que dan lugar a fusiones de ALK en ALCL (50-60 %), tumores miofibroblásticos inflamatorios (27 %) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (2-7 %). (Palmer et al., Anaplastic lymphoma kinase: signaling in development and disease. Biochem. J. 2009; 420: 345-361).

El gen de fusión EML4-ALK, que comprende porciones del gen 4 (EML4) similar a la proteína asociada a microtúbulos de equinodermo y el gen ALK, se descubrió por primera vez en líneas celulares y muestras clínicas archivadas de NSCLC. (Soda et al., Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007; 448: 561-566; Rikova et al., Cell 2007; 131: 1190-1203). Se demostró que las variantes de fusión EML4-ALK transforman los fibroblastos NIH-3T3 y causan adenocarcinoma de pulmón cuando se expresan en ratones transgénicos, lo que confirma la potente actividad oncogénica de la quinasa de fusión EML4-ALK. (Soda et al., A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008; 105: 19893-19897). También se han observado mutaciones oncogénicas de ALK en casos familiares y esporádicos de neuroblastoma ha sido informado. (Caren et al., High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumors. Biochem. J. 2008; 416: 153-159).

ROS1 es un receptor de tirosina quinasa protooncogénico que pertenece a la subfamilia del receptor de insulina y está implicado en los procesos de proliferación y diferenciación celular. (Nagarajan et al. Proc Natl Acad Sci 1986; 83: 6568-6572). ROS1 se expresa, en humanos, en células epiteliales de una variedad de tejidos diferentes. Se han encontrado defectos en la expresión y/o activación de ROS1 en glioblastoma, así como en tumores del sistema nervioso central (Charest et al., Genes Chromos. Can. 2003; 37(1): 58-71). Se han descrito alteraciones genéticas que involucran a ROS1 que dan como resultado proteínas de fusión aberrantes de la quinasa ROS1, incluida la translocación por eliminación de FIG-ROS1 en glioblastoma (Charest et al. (2003); Birchmeier et al. Proc Natl Acad Sci 1987; 84: 9270-9274; y NSCLC (Rimkunas et al., Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1-Positive Tumors in Non-Small Cell Lung Cancer: Identification of FIG-ROS1 Fusion, Clin Cancer Res 2012; 18: 4449-4457), la translocación SLC34A2-ROS1 en NSCLC (Rikova et al. Cell 2007; 131: 1190-1203), la translocación de CD74-ROS1 en NSCLC (Rikova et al. (2007)) y colangiocarcinoma (Gu et al. PLoS ONE 2011; 6(1): e15640 ) y una forma activa truncada de ROS1 conocida por impulsar el crecimiento tumoral en ratones (Birchmeier et al. Mol. Cell. Bio. 1986; 6(9): 3109-3115). Se han reportado fusiones adicionales, que incluyen t Pm 3-ROS1, SDC4-ROS1, EZR-ROS1 y LRIG3-ROS1, en muestras tumorales de pacientes con cáncer de pulmón (Takeuchi et al., RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer, Nature Medicine 2012; 18(3): 378-381).

El inhibidor de ALK/ROS1/c-MET crizotinib fue aprobado en 2011 para el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que es ALK positivo detectado por una prueba aprobada por la FDA. El crizotinib también ha demostrado eficacia en el tratamiento del NSCLC con translocaciones de ROS1. (Shaw et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. Presented at the Annual Meeting ofthe American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1-5, 2012). Clínicamente para otros inhibidores de tirosina quinasa, se han descrito mutaciones en ALK y ROS1 que confieren resistencia a los inhibidores de ALK (Choi et al., EML4-ALK Mutations in Lung Cancer than Confer Resistance to ALK Inhibitors, N Engl J Med 2010; 363: 1734-739; Awad et al., Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1, N Engl J Med 2013; 368: 2395-2401).

Por tanto, ALK y ROS1 son dianas moleculares atractivas para la intervención terapéutica del cáncer. Sigue existiendo la necesidad de identificar compuestos que tengan perfiles de actividad novedosos contra formas mutantes y de tipo salvaje de ALK y ROS1.

La presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de maleato de lorlatinib que tienen propiedades deseables, tales como alta cristalinidad, alta pureza, baja higroscopicidad y disolución y propiedades mecánicas favorables. En particular, el maleato de lorlatinib hidrato proporciona una estabilidad física mejorada en la formulación del producto farmacéutico con respecto a la forma de solvato de ácido acético descrita en la Publicación Internacional de Patente No. WO 2014/207606. Tales formas solvatadas pueden presentar desafíos para el desarrollo de fármacos, en particular con respecto a la estabilidad física. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de identificar formas nuevas que tengan propiedades fisicoquímicas deseables.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona una forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2), que se caracteriza como se define en las reivindicaciones adjuntas.

También se describe en la presente un maleato de lorlatinib anhidro cristalino (Forma 1), que es caracterizado por uno o más de los siguientes procedimientos: (1) difracción de rayos X en polvo (PXRD) (20); (2) espectroscopía Raman (cm-1); (3) espectroscopia de RMN en estado sólido de 13C (ppm); o (4) espectroscopia de RMN de estado sólido de 19F (ppm).

En algunas realizaciones de este aspecto, el maleato de lorlatinib anhidro cristalino (Forma 1) se caracteriza por tener:

(1) un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) (20) que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco picos seleccionados del grupo que consta de los picos de la Tabla 5 en °20 ± 0,2° 20; b) uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados del grupo formado por los picos característicos de la Tabla 5 en °20 ± 0,2° 20; o (c) picos a valores 20 esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 5; o

(2) un espectro Raman que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consta de los valores de la Tabla 6 en cm-1 ± 2 cm-1; o (b) los valores del número de onda (cm-1) son esencialmente los mismos que se muestran en la Figura 6; o

(3) un espectro de RMN de 13C en estado sólido (ppm) que comprende: (a) uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta de los valores de la Tabla 7 en ppm ± 0,2 ppm; o (b) valores de resonancia (ppm) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 7; o

(4) un espectro de RMN en estado sólido de 19F (ppm) que comprende: (a) el valor de resonancia (ppm) de la Tabla 8 en ppm ± 0,2 ppm; o (b) valores de resonancia (ppm) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 8;

o una combinación de cualesquiera dos, tres o cuatro de las realizaciones anteriores (1) (a)-(c), (2) (a)-(b), (3) (a)-(b), o (4) (a)-(b), siempre que no sean incompatibles entre sí.

En un tercer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona maleato de lorlatinib, o una composición farmacéutica que lo comprende, de acuerdo con cualquiera de los aspectos o realizaciones descritos en la presente memoria, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. En algunas de tales realizaciones, la invención proporciona el uso de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2). En otro aspecto, también se describe el uso de maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1).

En un quinto aspecto, la invención proporciona el uso de maleato de lorlatinib según cualquiera de los aspectos o realizaciones descritos en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. En algunas de tales realizaciones, la invención proporciona el uso de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) para fabricar un medicamento. En otro aspecto, también se describe el uso de maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) para fabricar un medicamento.

En un sexto aspecto, se describe un procedimiento para tratar el crecimiento celular anormal, como el cáncer, en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de maleato de lorlatinib, o una composición farmacéutica que lo comprende, de acuerdo con cualquiera de los aspectos o realizaciones descritos en la presente memoria. En algunas de dichas realizaciones, el procedimiento comprende administrar maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) a un mamífero que necesite dicho tratamiento. En otras realizaciones, el procedimiento comprende administrar maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) a un mamífero que necesite tal tratamiento. En realizaciones frecuentes, el mamífero es un ser humano.

En realizaciones frecuentes de los aspectos descritos en la presente memoria, el crecimiento celular anormal es cáncer. En algunas realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por ALK o ROS1. En algunas de tales realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por ALK. En otras de tales realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por ROS1. En realizaciones adicionales, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por al menos una tirosina quinasa alterada genéticamente, tal como una ALK alterada genéticamente o una ROS1 alterada genéticamente.

En algunas de estas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de región del ano, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma de tronco encefálico o adenoma de la pituitaria y combinaciones de los mismos.

En otras de tales realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata refractario a hormonas, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastoma, linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL) y cáncer gástrico. En realizaciones específicas, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). En realizaciones particulares, el cáncer es NSCLC mediado por ALK o ROS1 y más particularmente, NSCLC mediado por una ALK alterada genéticamente o una ROS1 alterada genéticamente.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Patrón PXRD del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Figura 2. Espectro FT-Raman del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Figura 3. Espectro CPMAS de carbono del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Figura 4. Espectro MAS de flúor del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Figura 5: Patrón PXRD de maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1).

Figura 6. Espectro FT-Raman del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1).

Figura 7. Espectro CPMAS de carbono del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1).

Figura 8. Espectro MAS de flúor del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1).

Figura 9. Patrón PXRD del comprimido de fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP) de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Figura 10. Espectro FT-Raman del comprimido DCP de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Descripción detallada de la invención

La presente invención puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones de la invención y los Ejemplos incluidos en la presente memoria. Además, debe entenderse que, a menos que se defina específicamente en la presente memoria, la terminología utilizada en la presente memoria debe recibir su significado tradicional como se conoce en la técnica relevante.

Como se usa en la presente memoria, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, "un" sustituyente incluye uno o más sustituyentes.

El término "aproximadamente" significa que tiene un valor que cae dentro de un estándar aceptado de error de la media, cuando lo considera un experto en la técnica.

Como se usa en la presente memoria, el término "esencialmente el mismo" significa que se tiene en cuenta la variabilidad típica de un procedimiento particular. Por ejemplo, con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X, el término "esencialmente el mismo" significa que se tiene en cuenta la variabilidad típica en la posición y la intensidad de los picos. Un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) mostrarán alguna variabilidad, típicamente hasta ± 0,2°. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades de los picos relativos mostrarán variabilidad entre aparatos, así como variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica y deben tomarse como solo medidas cualitativas. De manera similar, los valores del número de onda del espectro Raman (cm-1) muestran variabilidad, típicamente hasta ± 2 cirr1, mientras que el espectro de RMN de estado sólido (ppm) de 13C y 19F muestra variabilidad, típicamente hasta ± 0,2 ppm.

El término "cristalino", como se usa en la presente memoria, significa tener una disposición que se repite regularmente de moléculas o planos de caras externas. Las formas cristalinas pueden diferir con respecto a la estabilidad termodinámica, los parámetros físicos, la estructura de rayos X y los procesos de preparación.

El término "amorfo" se refiere a un estado sólido desordenado.

El término "solvato", como se usa en la presente memoria, significa tener en una superficie, en una red o en una superficie y en una red, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente como agua, ácido acético, metanol, etc., o mezclas de los mismos, unidos por fuerzas intermoleculares no covalentes. El término "hidrato" puede usarse específicamente para describir un solvato que comprende agua.

El término "anhidro", como se usa en la presente memoria, significa una forma cristalina que contiene menos de aproximadamente 1 % (p/p) de humedad adsorbida según se determina mediante procedimientos estándar, tales como un análisis de Karl Fisher.

La invención descrita en la presente memoria puede practicarse de manera adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos no descritos específicamente en la presente memoria. Así, por ejemplo, en cada caso de la presente memoria, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos.

En un aspecto, la invención proporciona maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2). Como se describe en la presente memoria, la Forma 2 tiene estabilidad física, capacidad de fabricación y propiedades mecánicas que son favorables para su uso en formulaciones farmacéuticas. Los procedimientos descritos en la presente memoria proporcionan maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) que es sustancialmente puro y está libre de formas alternativas, incluidas las formas solvatadas descritas anteriormente.

Como se describe en la presente memoria, la Forma 1 y la Forma 2 del maleato de lorlatinib se caracterizaron por PXRD, espectroscopía Raman y espectroscopía de RMN de estado sólido 13C y 19F. Dichas formas cristalinas se pueden caracterizar además mediante técnicas adicionales, tales como espectroscopía infrarroja con transformadas de Fourier (FTIR), calorimetría diferencial de escaneo (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) o análisis térmico diferencial (DTA).

En algunas realizaciones de cada uno de los aspectos de la invención, el maleato de lorlatinib se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD). En otras realizaciones de cada uno de los aspectos de la invención, el maleato de lorlatinib se caracteriza por su espectro Raman. En otras realizaciones de cada uno de los aspectos de la invención, el maleato de lorlatinib se caracteriza por su espectro de RMN de 13C en estado sólido. En otras realizaciones más de cada uno de los aspectos de la invención, el maleato de lorlatinib se caracteriza por su espectro de RMN de estado sólido 19F.

En realizaciones adicionales, el maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) se caracteriza como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) caracterizada según las reivindicaciones adjuntas, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un segundo aspecto, se describe el maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1). En una realización, el maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) tiene un patrón PXRD que comprende uno o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en: 9,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende dos o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consta de: 9,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende tres o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en: 19.,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20.

En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 9,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20. En algunas de tales realizaciones, la Forma tiene un patrón PXRD que comprende además uno o más picos adicionales en el valor 20 en la Tabla 5.

En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende dos o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en: 9,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20; y un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -104,9 ppm ± 0,2 ppm.

En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende tres o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste en: 9,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20; y un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -104,9 ppm ± 0,2 ppm.

En otra realización más, la Forma 1 tiene un patrón PXRD que comprende picos a valores 20 de: 9,8, 12,2, 13,7 y 23,1 °20 ± 0,2 °20; y un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -104,9 ppm ± 0,2 ppm.

En algunas realizaciones, la Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consiste en: los valores de la Tabla 6 en cirr1 ± 2 cm'1.

En otras realizaciones, la Forma 1 tiene un espectro de RMN de estado sólido de 13C (ppm) que comprende: uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta de los valores de la Tabla 7 en ppm ± 0,2 ppm.

En otro aspecto, también se describe una composición farmacéutica que comprende maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) caracterizada según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe un procedimiento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) o maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1), de acuerdo con cualquiera de los aspectos o realizaciones descritos en la presente memoria.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad de un compuesto que se administra y que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. En referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto, preferentemente detener) la metástasis del tumor, (3) inhibir hasta cierto punto (es decir, ralentizar hasta cierto punto, preferentemente detener) el crecimiento del tumor o la invasividad del tumor, y/o (4) aliviar en cierto grado (o, preferentemente, eliminar) uno o más signos o síntomas asociados con el cáncer.

Como se usa en la presente memoria, "mamífero" se refiere a un sujeto humano o animal. En determinadas realizaciones preferidas, el mamífero es un ser humano.

El término "tratar", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar con "tratar'' como se define inmediatamente anteriormente. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.

"Crecimiento celular anormal", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). El crecimiento celular anormal puede ser benigno (no canceroso) o maligno (canceroso). En realizaciones frecuentes de los procedimientos proporcionados en la presente memoria, el crecimiento celular anormal es cáncer.

Como se usa en la presente memoria, "cáncer" se refiere a cualquier crecimiento o tumor maligno y/o invasivo causado por un crecimiento celular anormal. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, un cáncer primario que se origina en un sitio específico del cuerpo, un cáncer metastásico que se ha diseminado desde el lugar donde comenzó a otras partes del cuerpo, una recurrencia del cáncer primario original después de la remisión y un segundo cáncer primario que es un nuevo cáncer primario en una persona con antecedentes de cáncer previo de tipo diferente al anterior.

En algunas realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por una quinasa de linfoma anaplásico (ALK). En algunas de tales realizaciones, la ALK es una ALK alterada genéticamente. En otras realizaciones, el crecimiento celular anormal es cáncer mediado por la quinasa ROS1. En algunas de tales realizaciones, la quinasa ROS1 es una quinasa ROS1 alterada genéticamente. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer, en particular NSCLC. En algunas de tales realizaciones, el NSCLC está mediado por ALK o ROS1. En realizaciones específicas, el cáncer de CPCNP está mediado por ALK alterado genéticamente o ROS1 alterado genéticamente.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral como comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como pomada o crema o para administración rectal como supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.

Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo útiles para la formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elíxires acuosos para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.

Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica. Para ver ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pensilvania, 15a edición (1975).

Ejemplos

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente aspectos y realizaciones particulares de la invención.

Procedimiento general 1. Difracción de rayos X en polvo (PXRD)

Los datos de PXRD en la Figura 1 se recopilaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.

Procedimiento instrumental:

Los patrones de PXRD se recolectaron en un difractómetro de rayos X para polvo Bruker-AXS Ltd. D4 equipado con un cambiador automático de muestras, un goniómetro theta-theta, una rendija de divergencia automática del haz y un detector PSD Vantec-1. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se establecieron en 40 kV y 40 mA respectivamente. El difractómetro se alineó y se realizó una verificación de calibración utilizando un material de referencia de corindón el día de la recolección de datos. Los datos se recolectaron en Cu Kapha1 con una longitud de onda de 1,541 A usando un tamaño de paso de 0,018 grados y tiempo de escaneo y 11,3 horas de escaneo de 2,0 a 65,0 grados 2-theta tanto para el ingrediente farmacéutico activo (API) como para las muestras de comprimidos formuladas. Las muestras de API se prepararon colocando el polvo en un soporte de fondo bajo en la cavidad. El polvo de muestra se prensó con un portaobjetos de vidrio para garantizar que se alcanzara una altura de muestra adecuada y se girara durante la recolección. Las muestras de comprimidos se sometieron a escisión. La superficie del comprimido se raspó con un bisturí para obtener una superficie lisa y uniforme. El comprimido se montó en la oblea PXRD asegurada con tachuela azul y se cubrió con una película transparente para rayos X seguido de la recolección de datos usando el mismo procedimiento que la muestra API. Los datos se recopilaron utilizando el software Bruker DIFFRAC y el análisis se realizó con el software DIFFRAC EVA (versión 3,1)

Procedimiento de selección de picos

Los patrones de PXRD recopilados se importaron al software Bruker DIFFRAC EVA, versión 3,1. El patrón PXRD medido se alineó con un patrón de una muestra con una referencia interna para determinar las posiciones absolutas de los picos del API. La referencia interna utilizada fue el corindón y la posición del pico absoluto del corindón se calculó con base en los parámetros de las células de corindón proporcionados en el Certificado de análisis (NIST SRM 676) para el estándar utilizado. Todos los picos del API se extrajeron en una tabla con la posición exacta del pico proporcionada a un d.p. junto con las intensidades máximas relativas.

Se aplica a estos datos un error típico de ± 0,2° 2-theta en las posiciones de los picos. El error menor asociado con esta medición puede ocurrir como resultado de una variedad de factores que incluyen: (a) preparación de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra), (b) instrumento, (c) calibración, (d) operador (incluidos los errores presentes) al determinar las ubicaciones de los picos), y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, orientación preferida y errores de transparencia). Por lo tanto, se considera que los picos tienen un error asociado típico de ± 0,2° 2-theta. Cuando se considera que dos picos de la lista se superponen (± 0,2° 2-theta), el pico menos intenso se ha eliminado de la lista. Los picos existentes como hombros, en un pico adyacente de mayor intensidad, también se han eliminado de la lista de picos. Si bien los hombros pueden estar >0,2° 2-theta desde la posición del pico adyacente, no se consideran discernibles del pico adyacente.

Procedimiento general 2. Espectroscopía Raman

Los datos espectrales Raman de la Figura 2 se recopilaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.

Procedimiento instrumental:

Se recolectó un espectro Raman de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) usando un módulo RAM II FT Raman acoplado a un espectrómetro Vertex 70 FTIR. El instrumento está equipado con un láser Nd:YAG de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Antes de la adquisición de datos, se realizaron verificaciones de rendimiento y calibración del instrumento utilizando una fuente de luz blanca y referencias de poliestireno y naftaleno. También se adquirieron los espectros Raman de un comprimido prototipo de 25 mgA y maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) en las mismas condiciones de adquisición.

Las muestras se analizaron en tubos de RMN truncados (5 mm de diámetro) que se centrifugaron durante la recogida espectral. La señal Raman retrodispersada de la muestra en el rotador se optimizó y se adquirió un espectro utilizando los siguientes parámetros:

Potencia del láser: 500 mW

Resolución espectral: 2 cirr1

Rango de recolección: aproximadamente 4000 - 50 cm-1

Número de escaneos: 512

Función de apodización: Blackmann-Harris 4-term

La variabilidad en las posiciones de los picos en esta configuración experimental está dentro de ± 2 cm-1.

Procedimiento de selección de picos:

Antes de la selección de picos, la escala de intensidad de la señal Raman dispersa de Stokes se normalizó a 1,0. A continuación, se identificaron las posiciones de los picos utilizando la función de selección de picos en el software GRAMS/AI v,9,1 (Thermo Fisher Scientific) con el umbral establecido en 0,05.

Los picos con intensidades relativas entre 1,0 y 0,51, 0,50 y 0,26 y 0,25 o menos se etiquetaron como fuerte, medio y débil, respectivamente.

Se espera que, dado que FT Raman y Raman dispersivo son técnicas similares, las posiciones de los picos reportadas en la presente memoria para los espectros FT Raman serían consistentes con las que se observarían usando una medición dispersiva Raman, asumiendo una calibración apropiada del instrumento.

Procedimiento general 3. Espectroscopía de RMN de estado sólido (RMNss)

Los datos de carbono CPMAS y flúor MAS RMNss en las Figuras 3, 4, 7 y 8 se recolectaron de acuerdo con el siguiente protocolo general.

Procedimiento instrumental:

El análisis de RMN de estado sólido de 19F (RMNss) se realizó a 20 °C en una sonda de giro de ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS) Bruker-BioSpin colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance II1HD 400 MHz (frecuencia 1H). Los espectros de RMNss de flúor se recolectaron usando un experimento de giro del ángulo mágico de polarización directa desacoplado de protones (MAS). Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones modulado en fase de aproximadamente 60 kHz durante la adquisición espectral. El espectro de la Forma 1 se recolectó durante 8 escaneos utilizando MAS de 20,0 kHz y un retardo de reciclado de 60 segundos. El espectro de la Forma 2 se recolectó durante 8 escaneos utilizando MAS de 14,0 kHz y un retardo de reciclado de 150 segundos. Se hizo referencia a la escala de desplazamiento químico del flúor usando un experimento de flúor en polarización directa desacoplado de protones en un patrón externo de 50/50 volumen/volumen de ácido trifluoroacético y agua, estableciendo su resonancia en -76,54 ppm.

El análisis de RMN de carbono en estado sólido (RMNss) en la Forma 1 se realizó a temperatura y presión ambientales en una sonda Varian CPMAS colocada en un espectrómetro de RMN Varian VNMr S 400 MHz (frecuencia 1H). El espectro de RMNss de carbono se recolectó usando un experimento CPMAS con supresión de banda lateral de giro TOSS. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones modulado en fase de aproximadamente 80 kHz durante la adquisición espectral. El espectro de la Forma 1 se recolectó para 5760 escaneos usando 8,0 kHz de MAS, un tiempo de contacto de polarización cruzada de 5 ms y un retardo de reciclado de 5 segundos. Se hizo referencia a la escala de desplazamiento químico del carbono usando un experimento CPMAS de carbono desacoplado de protones en un patrón externo de adamantano cristalino, estableciendo su resonancia de campo descendente en 38,5 ppm (según se determina a partir de TMS puro).

El análisis de RMN de carbono en estado sólido (RMNss) en la Forma 2 se realizó a 20 °C en una sonda Bruker-BioSpin CPMAS colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance II1HD 400 MHz (frecuencia 1H). El espectro de RMNss de carbono se recolectó usando un experimento CPMAS desacoplado de protones con supresión de banda lateral giratoria TOSS. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones modulado en fase de aproximadamente 75 kHz durante la adquisición espectral. Se recolectó el espectro de la Forma 2 para 5269 escaneos utilizando 10,0 kHz de MAS, un tiempo de contacto de polarización cruzada de 7 ms y un retardo de reciclado de 10,5 segundos. Se hizo referencia a la escala de desplazamiento químico del carbono usando un experimento CPMAS de carbono desacoplado de protones en un patrón externo de adamantano cristalino, estableciendo su resonancia de campo descendente en 38,5 ppm (según se determina a partir de TMS puro).

Procedimiento de selección de picos:

La selección automática de picos se realizó utilizando el software Bruker-BioSpin TopSpin versión 3.2. Generalmente, se utilizó un valor umbral del 5 % de intensidad relativa para seleccionar picos de forma preliminar. La salida de la selección automática de picos se verificó visualmente para garantizar la validez y se realizaron ajustes manualmente si era necesario.

Aunque en la presente memoria se informan valores de pico de RMN en estado sólido de 13C y 19F específicos, existe un rango para estos valores de pico debido a diferencias en instrumentos, muestras y preparación de muestras. Esta es una práctica común en la técnica de la RMN de estado sólido debido a la variación inherente a los valores pico. Una variabilidad típica para un valor del eje x de desplazamiento químico de 13C y 19F es del orden de más o menos 0,2 ppm para un sólido cristalino. Las alturas de los picos de RMN en estado sólido indicadas en la presente memoria son intensidades relativas. Las intensidades de RMN de estado sólido pueden variar según la configuración real de los parámetros experimentales y el historial térmico de la muestra.

Los picos de carbono característicos seleccionados son estrechos, tienen alta intensidad y pertenecen a un solo carbono en la molécula. Los espectros 13C y 19F de la Forma 2 se presentan en las Figuras 3 y 4, respectivamente.

Ejemplo 1

Preparación de maleato de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno) pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo (PF-06463922) hidrato (Forma 2)

Un frasco de vidrio de 500 ml que contenía una barra de agitación magnética se cargó con ácido maleico (1,20 equiv., 3,12 g), EtOAc (10,0 ml/g, 90,0 ml) y agua (4 equiv., 1,60 ml). El contenido se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. La solución de ácido maleico transparente se cargó en una bomba dosificadora EasyMax.

Se cargó un reactor EasyMax de 100 ml equipado con un agitador superior, sonda de temperatura y una bomba dosificadora con base libre de lorlatinib (9,00 g, 1,00 equiv.) y EtOAc (5,0 ml/g, 45,0 ml) y la suspensión se calentó a 70 °C (Tj). El reactor se cargó con 10 ml adicionales de EtOAc (10,0 ml, 1,11 ml/g), para llevar el volumen total de EtOAc a 55,0 ml (6,11 ml/g). Tras la confirmación visual de que no quedaban sólidos y que persistía una solución transparente a 70 °C, se dosificó la solución de ácido maleico durante 90 min (1 ml/min). Después de dosificar 45,0 ml, la temperatura de la camisa se redujo a 60 °C y se continuó con la dosificación. El reactor se mantuvo a 60° (Tj) durante 18 h, luego se enfrió a 10 °C durante 33 min (1,5 K/min).

Los sólidos se aislaron mediante filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media de 65 ml revestido con papel Whatman. Las aguas madres se devolvieron al reactor y se agitaron a 450 rpm para eliminar los sólidos que estaban adheridos al reactor. Después de varios minutos, se vació la suspensión en el reactor sobre la torta de filtración. Después de extraer las aguas madres de la torta de filtración, se desconectó el vacío y se vertió EtOAc anhidro reciente (15,0 ml) sobre la torta de filtración. La torta de filtración se agitó manualmente usando una espátula, luego se volvió a conectar el vacío y se retiró el enjuague con EtOAc. La torta de producto se cubrió con una placa de cristalización limpia y se secó haciendo pasar aire a través del filtro durante 3 días (11,1 g, 92,7 % de rendimiento).

Caracterización del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2)

Datos de PXRD

La Figura 1 muestra los datos de PXRD para el maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2), recopilados de acuerdo con el Procedimiento general 1. Se proporciona una lista de picos de PXRD en ángulos de difracción 2-Theta ° (°20) ± 0,2 °20 y sus intensidades relativas, en la Tabla 1. Los picos PXRD característicos que distinguen la Forma 2 se indican con un asterisco (*).

Tabla 1: Lista de picos de PXRD para la Forma 2 (2-Theta °)

continuación

Datos de FT-Raman

La Figura 2 muestra el espectro FT-Raman del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2), recogido de acuerdo con el Procedimiento General 2. En la Tabla 2 se proporciona una lista de picos FT-Raman (cm-1) e intensidades cualitativas en cm-1 ± 2 cm-1. Los picos característicos de FT-Raman (cm-1) que distinguen la Forma 2 se indican con un asterisco (*). Las intensidades de pico normalizadas se indican como sigue: W = débil; M = medio; S = fuerte.

Tabla 2: Lista de picos FT Raman para la Forma 2 (cm-1)

continuación

Datos de RMNss

La Figura 3 muestra el espectro CPMAS de carbono del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2), que se recolectó de acuerdo con el Procedimiento general 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) y se refieren a una muestra externa de adamantano en fase sólida en 29,5 ppm. En la Tabla 3 se proporciona una lista de desplazamientos químicos RMNss 13C (ppm) para la Forma 2 en ppm ± 0,2 ppm. Los desplazamientos químicos (ppm) característicos de RMNss 13C que distinguen a la Forma 2 se indican con un asterisco (*).

Tabla 3: Desplazamientos químicos RMNss 13C para la Forma 2 (ppm)

continuación

La Figura 4 muestra el espectro MAS de flúor (RMNss) del maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2), recogido de acuerdo con el Procedimiento general 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) con referencia a una muestra externa de ácido trifluoroacético (50 % V/V en H2O) a -76,54 ppm.

El desplazamiento químico de RMNss 19F (ppm) para la Forma 2 se proporciona en la Tabla 4 en ppm ± 0,2 ppm. Los desplazamientos químicos (ppm) característicos de RMNss 19F que distinguen la Forma 2 se indican con un asterisco

Tabla 4: Desplazamientos químicos RMNss 19F para la Forma 2 (ppm)

Ejemplo de referencia 2

Preparación de maleato de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno) pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo anhidro (PF-06463922) (Forma 1)

Se combinan solvato de ácido acético de lorlatinib (0,70 kg, 1,5 moles), acetato de etilo (8 ,51) y agua de proceso (1 ,41) en un reactor a unatemperatura de15a 25 °C. Se carga una solución 1 M de hidróxido de sodio (1,65 l, 1,65 moles) a una tasa controlada durante aproximadamente 50 minutos. La mezcla de reacción se agitó de 15 a 25 °C durante al menos 15m inutosyluegose calentó a 35-45 °C. Después de alcanzar35-45 °C, la capa acuosa inferiorseseparóyla capa orgánica superior se lavó con agua de proceso (3,5 l) a 40 ± 5 °C. La capa de lavado acuosa del fondo se eliminó por separación. El producto que contenía la capa orgánica se concentró mediante destilación atmosférica hasta un volumen de aproximadamente 31 de volumen, se trató con acetato de etilo (71) y se concentró adicionalmente hasta un volumen de aproximadamente 4 l de solución. La solución de producto se ajustó a 45 a 55 ° C y se cargó una solución de ácido maleico (0,21 kg, 1,8 moles) disuelto en acetato de etilo (7 l) durante 10 a 15 minutos, manteniendo la temperatura interna entre 50 ± 5 °C. La mezcla se ajustó a 55-65 °C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se enfrió gradualmente durante al menos 1 hora a 10a20°C. El producto sefiltró, se lavó con acetato de etilo (1,5 l) y luego se secó al vacío de 45 a 55 °C. Se recuperó un total de 0,638 kg (82 % del teórico) de maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1).

Caracterización del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1)

Datos de PXRD

La Figura 5 muestra los datos de PXRD para el maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1), recogidos de acuerdo con el Procedimiento general 1. Se proporciona una lista de picos de PXRD en ángulos de difracción 2-Theta ° (°20) ± 0,2 °20 y sus intensidades relativas en la Tabla 5. Los picos característicos de PXRD que distinguen la Forma 1 se indican con un asterisco (*).

Tabla 5: Lista de picos de PXRD para la Forma 1 (2-Theta °)

continuación

Datos de FT-Raman

La Figura 6 muestra el espectro FT-Raman del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1), recogido de acuerdo con el Procedimiento General 2. En la Tabla 6 se proporciona una lista de picos FT-Raman (cm-1) e intensidades cualitativas en cm-1 ± 2 cm-1. Las intensidades de pico normalizadas se indican como sigue: W = débil; M = medio; S = fuerte.

Tabla 6: Lista de picos FT Raman para la Forma 1 (cm-1)

continuación

Datos de RMNss

La Figura 7 muestra el espectro CPMAS de carbono del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1), que se recolectó de acuerdo con el Procedimiento general 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) y se refieren a una muestra externa de adamantano en fase sólida en 29,5 ppm. En la Tabla 7 se proporciona una lista de desplazamientos químicos RMNss 13C (ppm) para la Forma 1 en ppm ± 0,2 ppm.

Tabla 7: Desplazamientos químicos RMNss 13C para la Forma 1 (ppm)

La Figura 8 muestra el espectro MAS de flúor (RMNss) del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1), recogido de acuerdo con el Procedimiento general 3. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) con referencia a una muestra externa de ácido trifluoroacético (50 % V/V en H²O) a -76,54 ppm.

El desplazamiento químico de RMNss 19F (ppm) para la Forma 1 se proporciona en la Tabla 8 en ppm ± 0,2 ppm. El desplazamiento químico característico RMNss 19F (ppm) que distingue a la Forma 1 se indica con un asterisco (*).

Tabla 8: Desplazamientos químicos RMNss 19F para la Forma 1 (ppm)

Ejemplo 3

Formulaciones representativas de productos farmacéuticos de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2)

Los comprimidos de liberación inmediata (IR) que comprenden maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) se pueden preparar usando excipientes convencionales comúnmente usados en formulaciones en comprimidos. Los comprimidos contienen típicamente de 1 a 30 % de lorlatinib p/p. Se pueden usar celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP) y/o lactosa hidratada como rellenos de comprimidos y se puede usar almidón glicolato sódico como desintegrante. Se puede utilizar estearato de magnesio como lubricante.

En la Tabla 9 se proporciona una formulación de comprimido IR típica de la Forma 2 que contiene fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP) como agente de relleno de comprimido (comprimido DCP).

Tabla 9. Composición típica del comprimido IR usando DCP como relleno de comprimido, composición en % en peso

Los comprimidos IR de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) pueden fabricarse usando un proceso de granulación en seco antes de la compresión. En este proceso, el material cristalino se mezcla con alguna proporción de los excipientes que se encuentran dentro de los rangos estándar y la mezcla se granula en seco usando un compactador de rodillos. El gránulo se puede moler como parte de este proceso. Los gránulos se mezclan con el resto de cualquiera de los excipientes (por ejemplo, estearato de magnesio) antes de la compresión.

La Figura 9 muestra el patrón de PXRD de un comprimido de DCP prototipo que comprende 10 % p/p de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2). La Figura 10 muestra el espectro FT-Raman de un comprimido de d Cp prototipo I que comprende 10 % p/p de maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2).

Ejemplo 4

Estabilidad termodinámica comparativa

Se evaluó la estabilidad termodinámica del maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) y el maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2) empleando experimentos de suspensión en un intervalo de condiciones de temperatura y actividad del agua. Las suspensiones de la Forma 1 se equilibraron durante dos semanas en sistemas solventes de acetonitrilo/agua y metanol/agua con actividades de agua (Aw) en el rango de 0,1 a 0,9, a tres temperaturas diferentes: 5 °C, temperatura ambiente y 40 °C. Después de 2 semanas, se aislaron los sólidos en equilibrio y se evaluó la forma sólida mediante PXRD.

Los resultados resumidos en la Tabla 10 demuestran que el API de maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) se convierte en el maleato de lorlatinib hidrato termodinámicamente más estable (Forma 2) para actividades acuáticas en el intervalo de 0,1 a 0,9 y a temperaturas de 5 °C a 40 °C. Incluso una cantidad mínima de agua (Aw = 0,1) fue suficiente para provocar la conversión de la Forma 1 en la Forma 2. Sólo en condiciones anhidras (Aw = 0) no se detectó conversión a la Forma 2 hidratada. Se observó un material solvatado en metanol/agua a Aw = 0,1 y 0,3 y a una temperatura de 40 °C.

Tabla 10. Producción de suspensión para maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1)

La estabilidad termodinámica de Forma 2 se evaluó adicionalmente en una variedad de sistemas de disolventes a temperaturas de 5 °C a 40 °C como se muestra en la Tabla 11. Se prepararon suspensiones de Forma 2 en las condiciones indicadas y se equilibraron durante 2 semanas. Los sólidos resultantes se analizaron mediante PXRD. No se detectó conversión a Forma 1 bajo ninguna condición. Se cree que la formación de nuevos materiales en etanol y metanol es una Forma solvatada. Se determinó que la Forma 2 era termodinámicamente estable en una amplia gama de actividades de agua y condiciones de disolvente.

Tabla 11. Producción de suspensión para maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2)

continuación

Ejemplo 5

Estabilidad física en estado sólido de API Forma 1 y producto farmacéutico

Se investigó la estabilidad física del API de maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) a una variedad de temperaturas y porcentajes de humedad relativa (% HR). Las muestras se mantuvieron en condiciones de 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR sin desecación y la forma resultante se comprobó mediante procedimientos PXRD después de 3 meses. Se observaron múltiples picos nuevos de PXRD, que eran consistentes con Forma 2. El material almacenado a 40°/75 % HR experimentó una conversión casi completa a Forma 2 bajo estas condiciones basadas en PXRD. La Forma 1 almacenada a temperatura ambiente y niveles de humedad elevados de 75 % HR y 90 % HR se sometió a una conversión completa a Forma 2 después de 6 meses.

Tabla 12. Estabilidad acelerada del maleato de lorlatinib anhidro Forma 1

Mientras que el maleato de lorlatinib anhidro (Forma 1) era metaestable con respecto al maleato de lorlatinib hidrato (Forma 2), una Formulación representativa del producto farmacéutico de Forma 1 demostró una estabilidad física superior en relación con el solvato de ácido acético de la base libre de lorlatinib descrito en WO 2014/207606.

Se investigaron las estabilidades físicas de Forma 1 y solvato de ácido acético de lorlatinib como producto farmacológico en una variedad de condiciones. Los resultados se resumen en la Tabla 13. Se ha estudiado la naturaleza de la impureza en fase sólida, pero no se ha caracterizado completamente.

Tabla 13. Estabilidad física del producto farmacéutico de Forma 1 frente al solvato de ácido acético

Se almacenaron mezclas binarias y terciarias de Forma 1 con varios excipientes a 50 °C/75 % de HR y se controlaron los cambios de Forma sólida usando PXRD. Las mezclas que contienen ácido esteárico experimentaron cambios de forma después de 1 semana y las mezclas que contienen estearato de magnesio mostraron cambios de forma después de 2 semanas.

Tabla 14. Resumen de los estudios de estabilidad física para la sal de maleato Forma 1

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina de maleato de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro -2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiaza-ciclotetradecin-3-carbonitrilo hidrato (lorlatinib), que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) medido utilizando radiación de cobre K-alfa1 que comprende dos o más picos a valores 20 seleccionados del grupo que consiste de: 10,6, 12,7, 16,2, 18,5 y 27,8 °20 ± 0,2 °20.

2. La forma cristalina de la reivindicación 1, que tiene un patrón de PXRD que comprende picos a valores 20 de: 10,6, 18,5 y 27,8 °20 ± 0,2 °20.

3. La forma cristalina de la reivindicación 2, que tiene un patrón PXRD que comprende además un pico en el valor 20 de: 12,7 °20± 0,2 °20.

4. La forma cristalina de la reivindicación 2 o 3, que tiene un patrón PXRD que comprende además un pico en el valor 20 de: 16,2 °20 ± 0,2 °20.

5. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 808, 1553, 1672 y 2233 cm-1 ± 2 cm-1.

6. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende un valor de resonancia (ppm) de: 136,1 ppm ± 0,2 ppm.

7. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -110,1 ppm ±0,2 ppm.

8. Forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato de acuerdo con las cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un espectro Raman que comprende dos o más valores de número de onda (cm-1) seleccionados del grupo que consta de: 808, 1307, 1553, 1571, 1672 y 2233 cm-1 ± 2 cm-1

9. La forma cristalina de la reivindicación 8, que tiene un espectro Raman que comprende valores de número de onda (cm-1) de: 808, 1307, 1553, 1672 y 2233 cm-1 ± 2 cm-1.

10. La forma cristalina de la reivindicación 9, que tiene un espectro Raman que comprende además el valor del número de onda (cm-1) de: 1571 cm-1 ± 2 cm-1.

11. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende un valor de resonancia (ppm) de: 136,1 ppm ± 0,2 ppm.

12. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 19F que comprende un valor de resonancia (ppm) de: -110,1 ppm ±0,2 ppm.

13. Una forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato de acuerdo con las cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un espectro de RMN de 13C en estado sólido que comprende dos o más valores de resonancia (ppm) seleccionados del grupo que consta de: 48,7, 116,0, 131,3 y 136,1 ppm ± 0,2 ppm.

14. La forma cristalina de la reivindicación 13, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende valores de resonancia (ppm) de: 131,3 y 136,1 ppm ± 0,2 ppm.

15. La forma cristalina de la reivindicación 14, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende además el valor de resonancia (ppm) de: 48,7 ppm ± 0,2 ppm.

16. La forma cristalina de la reivindicación 14 o 15, que tiene un espectro de RMN en estado sólido de 13C que comprende además el valor de resonancia (ppm) de: 116,0 ppm ± 0,2 ppm.

17. Una composición farmacéutica que comprende la Forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Una forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento.

19. Una forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

20. Una forma cristalina de maleato de lorlatinib hidrato para uso según la reivindicación 19, en la que el crecimiento celular anormal es un cáncer.