JP2023022258A - ロルラチニブマレイン酸塩の結晶質形態 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)(a)表1にある°2θ±0.2°2θのピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5超のピーク、(b)表1にある°2θ±0.2°2θの特徴的なピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのピーク、または(c)図1に示すのと実質的に同じ2θ値の箇所にあるピークを含む、粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)、または
(2)(a)表2にあるcm-1±2cm-1の値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超の波数(cm-1)値、(b)表2にあるcm-1±2cm-1の特徴的な値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5超の波数(cm-1)値、または(c)図2に示すのと実質的に同じ波数(cm-1)値を含む、ラマンスペクトル、または
(3)(a)表3にあるppm±0.2ppmの値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超の共鳴(ppm)値、(b)表3にあるppm±0.2ppmの特徴的な値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの共鳴(ppm)値、または(c)図3に示すのと実質的に同じ共鳴(ppm)値を含む、13C固体NMRスペクトル(ppm)、または
(4)(a)表4にあるppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値、または(b)図4に示すのと実質的に同じ共鳴(ppm)値を含む、19F固体NMRスペクトル(ppm)、
または、互いに矛盾しないという前提で、前述の実施形態(1)(a)~(c)、(2)(a)~(c)、(3)(a)~(c)、もしくは(4)(a)~(b)のいずれか2つ、3つ、もしくは4つの組合せ。
(1)(a)表5にある°2θ±0.2°2θのピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5超のピーク、(b)表5にある°2θ±0.2°2θの特徴的なピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つのピーク、または(c)図5に示すのと実質的に同じ2θ値の箇所にあるピークを含む、粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)、または
(2)(a)表6にあるcm-1±2cm-1の値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5超の波数(cm-1)値、または(b)図6に示すのと実質的に同じ波数(cm-1)値を含む、ラマンスペクトル、または
(3)(a)表7にあるppm±0.2ppmの値からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5超の共鳴(ppm)値、または(b)図7に示すのと実質的に同じ共鳴(ppm)値を含む、13C固体NMRスペクトル(ppm)、または
(4)(a)表8にあるppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値、または(b)図8に示すのと実質的に同じ共鳴(ppm)値を含む、19F固体NMRスペクトル(ppm)、
または、互いに矛盾しないという前提で、前述の実施形態(1)(a)~(c)、(2)(a)~(b)、(3)(a)~(b)、もしくは(4)(a)~(b)のいずれか2つ、3つ、もしくは4つの組合せ。
(a)表1にある°2θ±0.2°2θのピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは5つ超のピーク、(b)表1にある°2θ±0.2°2θの特徴的なピークからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのピーク、または(c)図1に示すのと実質的に同じ2θ値の箇所にあるピークを含む、PXRDパターンを有する。
図1のPXRDデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
PXRDパターンは、自動試料交換器、θ-θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびPSD Vantec-1検出器を備えた、Bruker-AXS Ltd.のD4粉末X線回折計で収集した。X線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。データ収集当日に、回折計を最終調整し、コランダム基準材料を使用して較正チェックを行った。データは、活性医薬成分(API)と製剤された錠剤試料の両方について、波長を1.541ÅとするCuΚ1で、0.018°のステップサイズおよび11.3時間の走査時間を使用し、2.0~65.0°2θを走査して収集した。API試料は、低バックグラウンドキャビティー保持器に粉末を入れて調製した。試料粉末をガラススライドで押し付けて、試料の高さが確実に適正になるようにし、収集する間回転させた。錠剤試料は、切断にかけた。錠剤表面を、メスを使用してかき取って、滑らかで一様な表面を得た。錠剤をblue tackで固定されたPXRDウェーハに載せ、X線透過性フィルムで覆った後、API試料と同じ方法を使用してデータを収集した。データは、Bruker DIFFRACソフトウェアを使用して収集し、DIFFRAC EVAソフトウェア(バージョン3.1)によって分析を行った。
収集されたPXRDパターンを、Bruker DIFFRAC EVAソフトウェア、バージョン3.1にインポートした。測定されたPXRDパターンを、内部基準を有する試料のパターンと重ね合わせ、APIの絶対ピーク位置を求めた。使用した内部基準は、コランダムであり、コランダムの絶対ピーク位置は、使用される標準物質についてのCertificate of Analysis(NIST SRM 676)に示されている、コランダムセルパラメーターに基づき算出した。APIのすべてのピークを表に抽出し、1つのd.p.に対する正確なピーク位置を、相対ピーク強度と共に示した。
図2のラマンスペクトルデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
ロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)のラマンスペクトルは、Vertex70 FTIR分光計に取り付けたRAM II FTラマンモジュールを使用して収集した。この計器は、1064nm Nd:YAGレーザーと液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、白色光源、ポリスチレンおよびナフタレン基準物質を使用して、計器を運転させ、較正を検証した。25mgA試作品錠剤およびロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)のラマンスペクトルも、同じ取得条件下で取得した。
レーザー出力:500mW
スペクトル分解:2cm-1
収集範囲:約4000~50cm-1
走査数:512
アポダイゼーション関数:Blackmann-Harris 4項
この実験設定におけるピーク位置のばらつきは、±2cm-1内である。
ピーク選択の前に、ストークス散乱ラマンシグナルの強度スケールを1.0に正規化した。次いで、GRAMS/AI v.9.1ソフトウェア(Thermo Fisher Scientific)においてピーク選択機能を使用し、閾値を0.05に設定して、ピーク位置を特定した。
図3、4、7および8の炭素CPMASおよびフッ素MAS ssNMRデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
19F固体NMR(ssNMR)分析は、Bruker-BioSpin Avance III HD 400MHz(1H振動数)NMR分光計の中に配置されたBruker-BioSpin交差偏波マジック角スピン(CPMAS)プローブを用い、20℃で行った。フッ素ssNMRスペクトルは、プロトン脱カップリング直線偏波マジック角スピン(MAS)実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、およそ60kHzの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。形態1スペクトルは、20.0kHzのMASおよび60秒のリサイクルディレイを使用して、8回の走査について収集した。形態2スペクトルは、14.0kHzのMASおよび150秒のリサイクルディレイを使用して、8回の走査について収集した。0/50体積/体積のトリフルオロ酢酸および水からなる外部標準でのプロトン脱カップリング直線偏波フッ素実験を使用し、その共鳴を-76.54ppmに設定したフッ素化学シフトスケールを基準とした。
Bruker-BioSpin TopSpinバージョン3.2ソフトウェアを使用して、自動ピーク選択を行った。一般に、相対強度5%の閾値を使用して、ピークを予備選択した。自動化によるピーク選択の出力を目視によって確認して妥当性を保証し、必要なら、調整を手作業で行った。
(10R)-7-アミノ-12-フルオロ-2,10,16-トリメチル-15-オキソ-10,15,16,17-テトラヒドロ-2H-8,4-(メテノ)ピラゾロ[4,3-h][2,5,11]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン-3-カルボニトリル(PF-06463922)マレイン酸塩水和物(形態2)の調製
PXRDデータ
図1に、一般法1に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)のPXRDデータを示す。回折角度2θ°(°2θ)±0.2°2θの箇所のPXRDピークおよびその相対強度の一覧を表1に示す。形態2の弁別になる特徴的なPXRDピークをアステリスク(*)で示す。
図2に、一般法2に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)のFT-ラマンスペクトルを示す。FT-ラマンピーク(cm-1)および定性的な強度の一覧を、表2に、cm-1±2cm-1で示す。形態2の弁別になる特徴的なFT-ラマンピーク(cm-1)をアステリスク(*)で示す。正規化したピーク強度を、W=弱、M=中、S=強として示す。
図3に、一般法3に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)の炭素CPMASスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で示し、29.5ppmでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態2のssNMR13C化学シフト(ppm)の一覧を、表3にppm±0.2ppmで示す。形態2の弁別になる特徴的なssNMR13C化学シフト(ppm)をアステリスク(*)で示す。
無水(10R)-7-アミノ-12-フルオロ-2,10,16-トリメチル-15-オキソ-10,15,16,17-テトラヒドロ-2H-8,4-(メテノ)ピラゾロ[4,3-h][2,5,11]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン-3-カルボニトリル(PF-06463922)マレイン酸塩(形態1)の調製
PXRDデータ
図5に、一般法1に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩(形態1)のPXRDデータを示す。回折角度2θ°(°2θ)±0.2°2θの箇所のPXRDピークおよびその相対強度の一覧を表5に示す。形態1の弁別になる特徴的なPXRDピークをアステリスク(*)で示す。
図6に、一般法2に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩(形態1)のFT-ラマンスペクトルを示す。FT-ラマンピーク(cm-1)および定性的な強度の一覧を、表6に、cm-1±2cm-1で示す。正規化したピーク強度を、W=弱、M=中、S=強として示す。
図7に、一般法3に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩(形態1)の炭素CPMASスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で示し、29.5ppmでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態1のssNMR13C化学シフト(ppm)の一覧を、表7にppm±0.2ppmで示す。
ロルラチニブマレイン酸塩(形態2)の代表的な医薬品製剤
ロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)を含む即時放出(IR)錠剤は、打錠製剤に一般に使用される従来の添加剤を使用して調製することができる。錠剤は通常、w/wベースで1~30%のロルラチニブを含有する。微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム無水物(DCP)、および/またはラクトース水和物を錠剤賦形剤として使用することができ、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用することができる。ステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として使用することができる。
比較による熱力学的安定性
無水ロルラチニブマレイン酸塩(形態1)およびロルラチニブマレイン酸塩水和物(形態2)の熱力学的安定性を、一定範囲の水分活性および温度条件下でのスラリー実験を用いて評価した。形態1の懸濁液を、アセトニトリル/水およびメタノール/水溶媒系において、水分活性(Aw)を0.1~0.9の範囲とし、5℃、室温、および40℃の3通りの異なる温度で、2週間平衡化した。2週間後、平衡状態の固体を単離し、固体形態をPXRDによって評価した。
形態1 APIおよび医薬品の固体状態での物理的安定性
無水ロルラチニブマレイン酸塩(形態1)APIの物理的安定性を、様々な温度および相対湿度パーセント(%RH)で調べた。試料を、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下、乾燥保存なしで保ち、3か月後、得られる形態をPXRD法によって確認した。いくつもの新たなPXRDピークが観察され、それらのピークは、形態2と一致した。PXRDによれば、40°/75%RHで貯蔵した材料は、こうした条件下で、ほぼ完全に形態2への変換が起きた。周囲温度かつ75%RHおよび90%RHの高めの湿度レベルで貯蔵した形態1は、6か月後、完全に形態2への変換が起きた。
Claims (21)
- 10.6、12.7、16.2、18.5、および27.8°2θ±0.2°2θからなる群から選択される2θ値の箇所に2つ以上のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する、(10R)-7-アミノ-12-フルオロ-2,10,16-トリメチル-15-オキソ-10,15,16,17-テトラヒドロ-2H-8,4-(メテノ)ピラゾロ[4,3-h][2,5,11]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン-3-カルボニトリル(ロルラチニブ)マレイン酸塩水和物の結晶質形態。
- 10.6、18.5、および27.8°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークを含むPXRDパターンを有する、請求項1に記載の結晶質形態。
- 12.7°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークをさらに含むPXRDパターンを有する、請求項2に記載の結晶質形態。
- 16.2°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークをさらに含むPXRDパターンを有する、請求項2から3のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- 808、1553、1672および2233cm-1±2cm-1の波数(cm-1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- 136.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- -110.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- 808、1307、1553、1571、1672、および2233cm-1±2cm-1からなる群から選択される2つ以上の波数(cm-1)値を含むラマンスペクトルを有する、ロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態。
- 808、1553、1672および2233cm-1±2cm-1の波数(cm-1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項8に記載の結晶質形態。
- 1307cm-1±2cm-1の波数(cm-1)値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項9に記載の結晶質形態。
- 1571cm-1±2cm-1の波数(cm-1)値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項9から10のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- 136.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項8から11のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- -110.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、請求項8から12のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- 48.7、116.0、131.3、および136.1ppm±0.2ppmからなる群から選択される2つ以上の共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、ロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態。
- 131.1および136.1ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項14に記載の結晶質形態。
- 48.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値をさらに含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項15に記載の結晶質形態。
- 116.0ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値をさらに含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項15から16のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- -110.1ppm±0.2ppmからなる群から選択される共鳴(ppm)値を含む19F固体NMRスペクトルを有する、ロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態。
- 10.6、18.5、および27.8°2θ±0.2°2θの2θ値の箇所にピークを含むPXRDパターンを有する、請求項18に記載の結晶質形態。
- 808、1553、1672、および2233cm-1±2cm-1の波数(cm-1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項18から19のいずれか一項に記載の結晶質形態。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載のロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
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