FI73975C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidinoderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidinoderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI73975C
FI73975C FI812876A FI812876A FI73975C FI 73975 C FI73975 C FI 73975C FI 812876 A FI812876 A FI 812876A FI 812876 A FI812876 A FI 812876A FI 73975 C FI73975 C FI 73975C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
amidino
added
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI812876A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI73975B (fi
FI812876L (fi
Inventor
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Masateru Kurumi
Setsuro Fujii
Takashi Yaegashi
Original Assignee
Torii & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12826980A external-priority patent/JPS5753454A/ja
Priority claimed from JP6494281A external-priority patent/JPS57179146A/ja
Application filed by Torii & Co Ltd filed Critical Torii & Co Ltd
Publication of FI812876L publication Critical patent/FI812876L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73975B publication Critical patent/FI73975B/fi
Publication of FI73975C publication Critical patent/FI73975C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Power Steering Mechanism (AREA)

Description

73975
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten amidino-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten amidinojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava ^ Z-COO—( Q \_ R2 15 jossa Z on -(CH2)a“, -(CH2)b~CH-, :·; R3 -CH=C- tai -O-CH- (jolloin a on 0, 1, 2 tai 3, b on 0, 1
K K
20 tai 2, on suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, ja R^ on vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli) ja Rj^ ja R2» jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, suoraa tai haarautunutta, 1-4 25 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ryhmää, joka on -O-R^, -s-r5, -coor5, -cor6, -o-cor7, -nhcor7, /r8 /-\ -<CH2>c-< ' -S02N\ ' ' “(QJ '
R9 R9 R8 >H
'30 Rj 1 tai halogeenia tai metyleenidioksia (jolle c on 0, 1 tai 2; Rg on vety, suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli; Rg on vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R-. on suora tai 35 haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Rg ja Rg, 2 73975 jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liä tai aminoryhmän suojaryhmää; joka on bentsyylioksikarbo-nyyliryhmä; ja R^q on vety, dimetyyli tai CF^), ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vahva antitrypsiini-, antiplasmiini-, antikallikreiini- ja anti-trombiiniaktiviteetti ja myös antikomplementtiaktiviteetti. 10 On tunnettua, että 6-amidino-2-naftoli, jolla on kaava (III)
. NH
ίο O ~^NH2 (HI) 15 on trypsiinin, plasmiinin ja trombiinin vastainen aine CG. Wagner et ai., Pharmazie, 32, H 12, 761-763 (1977)7, ja leupeptiinillä tiedetään olevan antikomplementtista aktiivi-20 teetia Ci. Takada et ai., Immunology 34, 509-513 (1978)7.' Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on huomattavasti vahvempi antitrypsiini-, antiplasmiini- ja antitrombiiniaktiviteetti kuin 6-amidino-2-naftolilla ja vahvempi antikomplementtiaktiviteetti kuin leupeptiinillä. Tämä tarkoittaa, että 25 sama farmaseuttinen antitrypsiini-, antikallikreiini, anti-trombiini- ja antikomplementtivaikutus saadaan pienemmällä kaavan (I) mukaisen yhdisteen annoksella kuin 6-amidino-2-naftolin (III) tai leupeptiinin annoksella.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että karboksyylihappojohdannainen, jolla on kaava (II)
Z-COOH
r2 3 73975 jossa Z, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan 6-amidino- 2-naftolin kanssa, jolla on kaava (III) 10 ja haluttaessa nitroryhmät R^ ja R2 pelkistetään amino- ryhmiksi, bentsyyliryhmä Rj. poistetaan pelkistämällä hyd-roksiryhmän saamiseksi, Z:n kaksoissidos pelkistetään yksinkertaiseksi sidokseksi ja aminoryhmän vapauttamiseksi suojaryhmät Rg ja Rg poistetaan, ja haluttaessa saatu kaa-15 van (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Esimerkkejä kaavan (II) mukaisista karboksyyliha-poista, joissa Z merkitsee edellä määriteltyä, ovat bent-soehappo, fenyylietikkahappo, fenyylipropionihappo, fenyy-20 livoihappo, -metyylifenyylietikkahappo, o( -sykloheksyyli-fenyylietikkahappo, «^-etyylifenyylietikkahappo,o( -metyyli-fenyylipropionihappo, <?C -etyylifenyylipropionihappo, ^ -metyylifenyylivoihappo, kanelihappo, -metyylikanelihappo, o^-etyylikanelihappo, fenoksietikkahappo, X -metyylifenoksi-25 etikkahappo ja näiden happojen substituoidut yhdisteet ja esimerkkejä kaavan (I) mukaisista amidinoyhdisteistä, joissa Z merkitsee edellä määriteltyä, ovat edellä lueteltujen happojen 6-amidino-2-naftyyliesterit.
Suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä 30 alkyyli voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai tert-butyyli.
Esimerkkejä R^:n ja R2:n merkityksistä ovat vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, tertbutyyli, hyd-roksi, metoksi, etoksi, n-propyylioksi, n-butyylioksi, 35 bentsyylioksi, merkapto, metyylitio, etyylitio, karboksi, metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, 4 73975 formyyli, asetyyli, etyylikarbonyyli, quanidino, N-metyyli-quanidino, N-n-butyyliguanidino, asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, asetamino, propionyyliamino, butyryyliamino, amino, dimetyyliamino, dibutyyliamino, aminometyyli, amino-5 etyyli, bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli, sulfamyyli, dimetyylisulfamyyli, nitro, syaani, fluori, kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, metyleenidioksi, fenyyliamino, 3,4-dimetyylifenyyliamino ja 3-trifluorimetyylifenyyliamino.
Kaavan (II) mukaisen karboksyylihappojohdannaisen 10 reaktiivinen johdannainen on esimerkiksi happohalogenidi tai happo-anhydridi, joita yleisesti käytetään dehydratoin-tikondensaatioreaktioissa, tai reaktiivinen johdannainen, joka on muodostettu saattamalla disykloheksyylikarbodi-imi-di (DCC) tai difenyylifosforyyliatsidi (DPPA) tms. reagoi-15 maan karboksyylihappojohdannaisen kanssa.
Seuraavassa kuvataan yksityiskohtaisesti keksinnön mukaista menetelmää.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa liuottamalla tai suspendoimalla kaavan (II) mukainen karboksyyli-20 happojohdannainen orgaaniseen liuottimeen, kuten dimetyyli- formamidiin, pyridiiniin tms., ja antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida karboksyylihappoaktivaattorin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC), difenyylifosfo-ryyliatsidin (DPPA) tai muun dehydratointikondensaatioreak-25 tioissa tavallisesti käytetyn yhdisteen kanssa ja lisäämällä reaktiotuotteeseen 6-amidino-2-naftolia (III) tai edullisesti sen happoadditiosuolaa.
Esimerkiksi käytettäessä DCC:tä dehydratointikonden-saatioaineena kaavan (II) mukainen karboksyylihappojohdan-30 nainen lisätään liuottimeen, kuten pyridiiniin, seosta sekoitetaan samalla jäillä jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa 10 minuutista 2 tuntiin, siten lisätään 6-amidino-2-naftolia (III), ja seosta sekoitetaan edelleen -30 - +80°C: ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa, 3-5 tuntia, kunnes 35 reaktio on tapahtunut täydellisesti, vaikkei mikään estä jatkamista reaktiota myös yön yli. Disykloheksyyliurea 73975 (DCU) saostuu reaktioseoksesta, ja kaavan (I) mukainen yhdiste joko saostuu DCU:n kanssa tai jää liuenneena liuot-timeen. Edellisessä tapauksessa molemmat saostuneet aineet suodatetaan, suspendoidaan sitten sopivaan liuottimeen, 5 kuten dimetyyliformamidiin tms., ja seos suodatetaan liukenemattoman DCU:n poistamiseksi. Suodokseen lisätään liuotinta, esimerkiksi etyylieetteriä, etyyliasetaattia, aceto-nia tms., ja saostunut kaavan (I) mukainen yhdiste suodatetaan. Vaihtoehtoisesti DCU:ta ja kaavan (I) mukaista yhdis-10 tettä sisältävä sakka suodatetaan ja lisätään sitten sopivaan liuottimeen, kuten dimetyyliformamidiin, veteen, tms., liukenematon DCU suodatetaan, ja suodos lisätään kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen, jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan karbonaattina. Jälkimmäi-15 sessä tapauksessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen pysyessä liuenneena reaktioseoksseen, DCU poistetaan suodattamalla, ja suodokseen sekoitetaan liuotinta, kuten etyylieetteriä, asetonia, etyyliasetaattia tms., jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
20 Toisessa menetelmävaihtoehdossa, käytettäessä kar- boksyylihappojohdannaisen (II) reaktiivisena johdannaisena happohalogenidia, kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, esim., SOCl2:n, S0Br2:n ja PCI,.:n tms. kanssa happohalogenidin muodostami-25 seksi, jolla on kaava (IV)
COX
Rl~^f Uv) 30 R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on halogeeni. Happohalogenidi lisätään sitten edullisesti happo-additiosuolan muodossa olevan 6-amidino-2-naftolin (III) liuokseen dimetyyliformamidissa, pyridiinissä, dimetyyli-^ sulfoksidissa tai muussa senkaltaisessa liuottimessa ja 73975 saatetaan reagoimaan dehydrohalogenointiaineen läsnäollessa. Käytettäviksi sopivia dehydrohalogenointiaineita ovat esim. epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi ym., ja orgaaniset emäk-5 set, kuten trietyyliamiini, pyridiini, dimetyylianiliini ym. Vaikka reaktio tapahtuu helposti -30 - +80°C:ssa, niin sivureaktioiden välttämiseksi reaktio suoritetaan alkuvaiheessa jäillä jäähdyttäen ja sitten huoneen lämpötilassa. Reaktio tapahtuu täydellisesti 2-5 tunnissa, vaikka reaktio-10 seos voidaan jättää reagoimaan myös yön yli. Reaktion päätyttyä reaktioseosta käsitellään tavallisella tavalla. Esimerkiksi käytettäessä pyridiiniä reaktioväliaineena reaktioseokseen lisätään liuotinta, esimerkiksi etyylieet-teriä tai etyyliasetaattia kiinteän reaktiotuotteen saosta-15 miseksi, joka reaktiotuote sitten kiteytetään sopivasta liuottimesta, kuten metanoli/etyylieetteriseoksesta kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös vastaavassa pelkistetyssä muodossa pelkis-20 tämällä sopivaa kaavan (I) mukainen yhdiste käyttäen sopivaa pelkistintä. Esim. sellainen saavan (I) mukainen yhdiste, jossa on nitroryhmä, voidaan pelkistää kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on aminoryhmä. Myös kaneeli-happoesterijohdannainen, jossa on kaksoissidos, voidaan 25 muuttaa fenyylipropionihappojohdannaiseksi.
Lisäksi haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa poistamalla amino-, hydroksyyli- ja karbok-syyliryhmien suojaryhmät. Tässä tarkoitetaan suojaryhmillä tavallisesti suojaryhminä käytettyjä ryhmiä, joita ovat 30 esim. bentsyylioksikarbonyyli, tertbutoksikarbonyyli, bent-syyli ja tert-butyyli. Esim. sellainen yhdiste, jossa on aminometyyliryhmä, voidaan saada poistamalla suojaryhmä yhdisteestä, jossa on bentsyylioksikarbonyyliaminometyyliryh-mä, ja yhdiste, jossa on hydroksyyliryhmä, voidaan saada 35 yhdisteestä, jossa on bentsyylioksiryhmä.
7 73975
Haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla. Esim. kaavan I mukaisen yhdisteen karbonaatti liuotetaan tai suspendoidaan metanoliin, DMFsään 5 tms. , ja karbonaatti liuotetaan lisäämällä happoa, kuten metaanisulfonihappoa , kloorivetyhappoa ym. Saatuun liuokseen lisätään sitten liuotinta, esim. etyylieet-teriä, etyyliasetaattia tms., jolloin saadaan vastaava happoadditiosuola. Käytettäviksi sopivia happoja ovat 10 farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset hapot, ku ten kloorivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo , maitohappo, sitruunahappo, metaanisulfonihappo, meripihkahappo, fumaari-happo ja maleiinihappo.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden far maseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on voimakasta proteaasienvastaista estovaikutusta, so. trypsiinin, plasmiinin, kallikreiinin ja trombiinin vastaista aktiviteettia, ja ne ovat tehokkaita anti-20 trypsiiniaineita käsiteltäessä haimatulehdusta, anti- plasmiini- tai antikallikreiiniaineita verenvuototautien käsittelyyn ja antitrombiiniaineita veritulppien käsittelyyn.
Edellä mainittuja proteaaseja, niiden tehtävää 25 elävässä kehossa ja suhdetta tauteihin, proteaasi-inhi-biittoreiden kliinistä merkitystä ja tässä suoritettuja kokeita selvitetään seuraavassa: I. Trypsiini: Trypsiini on proteaasi, joka alun-perin esiintyy proentsyymin, trypsinogeenin muodossa 30 haimassa, josta proentsyymiä erittyy ohutsuoleen, jossa se muuttuu siinä olevan enterokinaasin aktivoimana trypsiiniksi. Trypsiini kuuluu ruuansulatusentsyymei-hin. Jos trypsinogeeni jostakin syystä aktivoituu haimassa muuttuen trypsiiniksi, niin haimakudos vaurioi-35 tuu, mikä kliinisesti ilmenee haimatulehduksen oireina. Kokeellisesti onkin voitu todeta käyttäen rottaa koe- 73975 8 eläimenä, että injektoitaessa haimaan trypsiiniä saadaan voimakas haimatulehdus, joka kuitenkin paranee annettaessa lääkkeeksi trypsiini-inhibiittoria. Tämän tosiasian perusteella voidaan olettaa, että keksinnön 5 mukaisesti valmistettu yhdiste, jolla on voimakas trypsiininvastainen aktiviteetti, on käyttökelpoinen antitrypsiiniaine, jota voidaan käyttää kliinisesti tehokkaana lääkkeenä haimatulehduksen hoidossa.
II. Plasmiini: Plasmiini on veressä esiintyvä 10 entsyymi, joka on tavallisesti proentsyymin, plasmino- geenin muodossa, joka muuttuu plasmiiniksi plasmino-geenikudosaktivaattorin , kuten urokinaasin aktivoimana. Tämän entsyymin vaikutus on vastakainen trombiinin vaikutuksella, so. se vaikuttaa fibriiniä liuottavasti. 15 Syystä plasmiinilla on tärkeä merkitys veren virtaamisen varmistajana kapillaarisuonien lävitse. Jos tämä entsyymi kuitenkin jostakin syystä epänormaalisti aktivoituu, se aiheuttaa verenvuototauteja. Tämä entsyymi on myös osallisena tulehduksissa sen lisätessä suonien 20 läpäisevyyttä ja aiheuttaessa mm. turvotusta. Tästä syystä tämän entsyymin inhibiittori on käyttökelpoinen lääkeaine verenvuototautien ja tulehduksen käsittelyyn.
III. Kallikreiini: Kallikreiini on entsyymi, jota esiintyy laajalti veressä ja muissa elimissä ja 25 rauhasissa tavallisesti prekursorin, prekallikreiinin muodossa, joka aktivoituu Hageman-tekijän tai muiden proteaasien vaikutuksesta. Tämä entsyymi on osallisena hypotensiivisessä kallikreiini-kiniinisysteemissä, jonka vaikutus on vastakkainen hypertensiiviselle reniini-30 angiotensiinisysteemille ja jolla on tärkeä merkitys verenpaineen säädössä. Tämä entsyymi ottaa myös osaa eksogeeniseen koaguloitumissysteemiin. Lisäksi elimistä ja rauhasista peräisin olevalla kallikreiinilla on tärkeä merkitys paikallisen verenkierron parantajana.
35 Kuitenkin tämän entsyymin epänormaali aktivoituminen, 9 73975 varsinkin epänormaali paikallinen aktivoituminen aiheuttaa paikallisen verenkierron riittämättömyyttä johtuen liiallisesta koaguloitumisesta ja aiheuttaa tällöin tulehdusta, haavautumia ym. Tästä syystä kallikreiini-5 inhibiittori on käyttökelpoinen verenpaineen kontrolliin ja lääkeaineeksi käsiteltäessä tulehduksia ja haavaumia.
IV. Trombiini: Trombiini on entsyymi, joka aiheuttaa veren koaguloitumisen. Normaalitilassa trom-10 biinia muodostuu veressä protrombiinin aktivoituessa, kun verisuonen seinämä vaurioituu. Trombiini vaikuttaa hajottamalla veressä olevaa fibrinogeenia fibrii-niksi. Muodostunut fibriini saostuu vaurioituneeseen - suonenseinämän kohtaan ja estää plasmakomponenttien 15 ulostihkumisen ja edistää samalla kudoksen parantumista. Kuitenkin koaguloitumissysteemin jostakin syystä epänormaalisti aktivoituessa muodostuu koko kehossa hiussuoniin suuri määrä pieniä veritulppia. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on siten käyttökelpoinen 20 lääkeaine tällaisen tautitilan käsittelyyn.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoaddi-tiosuoloilla on vahva Cl-esteraasia (Clr, Cls) ehkäisevä vaikutus, kyky estää komplementtivälitteistä hemo-25 lyysiä ja terapeuttista aktiviteettia Forssman-Sokkia vastaan, jossa immuunikompleksin aiheuttamalla komplementtisysteemin aktivoinnilla on ilmoitettu olevan tärkeä merkitys. Tämä osoittaa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden mahdollista käyttöä antikomple-30 menttiaineina, joilla on vaikutusta allergisissa taudeissa, kuten komplementtiperäisessä munuaistaudissa.
Komplementin merkitystä elävässä kehossa, taudin ja komplementin välisiä suhteita, inhibiittorin kliinistä merkitystä ja esillä olevan keksinnön yhteydes-35 sä suoritettujen kokeiden (Clr- ja Cls-inhibiitio, 10 73975 komplementtivälitteinen hemolyysi ja Forssman-Sokki) merkitystä kuvataan seuraavassa:
Antikomplementtiaktiviteetti; (1) Clr, Cls 5 Komplementti on yksi seerumin komponenteista/ ja se koostuu 9 komponentista. Cl - C9. Cl on erotettu kolmeksi alikomponentiksi: Clq, Clr ja Cls. Cls ja Clr tarkoittavat vastaavasti aktivoitua Cls- ja Clr-kom-ponenttia. Aluksi otaksuttiin komplementin kuuluvan 10 elävän kehon infektiosuojaprosessiin, koska sillä on bakteriolyyttisiä ominaisuuksia, mutta viime aikoina sen on osoitettu liittyvän läheisesti immuniteettiin.
On osoitettu, että immuunikompleksi aktivoi komplementin vähitellen Clistä C9:ään ja että sillä viimeisessä 15 vaiheessa (C9:n aktivoituminen) on sytolyyttistä ja hemolyyttistä vaikutusta. On myös todettu, että komplementtisysteemin aktivoitumisen kuluessa vapautuneet fragmentit (esim. C3a, C5a) edistävät liiallisesti verisuonten läpäisevyyttä ja edistävät liuskatumaisten 20 valkosolujen kemotaksista tai immuuniadherenssia.
Nyttemmin komplementin epänormaalin aktivoitumisen ja erilaisten tautien, varsinkin immuunitautien välistä suhdetta on tutkittu laajalti ja saatu tuloseksi, että autoimmuunitautien ja komplementin välillä näyttää 25 olevan selvä syy-yhteys. Esimerkkejä autoimmuunitaudeista, jotka aiheutuvat komplementin epänormaalista aktivoitumisesta, ovat autoimmuuni hemolyyttinen anemia, autoimmuuni-trombosytopenia, leukopenia, glomerulo-nefriitti, systeeminen lupus erythematosus, seerumi-30 tauti ja periarteritis nodosa. Näiden tautien voidaan olettaa paranevan ehkäistäessä komplementin aktivoituminen tai ehkäistäessä varhaisessa vaiheessa aktivoitunut komplementti. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen Cl-esteraasi-inhibitiovaikutusta tutkittiin käyt-35 täen kohde-esteraasina Cl-esteraasia, ja lisäksi tutkittiin keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen vaiku- 11 73975 tusta komplementtisysteemiin; näiden tutkimusten tarkoituksena oli arvioida keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden käyttökelpoisuutta lääkkeinä autoimmuunitautien hoidossa.
5 (2) Komplementtivälitteinen hemolyysi:
Komplementtivälitteistä hemolyysiä käytetään laajalti keinona komplementin titrausmäärittämiseen.
Tämä periaate perustuu tosiasiaan, että hemolyysi aiheutuu komplementin aktivoitumisesta, kun viimeksi mai-10 nittua lisätään punasolujen ja niiden vasta-aineiden kompleksiin (immuunikompleksi). Hemolyysin aste vaihte-lee suhteessa lisätyn komplementin määrään. Näin ollen käytettäessä tunnettua määrää komplementtia seoksena Cl-esterääsi-inhibiittorin kanssa, hemolyysi estyy 15 suhteessa inhibiittorin aktiviteettiin. Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä, jolla on Cl-esteraasi-: inhibiitioaktiviteettia, on vahva komplementtivälittei- sen hemolyysin estovaikutus, kuten jäljempänä osoitetaan.
20 (3) Forssman-^ökki Täysin poiketen muista eläimistä marsulla on elimiensä pinnalla spesifistä antigeeniä, jota nimitetään Forssman-antigeeniksi ja joka reagoi spesifisesti lampaan punasolujen vasta-aineiden kanssa. Forssman-25 Sokki perustuu edellä olevaan periaatteeseen, ja Sokki aiheutetaan antamalla marsulle lampaan punasolujen vasta-ainetta. Forssman-Sokkia ovat monet tutkijat tutkineet yksityiskohtaisesti, ja on voitu varmasti osoittaa, että tämä Sokki on mallitapaus, jossa komple-30 mentti on pääasiallinen vaikuttaja, ja että se liittyy klassiseen tapahtumaketjuun, jossa komplementti-systeemi aktivoituu progressiivisesti alkaen Cl:stä. Siitä lähtien, kun komplementin osuus autoimmuunitauteihin on todettu, on Forssman-Sokkia voitu pitää käyt-35 kelpoisena keinona lääkkeen aktiviteetin kokeilemiseksi autoimmuunitauteihin. Lääkeaine, joka vaikuttaa käsitel- 12 73975 täessä Forssman-Sokkia, on käyttökelpoinen lääke auto-immuunitauteihin.
Antltrypsllni-, antiplasmiini-» antikallikreiini-ia antitrombiiniaktiviteetti 5 Antitrypsiini-, antiplasmiini-, antikallikreiini- ja antitrombiiniaktiviteetit määritettiin Muramatsun et ai. menetelmällä β\. Muramatsu, T. Onishi, S.
Makino, Y. Hayashi ja S. Fujii, J. of Biochem. 58, 214 (1965^7· Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja la, joihin 10 kootut luvut ilmoittavat koeyhdisteen molaarisen konsent-raation (ID^q) , joka estää 50-%:isesti kunkin entsyymin aktiviteetin TAME:n (tosyylialginiinimetyylieste-ri) hydrolyysissä. Yhdisteen numero vastaa esimerkeissä ilmoitettua yhdisteen numeroa. Suluissa oleva luku 15 ilmoittaa prosentuaalisen eston yhdisteen konsentraa- -5 tiolla 1 x 10 -m. NE ilmaisee, että prosentuaalinen - —5 esto yhdisteen konsentraatiolla 1 x 10 -m on alle 10%.
Taulukon la yhdisteet (I) ja (III) ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet 27 ja 26. Vertailuyhdisteet (II) ja 20 (iv) tunnetaan julkaisusta Pharmazie, 28, H5, s. 326-9 (1973) ja vertailuyhdiste (V) on 6-amidino-2-naftoli.
H2N^^ (II) NH (IV) HN«"'~~ NH,
35 HO-VcTy^ NH
13 73975
Taulukko 1
Yhdiste no. Trypsiini Plasmiini Kallikneiini Trombiini 1 3xlQ~6 2xl0'6 3xl0-5 5xl0-6 2 (38) >10-5 >10"5 >10-5 3 2xl0~6 4xl0“6 38 4xl0~6 4 IxlO"6 5xl0"7 8χ1θ"β 2χ1θ"5 5 3xl0-7 2xl0-6 9xl0-6 3xl0-6 ---—--{-—- 7 3x10 0 46 3x10 8 4xl0-8 (17) (43) (29) 9 4xl0-8 (48) (19) (20) 10 2xl0-7 5xl0-5 (31) 4xl0~6 11 3xl0“7 (36) (21) 7xl0~6 :.0 12 (24) (40) >10-5 >10-5 ’· 13 4xl0-7 2xl0-6 (24) (39) 14 3xl0-7 5xl0"7 NE 3xl0_6 15 3xl0~6 IxlO-6 (38) 2xl0~6 16 3xl0-6 5xl0"7 (31) (38) 17 4xl0-6 2xl0"6 (23) !·.·. 18 IxlO-5 3xl0”6 >10“5 2xl0-6 19 (47) 3xl0“6 (11) 2xl0~6 : . 20 6xl0-8 (27) (31) >10-5 21 6xl0-7 IxlO-5 >10_5 ""· 22 4xl0"6 4xl0~6 3xl0~6 (26) 23 2xl0-5 2xl0-5 IxlO-4 IxlO-5 24 3xl0"7 2xl0-5 5xl0~5 6xl0-5 25 3xl0~6 3xl0~6 IxlO-4 6xl0-5 jatkuu 73975
Taulukko 1 (jatkoa) 27 2xl0~8 3xl0-7 5χ1θ“6 3xl0-6 28 6x10"^ 6xl0”7 (20) (17) 29 lxlO"5 2xl0~6 (42) 2xl0-6 30 2xl0~6 2xl0"6 (41) 4xl0“6 31 4xl0~6 4xl0"7 >10~5 3xl0~7 32 2xl0'6 3xl0"6 (26) 4xl0-6 33 8xl0~6 3xl0"6 (13) (40) 48 5xl0~6 2xl0"6 >1θ"5 (43) 49 2xl0-6 4xl0"6 29 (17) 51 lxlO"5 6xl0~6 >10"5 (35) 52 (33) >10"5 >10~5 >10"5 57 5xl0~6 3xl0"6 5xl0“5 lxlO-5 58 2xl0"6 5χ1θ“7 >10“5 (22) 59 lxlO"7 6xl0~7 lxl0“6 6xl0-6 60 3xl0"7 6xl0“7 3xl0“6 (25) 62 3xl0”6 2xl0"6 >10-5 (24) 63 2xl0“6 8xl0”6 4χ1θ"δ >10~5 64 2xl0"6 lxlO"5 4χ1θ"6 >10"5 66 6xl0"6 5x10**7 >10-5 (21) 68 >10'5 >10"5 >10"5 lxlO-5
NH
>10"3 4.4xl0~4 >10“3 >10-3
HO
15 73975
Taulukko la 5 Yhdiste Trypsiini , Plasmiini Kallikreiini , Thrombiini (I) 2 x 10”8 3 x 10"7 5 x 10-6 3 x ΙΟ-6 10 (II) 3 x 10"8 6 x KT7 (11) 2 x 10-6 (III) (46) 5 x 10“6 (34) (25)
15 (IV) (29) NE (15) NE
(V) > 10-3 4 x 10“4 > 10"3 > 10-3 20 . . Taulukosta la käy ilmi, että yhdisteen (I) antitryp siini-, antiplasmiini- ja antitrombiiniaktiviteetit ovat likimäärin samat kuin yhdisteen (II) vastaavat aktiviteetit ja että yhdisteen (I) antikallikreiiniaktiviteetti on aina-25 kin 10 kertaa suurempi kuin yhdisteen (II) antikallikreiini-• ’·· aktiviteetti.
^ Yhdisteen (III) antitrypsiini-, antikallikreiini- ja antitrombiiniaktiviteetit ovat likimäärin samat kuin yhdis-λ teen (IV) vastaavat aktiviteetit, mutta yhdisteen (III) anti- " 30 plasmiiniaktiviteetti on ainakin 10 kertaa suurempi kuin yhdisteen (IV) antiplasmiiniaktiviteetti.
Yhdisteen (I) antitrypsiini-, antiplasmiini-, anti- 5 kallikreiini ja antitrombiiniaktiviteetit ovat yli 10 3 10 kertaa suuremmat kuin yhdisteen (V) vastaavat aktivitee-35 tit.
Yhdisteen (III) antiplasmiiniaktiviteetti on 80 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti.
1« 73975
Antikomplementtiaktlvlteetti (1) Anti-Cl (Clr, Cls)-aktiviteetti ja komple-menttivälitteisen hemolyysin inhibitio:
Anti-Cl-esteraasi (Clr, Cls)-aktiviteetti määri-5 tettiin Okarauran et ai. menetelmällä /k. Okamura, M. Muramatsu ja B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)_7. Komplementtivälitteisen hemolyysin inhibitiomääritettiin Baker'in et ai. menetelmällä Zb.R. Baker ja E.H. Erickson, J. Med. Chem, 12, 408-10 414 (1969)_7. Saadut tulokset on esitetty taulukoissa 2 ja 2a, joissa luvuilla on seuraavat merkitykset:
Clr: Koeyhdisteen molaarinen konsentraatio, joka estää 50-%:isesti Clr:n kyvyn hydrolysoida AAME (asetyyliarginiinimetyyliesteri) (ID5q)· 15 Cls: Koeyhdisteen molaarinen konsentraatio, joka estää 50-%:isesti Cls:n kyvyn hydrolysoida ATEE (asetyylityrosiinietyyliesteri) (ID5Q).
Suluissa oleva luku ilmoittaa prosentuaalisen eston yhdisteen konsentraatiolla 1 x 10 ^-m.
20 Komplementtivälitteisen hemolyysin inhibitio (%): Estoaktiviteetti on ilmoitettu inhibitio-%:eina yhdisteen eri konsentraatioilla.
Yhdisteen numero vastaa esimerkeissä ilmoitettua yhdisteen numeroa.
25 NE ilmaisee, että prosentuaalinen esto yhdisteen -5 konsentraatiolla 1 x 10 -m on alle 10%.
Taulukko 2 17 73975
Yhdiste no ^ti-Cl- Komplementti välitteisen hemolyysin ’ aktiviteetti inhibitio (%)
Clr Cls lxlO~^ 1x10 1x10 8 1x10 7 Ϊ 4xl0”7 lxlO'"7 100 100 91 27 31x10~6 2xl0~6 97 60 8 11 4 4xl0~7 7xl0~8 85 37 21 7 lxio"*7 2xl0-7 51 78 21 0
8 lxlO-5 4xl0-7 46 18 23 NE
10 2xl0“7 2xl0“7 97 75 9 2 ΪΪlxlO-7 2xl0-7 96 56 6 13 : 12 3xl0~6 3χ1θ“6 87 55 27 3 : 13 I 3xl0"7 3xl0-7 94 42 5 4 14 7xl0-6 6xl0“6 61 15 1 3 15 2xl0"7 3xl0”7 .98 89 23 2 : V: 16 (Ί7) 4xl0“7 99 77 24 10 17 7xl0~7 5xl0"7 98 72 9 0 18 4xl0"6 4xl0~6 92 97 56 20 :·. 19 4xl0"6 8xl0“6 98 86 22 1 :Y: 202xl0"7 2xl0-7 95 46 5 0 : 21 I 7xl0~7 5χ1θ“7 0 66 14 0 22 I 3xl0"7 2xl0~7 100 99 90 48 25 F 7xl0~7 4xl0-7 64 26 1 0 27 I lxlO-7 5xl0"8 100 100 97 44 28I 3xl0-6 3xl0~7 100 99 60 6 305xl0"7 3xl0"7 14 90 40 6 jatkuu 18 73975
Taulukko 2 (jatkoa) 31 2xl0-6 3xl0“6 98 99 92 76 32 2xl0“6 3xl0-6 93 97 67 22 33 lxlO"6 3xl0“6 75 39 7 22 44 >10"5 >10-5 89 21 0 18 50 49 16 1 11 51 (18) (21) 54 6 1 0 52 >10"5 >10-5 48 15 6 14 54 >10'5 >10~5 12 10 10 4 57 3xl0~5 3xl0"*6 80 24 23 60 (21) 3xl0~7 60 22 9 4 63 (15) 4xl0~7 73 37 26 42 64 (14) 3xl0~6 39 17 19 66 6xl0"6 4xl0“6 60 6 1 1 68 >10“5 >10"5 91 4 0 0 70 >10~5 >10"5 26 1 0 2
Leupeptiini 2x10 2x10 9 7 52 0 0 19 73975
Taulukko 2a
Yhdiste Anti-Cl-aktivi- Komplementtivälitteisen 5 teetti hemolyysin inhibitio (%)
Clr Cls lxlO"4 lxlO"5 lxlO-6 lxlO-7
(I) lxlO”7 5xl0"8 100 100 97 44 I
10 (II) 1x10 0 (30) 30 0 0 0 (III) 4xl0"7 4xl0-6 99 70 8 0 15 (IV) NE NE 000 : : · (V) 4xl0"4 7xl0-5 23 19 0 0 ; ·, Taulukosta 2a käy ilmi, että yhdisteen (I) anti-Clr- : .: 20 • ; aktiviteetti on 20 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (II) vastaavaa aktiviteetti ja että sen yhdisteen (I) anti-Cls- aktiviteetti että sen komplementtivälitteisen hemolyysin inhibitioaktiviteetti ovat ainakin 1000 kertaa voimakkaammat kuin yhdisteen (II) vastaavat aktiviteetit.
25
Yhdisteen (III) anti-Clr-aktiviteetti on ainakin 100 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (IV) vastaava aktiviteet-ti, yhdisteen (III) anti-Cls-aktiviteetti on ainakin 10 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (IV) vastaava aktiviteetti, ja yhdisteen (III) komplementtivälitteisen hemolyysin inhi-30 ...· bitioaktiviteetti on hyvin voimakas yhdisteen (IV) vastaa- ·:··; vaan aktiviteettiin verrattuna.
Yhdisteen (I) anti-Clr-aktiviteetti on 4000 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti, yhdisteen (I) anti-Cls-aktiviteetti on 1000 kertaa voimak-35 kaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti ja yhdisteen (I) komponenttivälitteisen hemolyysin inhibitioaktiviteetti on ainakin 1000 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti.
20 73975
Yhdisteen (III) anti-Clr-aktiviteetti on 1000 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti, yhdisteen (III) anti-Cls-aktiviteetti on 20 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti ja yhdis-5 teen (III) kompelenttivälitteisen hemolyysin inhibitioakti-viteetti on 10-100 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteen (V) vastaava aktiviteetti.
Esitetyt tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, mukaanlukien yhdisteet (I) ja (III) on 10 voimakkaiden antitrypsiini-, antiplasmiini, antikallikreii-ni- ja anti-trombiiniaktiviteettien lisäksi voimakas komp-lementtivälitteisen hemolyysin inhibitioaktiviteetti.
(2) Forssman-sokki: 15
Koe suoritettiin I. G. Offerness'in et ai. menetelmällä /TBiochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978).7-Koe-eläiminä oli urospuolisia Hartlaymarsuja, joiden paino oli noin 300 g. Jokaiselle kontrolliryhmän marsulle annet-tiin suonensisäisesti 0,5 ml (minimiannos Sokin aiheuttami- 20 Ί seen) hemolysiiniä (kaupallinen hemolysiini, 5000 yks. mää ritettynä Ogatan menetelmällä), ja eläimen kuolemiseen kulunut aika mitattiin. Koeryhmän marsuille annettiin kullekin suonensisäisesti koeyhdistettä 5 minuuttia ennen hemolyysiinin antamista ja aika (sekunteina) kuolemaan 25 mitattiin. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 3. Kontrolliryhmään verrattuna lääkettä saanut ryhmä pysyi hengissä merkitsevästi kauemmin.
30 21 73975
Oi o o in m m m eQJ'THOcouim in WI^TTioco,,.^ f*.
^ rH
fM ‘ cm rn Q tn ' c <n \ · P 01.*
He^00°ooin oo
rH W^rrotnr-rcr>. S
jG ® ^ Ό fN LO ^ ^
I H
8 Ij *" o o m m m o co : ** o +* |-H J ^ ro (N TT rj. in rr H l Oi "" " - · : 3 « m~
* a ^ II
' * φΓ*.^$°°ιΗΓ-ΙΟΐη 0Ί § Qr-rg oo *-· w ° ^*33^^00
Is- sa λ 2 1 s~~ --- V-J \ .
2 Cn.* ρ£φ (N o n rr o o m : -.. uj O'r'.r'r^in«y m "- . o I “ —----- '.:. O m m ^o o> m o m H:SS '^'ί'νοοηΐοονο :: -g j| ^2, ή (Ό oo m m ’ . l8 C*_ ....- ^ Ή cn ro m m ^ I _Li_ 22 7 3 9 7 5 Lääkkeenantomenetelmä;
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan sopivimmin suun kautta, vaikka niiden annostus myös injektiona on mahdollinen. Niitä käytetään 5 lääkevalmisteissa joko yksin tai yhdistettyinä muiden lääkeaineiden kanssa. Niitä annostetaan tavallisesti lääkekoostumusten muodossa, vaikkakin annostus myös sellaisenaan ilman lisäaineita on mahdollinen. Esimerkkejä lääkevalmisteista ovat tabletit/ jauheet, kapselit, 10 siirapit ja liuokset. Oraalinen koostumus voi sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten sideaineita, laimennus-aineita, voiteluaineita, hajoamista edistäviä aineita ja täyteaineita. Oraaliset nestemäiset valmisteet voivat olla vesi- tai öljysuspensioina, liuoksina, emul-15 sioina, siirappeina tai eliksiireinä tai kuivasiirappi-na, joka ennen käyttöä muodostetaan lääkeantoon sopivaan muotoon lisäämällä vettä tai sopivaa liuotinta. Liuokset voivat sisältää tavallisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, makuaineita, laimennusaineita tai 20 emulsioaineita. Injektioon voidaan käyttää vesi- tai öljysuspensio!ta.
Annostus;
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäille (myös ihmisille) oraalises-25 ti annoksena 10-200 mg/vrk tai suonensisäisenä injektiona 1-20 mg/vrk. Nämä annokset on kuitenkin esitetty vain esimerkkeinä. Sopiva annos potilaalle määräytyy .; potilaan iän ja painon sekä sairauden mukaan.
Esimerkkejä farmaseuttisista koostumuksista on 30 seuraavassa: 23 7 3 9 7 5 (1) Kapselit
Keksinnön mukainen yhdiste 100 .,0 mg
Laktoosi 59,0 mg
Kiteinen selluloosa 33,4 mg 5 Kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 3,6 mg
Magnesiumstearaatti 4,0 mg yhteensä 200 ,0 mg (2) Hienot rakeet
Keksinnön mukainen yhdiste 50,0 mg 10 Laktoosi 249,0 mg
Mannitoli 75,0 mg
Maissitärkkelys 110,0 mg
Hydroksipropyyliselluloosa 16,0 mg yhteensä 500,0 mg 15 (3) Injektiovalmisteet
Keksinnön mukainen yhdiste 5,0 mg
Vesi, sopiva injektiotarkoituksiin 2 ml Valmistetaan ennen injektiota tavallisella tavalla.
20 Myrkyllisyys:
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden keskimääräinen kuolettava annos (LD^q) on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4 25 Yhdiste no. LD50 ~Ύ§ PÖ :Y: 22 200 2 500 27 200 I 2 500
Seuraavassa kuvataan kaavan I mukaisten yhdis-'·/' 30 teiden valmistus. Kunkin yhdisteen fysikaaliset- tun- nukset on koottu taulukkoon 5.
24 73975
Esimerkki 1 (yhdiste no. 1) 6-amidino-2-naftyylibentsoaatin synteesi
5 ^C00-(O)—v . NH
i@r 50 ml:aan pyridiiniä suspendoitiin 2/8 g 6-amidi-10 no-2-naftolimetaanisulfonaattia. Suspensioon lisättiin samalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen 14/1 g bentso-yylikloridia. Seosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisättiin etyy-15 lieetteriä/ saatu sakka koottiin suodattamalla. Sakka liuotettiin metanoliin, liuos lisättiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen/ jolloin saatiin sakka, joka suodatettiin. Saatu 6-amidino-2-naftyyli-; bentsoaattikarbonaatti suspendoitiin metanoliin/ ja 20 suspensioon lisättiin metaanisulfonihappoa ja sitten etyylieetteriä, jolloin saatiin 2,4 g 6-araidino-2-naftyylibentsoaattimetaanisulfonaattia värittömänä jauheena.
Esimerkki 2 (yhdiste no. 2) 25 6-amidino-2-naftyyli-2-metyylibentsoaatin synteesi 25 73975 50 ml:aan vedetöntä pyridiiniä lisättiin 2 ,4 g 2-metyylibentsoehappoa ja sitten samalla jäillä jäähdyttäen 4,4 g DCC:tä. Sekoitettiin 30 minuuttia, seokseen lisättiin 5 ,0 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfo-5 naattia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka koottiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä pyridiiniä, sitten peräkkäin etyyli-eetterillä ja asetonilla. Sakka liuotettiin DMFrään, ja liukenematon aine suodatettiin pois. Suodokseen 10 lisättiin etyylieetteriä, saostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,4 g 6-amidino-2-naftyyli-2-metyylibentsoaattimetaanisulfo-naattia värittöminä suomumaisina kiteinä.
Esimerkki 3 (yhdiste no. 3) :.:V 15 6-amidino-2-naf tyyli-3-metyylibentsoaatin J synteesi * ψ
Me : '·* 25 "Λ: Liuokseen, jossa oli 2 ,3 g m-metyylibentsoe- ; happoa 30 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, lisättiin 4,4 g DCCrtä. Seokseen lisättiin sekoittaen ja jäillä jääh- • dyttäen 5 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaat- 30 tia. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen liukenematon aine **’* suodatettiin, ja suodokseen lisättiin etyylieetteriä.
Saatu öljymäinen aine erotettiin dekantoimalla, jolloin se kiteytyi. Se kiteytettiin uudelleen metanoli/eette-riseoksesta, jolloin saatiin 2 ,2 g 6-amidino-2-naftyy- 26 7 3 9 7 5 li-3-metyylibentsoaattimetaanisulfonaattia.
Esimerkki 4
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 1-3 kuvatut 5
Yhdiste no.
coo -j(p\—4 ίο \^Λ nh2 CH3 CH3—c—(θ/“ 000 “(oV“\ NH 5
is i '—' '—(O
2o \Q) w »h2 CH3l CK3 25 CH30 000 \2(OWNH 7 30 CH3CH2CH2CH20 -(oy- co° -{pVw™ 3 ; 27 73975
Yhdiste no.
(Ö)- ch20 coo NH 9 V-/^nh2 5 10
2^σ/ W NH
10
Esimerkki 5 (yhdiste no. 11) 6-amidino-2-naftyyli-4~hydroksibentsoaatti 15
HQ -<Q>- c°° -<Q^nH
·:··:' NH2 20 50 ml:aan vedetöntä DMF:ää lisättiin 4,0 g 6-ami-dino-2-naftyyli-4-bentsyylioksibentsoaattimetaanisulfo-naattia ja 0,4 g 10%:ista Pd/C-katalysaattoria. Seos hydrattiin katalyyttisesti. Kun stökiometrinen määrä 25 vetyä oli sitoutunut, Pd/C suodatettiin. Suodokseen lisättiin sekoittaen etyylieetteriä, sakka suodatettiin • · · ja kiteytettiin uudelleen DMF/etyylieetteriseoksesta, « · · jolloin saatiin 2,4 g 6-amidino-2-naftyyli-4-hydroksi-bentsoaattimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
30 n p 73975
Esimerkki 6
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 1-3 kuvatut:
Yhdiste no.
C0°12 OCOCHj KH2 CHjCOO co° 15 CH300C--^O)-C00-<(O)q\/h 14 V: NH2 ;; 20 νπ ^ NH2 C00“<O/Tr\ 16 25 NH2
Cl : f Br -®- co° n
30 L
29 73975
Yhdiste no.
°2N -{O}- COO HH 18 5 '—' NH2 NC COO -^V-yNH L 9
io N (OK
NH2
Esimerkki 7 (yhdiste no. 20) 6-amidino-2-naftyyli-4-aminobentsoaatin '1' synteesi • · • » * · ·
v-®- COO -<5^ NH
20 ' \Q/\ NH2 3,0 g 6-amidino-2-naftyyli-4-nitrobentsoaat-timetaanisulfonaattia, 0,88 g metaanisulfonihap-.. poa, 3,0 g 10-%:ista Pd/C:tä ja vedetöntä DMF:ää 25 sisältävää seosta hydraattiin katalyyttisesti. Kun *V* stökiometrinen määrä vetyä oli sitoutunut, reaktioseok- sesta suodatettiin pois katalysaattori. Suodokseen lisättiin sekoittaen etyylieetteriä, sakka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen DMF/etyyli-30 eetteriseoksestar jolloin saatiin 3 ,5 g 6-amidino-2-naftyyli-4-aminobentsoaattidimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
Esimerkki 8 (yhdiste no. 21) 6-amidino-2-naftyyli-4-bentsyylioksikarbonyy- liaminometyylibentsoaatin synteesi 30 73975 5
COO-/0)—\ NH
M
10 CH2OCONHCH2 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä lisättiin 5,1 g 4-bentsyylioksikarbonyyliaminometyylibentsoehappoa ja 4,4 g DCC:tä, Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 15 jäillä 30 minuuttia, siihen sekoitettiin 5,0 g 6-ami- dino-2-naftolimetaanisulfonaattia ja sekoitusta jatket- ’·[ tiin jäillä samalla jäillä jäähdyttäen tunnin ajan sit- " ten yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatet- * • tiin , ja suodokseen lisättiin etyylieetteriä. Muodos- 20 tunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytet tiin uudelleen DMF/etanoliliuoksesta, jolloin saatiin 3,8 g 6-amidino-2-naftyyli-4-bentsyylioksikarbo-nyyliaminometyylibentsoattimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
25 *Suodattimelle jäänyt sakka liuotettiin kuumen taen DMFrään, liukenematon aine suodatettiin pois, suoddkseen lisättiin etyylieetteriä, saostuneesta sa-' kasta saatiin suodattamalla ja puhdistamalla toinen erä (3,5 g) tuotetta valkeana jauheena.
»
Esimerkki 9 (yhdiste no. 22) 6-amidino-2-naftyyli-4-aminometyylibentsoaatin synteesi 31 73975 5 ___
C00 “\0/—\ NH
M
H2NCH2 10 100 ml metanolia ja 20 ml DMF sisältävään liuo- tinseokseen lisättiin 5 ,0 g 6-amidino-2-naftyyli-4-bentsyylioksikarbonyyliaminometyylibentsoaattimetaani-sulfonaattia , 1,0 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 1,1 g metaani-sulfonihappoa. Seokseen johdettiin vetyä samalla voi- 15 makkaasti sekoittaen 3 tunnin ajan. Reaktion päätyt-’’ tyä reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin *;*·' noin puoleen tilavuuteen. Konsentroituun liuokseen lisättiin etyylieetteriä, saostuneet kiteet suodatet-tiin, jolloin saatiin 3,0 g 6-amidino-2-naftyyli-4- 20 aminometyylibentsoaattidimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 8 ja 9 kuvatut.
25
*;·' C00"\O/—\ NH
30 π, (0/~~ CH2OCOHNCH2CH2 32 73975
co° -(Ο >—\ NH
J§f H2N-CH2CH2 5 Esimerkki 11 (yhdiste no. 23) 6-amidino-2-naftyyli-3-dimetyyliaminobentso-aatin synteesi “ <SJ MOK„2 ;<'= XCH3 70 ml:aan kuivaa pyridiiniä lisättiin 2,9 g 15 3-dimetyyliaminobentsoehappoa ja 4,4 g DCC:tä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia samalla jäillä jäähdyttäen.
• · , ] Seokseen lisättiin 5,0 g 6-amidino-2-naftolimetaani- sulfonaattia, ja seosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen tunnin ajan jä sitten huoneen lämpötilassa 20 yön yli. Reaktioseos suodatettiin, ja suodokseen lisättiin etyylieetteriä. Muodostunut sakka koottiin suodattamalla , liuotettiin pieneen määrään metanolia, ja liuos lisättiin sekoittaen kyllästettyyn natriumvety-karbonaatin vesiliuokseen. Saostuneet kiteet suodatet-25 tiin, jolloin saatiin 3,8 g 6-amidino-2-naftyyli-3-dimetyyliaminobentsoaattikarbonaattia, sp. yli 120°C (hajoaa). Kiteet suspendoitiin etanoliin, suspensioon sekoitettiin 1,4 g etikkahappoa, seosta sekoitettiin, jolloin aluksi saatiin kirkas liuos, josta jonkin ajan 30 kuluttua saostui kiteitä. Kiteet suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,5 g 6-amidino-2-naftyyli-3-dimetyyliaminobentsoaattiase-taattia valkeana jauheena.
Esimerkki 12 (yhdiste no. 24) 6-amidino-2-naftyyli-4-dimetyyliaminobentsoaatin synteesi 33 7 3 9 7 5 5
C00-/O)—\ /NH
"
Me 10 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä lisättiin 2,9 g 4-dimetyyliaminobentsoehappoa ja 4,4 g DCC:tä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia samalla jäillä jäähdyt-: täen. Seokseen lisättiin 5 ,0 g 6-amidino-2-naf toiime- 15 taanisulfonaattia, ja seosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan jäillä jäähdyttäen ja sitten yön yli huo--neen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin, koottu ; sakka pestiin pyridiinillä ja etyylieetterillä, sitten . se liuotettiin kuumentaen DMFjään. Liukenematon aine * 20 suodatettiin, ja suodokseen lisättiin etyylieetteriä.
Muodostunut sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja etyylieetteristä, jolloin saatiin 1,2 g 6-amidino-2-naftyyli-4-dimetyyliaminobentso-aattimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
Esimerkki 13 (yhdiste no. 25) 6-amidino-2-naftyyli-4-asetyyliaminobentsoaatin synteesi 34 7 3 9 7 5 5
c°° -\0/—\ NH
ν§ΧΝΗ2
CH,CONH
10
Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 2.
Esimerkki 14 (yhdiste no. 26) 6-amidino-2-naf tyyli-3-guanidinobentsoaatin synteesi 15 j »-"·%< V 20 V NH2
NH
NH ^NH2 200 ml:aan etanolia suspendoitiin 32 g m-amino-25 bentsoehappohydrokloridia. Suspensioon lisättiin 15,5 g syanamidia (NCNHj) f ja seosta sekoitettiin 24 tuntia kuumentaen öljyhauteessa (haudelämpötila 55°C). Sakka suodatettiin, se sekoitettiin kyllästettyyn natrium-vetykarbonaatin vesiliuokseen, ja saostuneet kiteet 30 suodatettiin. Kiteet suspendoitiin etanoliin, suspensioon sekoitettiin metaanisulfonihappoa, ja saatuun liuokseen sekoitettiin etyylieetteriä. Muodostunut öljy-mäinen aine erotettiin dekantoimalla, jolloin saatiin 27 g m-guanidinobentsoehapporaetaanisulfonaattia.
35 m-guanidinobentsoehappometaanisulfonaatin (4,7 g) 35 73975 liuokseen 50 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä lisättiin 4,4 g DCCttä. Jäillä jäähdytettyyn seokseen lisättiin sekoittaen 5,0 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaattia.
25 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseoksesta suoda-5 tettiin pois liukenematon aine, ja suodokseen lisät tiin etyylieetteriä. Erottunut öljymäinen aine kiteytyi lisättäessä etyyliasetaattia. Uudelleenkiteyttä-mällä metanoli/eetteriseoksesta saatiin 3,2 g 6-amidino- 2-naftyyli-3-guanidinobentsoaattidimetaanisulfonaat-10 tia.
Esimerkki 15 (yhdiste no. 27) 6-amidino-2-naftyyli-4-guanidinobentsoaatin synteesi
is coo-(0/~\ ,NH
:V' (Of HN.
Vnh
H2lT
20 Menetelmä A
100 ml:aan tionyylikloridia lisättiin 21,6 g 4-guanidinobentsoehappohydrokloridia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen tunnin ajan.
\ Reaktioseokseen lisättiin n-heksaania, jolloin saatiin :Y: 25 vaaleankeltaisina kiteinä 4-guanidinobentsoyyliklori- dihydrokloridia. 200 mlsaan pyridiiniä liuotettiin 28,2 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaattia. Liuokseen lisättiin sitten samalla jäillä jäähdyttäen edellä saa-tu 4-guanidinobentsoyylikloridihydrokloridi. Seosta *:·* 30 sekoitettiin samalla jäillä jäähdyttäen tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen sekoitettiin noin 300 ml etyylieetteriä. Erottunut öljymäinen aine liuotettiin noin 300 ml:aan vettä, liukenematon aine poistettiin 35 suodattamalla. Suodokseen lisättiin kyllästettyä nat- riumvetykarbonaatin vesiliuosta, jolloin saostui vaalean- 73975 36 keltaisia kiteitä. Kiteet suodatettiin ja pestiin vedellä ja asetonilla, jolloin saatiin 30 g (saanto 63,7 %) 6-amidino-2-naftyyli-4-guanidinobentsoaattikarbonaattia. Karbonaatti suspendoitiin 100 ml:aan metanolia. Suspen-5 sioon lisättiin 17 g metaanisulfonihappoa , jolloin (kuohuun) muodostui kirkas liuos. Liuokseen lisättiin noin 200 ml etyylieetteriä, ja saostuneet valkeat kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 6-amidino-2-naf-tyyli-4-guanidinobentsoaattidimetaanisulfonaattia.
10 6-amidino-2-naftyyli-4-guanidinobentsoaattidi- p-tolueenisulfonaatti valmistettiin samalla tavalla.
6-amidino-2-naftyyli-4-guanidinobentsoaattidihydroklo-ridi saatiin lisäämällä edellä saadun karbonaatin suspensioon DMF/HCl-seosta.
15 Menetelmä B
100 ml:aan pyridiiniä lisättiin 8 ,6 g 4-guani-dinobentsoehappohydrokloridia ja 9 ,0 g DCC:tä, Seosta - sekoitettiin tunnin ajan jäillä jäähdyttäen (reaktio- seos A). 100 mlraan pyridiiniä lisättiin 113 g 6-ami-20 dino-2-naftolimetaanisulfonaattia. Tähän seokseen lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen annoksittain tunnin aikana reaktioseos A. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen tunnin ajan ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Saostu-25 neet kiteet suodatettiin ja pestiin pyridiinillä ja asetonilla. Kiteet liuotettiin noin 200 ml·aan vettä, ja liukenematon DCU suodatettiin pois. Suodokseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, jolloin siitä saostui vaaleankeltaisia kitei-30 tä. Kiteet pestiin vedellä ja asetonilla, jolloin saatiin 15 g (saanto 79 ,8 %) 6-amidino-2-naftyyli-4-guani-dinobentsoaattikarbonaattia. Tästä karbonaatista valmistettiin muita happoadditiosuoloja menetelmässä A kuvatulla tavalla.
Esimerkki 16 (yhdiste no. 28) 6-amidino-2-naftyyli-4- (N«o4-me tyyli) guanidino- bentsoaatin synteesi 73975 37 5 rer"°"%r
Me — NH, N ^ 10 Λ ην^-»νη2 150 ml:aan metanolia suspendoitiin 19 g p-raetyy-liaminobentsoehappohydrokloridia. Sitten lisättiin 8,4 g syanamidia, ja seosta sekoitettiin yön yli 50°C:ssa.
: ” 15 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla alen- netussa paineessa, jäännökseen lisättiin 20 ml etano-lia, ja seosta sekoitettiin perusteellisesti. Sitten *:·: lisättiin 200 ml etyyliasetaattia, ja seosta sekoi- :Y: tettiin jatkuvasti, jolloin siitä saostui ruskea 20 kiinteä aine. Se koottiin suodattamalla, sama käsittely toistettiin , jolloin saatiin 14 g vaaleanruskeata jauhetta, 4- (NUc-metyyli) guanidinobentsoehappohydro-kloridia.
NMR (CMSO-dg) S'· 3,33 (3H, s) V 25 100 mlsaan pyridiiniä liuotettiin 4,6 g edellä saatua 4-(N*£metyyli)-guanidinobentsoehappohydroklo-: : ridia ja sitten 6t2 g DCC:tä. Seosta sekoitettiin huo neen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten siihen sekoitettiin 5 ,6 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaattia, ja 30 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Liukenematon aine koottiin suodattamalla, suspendoitiin 50 ml:aan vettä, ja liukenematon aine poistettiin. Suodokseen lisättiin 100 ml kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin ja jääh-35 dytettiin jäillä. Saostuneet kiteet suodatettiin ja 73975 38 suspendoitiin 5 ml:aan metanolia. Suspensioon lisättiin sekoittaen metaanisulfonihappoa ja sitten etyy-lieetteriä, jolloin siitä saostui kiteitä. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin, 5 liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin etyylieetteriä. Saostuneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 0 ,8 g 6-amidino-2-naf tyyli-4- (N«i-metyyli) guanidinobentsoaat-tidimetaanisulfonaattia harmahtavan valkeana jauheena.
10 Esimerkki 17
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 16 kuvattu: 15 • coo-/ryS—v m hn jof
Z'—N Me-N H H
« C00-/O^—V nh
- M
>^-N
H2N I
nBu 39 73975
Esimerkki 18
Seuraavat yhdisteet samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 1-3 kuvatut:
Yhdiste no. 5
coo-(O)—V *NH
10 Jof' NH2S02
„ C00-<O)-\ NH
* “ gr
CH3S
C00-(O)—\ NH
j§r
OHC
25 COOK O)-V NH
jgr
CH3CO
30 COO-(O/—\ NH
Λ-\οκ 33 (O) m2 CF3 40 73975
Yhdiste no.
rcoo-iO)—V NH * ch3
Esimerkki 19 (yhdiste no. 35) 6-amino-2-naftyyli-4-amino-3-metyylibentso-10 aatin synteesi -:· H2N T 2 CH3 ' 25 mltaan vedetöntä DMF:ää lisättiin 2,2 g • ; 6-amidino-2-naftyyli-3-metyyli-4-nitrobentsoaatti- 20 metaanisulfonaattia, 0,63 g metaanisulfonihappoa ja 0,23 g 10-%:ista Pd/C:tä. Seokseen johdettiin samalla voimakkaasti sekoittaen vetyä. Reaktion päätyttyä Pd/C suodatettiin, suodokseen lisättiin etyylieette-riä, erottunut öljymäinen aine pestiin eetterillä ja 25 kiteytettiin etanoli/etyylieetteriseoksesta , jolloin saatiin 2 ,8 g 6-amidino-2-naftyyli-4-amino-3-metyy-libentsoaattidimetaanisulfonaattia valkeana tai vaalean ruskehtavana jauheena.
41 73975
Esimerkki 20-1 4-guanidino-3-metyylibentsoehappohydrokloridin synteesi
5 ^ COOK
HCl H2N h ch3 10 140 mlraan etanolia lisättiin 22,6 g 4-amino- 3-metyylibentsoehappohydrokloridia ja sitten 7 ,6 g syanamidia. Seosta sekoitettiin yön yli 60°C:ssa, sitten siitä poistettiin liuotin tislaamalla alennetus-15 sa paineessa, jäännökseen lisättiin asetonia, ja : ’* saostuneet kiteet suodatettiin. Kiteet pestiin aseto- nilla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/etyyliase-: taattiseoksesta , jolloin saatiin 8 ,9 g 4-guanidino-3- metyylibentsoehappohydrokloridia valkeina raemaisina 20 kiteinä.
Sp.: *** 231°C (hajoaa) IR ^maks Cm_1: 3350 · 3100 / 1690 , 1660 , 1595 NMR (DMS0-d6) <£* : 2,32 (3H, s), 7,22-8,00 25 (8H, m), 9 ,50-11,00 (1H, br) .
Esimerkki 20-2 (yhdiste no. 36) 6-amidino-2-naftyy1i-4-guanidino-3-metyyli- bentsoaatin synteesi 42 739 75 [O] NH, H2N ch3 10 50 ml:aan vedetöntä pyridiiniä lisättiin 4,1 g 4-guanidino-3-metyylibentsoehappohydrokloridia. Sitten lisättiin 4,4 g DCC:tä samalla jäillä jäähdyttäen, seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja siihen lisättiin 15 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaattia. Seosta sekoi tettiin huoneen lämpötilassa yön yli, siihen lisät-tiin etyylieetteriä, ja saostuneet kiteet suodatettiin. Kiteet pestiin etyylieetterillä , liuotettiin veteen ja liukenematon aine suodatettiin pois. Suodos 20 lisättiin sekoittaen kyllästettyyn natriumvetykarbo naatin vesiliuokseen. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin halutun yhdisteen karbonaatti. Karbonaatti lisättiin metanoliin, ja seokseen lisättiin 2,5 ekvi-25 valenttia metaanisulfonihappoa samalla jäillä jäähdyt täen. Lisättäessä etyylieetteriä erottui öljymäinen aine, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 4,8 g 6-amidino-2-naftyyli-4-guanidino-3-metyy-libentsoaattidimetaanisulfonaattia valkeina rakeisina 30 kiteinä.
43 73975
Esimerkki 21 (yhdiste no. 37) 6-amidino-2-naftyyli-2-kloori-4-nitrobentso-aatin synteesi
02N"{O)“ C00"(O)—v NH
nh2
Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkeis- sä 1-3.
Esimerkki 22 (yhdiste no. 38) 6-amidino-2-naftyyli-2-kloori-4-aminobentso-aatin synteesi : 15
h2n —— ^00 —\ NH
v ^ci \2λ ·.: - NH2 ; " 20 Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 7 tai 19.
Esimerkki 23-1 2-kloori-4-guanidinobentsoehapon synteesi 25 >-HN -fo)“ C00H . HC1 h2N n—s.
Cl
Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkis-·:*: 30 sä 20-1. Sp. 136-140°C
IR^maks cm"1: 3330, 3150 , 1710 (olake) , 1660 , 1595, 1220, 1205, 1190, 780, 560, 530, 520 35 NMR (DMSO-dg 2,55 (3H, s), 7,17-5,55 (2H, m), 7,67-8,17 (4H, m), 8,58 (2H, s) , 10 ,25 (1H, s) .
Esimerkki 23-2 (yhdiste no. 39) 6-amidino-2-naftyyli-2-kloori-4-guanidino- bentsoaatin synteesi 44 7 3 9 7 5 5 HN /-y /-y
>-HN “(OVc00-<O)-V NH
h2n ML MpVf nh2
Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkis-10 sä 20-2.
Esimerkki 24 (yhdiste no, 40) 6-amidino-2-naftyylifenyyliasetaatin synteesi 15
CH2COO -<^oV^yNH
: NH2 Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2,4 g fe-20 nyylietikkahappoa 50 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, lisättiin sekoittaen 4,4 g DCC:tä. 30 minuutin kuluttua seokseen lisättiin 5 ,0 g 6-amidino-2-naftolime-taanisulfonaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, siihen sekoitettiin etyylieetteriä, 25 ja saatu sakka suodatettiin. Sakka liuotettiin DMF:ään, ja liukenematon aine suodatettiin pois. DMF-liukoista ainetta sisältävään suodokseen sekoitettiin etyylieetteriä, muodostunut sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen DMF/etyylieetteriseoksesta, 30 jolloin saatiin 3 ,0 g 6-amidino-2-naftyylifenyyliase- taattimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
45 7 3 9 7 5
Esimerkki 25 (yhdiste no. 41) 6-araino-2-naftyyli-^-metyylifenyyliasetaatin synteesi ch3
(Oj^C00-<Si-yNH
'—' NH2 50 mitään kuivaa pyridiiniä lisättiin 3,0 g 10 o£-metyylifenyylietikkahappoa ja 4,9 g DCCttä. Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä 30 minuuttia. Siihen lisättiin 5,6 g 6-amidino-2-naftolimetaanisul-fonaattia , ja seosta sekoitettiin edelleen jäillä jäähdyttäen tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilas-.Γ 15 sa yön yli. Reaktioseos suodatettiin, sakka pestiin \ _ pyridiinillä ja etyylieetterillä, se lisättiin DMF:ään, ja seosta kuumennettiin. Liukenematon aine suodatet-tiin, suodokseen lisättiin etyylieetteriä, ja saatu ’ sakka suodatettiin. Sakka kiteytettiin uudelleen eta- 20 noli/etyylieetteriseoksesta , jolloin saatiin 1,8 g 6-amidino-2-naftyyli-^-metyylifenyyliasetaattimetaa-nisulfonaattia valkeana jauheena.
Esimerkki 26
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltai-25 silla menetelmillä kuin esimerkeissä 1-3 tai 24 ja 25 kuvatut: :.· Yhdiste no.
: 30 NH2 ch2coo-/oV-\ nh & " OCH3 46 73975
Yhdiste no.
ch3 2
Cl NH2
(o)- ^11-000—\ NH
kj NH2 -; Et'
CoT^C00H^^\^nh nh2 coo-%wnh °2N ' ' NH2 igr^ co° ^Sovnh
HjN V-/^NH2 47 7 3 9 7 5 5
toj^C00H@o\/H
γ w νη2 10 CH3 „ J& MK,, : . MeO 2
·;·; C00^feyNH
OMe ΝΗζ 20 Esimerkki 27 (yhdiste no. 47) 6-amidino-2-naftyyli-3-fenyylipropionaatin :-. synteesi '-f \-f NH2 30 ml:aan DMF:ää suspendoitiin 1,2 g 6-amidino-30 2-naftyylikinnamaattimetaanisulfonaattia. Suspensioon lisättiin 0,4 g 10-%:ista Pd/C:tä, ja seosta hydrattiin katalyyttisesti. Reaktioseos suodatettiin, ja suodok-seen sekoitettiin etyylieetteriä. Saatu sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli/etyylieet-35 teriseoksesta , jolloin saatiin 0,91 g 6-amidino-2- 73975 48 naftyyli-3-fenyylipropionaattimetaanisulfonaattia. Esimerkki 28
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 27 kuvattu: 5
Yhdiste no.
^ /v ^C00-/0V^ NH
.. βΓ·' • Me c00^§)^VfNH 49 15 yo) ^2Λ“2
MeO
C00~©Sxm 50 ; CH3C00-(O/ ' 20 Esimerkki 29 (yhdiste no. 51) 6-amidino-2-naftyyli-4-aminofenyylipropionaa-tin synteesi 25 COO-/O)—V /,NH γλ/V ^~©^NH2
, VW
- 30
Synteesi suoritettiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineena 6-amidino-2-naftyyliini trokinnamaatti-p-tolueenisulfonaatti a.
49 73975
Esimerkki 30
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 27 kuvatulla menetelmällä:
Yhdiste no.
5 /\ NH
HN /—x /\/ \OK 52
COO^)-V NH
k. NyHN_igrT
H2N CH2CH3 CH3 * 20
MeO 1 25 OHC *
30 COO~(o)-χ NH
<02§r x C00-\O)—\ nh
Cl
Esimerkki 31 (yhdiste no. 54) 6-amidino-2-naf tyyli-4-fenyy1ibutyraatin synteesi 50 73975
5 (Ö>- CH2CH2CH2COO~(P^q\ ^NH
Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisäl-]_q si 2 ,9 g 4-fenyylivoihappoa 50 mlrssa pyridiiniä, li sättiin 4,4 g DCC:tä. 30 minuutin kuluttua lisättiin 5 ,0 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Liukenematon aine suodatettiin pois, ja suodok-15 seen lisättiin etyylieetteriä. Muodostunut sakka suo datettiin ja kiteytettiin uudelleen DMF/etyylieette-riseoksesta , jolloin saatiin 2,3 g 6-amidino-2-naftyy-li-4-fenyylibutyraattimetaanisulfonaattia valkeana jauheena.
20 Esimerkki 32
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 7 tai 31 kuvattu: y—. Yhdiste no.
- 25 (§r no2 nh2 coo O )—v ,nh mök AC-N - NH2 30 coo h^qV-v ^nh
Me O NH2
coo -/(j)—\ NH
35 M
H2N NH2 51 73975
Esimerkki 33 (yhdiste no. 57) 6-amidino-2-naftyylikinnamaatin synteesi
5 ^ CH=CH-C00-(O)—V NH
(of NH2 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 9,9 g 6-amidino-2-naftolimetaanisulfonaattia 100 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, lisättiin sekoittaen 5,8 g kinna-moyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, siihen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu sakka suodatettiin. Sakka suspendoitiin metanoliin, 1 5 : . ja suspensio sekoitettiin kyllästetyn natriumvety- karbonaatin vesiliuokseen. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja asetonilla ja suspendoitiin metano-liin. Metanolisuspensioon lisättiin metaanisulfoni-happoa, seosta sekoitettiin jonkin aikaa, sitten 20 siihen lisättiin etyylieetteriä. Muodostunut sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli/etyy-lieetteriseoksesta, jolloin saatiin 7 ,1 g 6-amidino- 2-naftyylikinnamaattimetaanisulfonaattia.
Esimerkki 34 25 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltai silla menetelmillä kuin esimerkeissä 1,2,3 tai 33 kuvatut:
Yhdiste no.
CH=CH-C00-\O)—V ,NH 58 h3c
CH=CH-C00-(O/^r\ ,NH
35 fof M°Kh2
ch7o T
OCH3 52 7 3 9 7 5
Yhdiste no.
CH=CH~COO -/O )-V NH
Jof nh2 60
CH3COO
5
CH=CH-COO -/O ) NH
(o(
Cl 10
CH=CH-COO~/o\—v NH
jQf "
·- 15 °2N
Esimerkki 35. (yhdiste no. 63) 6-amidino-2-naftyyli-4-aminokinnamaatin synteesi 20
CH=CH-COO -/O)—V NH
& h2n 25 60 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 3 g 6-ami-dino-2-naftyyli-4-nitrokinnamaattitosyylisulfonaat-tia. Jäillä jäähdytettyyn suspensioon lisättiin sekoittaen 1,8 g sinkkipölyä. Seosta sekoitettiin 24 30 tuntia, sitten liukenematon aine suodatettiin pois.
Suodos neutraloitiin, siihen sekoitettiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Saatu sakka suspendoitiin raetanoliin ja liuotettiin lisäämällä me-taanisulfonihappoa. Liuokseen lisättiin etyylieetteriä, 73975 saatu öljymäinen aine sai seistä huoneen lämpötilassa jähmettymässä. Se kiteytettiin uudelleen metanoli/etyy-lieetteriseoksesta, jolloin saatiin 0,14 g 6-amidino- 2-naftyyli-4-aminokinnamaattidimetaanisulfonaattia.
5 Esimerkki 36 (yhdiste no. 64) 6-amidino-2-naftyyli-4-guanidinokinnamaatin synteesi 10 /TT\
CH=CH-C00-<O)-\ NH
Jof NH
HN
NH
h2n 15 200 ml:aan etanolia suspendoitiin 23,4 g p-ami-nokaneelihappohydrokloridia. Sitten lisättiin 9,8 g syanamidia , ja seosta sekoitettiin 24 tuntia öljyhau-teessa (haudelämpötila 50°C). Saatu liuos konsentroi-20 tiin alennetussa paineessa ja lisättiin hitaasti kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Sakka suodatettiin ja pestiin peräkkäin vedellä ja asetonilla. Sakka suspendoitiin metanoliin ja liuotettiin lisäämällä metaanisulfonihappoa. Liukenematon aine suo-25 datettiin, ja suodokseen lisättiin etyylieetteriä.
Muodostunut öljymäinen aine sai seistä huoneen lämpötilassa kiteytymässä. Uudelleenkoteyttämällä metanoli/ etyylieetteriseoksesta saatiin 4 ,8 g 4-guanidinoka-neelihappodimetaanisulfonaattia.
30 4-guanidinokaneelihappodimetaanisulfonaa- tin (3,0 g) liuokseen 30 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä lisättiin 2,4 g DCC:tä. Jäillä jäähdytettyyn seokseen lisättiin sekoittaen 2,8 g 6-amidino-2-naftolimetaani-sulfonaattia. Seosta sekoitettiin 24 tuntia, sitten 35 reaktioseos suodatettiin liukenemattoman aineksen pois- 54 73975 tamiseksi , ja suodokseen lisättiin etyylieetteriä.
Saatu öljymäinen aine sai seistä huoneen lämpötilassa kiteytymässä. Kiteyttämällä uudelleen metanoli/-etyylieetteriseoksesta saatiin 2,4 g 6-amidino-2-5 naftyyli-4-guanidinokinnamaattidimetaanisulfonaattia. Esimerkki 37 (yhdiste no. 65) 6-amidino-2-naf tyyli-4-guanidino-»*£-etyyli-kinnamaatin synteesi
10 ^^^CH.C-coo-^V-v NH
HNV
>-NH
h2n 15 Synteesi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 36.
Esimerkki 38
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 1T 2, 3 tai 33 kuvatut: ^ Yhdiste no.
^ CH=CH-C00-<O)-\ NH
: . ψ' “ CF3
CH=CH-C00-/O)-\ NH
30 NH2 ch3 55 7 3 9 7 5
Yhdiste no.
CH=CH-C00-(O /—\ NH
/ λ^ΛΟΚ S~J W NH2 $ CH3
CH=C-C00-(O)—\ NH
J§i o2n
CH=CH-C00-(O )-v NH
Jof ^h2
OHC
CH=CH-C00-(O)—. NH
Me ^
/N
Me
CH=CH-C00~(O)-v NH
jfgr ^Xh2 ch3conh W NH2 69
Cl 56 „ _ 73975
Yhdiste no.
C1 /—\ J ^°\ /co° \Oy—\ nh m » ci N°2 .—.
N02 .°v .COO-ZoV—n NH
gr0Yc”%<is CH3 2 / C00“(O)—v nh
(oTY
u2rt5
^s°\ / C00“(O)-\ , NH
y§x„2 nh2 CH3 57 7 3 9 7 5
,0. , CH=CH-C00-(O )—\ NH
5 Esimerkki 39 (yhdiste no. 67) 6-amidino-2-naftyylifenoksiasetaatin synteesi
10 .Ον .COO -(Cj)—V NH
(Sf
Fenoksihapon (1,1 g) liuokseen 50 ml:ssa pyri-15 diiniä lisättiin 2,2 g DCC:tä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten siihen sekoitettiin 2 ,0 g 6-araidino-2-naftolimetaanisulfonaat-- tia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liukenematon aine suodatettiin pois, ja suodok-20 seen lisättiin samalla perusteellisesti sekoittaen 500 ml etyylieetteriä, jolloin siitä saostui kiinteä aine. Se suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 3 kertaa metanolista, jolloin saatiin 0,3 g 6-amidino-2-naftyylifenoksiasetaattimetaanisulfonaattia.
58 7 3 9 7 5
Esimerkki 40
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 1, 2, 3, 7 tai 39 kuvatut: 5 Yhdiste no.
Γ .o-. /COO^pWH (oj vv^Nh2 10 15 CH3 ^°^coo-©ö>/“ JQ) ' ' n„2 20 CH3 ;
NC
59 73975
Esimerkki 41
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samankaltaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 1,2 tai 3 käytetyt: 5
Yhdiste no.
NH
coo-^ö^™2 10 <o£- nh -<5^ CF3
: NH
'· 15 : C00“(O) / 1 20 CH3 CH3 60 73975
Rl 2 -COO */(^)\ y NH
Taulukko 5 ^(Oa R2^T 2 NH2
Yhdiste no. Rl 1*2 Z Suola 1 H H MSA1*
2 2-CH3 H - MSA
3 3-CH3 H - MSA
4 4-CH3 H - MSA
5 ^3 H - MSA
4-C-CH, I 3 CH3
6 3-CH3 4~CH3 - MSA
7 4-OCH3 H - MSA
8 4-OCH2CH2CH2CH3 H - MSA
jatkuu 73975
Taulukko 5 (jatkoa)
Sp* IR v KBr cm"1 NMR (DMSO-d.) cT
(°c) max 6 252-255 3320, 3130, 1730, 2.60 (3H, S2)), 7.60-8.73 1670, 1208 (11H, m3 * ) , 9.10-9.77 (4H, 64)) 219-220 3300, 3130, 1730, 2.48 (3H, S), 2.63 (3H, S), 1675 7.25-8.40 (10H, m), 9.17-9.77 (4H, b) 168-172 3300, 3050, 1725, 2.47 (3H, S), 2.50 (3H, S), 1670, 1280, 1210 7.50-8.60 (10H, m), 9.16-9.76 (4H, b) 255-257 3300, 3120, 1730, 1680 286-288 3300, 3100, 1730, 1.33 (9H, S), 2.50 (3H, S), 1670, 1265, 1200, 7.43-8.80 (10H, m), 1180, 1045, 695, 9.15-9.83 (4H, b) 540 219-222 3350, 3100, 1730, 2.38 (6H, S), 2.50 (3H, S), 1670 7.33-8.85 (9H, m), 9.22- . 9.82 (4H, b) 263-265 3350, 3100, 1715, 2.47 (3H, S), 3.90 (3H, S), 1675, 1600, 1260, 7.57-8.87 (10H, m), 8.90- . 1210, 1170, 1150, 10.02 (4H, b) 690, 550, 525 231-233 3320, 3130, 1720, 1680 jatkuu 62 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa)
9 4-OCH2-(Ö> H - MSA
2_g 3 y4-metyleeni-
dioksi ~ MSA
11 4-°H H - MSA
12 2-OCOCH3 H - MSA
13 4-OCOCH3 H - MSA
14 4-COOCH3 'H - MSA
15 4-F H
H - MSA
jatkuu 63 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa) 268-269 3300, 3100, 1720 3.10 (3H, S), 5.37 (2H, S), 1665, 1600, 1275 6.77-8.53 (19H, m) 1250, 1195, 1165, 760, 695, 550, 530, 520 263-267 3350, 3150, 1720 2.47 (3H, S), 6.20 (2H, S), 1670, 1500, 1285, 6.97-8.82 (9H, m), 9.07-9.77 1265, 1205, 1145, (4H, b) 755, 550, 525 238-241 3450-2850, 1730, 2.57 (3H, S), 7.50-8.85 (haj.) 1670, 1600 ^ 1585^ (10H, m) f 8.98-9.82 (4H, b) , 1140, 1050, 1040, 10.65 (1H, S) 715, 690, 550 3400-3000, 1730, 2.47 (6H, S), 6.70-8.80 1675, 1205, 1190, (10H, m), 9.32-10.22 1040, 550, 530 (4H, b) 246-249 3350, 3100, 1750, 2.38 (3H, S), 2.57 (3H, S), (haj.) 1730, 1670, 1270, 7.30-8.92 (10H, m), 1240, 1190, 690, 8.98-10.28 (4H, b) 545, 530 258-260 3350, 3050, 2.52 (3H, S), 3.95 (3H, S), 1730 (sh5)), 1720, 7.52-8.78 (10H, n), 1205, 1190, 715, 9.22-9.87 (4H, b) 555, 530 243-245 3400-3000, 1730, 2.57 (3H, S), 7.23-8.93 1650, 1600, 1265, (10H, m), 9.17-9.87 (4H, b) 1240, 1205, 1145, 755, 550, 530 jatkuu 64 73975
Taulukko 5 (jatkoa)
16 4-C1 H - MSA
17 4-Br H - MSA
18 4-N°2 H - MSA
19 4-CN H - MSA
20 4-NH2 M - 2 MSA
21 4-CH2NHCOOCH2-© h - MSA
22 4-CH2NH2 „ - 2MSA
^CH,
23 3-N\ H - H CO
CH3 2^U3 jatkuu 65 73975
Taulukko 5 (jatkoa) 215-217 3320, 3100, 1725, 2.57 (3H, S), 7.53-8.88 (haj.) 1675 (10H, m), 9.22-9.92 (4H, b) 255-259 3300, 3100, 1725, 2.53 (3H, S), 7.23-8.82 1680, 1275, 1200, (10H, m), 9.22-9.83 (4H, b) 1170, 1070, 1035, 740, 545, 515 160-162 3300, 3050, 1740 3.13 (3H, S), 1670, 1520, 1260, 7.45-9.10 (15H, m) (TFA6)).
1240, 1210, 710, 540 258-260 3400-3000, 2230, 2.50 (3H, S) 7.52-8.78 1735, 1670, 1265, (10H, m), 9.07-9.70 (4H, b) 1205, 760, 545, 530 136-139 3500-2750,-1735 2.57 (6H, S), 6.77-8.83 (haj.) 1670, 1205, 1190 (13H, m), 9.15-9.67 (4H, b) 1145, 1040, 780, 560, 535 160-165 3300, 3110, 1730 2.55 (3H, S), 4.20-4.50 1680 (2H, b), 5.15 (2H, S), 7.17-8.60 (15H, m), 9.00-9.60 (4H, b) 242-244 3400-2750, 1725 2.53 (6H, S), 4.27 (2H, s), 1665, 1190 7.53-8.77 (13H, m), :“· 9.13-9.77 (4H, b) 120- (ha j .) j jatkuu 66 73975
Taulukko 5 (jatkoa) ^CH3
3'N^CH3 H ' CH3C00H
^CH-a 24 4-N^ J « n\ch3 h - HSÄ
25 4-NHCOCH3 H - MSA
NH
26
. NH
27 4-NH-C ^ h
H - 2MSA
NH2 4-NH-C^NH H - 2 $^3 NNH? (6) ; ^
^NH
4"NH-CNnh H - 2HC1 NH2
.NH
28 4T<Nh2 " - ** :: CH3
29 4-S02NH2 H - MSA
30 4-SCH3 H - MSA
jatkuu 67 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa) 170-178 3400-2510, 1725 1.87 (3H, S), 3.02 (6H, S), 1240 7.00-9.40 (m) 223-229 3320, 3120, 1705, 2.47 (3H, S), 3.01 (6H, S), 1660, 1183 6.73-8.63 (10H, m), 9.00-9.60 (4H, b) 270-279 3600-2900, 1720, 1663, 1201 43-46 3300, 3100, 1730 2.6 (6H, S), 7.50-8.70 1670, 1200 (14H, m), 9.20-9.83 (4H, b), 10.23 (1H, S) 217-220 3350, 3150, 1730, 1675 243-245 3320, 3110, 1722 2.30 (6H, S), 6.70-8.73 1676, 1250, 1200 (22H, m), 8.97-9.73 (4H, b) , 10.58 (1H, S) 264-266 3400-2900, 1720 7.5 (d7)), 7.7-8.8 (m), 1700, 1650 9.6 (b), 9.8 (b), 10.9 (b) 243-245 3150, 1730, 1660 2.48 (6H, S), 3.42 (3H, S), 7.17-8.67 (14H, m), 9.10- 9.67 (4H, m) 240-242 3400, 3340, 3100 2.20 (3H, S), 7.77-8.68 ·:·' 1729, 1680, 1205 (10H, m), 10.03-10.53 :- : (4H, b) 260-263 3330, 3100, 1725 2.50 (3H, S), 2.57 (3H, S), 1668 7.37-8.60 (10H, m), 9.10- 9.70 (4H, b) jatkuu 68 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa)
31 4-CH0 H - MS A
32 4-coch3 H - MSA
33 3-CF3 H - MSA
34 4-NO2 3-CH3 " MSA
35 4'NH2 3-CH3 - 2MSA
.NH
36 4-NH-CT
XNH2 3-CH3 - 2MSA
37 4-NO 2 2-Cl - MSA
38 4-NH2 2-Cl - 2MSA
. NH
39 4-NH-c' 2-C1 - 2MSA
NH2 jatkuu 69 73975
Taulukko 5 (jatkoa) 182-185 3350, 3150, 1720, 2.47 (3H, S), 7.63-8.70 1670, 1200 (10H, m), 9.26-9.89 (4H, b), 10.23 (1H, S) 213-217 3300, 3100, 1730 2.50 (3H, S), 2.67 (3H, S), 1670, 1195 7.50-8.70 (10H, m), 9.17-9.67 (4H, b) 172-175 3320, 3150, 1733 1685, 1230 235-238 3330, 3120, 1730 2.48 (3H, S), 2.62 (3H, S), (haj.) 1680, 1520, 1350 7.62-8.78 (9H, m), 9.18-9.75 (4H, b) -117 3300, 3100, 1725 2.28 (3H, S), 2.57 (6H, S), (haj.) 1670 7.55-8.85 (12H, m), 9.22-9.85 (4H, b) -175 3300, 3150, 1720 2.40 (3H, S), 2.48 (6H, S), (haj.) 1600 7.37-8.70 (13H, m), 9.20- 9.63 (4H, b), 9.78 (1H, b) 239-242 3400-3000, 1730 2.50 (3H, S), 7.57-8.83 (haj.) 1670, 1520, 1210 (9H, m), 9.13-9.80 (4H, b) 126-128 3550-2800, 1730 1660, 1200, 1140, 1090, 1035, 775, 550 200-210 3450-2950, 2.57 (3H, S), 7.50-8.82 1730 (Sh), 1670, (13H, m), 9.15-9.82 (4H, b) , 1200, 1040, 775, 10.45 (1H, S) 550, 530 jatkuu 70 73975
Taulukko 5 (jatkoa) 40 H H -ch2 msa
41 H h CH, MSA
I J -CH-
42 4-CH2CHCH3 H CH, MSA
I I
CHj 'CH-
43 3-°CH3 H -CH2- MSA
44 4~C1 H -CH2- MSA
45 4~C1 H CH, MSA
-CH-
46 H H -CH- MSA
ό
47 H H -CH2CH2- MSA
48 4"CH3 H -CH2CH2- msa
49 3-OCH3 4-OCH3 -CH2CH2- MSA
jatkuu 73975 71
Taulukko 5 (jatkoa) I 179-181 I 3550-3050, 1750 12.50 (3H, S), 4.07 (2H, S), 1660, 1215, 1135 7.20-8.83 (12H, m), 710, 550, 530 9.10-9.78 (4H, b) 167-169 3450-2900, 1750 1670, 1202 195-197 3400-2750, 1748, I 1670, 1200 161- 162 3330, 3100, 1760, 2.47 (3H, S), 3.78 (3H, S), 1670 4.05 (2H, S), 6.73-8.67 (10H, m), 9.13-9.67 (4H, b) : ; ; 214-218 3300, 3100, 1740 2.50 (3H, S), 4.10 (2H, S), 1670, 1340 7.50-8.60 (10H, m), 9.17-9.70 (4H, b) 162- 164 3300, 3150, 1745 1670, 1187 247-249 3400-3000, 2900 0.67-2.43 (10H, m), 1745, 1670, 1200 2.52 (3H, S), 3.43-3.97 1135, 690, 540, (2H, m), 7.20-8.77 (UH, m), 520 9.18-9.93 (4H, b) 148-150 3300, 3100, 1750 2.57 (3H, S), 3.07 (4H, S), ; 1670, 1200 7.37 (5H, S), 7.57-8.74 .··. (6H, m), 9.34-10.07 (4H, b) 180-183 3350, 3150, 1750, 1680, 1225 129-134 3300, 3100, 1745 2.47 (3H, S), 2.93 (4H, S), 1670, 1630 3.73 (6H, S) , 6.86-8.59 I I (9H, m), 9.09-9.76 (4H, b) j atkuu 72 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa)
50 4-ococh3 h -ch2ch2 MSA
51 4"NH2 h -CH2CH2- CH3 . Φ
S03H
.m
52 4-NH-C H ~CH2CH2 2MSA
LN il 2
NH
53 4-NH-C^ H -CH2CH- 2MSA
nh2 ^ ch2CH3
54 H H -CH2CH2CH2- MSA
55 4-NO2 H -CH2CH2CH2- MSA
56 4-NHCOCH3 H -CH2CH2CH2- MSA
57 H H -CH=CH- MSA
58 4-CH3 H -CH=CH- MSA
jatkuu 73 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa) 144-147 3250, 3100, 1750, 2.30 (3H, S), 2.50 (3H, S), 1730 (Sh), 1500, 3.07 (4H, S), 7.23-8.36 1320 (10H, m), 8.86-9.63 (4H, m) 162-165 3350, 3100, 1745 2.27 (3H, S), 2.90 (4H, S), 1675, 1200 6.60-8.63 (16H, m), 9.06-9.89 (4H, b) 68-71 3300, 3150, 1740, 2.53 (6H, S), 3.06 (4H, S), 1670, 1520, 1200 7.17-8.64 (14H, m), 9.17-9.70 (4H, b), 9.87 (1H, S) 120-123 3300, 3150, 1.30 (3H, t8)), 2.40-2.83 1740 (Sh) 1670, (8H, b) , 3.77 (2H, m), 1200 7.33-8.70 (20H, m), 9.20-9.83 (4H, b) , 10.16 (1H, S) 164-170 3550-2900, 1745 1.73-2.47 (2H, m), 2.70 1660, 1210, 1150 (3H, S), 2.50-3.07 (2H, m), 700 7.08-8.57, (UH, m) , 8.67-9.57 (4H, b) 158-160 3250, 3080, 1755 1.87-3.10 (6H, m), 2.47 1680, 1342 (3H, S), 7.33-8.67 (10H, m), 9.00-9.67 (4H, b) 153-155 3255, 3150 , 1755 1680, 1660 229-232 3350, 3150, 1730 1680 176-181 3350, 3150, 1720 2.40 (3H, S), 2.43 (3H, S), 1675, 1625, 1230 7.03-8.90 (12H, m), I 9.37-10.04 (4H, b) jatkuu 74 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa)
59 3-OCH3 4-OCH3 -CH=CH- MSA
60 4-OCOCH3 H -CH=CH- MSA
61 2"C1 H -CH=CH- MSA
62 4-N02 H -CH=CH- CH, Φ
S03H
63 4_NH2 H -CH=CH- 2MSA
.NH
64 4-NH-C H -CH=CH- 2MSA
^nh2 .m
65 4-NH-C^ H -CH=C- 2MSA
NH2 I
C2H5
66 3"CF3 H -CH=CH- MSA
67 H H -0-CH2- MSA
68 2-och3 h -o-ch2- msa
69 4"C1 H "°"CH2' MSA
jatkuu 75 73975
Taulukko 5 (jatkoa) 208-212 3350, 3100, 2.57 (3H, S), 3.90 (6H, S), 1710 (Sh) 1670, 6.73-8.66 (UH, m), 1620, 1270 10.54-11.21 (4H, b) 232-236 3300, 3100, 1750 (Sh) 1730, 1670, 1500, 1370 198-201 3350, 3150, 1715 '2.53 (3H, S), 6.93-8.66 1.670, 1520, 1200 (12H, m), 9.16-9.76 (4H, b) Ϊ 350, 3150, 1720 L680, 1510, 1340, L200 3350, 3100, 1720, 2.47 (6H, S), 6.7-8.6 1670, 1630, 1500 (12H, m), 9.17-9.64 (4H, b) 1200 3300, 3150, 2.53 (6H, S), 6.80-8.63 1720 (Sh), 1670, (16H, m), 9.13-9.83 (4H, b), 1625, 1200 10.13 (1H, S) 3300, 3150, 1.30 (3H, t), 2.67-3.00 1720 (Sh), 1670, (8H, b), 7.33-8.70 (15H, m) 1200 9.17-9.80 (4H, b), 10.17 (1H, S) 3350, 3150, 1720 2.50 (3H, S), 7.08-8.63 1670, 1330 (12H, m), 9.06-9.83 (4H , b) 3330, 3120, 1764, 1175 3150, 1780, 1675 3150, 1769, 1670 jatkuu 76 72>97 5
Taulukko 5 (jatkoa)
70 2-C1 4-Cl -0-CH2- MSA
71 2-N02 H -0-CH2- MSA
72 3-N02 H -0-CH2- MSA
74 2-ΝΗ-(θ^ H - MSA
CF3
75 2-m-^O) H - MSA
A
CH3 ch3
Huatu 1) MSA = CH3S03H
2) S = singletti 3) m = multipletti 4) b = leveä 5) Sh = olake 6) TFA = kitattu CF3C00H:ssa 7) d = dubletti 8) t -tripletti 77 7 3 9 7 5
Taulukko 5 (jatkoa) 182-185 3420, 3350, 3080, 1783, 1680 193-195 3440, 3070, 1782, 1356 179-180 3300, 3100, 1772, 1675, 1350 147-149 3300, 3150, 1685, 2.53 (3H, S), 6.97-8.70 1580, 1520, 1450, (15H, m), 8.83-9.60 (4H, b) 1330 159-162 3250, 3150, 1670, 2.10 (3H, S), 2.27 (3H, S), 1620, 1500 , 1200 2.50 (3H, S), 6.67-8.80 (14H, m) , 9.10-9.77 (4H, b)

Claims (8)

  1. 78 7 3 9 7 5 Patenttivaatimukset.
  2. 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten amidinojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava Z-C00-(O)—V N H R, 10 2 jossa Z on -(CH2)a-, ”*CH2*b“CH~' R3 -CH=C- tai -0-CH- (jolloin a on 0, 1, 2 tai 3, b on 0. f I ' R4 R4 15. tai 2 , R3 on suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3-6 hiiliatomia sisältävä syklo-\ alkyyli, ja R4 on vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli) ja R^ ja , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, 20 suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ryhmää, joka on -0-R5, -S-R5# COORg, -CORg, -0-C0R-,,-NHCOR-, -(CH-) -N / / ie —_ / R9 25 ^R8 ^NH /-\ -S02N^" , -N-^ , -NH-( Gk) / N02' CN tai CF3 Xr9 r8 ?h —^Rio R9 -f tai halogeenia tai metyleenidioksia (jolloin c 30 on 0 , 1 tai 2; R^ on vety, suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli; Rg on vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R^ on suora tai haarautunut, 1-4 hiili-35 atomia sisältävä alkyyli; Rg ja Rg, jotka voivat olla 79 7 3 9 7 5 samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai amino-ryhmän suojaryhmää, joka on bentsyylioksikarbonyyliryhmä; ja R1q on vety, dimetyyli tai CF^), ja niiden farmaseutti-5 sesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että karboksyylihappojohdannainen, jolla on kaava (n) Z-COOH i, *1~ζ8ϊ' R2 jossa Z, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan 6-amidino- 2-naftolin kanssa, jolla on kaava (III) 15 20 ja haluttaessa nitroryhmät R^ ja R2 pelkistetään aminoryh-miksi, bentsyyliryhmä R^ poistetaan pelkistämällä hydrok-siryhmän saamiseksi, Z:n kaksoissidos pelkistetään yksinkertaiseksi sidokseksi ja ja aminoryhmän vapauttamiseksi : " 25 suojaryhmät Rg ja Rg poistetaan, ja haluttaessa saatu kaa van (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -(CH~) - ja a on 0, 1, 30 2 tai 3. - ' · 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a on 0. 73975 80
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä , tunnettu siitä, että Z on - (Ci^) K
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mene- 5 telmä , tunnettu siitä, että Z on -CH=C-. R4
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukaninen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -0-CH-.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R, on ,.NH -N-< ‘ 1 ^NH Rn « 8 %
  8. 8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R^ on /R8 <CH2>c-N\ * R9 81 „ „ ^ 73975
FI812876A 1980-09-16 1981-09-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidinoderivat. FI73975C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12826980 1980-09-16
JP12826980A JPS5753454A (en) 1980-09-16 1980-09-16 Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
JP6494281A JPS57179146A (en) 1981-04-28 1981-04-28 Amidine compound
JP6494281 1981-04-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812876L FI812876L (fi) 1982-03-17
FI73975B FI73975B (fi) 1987-08-31
FI73975C true FI73975C (fi) 1987-12-10

Family

ID=26406084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812876A FI73975C (fi) 1980-09-16 1981-09-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidinoderivat.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4454338A (fi)
EP (1) EP0048433B1 (fi)
KR (1) KR860000264B1 (fi)
AT (1) ATE20051T1 (fi)
AU (1) AU527371B2 (fi)
CA (1) CA1177488A (fi)
CS (1) CS228534B2 (fi)
DD (1) DD201779A5 (fi)
DE (1) DE3174717D1 (fi)
DK (1) DK155003C (fi)
ES (1) ES8206443A1 (fi)
FI (1) FI73975C (fi)
GB (1) GB2083818B (fi)
HU (1) HU185956B (fi)
NO (1) NO153568C (fi)
PH (1) PH18109A (fi)
SU (1) SU1176832A3 (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
FR2500825B1 (fr) * 1981-02-27 1985-08-23 Torii & Co Ltd Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4818273A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The Dow Chemical Company Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides, compositions containing them, and their utility as herbicides
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
JPS6133173A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Torii Yakuhin Kk アミジン化合物
GB2162171B (en) * 1984-07-26 1988-01-27 Torii & Co Ltd Amidine compounds
FR2568253B1 (fr) * 1984-07-26 1987-01-30 Torii Co Nouvelle amidine
DE3427865A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Torii & Co., Tokio/Tokyo Amidinoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US4709082A (en) * 1984-10-25 1987-11-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
EP0284632A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US4990537A (en) * 1988-07-11 1991-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Anti influenza agent
US5116985A (en) * 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
ATE119523T1 (de) * 1989-12-28 1995-03-15 Snow Brand Milk Products Co Ltd Isochinolinderivate und ihre salze als proteasehemmer.
JPH078789B2 (ja) * 1990-04-05 1995-02-01 鳥居薬品株式会社 脳血管攣縮治療剤
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
DE69508875T2 (de) * 1994-09-20 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co Amidinophenol-Derivate als Protease-hemmende Verbindungen
US5869501A (en) * 1994-12-02 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Amidinonaphthyl derivative or salt thereof
JP3817263B2 (ja) * 1995-01-05 2006-09-06 鳥居薬品株式会社 置換アミジノナフチルエステル誘導体
WO1997037969A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de tryptase derives de guanidino
AU7808198A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
EP1030844A1 (en) * 1997-11-10 2000-08-30 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6066673A (en) * 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
EP1066272A4 (en) * 1998-03-27 2002-03-13 Biocryst Pharm Inc NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
WO1999055661A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-04 Proteus Molecular Design Limited Aminomethyl-benzoic ester derivatives as tryptase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
CN1980948B (zh) * 2002-11-27 2011-08-10 Dmi生物科学公司 治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况
CN1886126A (zh) * 2003-09-25 2006-12-27 Dmi生物科学公司 利用n－酰基－l－天冬氨酸的方法和产品
EP2119439A3 (en) * 2005-05-17 2010-01-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor for treating macular degeneration
EP2119440A1 (en) * 2005-05-17 2009-11-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives for use in the prevention or treatment of retinitis pigmentosa and Leber's disease
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
EP2311810A4 (en) * 2008-07-11 2012-04-04 Ajinomoto Kk AMIDINE DERIVATIVE
CA2739936C (en) 2008-10-17 2017-12-12 Pharmacofore, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
CN102695545B (zh) 2009-09-08 2016-08-17 特色疗法股份有限公司 包括酶可剪切的酮改性的阿片样物质药物前体以及其可任选的抑制剂的组合物
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
CA2804926C (en) 2010-07-09 2019-01-08 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US8497237B2 (en) 2011-01-11 2013-07-30 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
EP2663187B1 (en) 2011-01-11 2016-06-01 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
CA2827662C (en) 2011-03-09 2020-07-14 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
CA2848561C (en) 2011-09-15 2019-04-02 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound
CN103012214A (zh) * 2011-09-28 2013-04-03 南京长澳医药科技有限公司 一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法
MY194604A (en) * 2013-03-13 2022-12-06 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidinobenzoic acid ester compound
CN103641749B (zh) * 2013-12-02 2016-02-10 山东永泰化工有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
CN111803483B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苯甲酸酯类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111574409A (zh) * 2020-05-14 2020-08-25 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法
CN113999145B (zh) * 2021-11-12 2023-02-03 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
WO2023118896A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD89611A (fi) *
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine

Also Published As

Publication number Publication date
DK155003B (da) 1989-01-23
SU1176832A3 (ru) 1985-08-30
NO813138L (no) 1982-03-17
CA1177488A (en) 1984-11-06
ATE20051T1 (de) 1986-06-15
ES505460A0 (es) 1982-08-16
CS228534B2 (en) 1984-05-14
AU7506281A (en) 1982-03-25
FI73975B (fi) 1987-08-31
US4532255A (en) 1985-07-30
DK155003C (da) 1989-05-29
NO153568C (no) 1986-05-21
EP0048433A2 (en) 1982-03-31
GB2083818A (en) 1982-03-31
ES8206443A1 (es) 1982-08-16
PH18109A (en) 1985-03-22
HU185956B (en) 1985-04-28
NO153568B (no) 1986-01-06
DK410681A (da) 1982-03-17
DD201779A5 (de) 1983-08-10
KR830007527A (ko) 1983-10-21
EP0048433A3 (en) 1982-07-21
DE3174717D1 (en) 1986-07-03
US4454338A (en) 1984-06-12
FI812876L (fi) 1982-03-17
GB2083818B (en) 1984-05-10
KR860000264B1 (ko) 1986-03-22
AU527371B2 (en) 1983-03-03
EP0048433B1 (en) 1986-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73975C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidinoderivat.
US6242432B1 (en) Antithrombotic organic nitrates
US6864249B2 (en) Piperidine and azetidine thrombin inhibitors
US5932579A (en) Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
FR2540118A1 (fr) Nouvelles amidines
US6794507B2 (en) Compounds that inhibit factor Xa activity
KR870001087B1 (ko) 아미딘 화합물의 제조방법
US4563527A (en) Amidine compounds
US5612369A (en) Thrombin inhibitors
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
KR20060021900A (ko) 심혈관질환의 치료를 위한 ａｃｅ 저해제로서의에날라프릴-니트로옥시유도체 유도체들 및 관련화합물
RU2017748C1 (ru) Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли
KR19990029018A (ko) 페니실라민아미드 유도체
US3515749A (en) Amino acid derivatives
EP0309261B1 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US20040077729A1 (en) New carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JPH0210822B2 (fi)
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: TORII & CO., LTD.