CN115124458A - 一种新型凝血酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种新型凝血酶抑制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型凝血酶抑制剂的制备方法，以(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯和BOC‑L‑硝基精氨酸为原料，经缩合、盐酸脱Boc后与4‑醛基苯磺酰氯进行磺胺化，再在三乙酰硼氢化钠存在下与N‑甲基哌嗪还原胺化，钯碳催化氢化还原，酯水解得到一种新型凝血酶抑制。

Description

一种新型凝血酶抑制剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型凝血酶抑制剂的制备方法。
背景技术
血栓，严重威胁人类的生命健康，易致死致残。近几十年，科研人员一直在努力的寻找着理想的“抗栓-抗凝-溶栓”药物。凝血酶，作为凝血瀑布中的重要组成，同时连带 血小板相应生理功能，将其视为有效靶点，为几代人的研究重点。基于此，已有相关抑 制剂成功上市，且直至今日，仍有许多药物处于临床当中。现已上市的凝血酶抑制剂为 阿加曲班、达比加群酯和比伐卢定3大品种。
阿加曲班是一种人工合成抗凝血药，也是一种可逆的竞争性凝血酶抑制剂，对凝血 酶有很强的选择性抑制作用，抑制由凝血酶引起的血小板聚集。对纤维蛋白酶的抑制作用较弱。在体外，抑制各种血栓症模型生成的血栓。在试验模型中已证实此药对预防冠 状动脉血栓疗效明显优于肝素，能竞争性抑制凝血酶诱导的血小板激活和聚集。与肝素 不同，阿加曲班不引起血小板减少症，而且在加用阿司匹林后不会进一步延长出血时间。 初步研究证实此药与阿司匹林合用预防冠状动脉血栓是一种有效的联合。阿加曲班对不 稳定心绞痛有效。本品的抗凝作用不需有抗凝血酶III的配合。能较快分布于组织，主要 存在于肝、肾和消化道。PBP为35％～60％。代谢产物主要是带芳香环和羟基的化合物， 给药后24h从尿和粪便中排出约50％，48h后大部分排泄。
阿加曲班以静脉注射的方式给药，初始剂量为2μg/(kg/min)，10h在血浆中达到稳态血药浓度，在血液中大约有54％与血浆蛋白结合，半衰期约39～51min，不受年龄、 性别和肾功能的影响。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要 减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。由于受适应症和使用方式的限制， 该品种并未成长为重磅炸弹疾病药物。
为了改变阿加曲班的给药方式，需要开发新型的阿加曲班类似物。为了实现该目标， 我们在结构中引入N-甲基哌嗪基团，制备了一种新型的凝血酶抑制剂。
发明内容
本发明创造提供的方法，包括下述步骤：以(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯和BOC-L- 硝基精氨酸为原料，经缩合、盐酸脱Boc后与4-醛基苯磺酰氯进行磺胺化，再在三乙酰 硼氢化钠存在下与N-甲基哌嗪还原胺化，钯碳催化氢化还原，酯水解，重结晶后即得如下结构的新型凝血酶抑制剂。
其中，上述步骤中，第一步优选的缩合试剂为EDCI和HOBt。
其中，上述步骤中，第一步中BOC-L-硝基精氨酸、EDCI、HOBt、TEA与(2R，4R)-4- 甲基-2-哌啶甲酸乙酯的摩尔比为1.0～1.2∶1.1～1.5∶1.1～1.5∶1.5～2.0∶1。
其中，上述步骤中，第二步采用4M盐酸乙醇在乙酸乙酯中脱Boc得到中间体4，盐酸与中间体3的摩尔比为3.0～4.0∶1。
其中，上述步骤中，第三步4-醛基苯磺酰氯与中间体4在二氯甲烷溶液中以三乙胺为碱磺胺化得到中间体6，其中4-醛基苯磺酰氯、三乙胺与中间体4的摩尔比为1.0～1.2∶2.2～2.4∶1。
其中，上述步骤中，第四步中间体6与N-甲基哌嗪在三乙酰硼氢化钠存在下还原胺化得到中间体8，其中得到N-甲基哌嗪、三乙酰硼氢化钠与中间体6的摩尔比为1.2～1.5∶1.5～2.0∶1。
其中，上述步骤中，第五步10％钯碳与底物中间体8的重量比为5％～10％，氢化反应压力为30～60psi。
其中，上述步骤中，第六步氢氧化钠与中间体9的摩尔比为2.0～4.0∶1。
本发明优选的合成路线如下所示：
Figure RE-GDA0003032632650000021
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例对本发明技术方案作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。为叙述方便，实施例中略去了必要的或常规的技术条件或步骤，如称料、加料方式等，这些条件 或步骤被认为是本领域常规或技术人员容易获知的。
实施例1：
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入35.1g(0.11mol，1.1eq)BOC-L-硝基精氨酸(2)、15.2g(0.15mol，1.5eq)三乙胺(TEA)和250mL二氯甲烷(DCM)， 搅拌下冰水浴降温至5-10℃。然后加入23.0g(0.12mol，1.2eq)EDCI和16.2g(0.12mol， 1.2eq)HOBt，保温反应1小时。17.1g(0.1mol，1.0eq)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 (1)、自然升温至室温，继续反应2h，直至(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(1)反应 完。向反应瓶中加入250mL水淬灭反应，分液，下层二氯甲烷相用100mL水洗，100mL 饱和碳酸氢钠洗，加入30g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩得到粗品3。将粗品 溶于400mL乙酸乙酯中，加入4M盐酸乙醇80mL，20-25℃搅拌2小时，用水浴降温冷 却至5-10℃，搅拌析晶1小时，抽滤，100mL乙酸乙酯淋洗，在50-60℃鼓风干燥箱中 干燥4小时，得到34.8g中间体4，收率85％，纯度98.5％(HPLC)。
将32.7g(0.08mol，1.0eq)中间体4加入到200mL二氯甲烷中，再加入17.8g(0.176mol，2.2eq)三乙胺，搅拌30分钟，加入18.0g(0.088mol，1.1eq)4-醛基苯磺酰氯， 室温下搅拌2小时，待中间体4反应完全后，加入100mL淬灭反应。分液，50mL水洗， 向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩至100mL，加入200mL正庚烷 析晶2小时，过滤，50mL正庚烷淋洗，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到38.9 g中间体5，收率90％，纯度99.2％(HPLC)。
将37.8g(0.07mol，1.0eq)中间体5和9.1g(0.09mol，1.3eq)N-甲基哌嗪加入 到200mL二氯甲烷中，搅拌30分钟，再加入26.7g(0.126mol，1.8eq)NaBH(OAc)2， 室温下搅拌2小时，待中间体5反应完全后，加入100mL淬灭反应。分液，50mL饱和 碳酸氢钠水溶液洗，向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩至干。向 残余物中加入50mL，加入200mL正庚烷析晶2小时，过滤，50mL正庚烷淋洗，在50-60 ℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到38.0g中间体8，收率87％，纯度98.7％(HPLC)。
将37.5g(0.06mol，1.0eq)中间体8、3.6g(0.06mol，1.0eq)乙酸和300mL乙 醇加入到1L氢化瓶中，再加入3.75g(10％w/w)10％钯碳，抽真空充氮气，反复两次， 再抽真空充氢气，反复两次，保持氢气压力50psi下20-30℃反应2小时，停止反应。抽 真空充氮气，过滤滤除钯碳催化剂。向滤液中加入500mL水，用氨水调节溶液pH值至 9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。 将粗品加入到150mL乙醇中，加热至回流溶解，用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶 1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到32.0g的中间体9，收率92％， 纯度99.2％(HPLC)。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入29.0g(0.05mol，1.0eq)中间体9、100mL乙醇和300mL纯化水，室温搅拌30分钟后，向体系中加入6.0g(0.15mol， 3.0eq)氢氧化钠。室温搅拌1小时后，升温至50-60℃反应2小时。用冰水浴降温冷却 至0-5℃，用1M盐酸酸化至pH 5～6，搅拌析晶1小时，抽滤，纯化水淋洗。粗品用300 mL乙醇再重结晶一次，精品在50-60℃真空干燥箱中干燥6小时，得到24.3g的白色结 晶性固体产物5，收率88％，纯度99.8％(HPLC)。
实施例2：
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入38.3g(0.12mol，1.2eq)BOC-L-硝基精氨酸(2)、15.2g(0.15mol，1.5eq)三乙胺(TEA)和250mL二氯甲烷(DCM)， 搅拌下冰水浴降温至5-10℃。然后加入28.8g(0.15mol，1.5eq)EDCI和20.3g(0.15mol， 1.5eq)HOBt，保温反应1小时。17.1g(0.1mol，1.0eq)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 (1)、自然升温至室温，继续反应2h，直至(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(1)反应 完。向反应瓶中加入250mL水淬灭反应，分液，下层二氯甲烷相用100mL水洗，100mL 饱和碳酸氢钠洗，加入30g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩得到粗品3。将粗品 溶于400mL乙酸乙酯中，加入4M盐酸乙醇80mL，20-25℃搅拌2小时，用水浴降温冷 却至5-10℃，搅拌析晶1小时，抽滤，100mL乙酸乙酯淋洗，在50-60℃鼓风干燥箱中 干燥4小时，得到37.6g中间体4，收率92％，纯度99.2％(HPLC)。
将32.7g(0.08mol，1.0eq)中间体4加入到200mL二氯甲烷中，再加入17.8g(0.176mol，2.2eq)三乙胺，搅拌30分钟，加入19.6g(0.096mol，1.2eq)4-醛基苯磺酰氯， 室温下搅拌2小时，待中间体4反应完全后，加入100mL淬灭反应。分液，50mL水洗， 向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩至100mL，加入200mL正庚烷 析晶2小时，过滤，50mL正庚烷淋洗，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到41.1 g中间体5，收率95％，纯度99.1％(HPLC)。
将37.8g(0.07mol，1.0eq)中间体5和10.5g(0.105mol，1.5eq)N-甲基哌嗪加 入到200mL二氯甲烷中，搅拌30分钟，再加入29.7g(0.14mol，2.0eq)NaBH(OAc)2， 室温下搅拌2小时，待中间体5反应完全后，加入100mL淬灭反应。分液，50mL饱和 碳酸氢钠水溶液洗，向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩至干。向 残余物中加入50mL，加入200mL正庚烷析晶2小时，过滤，50mL正庚烷淋洗，在50-60 ℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到38.9g中间体8，收率89％，纯度98.9％(HPLC)。
将37.5g(0.06mol，1.0eq)中间体8、4.32g(0.072mol，1.2eq)乙酸和300mL 乙醇加入到1L氢化瓶中，再加入3.0g(8％w/w)10％钯碳，抽真空充氮气，反复两次， 再抽真空充氢气，反复两次，保持氢气压力50psi下20-30℃反应2小时，停止反应。抽 真空充氮气，过滤滤除钯碳催化剂。向滤液中加入500mL水，用氨水调节溶液pH值至 9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。 将粗品加入到150mL乙醇中，加热至回流溶解，用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶 1小时，抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到31.3g的中间体9，收率90％， 纯度99.3％(HPLC)。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入29.0g(0.05mol，1.0eq)中间体9、100mL乙醇和300mL纯化水，室温搅拌30分钟后，向体系中加入4.0g(0.10mol， 2.0eq)氢氧化钠。室温搅拌1小时后，升温至50-60℃反应2小时。用冰水浴降温冷却 至0-5℃，用1M盐酸酸化至pH 5～6，搅拌析晶1小时，抽滤，纯化水淋洗。粗品用300 mL乙醇再重结晶一次，精品在50-60℃真空干燥箱中干燥6小时，得到24.8g的白色结 晶性固体产物5，收率90％，纯度99.9％(HPLC)。
实施例3：
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入35.1g(0.11mol，1.1eq)BOC-L-硝基精氨酸(2)、15.2g(0.15mol，1.5eq)三乙胺(TEA)和250mL二氯甲烷(DCM)， 搅拌下冰水浴降温至5-10℃。然后加入28.8g(0.15mol，1.5eq)EDCI和20.3g(0.15mol， 1.5eq)HOBt，保温反应1小时。17.1g(0.1mol，1.0eq)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 (1)、自然升温至室温，继续反应2h，直至(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(1)反应 完。向反应瓶中加入250mL水淬灭反应，分液，下层二氯甲烷相用100mL水洗，100mL 饱和碳酸氢钠洗，加入30g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩得到粗品3。将粗品 溶于400mL乙酸乙酯中，加入4M盐酸乙醇80mL，20-25℃搅拌2小时，用水浴降温冷 却至5-10℃，搅拌析晶1小时，抽滤，100mL乙酸乙酯淋洗，在50-60℃鼓风干燥箱中 干燥4小时，得到36.0g中间体4，收率88％，纯度99.1％(HPLC)。
将32.7g(0.08mol，1.0eq)中间体4加入到200mL二氯甲烷中，再加入19.4g(0.192mol，2.4eq)三乙胺，搅拌30分钟，加入19.6g(0.096mol，1.2eq)4-醛基苯 磺酰氯，室温下搅拌2小时，待中间体4反应完全后，加入100mL淬灭反应。分液，50mL 水洗，向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩至100mL，加入200mL 正庚烷析晶2小时，过滤，50mL正庚烷淋洗，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得 到39.8g中间体5，收率92％，纯度99.0％(HPLC)。
将37.8g(0.07mol，1.0eq)中间体5和9.8g(0.098mol，1.4eq)N-甲基哌嗪加入 到200mL二氯甲烷中，搅拌30分钟，再加入22.3g(0.105mol，1.5eq)NaBH(OAc)2， 室温下搅拌2小时，待中间体5反应完全后，加入100mL淬灭反应。分液，50mL饱和 碳酸氢钠水溶液洗，向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩至干。向 残余物中加入50mL，加入200mL正庚烷析晶2小时，过滤，50mL正庚烷淋洗，在50-60 ℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到37.2g中间体8，收率85％，纯度98.5％(HPLC)。
将37.5g(0.06mol，1.0eq)中间体8、3.6g(0.06mol，1.0eq)乙酸和300mL乙 醇加入到1L氢化瓶中，再加入1.88g(5％w/w)10％钯碳，抽真空充氮气，反复两次，再 抽真空充氢气，反复两次，保持氢气压力50psi下20-30℃反应2小时，停止反应。抽真 空充氮气，过滤滤除钯碳催化剂。向滤液中加入500mL水，用氨水调节溶液pH值至9～10， 析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品 加入到150mL乙醇中，加热至回流溶解，用冰水浴降温冷却至0-5℃，搅拌析晶1小时， 抽滤，在50-60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到30.3g的中间体9，收率87％，纯度 99.1％(HPLC)。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入29.0g(0.05mol，1.0eq)中间体9、100mL乙醇和300mL纯化水，室温搅拌30分钟后，向体系中加入8.0g(0.20mol， 4.0eq)氢氧化钠。室温搅拌1小时后，升温至50-60℃反应2小时。用冰水浴降温冷却 至0-5℃，用1M盐酸酸化至pH 5～6，搅拌析晶1小时，抽滤，纯化水淋洗。粗品用300 mL乙醇再重结晶一次，精品在50-60℃真空干燥箱中干燥6小时，得到23.4g的白色结 晶性固体产物5，收率85％，纯度99.9％(HPLC)。
本发明的已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内 容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包 括在本发明的范围之内。

Claims (8)

1.一种新型凝血酶抑制剂的制备方法，包括下述步骤：以(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯和BOC-L-硝基精氨酸为原料，经缩合、盐酸脱Boc后与4-醛基苯磺酰氯进行磺胺化，再在三乙酰硼氢化钠存在下与N-甲基哌嗪还原胺化，钯碳催化氢化还原，酯水解，重结晶后即得如下结构的新型凝血酶抑制剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一步优选的缩合试剂为EDCI和HOBt。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一步中BOC-L-硝基精氨酸、EDCI、HOBt、TEA与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
的摩尔比为1.0~1.2：1.1~1.5：1.1~1.5：1.5~2.0：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步采用4M盐酸乙醇在乙酸乙酯中脱Boc得到中间体4，盐酸与中间体3的摩尔比为3.0~4.0：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第三步4-醛基苯磺酰氯与中间体4在二氯甲烷溶液中以三乙胺为碱磺胺化得到中间体6，其中4-醛基苯磺酰氯、三乙胺与中间体4的摩尔比为1.0~1.2：2.2~2.4：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第四步中间体6与N-甲基哌嗪在三乙酰硼氢化钠存在下还原胺化得到中间体8，其中得到N-甲基哌嗪、三乙酰硼氢化钠与中间体6的摩尔比为1.2~1.5：1.5~2.0：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第五步10%钯碳与底物中间体8的重量比为5%~10%，氢化反应压力为30~60psi。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，第六步氢氧化钠与中间体9的摩尔比为2.0~4.0：1。
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