CS228534B2 - Production method of amidine derivative - Google Patents

Description

Vynález se týká . způsobu- přípravy nových amidinových sloučenin- obecného- vzorce I

které projevují silnou anti-trypsinovo.u, anti-plasminovou, anti-kallikreinovou a anti-thrombinovou účinnost a rovněž projevují silnou anti-komplementovou účinnost.

Z dosavadního stavu techniky - je známo, . že

6-amidino-2-naftol obecného vzorce III:

je látka, která inhibuje ve svých účincích trypsin, plasimín a thrombln (viz G. Wagner a kol., Pharmazie, 32, H 12, str. 761—763, 1977), a dále leupeptin je znám jako, látka, která - projevuje adti-komplemedtovou účinnost (viz Y. Takada a kol., Immunology 34, str. 509—515, 19718). Výše uvedené sloučeniny- podle vynálezu obecného vzorce I projevují silnější anti-trypsinovou, anti-plasminovou a adti-thrombidovou účinnost než výše uvedený - 6-amldidσ-0-oaftol, a dále - projevují- sloučeniny- podle- uvedeného- vynálezu- obecného vzorce I - silnější - anti-kompIemedtovou účinnost - než - výše -uved^ý' leupeptin. To znamená, že - pokud se- týče - anti-trypsinové, anti-plasminové, adti-kaШkreinové, anti-thrombinové a adti-komplemedtové účinnosti, je možno dosáhdout stejného farmaceutického účinku se - sloučeninami podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I v menších dávkách ve srovnání se 6-amidino-0-naftolem výše uvedeného vzorce III nebo' s leupeptinem.

Gílem vynálezu je navrhnout způsob přípravy farmaceuticky použitelných nových amidinových sloučenin obecného vzorce I:

a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou odvozených od těchto sloučenin.

Cílem vynálezu je rovněž navrhnout způsob přípravy účinných anti-trypsinových, anti-plasminových, anti-kanikreinových a anti-thrombinových činidel.

Rovněž je cílem vynálezu způsob přípravy účinných anti-komplementových činidel.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny tak, že se podrobí karboxylové kyseliny následujícího obecného vzorce II nebo reaktivní přechodný produkt této sloučeniny a 6-amidino-2-naftol následujícího obecného vzorce III esterifikační reakci:

Z-COOH (II)

Postupem podle vynálezu se připraví amidinové sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I:

Ve výše uvedeném obecném vzorci pro amidinovou sloučeninu I a pro karboxylovou sloučeninu .II, . uváděném v popisu a v definici předmětu vynálezu, znamenají:

substituent Z představuje skupiny

- (CH2)a-, .

-(CHž)b-CH-,

I ^R3 —ch=C—

I ^R4

.............. nebo —o—ch—

I

R4 a je číslo 0, 1, 2 nebo 3 b je 0, 1 nebo 2,

R3 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,

R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad karboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém má substituent Z shora uvedený význam je možno uvést kyselinu benzoovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu fenylpropionovou, kyselinu fenylmáselnou, kyselinu .a-methylfenyloctovou, kyselinu a-cyklohexylfenyloctovou, kyselinu a-ethylfenyloctovou, kyselinu .a-methylfenylpropionovou, kyselinu a-ethylfenylpropionovou, kyselinu a-methyylfenylmáselnou, kyselinu skořicovou, kyselinu •a-methylskořicovou, kyselinu .a-ethylskořicovou, kyselinu fenoxyoctovou, kyselinu a-methylfenoxyoctovou nebo substituované výše uvedené kyseliny, a příkladem amidinových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých má substituent Z již shora uvedený význam, mohou být 6-amidino-2-^i^<^f1tyl estery výše uvedených kyselin.

Substttuenty Ri a Rz mohou být stejné nebo různé, přičemž každý z těchto substituentů může být atom vodíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující . 1 ' . až 4 atomy uhlíku, dále skupiny .

-O-R5,

-S-R5, —COORs, —COR6,

-O-COR7,

-NHCOR7,

Rs / -(CH2)_e-N \

R9

Rs /

—SO2N \

R9 ve kterých

NH

Z —N—

I \

Re NH

I

Rg

NO2, CN, atom halogenu, CF3 nebo skupinu která je popřípadě na fenylu substituovaná jednou trifluormethylovou skupinou nebo dvěma methylovými skupinami, ve kterých c je 0, 1 nebo 2,

Rs je atom vodíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R7 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Re a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo chránící skupinu aminoskupiny jako je benzyloxykarbonylová skupina.

Alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, se míní methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina a terciární butylová skupina.

Jako příklad substituentů Ri a R2 je možno uvést atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, hydroxy skupinu, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, n-propyloxy skupinu, n-butyloxy skupinu, benzyloxy skupinu, merkapto skupinu, methylthio skupinu, ethylthio skupinu, karboxy skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, butoxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-methylguanidinovou skupinu, N-n-butylguanidinovou skupinu, acetoxy skupinu, propionyloxy skupinu, butyrylovou skupinu, acetamido skupinu, propionylammo skupinu, butyrylamino skupinu, aminovou skupinu, dimethylamino skupinu, dibutylamino skupinu, aminomethylovou skupinu, aminoethylovou. skupinu, benzyloxykarbonylaminomethylovou skupinu, sulfamylovou skupinu, dimethylsulfamylovou skupinu, nitro skupinu, kyano skupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, methylendioxy skupinu, fenylaminovou skupinu, 3,4-dimethylfenyiamíno skupinu, a 3-ti'ifliwrmethylfenalammovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce I se podle uvedeného vynálezu připraví reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II nebo reaktivního přechodného produktu této sloučeniny s 6-amidlno-2-naftolem obecného vzorce III nebo ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu s adiční solí s kyselinou této sloučeniny. Reakčním přechodným produktem se míní halogenidy kyselin a anhydr^^ kyselin, všeobecně používané při dehydratační kondenzaci a reakční přechodné produkty vzniklé reakcí dicyklohexelkarbodlimdu (DCC), ' difenylfosforylazidu (DPPAj nebo podobné sloučeniny s derivátem karboxylové kyseliny.

Způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu bude v dalším popsán detailněji.

Sloučenina obecného vzorce I se připraví rozpouštěním nebo suspendováním karboxylové kyseliny obecného vzorce II v organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, pyridin, nebo podobné jiné rozpouštědlo, přičemž potom se uvede sloučenina obecného vzorce II do reakce s aktivátorem karboxylové kyseliny, jako je například dicyklomexylkarbodlimid (DCC), difenylfosforylazid [DPPAj nebo podobná jiná sloučenina, která se obvykle používá jako dehedгatačyě-kondenzační činidlo, a přidá se 6-amid.lno-2-naftol obecného vzorce III nebo ve výhodném provedení postupu podle vynálezu adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.

Například je možno uvést, že v případě, že se DCC použije jako deeedratačně-kondenzační činidlo, a derivát karboxylovvé kyseliny obecného vzorce II se přidá do rozpouštědla jako je například pyridin, potom se postupuje tak, že se směs míchá za chlazení v ledu nebo při teplotě okolí po dobu minut až 2 hodin, potom se přidá 6-amidino-2-naftol obecného vzorce III a směs se dále míchá při teplotě v rozmezí od —30 °C do 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě místnosti, po dobu v rozmezí od 3 do 5 hodin za účelem dokončení reakce, přičemž je vhodné pokračovat v provádění reakce přes noc. Z reakčního roztoku se vysráží dicyklohexylmočovina (DCU), zatímco sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I se buďto vysráží společně s DCU, nebo zůstane rozpuštěna v rozpouštědle. V prvém případě se obě sraženiny oddělí filtrací, potom se sraženina oddělená na filtru suspenduje ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo podobná jiná látka, a získaná směs se znovu zfiltruje za účelem odstranění nerozpuštěného DCU. K filtrátu se potom přidá rozpouštědlo, jako je například ethylether, ethylester kyseliny octové, aceton nebo podobná jiná látka, vzniklá sraženina se shromáždí na filtru, přičemž se získá sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I. V alternativním provedení postupu podle vynálezu se spojená sraženina DCU a sloučeniny obecného vzorce I oddělí filtrací, potom se tato sraženina přidá do vhodného rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, voda nebo podobná jiná látka, za účelem odstranění nerozpustného DCU filtrací, přičemž získaný filtrát se přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a požadovaná sloučenina obecného vzorce I se získá ve formě uhličitanu. V druhém případě, kdy sloučenina připravovaná postupem podle vynálezu zůstává rozpuštěna v reakční směsi se DCU odstraní filtrací a získaný filtrát se smísí s rozpouštědlem jako je například ethylester kyseliny octové, ethylester, aceton a podobná jiná látka, přičemž se získá sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I.

V dalším provedení postupu podle vynálezu, kdy se použije halogenidu kyseliny jako reaktivního přechodného produktu derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II, se výše uvedený derivát obecného vzorce II ponechá reagovat s kyselinohalogenačním činidlem jako jsou například SOCI?, SOBr2, PC15 nebo podobná jiná látka, za účelem syntézy halogenidu kyseliny reprezentovaného obecným vzorcem IV:

<^^cox (IV) ve kterém mají substituenty Ri a R2 již shora uvedený význam a substituent X představuje atom halogenu. Halogenid kyseliny se potom přidá k roztoku 6-amidino-2-naftolu obecného vzorce III, ve výhodném provedení postupu podle vyynálezu ve formě adiční soli s kyselinou, rozpuštěnému v dimethylformamidu, pyridinu, dimethyltulfoxidu nebo podobném jiném rozpouštědle, přičemž . reakce probíhá v přítomnosti dehydrohalogenačního činidla. Tímto dehydrohalogenačním činidlem, které je možno použít v postupu podle vynálezu, může být anorganická bazická sloučenina jako je například uhličitan sodný, hydroxid sodný a podobná jiná látka, a organická bazická sloučenina, jako je například triethylamin, pyridin, dimethylanilin a podobná jiná látka. Z těchto uvedených bazických sloučenin se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu používá pyridin. Přestože reakce probíhá snadno při teplotě pohybující se v rozmezí od —30° do 80 °C, je výhodné z hlediska vyloučení průběhu postranních reakcí provádět postup přípravy sloučenin podle vynálezu v počáteční fázi za chlazení na ledové lázni a potom při teplotě místnosti.

Reakce je dokončena v průběhu 2 až 5 hodin, ovšem je samozřejmé, že reakční směs je možno ponechat stát přes noc. Po dokončení reakce se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem. Například je možno uvést, že v případě kdy se použije pyridinu jako reakčního média, přidá se do reakční směsi rozpouštědlo jako je například ethylether nebo ethylester . kyseliny octové, za účelem vysrážení pevného reakčního produktu, který se potom vykrystaluje ze vhodného rozpouštědla, jako je například směs ’ methanolu a ethyletheru, za účelem získání výsledného produktu, kterým je sloučenina ' obecného vzorce I.

Dále je nutno uvést, že v případě potřeby je možno sloučeninu připravovanou postupem podle vynálezu připravit v odpovídající redukované formě redukcí vhodné sloučeniny obecného vzorce I za pomoci vhodného redukčního činidla. Například je možno u- vést, že sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje nitr^oskupinu se převede na sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje amino skupinu, redukcí. Je rovněž možno převést derivát esteru kyseliny skořicové, který obsahuje dvojnou vazbu na derivát kyseliny fenylpropionové.

Dále je nutno uvést, že v případě potřeby je možno sloučeninu podle vynálezu získat odstraněním chránicí skupiny amino skupiny a karboxylové skupiny. Do skupiny ochranných skupin, které byly zmiňovány ve shora uvedeném textu, je možno zahrnout běžně používané skupiny, jako jsou například benzyloxykarbonylová skupina, terciární butoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a terciární butylová skupina. Například je možno v tomto směru uvést, že sloučenina která obsahuje aminomethylovou skupinu se získá odstraněním chránicí skupiny ze sloučeniny, která obsahuje benzyloxykarbonylaminomethylovou skupinu a sloučenina, která obsahuje hydroxylovou skupinu se získá ze sloučeniny, která má benzyloxyskupinu.

V případě potřeby je rovněž možno připravit adiční sůl s kyselinou odvozenou od sloučeniny připravené postupem podle vynálezu, což je možno provést běžným způsobem. Například uhličitan sloučeniny připravené postupem podle vynálezu se rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle jako je například methanol, DMF nebo podobné jiné rozpouštědlo a rozpustí se přídavkem kyseliny, jako je například methansulfonová kyselina, chlorovodíková kyselina a podobné jiné látky. K takto získanému výslednému roztoku se potom přidá rozpouštědlo, jako je například ethylether, ethylester kyseliny octové nebo podobná jiná látka, za účelem získání odpovídající adiční soli s kyselinou. Kyselinami, které je možno v tomto případě použít, jsou farmaceuticky přijatelné kyseliny, do kterých je možno zahrnout anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a dále organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina skořicová, kyselina fumarová a kyselina maleinová.

Sloučeniny připravované postupem podle uvedeného vynálezu a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin, projevují silné inhibiční účinky vůči proteázám, jako jsou například trypsin, plasmin, kallíkrsin a thrombin, a jsou účinnými prostředky při léčení pankreatitidy jako anti- trypsinová činidla, a dále jako anti-plasminová činidla nebo anti-kallikreinová činidla při hemorrhagických chorobách, a dále jako anti-thrombinová činidla pro thrombus.

Pokud se týče výše uvedených proteáz, bude jejich role v živém organismu, jejich vztah k onemocněním, klinický význam těchto proteázových inhibitorů a význam prováděných testů popisovaných v tomto textu, vysvětlen v detailech v následujícím.

I. Trypsin: trypsin je proteáza, která se vyskytuje v počátku ve formě proenzymu trypsinogenu v pankreasu a tento proenzym je vylučován do tenkého střeva, kde se převádí na trypsin aktivací enterokinazou, která se zde vyskytuje. Trypsin má ten význam, že působí jako jeden z trávicích enzymů. V případě, že je trypsinogen aktivován jakýmkoliv způsobem v pankreasu na trypsin, potom . se tkáň pankreasu poškodí, což signalizuje klinickým způsobem symptomy pankreatitidy. Prakticky bylo zjištěno při výzkumech prováděných s krysami, jako testovanými organismy, že v případě, kdy se trypsin naopak dávkuje injekcí do pankreasu, potom se objeví začátek prudké pankreatitidy, ovšem tato nemoc se léčí podáním inhibitoru trypsinu.

Z tohoto faktu je možno předpokládat, že sloučenina podle uvedeného vynálezu, která projevuje silný inhibiční účinek vzhledem k trypsinu, je použitelná jako, anti-tryp sinové činidlo, které je klinicky účinné při léčení pankreatitidy.

II. Plazmin: plazmin je enzym vyskytující se v krvi, obvykle ve formě proenzymu plasminogenu, který se převádí na plazmin aktivací aktivátorem plasminogenové tkáně, jako je například urokináza. Tento enzym působí opačně vzhledem k působení thrombinu, to znamená, že jeho působení směřuje k rozpouštění fibrinu. Z výše uvedeného důvodu hraje plazmin důležitou roli při zajišťování průtoku krve kapilárami. Ovšem v případech, kdy se tento enzym stává abnormálně aktivovaným z některého možného důvodu, potom způsobuje hemorhagické onemocnění. Tento enzym se rovněž podílí na vzniku zánětů, na zvyšování cévní permeability, na vzniku edemů a podobně. Z výše uvedeného důvodu je inhibitor tohoto enzymu vhodným léčivem při léčení hemorhagických onemocnění a zánětů.

III. Kalikrein: kallikrein je enzym, který se nalézá v krvi a v jiných orgánech a žlázách, obvykle ve formě svého prekurzoru prekallikreinu, který je aktivován Hagemanovým faktorem nebo jinými proteázami. Tento enzym se podílí na hypotenzivně působícím systému kalltkrein-kinm, který působí proti hypertenzivně působícímu systému renin-angiotenzin a hraje důležitou roli při kontrolování krevního tlaku. Tento enzym se rovněž podílí na exogenním koagulačním systému. Dále, je nutno uvést, . že kallikrein vznikající v orgánech a žlázách hraje důležitou roli při zlepšování lokální cirkulace. Ovšem, abnormální aktivace tohoto enzymu, zvláště abnormální lokální aktivace, způsobuje nedostatečnou lokální cirkulaci vzhledem ke zintenzívnění činnosti koagulačního systému, způsobí se záněty, vředy nebo podobně. Z výše uvedeného důvodu je inhibitor kallikreinu vhodným léčivem při kontrolování krevního tlaku a rovněž působí jako léčivo při léčení zánětů nebo vředů.

IV. Thrombin: thrombin je znám jako enzym, který projevuje účinek při srážení krve. V normálním stavu se thrombin tvoří aktivací prothrombinu v krvi v případech kdy dojde k poškození stěn cév. Thrombin působí tak, že rozkládá fibronogen v krvi na fibrin. Vzniklý výsledný fibrin se ukládá na poškozené části cévní stěny a zabraňuje složkám plazmy v transudaci a současně promotuje obnovení tkáně. Ovšem v případech, kdy. je tento koagulační systém abnormálně aktivován, ať už z jakéhokoliv důvodu, vytvoří se velké množství jemných thrombických částeček v kapilárách.

Z výše uvedeného důvodu je sloučenina připravená postupem podle vynálezu vhodná jako léčivo při léčení těchto enemocnění.

Sloučeniny připravené postupem podle u228534 vedeného vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami projevují Silný ' Cl (Clr, Cis) esterázový inhibiční účinek, dále schopnost inhibovat hemolýzu zprostředkovanou komplementem a therapeutický účinek vůči Forssmanovu šoku, při kterém aktivace komplementového systému způsobená imunologickým komplexem hraje důležitou roli. To znamená, že sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu je možno použít jako vhodných antikomplementových činidel, účinných při léčení alergických onemocnění, jako je například neítritida souvisící s komplementem.

Úloha komplementu v živém organizmu, vzájemný vztah mezi onemocněním a komplementem, klinický význam inhibitoru a význam prováděných testů (inhibice Clr, Cis, hemolýzy způsobené komplementem a Forssmanova šoku), zjištěná podle uvedeného vynálezu budou detailně probrány v následujícím.

Anti-komplementový účinek:

‘ 1) 'CÍŤ; Cis ......... ......

Komplement je jedním ze složek séra a obsahuje 9 složek od Cl do C9. Složka Cl se rozděluje na 3 podsložky Clq, Clr a CÍs. Složky Cis a Clr znamenají aktivovaná složka Cis a aktivovaná složka Clr. Nejprve se předpokládalo, že komplement se podílí částečně na infekčním ochranném procesu v živém organismu, neboť projevuje bakteriolýzu, přičemž v nedávné době byl potvrzen úzký vztah k imunitě.

Bylo prokázáno, že komplement je aktivován immunitním komplexem postupně od Cl do C9 a projevuje cytolýzu nebo hemolýzu ve finálním stadiu (aktivace C9). Bylo rovněž zjištěno, že fragmenty (to znamená C3a, C5a) uvolňované v průběhu aktivace komplementového systému zvyšují cévní permeabilitu a promotují chemotaxi polymoríonukleární leukocytózy nebo immunitní adherence. Od tohoto okamžiku, kdy toto bylo zjištěno, byl intenzívně zkoumán vzájemný vztah mezi abnormální aktivací komplementu a různými onemocněními, zvláště pokud se týče immunitních chorob, a výsledkem těchto zkoumání je zjištění úzkého vztahu auto* imunitních onemocnění a komplementu. Jako příklad autoimmunitních onemocnění způsobených abnormální aktivací komplementu je možno uvést autoimunitní hemolytickou anemii, autoimunitní thrombocytopenii, leukopenii, glomerulonefritidu, systemický lupus erythematosus, sérová nemoc a periarteritis nodosa. Předpokládá se, že je možno léčit tato onemocnění inhibováním aktivace komplementu nebo inhibováním aktivovaného komplementu v počátečním stadiu. Podle uvedeného vynálezu byl zjištěn a potvrzen Cl esterázový inhibiční účinek sloučenin připravených postupem podle vynálezu, při použití Cl esterázy jako target-enzy mu, a kromě toho byl zjištěn vliv sloučenin připravených postupem podle vynálezu na komplementový systém a potvrzena možnost použití sloučenin připravených postupem podle vynálezu jako vhodných léčiv při léčení autoimmunitních onemocnění.

2) Hemolýza způsobená komplementem

Hemolýza způsobená komplementem je široce používaným prostředkem ke stanovení titrace komplementu. Princip této metody je založen na skutečnosti, že hemolýza je způsobena aktivací komplementu, v případě že se tento přidá ke komplexu (immunitní komplex) arythrocytů a protilátky. Stupeň hemolýzy se mění v závislosti na množství komplementu přidaného ke komplexu. Z tohoto výše uvedeného důvodu, v případě že se známé množství komplementu smísí s Cl esterázovým inhibitorem, potom hemolýza musí být potlačena v poměru k inhibiční účinnosti. Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevují silnou inhibici hemolýzy způsobené komplementem, jak bude ještě dále uvedeno.

3) Forssmanův šok

Na rozdíl od jiných zvířat mají morčata na povrchu svých orgánů specifický antigen nazývaný všeobecně Forssmanův antigen, který reaguje zcela specifickým způsobem s protilátkou arythrocytů ovcí. Forssmanův šok je založen na výše uvedeném principu, přičemž se tento šok způsobí podáním protilátky erythrocytů ovcí morčatům. Tento . Forssmanův šok byl zkoumán detailně mnoha výzkumnými pracovníky, přičemž bylo definitivně potvrzeno, že tento šok je modelovým případem, kdy komplement hraje základní roli a tento šok se projevuje klasickým způsobem, při kterém komplementový systém je aktivován progresivně vycházeje od Cl. Vzhledem k tomu, že podíl komplementu na autoimunních onemocněních byl takto potvrzen, je možno uvést, že Forssmanův šok je vhodným prostředkem pro testování léčiv pro autoimunitní choroby. Léčivo účinné při léčení Forssmanova šoku je vhodné rovněž jako léčivo pro léčení autoimunitních chorob.

Anti-trypsinová, anti-plazminová, anti-kallikreinová a anti-thrombinová účinnost byla zjištěna metodou podle Muramatsua a kol. (viz. M. Muramatsu. T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi a S. Fujii, J. of. Biochem., 58, 214, 1965). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1. Hodnoty souhrnně uvedené v tabulce č. 1 jsou molárními koncentracemi (IDso) testovaných sloučenin, které inhibovaly 50 % účinnosti každého enzymu hydrolyzovat TAME (tosylalgininmethylester). Číslo každé sloučeniny ' odpovídá číslu sloučeniny v dále uvedených příkladech. Hodnota v závorkách znamená procentuální inhibici při koncentraci sloučeniny ' 1..10“⁵ M.

Sloučenina č.

Trypsin

Plazmin

Kallikreln

Thrombin

Tabulka 1

1	3.10-6
2	(38)
3	2.10'6
4	1.106
5	3.10-7
6
8	4.10-«
9	4.10-8
10	2.ΙΟ“7
11	3.ΙΟ'7
12	(24)
13	4.ΙΟ'7
14	3 . ΙΟ7
15	3.10’8
16	3.10-«
17	4.ΙΟ6
18	1.10-5
19	(47)
20	6.ΙΟ“8
21	6.ΙΟ’7
22	4.10-6
23	2.ΙΟ'5
24	3.10-7
25	3. ю-s
27	2.ΙΟ8
28	6.10-7
29	1.ΙΟ’5
30	2.ΙΟ-6
31	4 . ΙΟ8
32	2.10-6
33	8.10-6
48	5.ΙΟ'6
49	2.ΙΟ’®
51	1.ΙΟ“5
52	(33)
57	5.10-6
58	2.10-6
59	1.ΙΟ7
60	3.ΙΟ“7
62	ЗЛО6
63	2.10-6
64	2.ΙΟ“®
66	6.ΙΟ6
68	>10-5
	JNH
fTy?	. > 10 “3
	O /
	z

Anti-komplementová účinnost.

2.10-6	3.10-5	5.10-6
>10-5	>10-5	>10'5
4.10-6	38	4.10-6
5.ΙΟ'7	8.ΙΟ“6	2.ΙΟ5
2.ΙΟ'6	9.10-6	3.ΙΟ6
3.ΙΟ6	46	3.ΙΟ’6
(17)	(43)	(29)
(48)	(19)	(20)
5 . ΙΟ“5	(31)	4.10-6
(36)	(21)	7. ΙΟ’6
(40)	>105	>10“5
2.ΙΟ“6	(24)	(39)
5.ΙΟ7	NE	3.ΙΟ6
1.ΙΟ6	(38)	2.10-6
5.ΙΟ’7	(31)	(38)
2.ΙΟ“6	(23)
3.ίο-6	>105	2.ΙΟ’6
ЗЛО'6	(11)	2.10-6
(27)	(31)	>10-5
	1.10-5	>10-5
4.ΙΟ6	3.10-6	(26)
2.10-5	1.10'4	1.ΙΟ5
2.10-5	5.10-5	6.10-5
ЗЛО'6	1.10-4	6.10-5
3.ΙΟ7	5.ΙΟ'6	3.10-6
6.ΙΟ7	(20)	(17)
2.ΙΟ'6	(42)	2.10-6
2.ΙΟ’6	(41)	4.10-6
4.ΙΟ’7	>10-5	ЗЛО'7
3.ΙΟ6	(26)	4.ΙΟ”6
3.ΙΟ6	(13)	(40)
2.ΙΟ6	>10-5	(43)
4.ΙΟ6	29	(17)
6.ΙΟ6	>10-5	(35)
>105	>10-5	>10-5
3.ΙΟ6	5.ΙΟ3	1.ΙΟ5
5.ΙΟ7	>10-5	(22)
6.107	1.ΙΟ6	6.ΙΟ6
6.ΙΟ’7	3.ΙΟ’6	(25)
2.ΙΟ6	>10-5	(24)
8.ΙΟ6	4.10-6	>10-5
1.ΙΟ5	4.ΙΟ'6	>10“5
5.ΙΟ’7	>10-5	(21)
>10-5	>10-5	1.10-5
4,4.104	>10-5	>10-5

1] Anti-Cl (CÍr, Cis) účinnost a inhibice hemolýzy způsobené komplementem:

Anti-Cl esterázová (Clr, Clsj účinnost byla zjišťována metodou Okamuraho a kol. (viz. K. Okamura, M. Muramatsu a B. Fujii,

Biochem. Biophys. Acta, 295, str. 252—257, 1973). Inhibice hemolýzy způsobené komplementem byla zjišťována podle metody Bakera a kol. (viz. B. R. Baker a E. H. Erikson, J. Med. Chem., 12, str. 408—414, 1969). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č.2. Symboly použité v této tabulce mají následující význam:

Clr: molární koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % schopnosti Clr hydrolyzovat AAME (acetylorgininmethylester), hodnotla IDso.

ClsT molární koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % schopnosti Cis hydrolyzovat ATEE (acetyltyrosínethylester).

Hodnoty uvedené v závorkách znamenají procentuální inhibici při koncentraci sloučeniny 1.10“⁵ M.

Inhibice hemolýzy způsobené komplementem (%):

Inhibiční účinnost je vyjádřena jako procentuální inhibice sloučeniny při různých koncentracích.

Číslo uváděné sloučeniny odpovídá číslu sloučeniny uvedené v následujících příkladech.

Tabulka 2 sloučenina č.

Anti Cl účinnost Clr CÍs

Inhibice hemolýzy způsobené komplementem (%] 1.10⁴ 1.10^-5 1.10⁶ 1.10“⁷

1	4.10-7	1.10-7	100	100	91	27
3	1.ΙΟ“6	2.ÍO®	97	60	8	11
4	4.ΙΟ“7	7.ÍO“8		85	37	21
7	1.ΙΟ7	2.ÍO'7	51	78	21	0
8	1.ΙΟ’5	4.ÍO7	46	18	23	NE
10	2.ΙΟ7	2.10-7	97	75	9	2
11	1.ΙΟ7	2.ÍO7	96	56	6	13
12	3.106	3.ÍO“6	87	55	27	3
13	3.ΙΟ7	3.ÍO7	94	42	5	4
14	7.ÍO6	6.10-6	61	15	1	3
15	2 . ÍO7	3.ÍO7	98	89	23	2
16	(39)	4.ÍO7	99	77	24	10
17	7.ÍO’7	5.ÍO“7	98	72	9	0
18	4.10“6	4.ÍO“6	92	97	56	20
19	4.ÍO“6	8.ÍO6	98	86	22	1
20	2.ÍO7	2.ÍO7	95	46	5	0
21	7.ÍO7	5.ÍO7	0	66	14	0
22	3.ÍO“7	2.ÍO7	100	99	90	48
25	7.ÍO7	4.10-7	64	26	1	0
27	1.ÍO7	5.10-6	100	100	97	44
28	3 . ÍO6	3.ÍO“7	100	99	60	6
30	5.ÍO7	3.ÍO7	14	90	40	6
31	2.ÍO6	3.ÍO“6	98	99	92	76
32	2.10~6	3.ÍO’6	93	97	67	22
33	1.ÍO®	3.ÍO6	75	39	7	22
44	>10-5	>10-5	89	21	0	18
50			49	16	1	11
51	(18)	(21)	54	6	1	0
52	>10-5	>10-5	48	15	6	14
54	>10-5	>10-5	12	10	10	4
57	3.ÍO5	3.10-6		80	24	23
60	(21)	3.10-7	60	22	9	4
63	(15)	4.ÍO7	73	37	26	42
64	(14)	3.10-6		39	17	19
66	6.10-®	4.ÍO6	60	6	1	1
68	>105	>10-5	91	4	0	0
70	>10-5	>10-5	26	1	0	2
Leupeptin	2.ÍO’4	2.10-5	97	52	0	0

2) Forssmanův šok.

Tento experiment byl proveden metodou

I. G. Offernesse a kol. (viz. Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873—1878, 1978). Pro tento test bylo použito morčat-samců o průměrné tělesné hmotnosti asi 300 gramů. Každému morčeti z kontrolní skupiny bylo podáno intravenózním způsobem 0,5 mililitru (minimální dávka k vyvolání šoku) hemolyzinu (běžně dostupný hemolyzin, 5000 jednotek což bylo potvrzeno metodou Ogata), přičemž

Tabulka 3 byla zaznamenávána ' průměrná doba, která uplynula do úmrtí zvířete. V případě testované skupiny byla morčatům podávána dávka testované sloučeniny intravenozně 5 minut před podáním hemolyzinu a doba, která uplynula až do úmrtí zvířete byla zaznamenávána v sekundách. Získané . výsledky jsou, uvedeny v tabulce č. 3. Ve srovnání s kontrolní skupinou projevovala skupina zvířat, kterým byly podávány 'testovaná sloučeniny podstatné prodloužení doby přežití.

Kontrolní skupina (s) sloučeniny připravené podle vynálezu Sloučenina č. 27 Kontrolní

0,5 mg/kg 1,0 mg/kg skupina (s) (s) (s)

Sloučenina č. 22

1,0 mg/kg 3,0 mg/kg (s) (s)

1	165	732	740	530	240	745
2	345	740	820	390	630	1410
3	466	723	přežití	245	250	600
4	809	724	přežití	425	570	885
5	325	590	670	445	440	455
6	680	410	1325	530	675	435
Průměr	465	653	>889	428	468	755

Způsob podávání sloučenin.

Nejvhodnější způsob podávání sloučenin připravených postupem podle vynálezu je orální způsob, nicméně tyto sloučeniny mohou být rovněž podávány pomocí injekcí. Tyto sloučeniny je možno použít jako léčiva buďto samostatně, nebo v kombinaci s jinými léčivy. Tyto sloučeniny se podávají ve formě ' lékařských prostředků, přičemž je rovněž ' možné přidávat pouze jednoduchou látku bez ' přídavných složek. Jako příklad lékařského ' prostředku je možno uvést tablety, prášky, kapsle, sirupy a roztoky. Orální směsi ' mohou obsahovat všeobecně známé přídavné látky, jako jsou například pojivá, ředidla, maziva, dezintegrátory a excipienty. Orální roztoky mohou mít formu vodných roztoků nebo olejových suspenzí, roztoků, ' emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo se mohou vyskytovat jako ' suché sirupy, které se ' před použitím upraví vodou nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Roztoky mohou obsahovat všeobecně používané přídavné látky, ' jako jsou například suspenzní činidla, aromatizační přísady, ředidla nebo emulgační přísady. V případě injekcí mohou být použity vodné suspenze nebo olejové suspenze.

Dávkování:

Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu mohou být podávány savcům (včetně lidí) orálně v dávkách pohybujících se od 10 do 200 miligramů na den, nebo ve formě intravenOzních injekcí v dávkách pohybujících se od 1 do 20 miligramů na den. Ovšem je třeba poznamenat, že tyto dávky jsou zde uvedeny pouze jako příklad. Vhodná. ' dávka pro pacienta musí být stanovena ' v závislosti na ' stáří a ' ' tělesné hmotnosti pacienta a na charakteru nemo- ci. .

Příklady ' farmaceutických · směsí jsou uvedeny v ' následujícím:

Příklady farmaceutických ' prostředků:

1) Kapsle:

Sloučenina ' podle ' vynálezu 100,0mg

LaktOza 59,0mg

Krystalická celulóza ........ 33,4 mg.

Vápenatá ' karbóxymethýlcelulóza 3,6mg '

Stearát hořečnatý 4,0mg

Celkem 200,0 mg

2) ' Jemné - granule: Sloučenina ' podle vynálezu LaktOza Mannitol Kukuřičný škrob Hydroxypropylceluloza	50,0 mg 249,0 mg 75,0 mg 110,0 mg 16,0 mg
	Celkem 500,0 mg
3) Injekce:
Sloučenina podle vynálezu	5,0 mg
Voda pro injekci	2 ml

Injekce se připraví běžným způsobem.

Toxicita:

1Я 20

Průměrná letální dávka (LDso) sloučenin připravených postupem poclle vynálezu je uvedena v tabulce č. 4.

Tabulka 4

Sloučenina č.	IP	LDso (mg/kg)	PO
22	200		2500
27	200		2500

V dalším budou uvedeny praktické postupy přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu. Fyzikální data o připravených sloučeninách jsou souhrnně uvedena v tabulce č. 5.

Příklad 1 (sloučenina č. 1)

Syntéza 6-amidino-2-naftyl benzoátu:

Podle tohoto příkladu provedení' se v 50 mililitrech pyridinu suspenduje 2,8 gramu methansulfonátu · 6-amino-2-naftolu. K výsledné suspenzi, která se chladí v ledu, se přidá za míchání 14,1 gramu benzoylchloridu. Takto získaná směs se potom míchá po dobu jedné hodiny za chlazení v ledu a potom se ' ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se k reakční směsi přidá ethylether, přičemž ·· vznikne sraženina, která se oddělí filtrací. Takto získán sraženina se rozpustí v methanolu a' výs-ledný roztok se přidá k ' nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu · sodného · za vzniku ' _ sraženiny. , Tato sraženina, · se opět' oddělí filtrací, přičemž se získá ' uhličitan , 6-amIdino-2-naftyl benzoátu.

K takto ' získanému uhličitanu suspendovanému v methanolu se potom přidá kyselina methansulfonová a ethylether, přičemž se získá 2,4 gramu bezbarvého prášku methansulfonátu 6-amidino-2-naftylbenzoátu.

Příklad 2 (Sloučenina č. 2)

Syntéza 6‘-amidino-2*-naftyl 2-methylbenzoátu:

Podle tohoto příkladu provedení se k 50-ti mililitrům bezvodého pyridinu přidá 2,4 gramu kyseliny 2-methylbenzoové, potom se přidá 4,4 gramu DCC za chlazení v ledu. Takto připravená směs se míchá po dobu 30 minut a dále se přidá 5,0 gramů 6-amidino-2-naftolu methansulfonátu, takto získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Tímto vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a promyje se malým objemem pyridinu, a potom následně ethyletherem a acetonem. Vysrážený podíl se rozpustí v DMF a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací. K získanému filtrátu se přidá ethylether, čímž se získají vysrážené krystalky, které se potom rekrystalují z ethanolu za vzniku vločkovitých bezbarvých krystalků methansulfonátu 6-amidIno-2-naftyl 2-methylbenzoátu, přičemž výtěžek činí 1,4 gramu.

P ř í k 1 a d 3 (sloučenina č. 3)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl

3-methylbenzoátu:

Mo.

Podle ' tohoto příkladu provedení se , k roztoku tvořenému 2,3 gramy kyseliny m-methylbenzoové ve 30 mililitrech bezvodého pyridinu, přidá 4,4 gramu DCC. K této míchané směsi, která se chladí' na ledu, se potom přidá 5 , gramů · methansulfonátu 6-amidIno-2-naftolu. Tato směs se potom míchá po dobu 24 hodin, nerozpustný podíl se oddělí filtrací a k získanému filtrátu se potom přidá ethylether.· Takto vzniklá olejová látka se oddělí dekantováním a potom krystaluje. Získané krystaly se potom rekrystalují ze směsi methanolu a etheru, přičemž se získá 2,2 gramu methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl 3-methylbenzoátu.

P ř í k 1 a d 4

Postupem podobným jako je uveden v· příkladech 1 až 3 se připraví následující · sloučeniny:

Sloučenina č.

Příklad 5 (sloučenina č. 11)

Syntéza 6‘-amidino-2*-naftyl

4-hydroxybenzoátu

HO

NH

'.NH_n

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se к 50 mililitrům DMF (bezvodého) přidají 4,0 gramy 6-amidino-2-naftyl 4-benžyloxybenzoátu ve formě methansulfonátu a 0,4 gramy 10%-ního paládia na uhlíku (Pd-C). Tato směs se potom podrobí katalytické hydrogenaci. Po absorpci stechiometrického množství vodíku se reakční směs oddělí od Pd-C filtrací. К filtrátu takto získanému se potom za míchání přidá ethylether, vysrážený podíl se oddělí filtrací a podrobí se rekrystalizaci ze směsi DMF-ethylether, přičemž postupem podle tohoto provedení se získá 2,4 gramu bílého prášku methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-hydroxybenzoátu.

NH

Příklad 6

Sloučenina č.

Postupem obdobným jako je uveden v příkladech 1 až 3 se získají následující sloučeniny;

NH

NH_Z

COO

28534

Příklad 7 (sloučenina č. 20)

Syntéza 6‘-amidido-0‘-naftyl

4-aminobedzoátu:

Podle tohoto příkladu - provedení se postupuje tak, že - se směs ' skládající se ze 3,0 gramů methansulfonátu 6-amidino-0-naftyl-4-ditrobedzoátu, 0,88 gramů kyseliny methansulíonové, 0,3 gramu 10 % Pd-G a bezvodého DMF podrobí katalytické hydrogenaci. Po absorpci stechiometrického množství vodíku se reakční směs zbaví Pd-G filtrací. -V dalším postupu se k filtrátu za míchání přidá ethylether, čímž vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a potom se tento produkt rekrystaluje ze směsi DMF-ethylether, přičemž se získá 3,5 gramu bílého prášku dimethansulfonátu 6-amidino-2-naatyl 4-aminobedzoátu.

P říkl ad 8 (sloučenina č. 21)

Syntéza 6‘-amidino-0‘-daftyl 4-benzytoxykarbonylamidomethylbtnzoátu:

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se k 50 milititrйa suchého pyridinu přidá 5,1 gramu kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomethylbtnzoové a 4,4 gramy DGG. Potom se směs míchá -za chlazení v ledu po dobu 30 minut, a dále se přidá 5,0 gramu methansulfonátu 6-amidido-0-naftotu a takto vzniklá směs se míchá po dobu jedné hodiny - za chlazení na ledu, a potom dále přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zfiltruje (získaná sraženina oddělená na filtru se rozpustí v DMF za -současného zahřívání, a nerozpuštěné podlily se od dělí na filtru, přičemž potom se získá 3,5 gramu uvažovaného produktu ve formě bílého prášku z filtrátu přídavkem ethyletheru a následně provedenou filtrací, kterou se oddělí vysrážený podíl), a takto získaný filtrát se smísí s ethyletherem. Tímto způsobem se vysráží určitý podíl, který se oddělí filtrací a provede se rekrystalizace ze směsi DMF-ethadot, čímž se získá 3,8 gramu bílého prášku, konečného produktu, kterým je v tomto provedení methansulfonát 6‘-amidido-2*-ο8^1 4-bedzyloxykarbonylaminomtthylbenzoátu.

P ř í к 1 a d 9 (sloučenina č. 22)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-am.inomethylbenzoátu:

V tomto příkladu provedení se postupuje tak, že se ke směsi rozpouštědel skládající se ze 100 mililitrů methanolu a 20 mililitrů DMF, přidá 5,0 gramů methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-benzyloxykarbonylaminomethylbenzoátu, dále 1,0 gramu 10 % Pd26

-C a 1,1 gramu kyseliny methansulfonové. К takto připravené směsi se potom přivádí vodík, přičemž intenzivní styk vodíku s touto směsí probíhá za míchání po dobu 3 hodin. Po dokončení reakce se reakční směs zfiltruje a takto získaný filtrát se zkoncentruje na asi poloviční objem. К takto získanému koncentrátu se potom přidá ethylether, čímž dojde к vysrážení krystalků, které se oddělí filtrací za vzniku 3,0 gramů bílého prášku konečného produktu, kterým je dimethansulfonát 6‘-amidino-2‘-n.aftyl 4-aminomethylbenzoátu.

Přikladlo

Obdobným postupem jako je uveden v příkladech 8 a 9 se získají následující sloučeniny:

Příklad 11 (sloučenina č. 23)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 3-dimethylaminobenzoátu:

V tomto příkladu provedení se postupuje tak, že se к 70 mililitrům suchého pyridinu přidá 2,9 gramu kyseliny 3-dimethylaminobeňzoové a 4,4 gramy DCC. Tato směs se potom míchá po dobu 30 minut za chlazení v ledu. V dalším postupu se přidá 5,0 gramů methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu, získaná směs se dále míchá po dobu jedné hodiny za chlazení v ledu a potom přes noc při teplotě místnosti. Takto zpracovaná reakční směs se potom zfiltruje a získaný filtrát se smísí s ethyletherem. Tímto způsobem vznikne sraženina, která se oddělí filtrací, oddělená sraženina se rozpustí v malém množství methanolu, a na konec se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž při přidávání se smísí míchá. Tímto způsobem se vysráží krystalky, které se oddělí filtrací, přičemž vznikne 3,8 gramu uhličitanu 6‘-amidino-2‘-naftyl-3-dimethylaminobenzoátu, přičemž teplota tání této sloučeniny je vyšší než 120 °C (za rozkladu). Získané krystalky se suspendují v ethanolu, potom se smísí s 1,4 gramu kyseliny octové a směs se míchá až do dosažení čirého roztoku, ze kterého se potom po určité době vysráží krystalky. Takto získané krystalky se potom oddělí filtrací a rekrystalují se z ethanolu, čímž se získá 2_S5 gramu bílého prášku konečného produktu, kterým je v tomto provedení acetát 6‘-amidino-2‘-naftyl 3-dimethylaminobenzoátu.

Příklad 12 [sloučenina č. 24)

Syntéza e^amidino^-naftyl 4-dimethylaminobenzoátu

Мф

Podle tohoto příkladu provedení se k 50 mililitrům suchého pyridinu přidá 2,9 gramu kyseliny 4-dimethylaminobenzoové a 4,4 gramu DCC. Takto získaná směs se potom míchá po dobu 30 minut, přičemž se současně chladí v ledu. V dalším postupu se přidá 5,0 gramu methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu, takto získaná směs se . dále míchá po dobu jedné hodiny za chlazení v ledu, a potom přes noc při teplotě místnosti. Tímto se získá reakční směs, která se zfiltruje, oddělený vysrážený podíl se promyje pyridinem a ethyletherem a potom se zahřeje v DMF. Nerozpuštěný podíl se zfiltruje a získaný filtrát se smísí s ethyletherem. Tímto způsobem se vysráží určitý podíl, který se oddělí filtrací a rekrystaluje se ze směsi methanolu a ethyletheru za vzniku 1,2 gramu bílého prášku konečného produktu, kterým je v tomto provedení methansulfonát 6‘-amidino-2‘-naftyl

4-dimethylamibebenzoátu.

Příklad 13

Kydrochíoridu kyseliny m-yminnbebzonvé. V dalším postupu se přidá 15,5 gramů kyanamidu (NCNHž), a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin na olejové lázni při teplotě 55 °C. Tímto způsobem se vysráží podíl, který se oddělí filtrací, sraženina oddělená na filtru se smísí s nasyceným vodným roztokem hydrngenuhličitybu sodného a vysrážené krystalky se oddělí filtrací. Takto získané krystalky se supendují v ethanolu, smísí se s kyselinou methansulfonovou, a výsledný roztok se smísí s ethyletherem za vzniku olejovitého produktu, který se oddělí dekantací, čímž se získá 27 gramů methansulfonátu m-quamdinbenzoové kyseliny.

V dalším postupu se k roztoku 4,7 gramů meteynsulfnbátu m-quanidiubenzoové kyseliny v 50 mililitrech bezvodého pyridinu přidá 4,4 gramy DCC. K takto připravené směsi, která se chladí v ledu a míchá, se přidá 5,0 gramů methynsulfobztu 6-amidrno-2-naftolu. Potom se směsí míchá po dobu 24 hodin a reakční směs se zbaví nerozpuštěných látek filtrací, přičemž získaný filtrát se smísí s etherem. Výsledná získaná olejovitá látka se ponechá krystalovat přidáním etylesteru kyseliny octové. Potom se provede rekrystalizace ze směsi . methanolu a etheru, čímž se získá 3,2 gramy dimeteybsulfonátu 6*-amidino-2-^i^<^ftyl 3-guanidmnbenenátu.

Příklad 15 (sloučenina č. 25) (sloučenina č. 27)

Syntéza 6‘-amidino-2^,-bУfttl 4-acetylaminobenznάtu:

Syntéza 6^,-ymidinn-2‘-byfttl 4-guanidinbebeoátu:

Metoda A

Tato syntéza se provede stejným způsobem jako v příkladu 2.

Příklad 14 (sloučenina č. 26)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-baftyl 3-guamdmobebzoátu:

Podle tohoto příkladu provedení se ve 200 mililitrech ethanol suspenduje 32 gramů

Podle tohoto provedení se ke 100 miiilitrům teinbylchlnridu přidá 21,6 gramů hydrncelnridu kyseliny 4-guyn1dinobebennvé. Tato směs se potom zahřívá za 'míchám a za použití -zpětného chladiče po dobu jedné hodiny. Potom se přidá n-hexan k této reakční směsi za účelem získání světle žlutých krystalků eydrnchlnridu 4-guanidinobebeoylceloridu. Potom se do 200 mililitrů pyridinu přidá 28,2 gramů methybsulfobátu 6-amidinn-2-naftolu a tato látka se v pyridinu rozpustí. K výslednému roztoku se za chlazení na ledu přidá hydrochlorid 4-guanidinbebeoylchloridu, který byl získán shora uvedeným postupem. Tato směs se potom míchá za chlazení v ledu po dobu jedné hodiny a potom při teplotě místnosti přes noc. Po dokončení reakce se reakční směs smísí s asi 300 mililitry ethyletheru. Potom se oddělí olejová látka a tento olejový podíl se rozpustí v asi ' 300 mililitrech vody a nerozpustný podíl, který tímto způsobem vznikne se odstraní filtrací. Potom se k takto získanému filtrátu přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem vysrážení světle žlutých krystalků. Tyto krystalky se potom oddělí filtrací a promyjí se vodou a potom acetonem za vzniku 30 gramů uhličitanu 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-guanidinobenzoátu, přičemž výtěžek tohoto postupu je 63,7 %. Potom se tento uhličitan suspenduje ve 100 mililitrech methanolu. Po přídavku 17 gramů methansulfonové kyseliny k této suspenzi se vytvoří čistý roztok, což je doprovázeno vývojem plynů. K tomuto roztoku se potom přidá asi 200 mililitrů ethyletheru za účelem vysrážení bílých krystalků, které se oddělí filtrací, přičemž se získá dimethansulfonát 6‘-amidino-2‘-naftyl-4-guanidinobenzoátu.

Podobným způsobem jako je uveden shora se získá di-p-toluensulfonát 6‘-amidino-2‘-naftyl-4-guanidinobenzoátu. Dihydrochlorid 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-guanidinobenzoátu se získá přidáním, směsi DMF a kyseliny . chlorovodíkové k uhličitanu získanému shora uvedeným postupem.

Metoda B

Podle tohoto provedení se ke 100 mililitrům pyridinu přidá 8,6 gramu hydrochloridu kyseliny 4-guanidinbenzoové a 9,0 gramů DCC. Tato směs se potom míchá po dobu jedné hodiny za chlazení v ledu (reakční . směsA). Potom se ke 100 mililitrům pyridinu přidá 113 gramů methansulfonátu , 6-amidino-2-naftolu. K takto získané směsi, která se chladí v ledu a míchá, se potom přidá shora uvedená reakční směs A po částech v intervalu jedné hodiny. Po dokončení tohoto přídavku se výsledná · směs míchá po dobu další jedné hodiny za chlazení v ledu, a potom přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se potom oddělí filtrací a v dalším se promyjí pyridinem a acetonem. Tyto krystalky se potom rozpustí v asi 200 mililitrech vody a nerozpustný podíl DCU se potom odstraní filtrací. K získanému filtrátu se potom přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem vysrážení světle žlutých krystalků. .Získané krystalky se potom promyjí vodou a acetonem, přičemž se získá 15 gramů uhličitanu 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-guanidinobenzoátu s výtěžkem 79,8 %. Z tohoto uhličitanu je možno získat i jiné další adiční soli s kyselinou . postupem . uvedeným v metodě A. Příklad 16 (sloučenina č. 28)

Syntéza 6^ť-amidino-2‘-naftyl 4-(N^a-methyl) guanidinobenzoátu:

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se ve 150 mililitrech methanolu suspenduje 19 gramů hydrochloridu p-methylaminobenzoové kyseliny. Po přidání 8,4 gramu kyanamidu se směs míchá přes noc při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom v dalším postupu zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se smísí s 20 mililitry ethanolu a směs se řádně promíchá. Po dalším přídavku 200 mililitrů ethylesteru kyseliny octové se směs míchá kontinuálním způsobem za účelem usazení hnědé pevné látky. Pevný podíl se oddělí filtrací a zpracovávání se opakuje, přičemž se získá 14 gramů světle hnědého prášku 4-(N“-methyl)guanidinobenzoové kyseliny ve formě hydrochloridu.

NMR (DMSO-de) <5: 3,33 (3H, s)

Ve 100 mililitrech pyridinu se rozpustí 4,6 gramu výše uvedeného hydrochloridu 4-(N“methyl)guanidinobenzoové ' kyseliny, přičemž potom následuje přídavek 6,2 gramu DCC. Takto získaná směs se potom míchá při tep lotě místnosti po dobu 30 minut, dále se přidá 5,6 gramů methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu, a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý nerozpustný podíl se oddělí filtrací, potom se suspenduje v 50 mililitrech vody a zbaví se nerozpustného podílu. K matečnému louhu se potom přidá 100 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaná směs se potom míchá za chlazení v ledu. Krystalky, které se vysráží se potom oddělí filtrací a suspendují se 5-ti mililitrech methanolu. V dalším postupu se přidá kyselina methansulfonová za míchání a dále se přidá ethylether za účelem vysrážení krystalků. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v horkém methanolu a potom se roztok ochladí a smísí se s ethyletherem za účelem vysrážení krystalků. Tyto krystalky se potom oddělí filtrací, přičemž so získá 0,8 gramu šedavě bílého prášku konečného produktu, kterým je podle tohoto provedení dimethansulfonát 6‘-amidino-2‘-naftyl- (4“-methyl) guanidinobenzoátu.

Podobným způsobem jako je uveden v příkladu 16 se připraví následující sloučeniny:

Příklad 17

n вц

Příklad 18

Podobným postupem jako je uveden v příkladech 1 až 3 se připraví následující sloučeniny:

COO

Příklad 19 (sloučenina č. 35)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-ami no-3-methylbenzoátu:

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se к 25 mililitrům DMF (bezvodého) přidá 2,2 gramu methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl 3-methyl-4-nitrobenzoátu, dále 0,63 gramu kyseliny methansulfonové a 0,23 gramu 10°/o-ního Pd-C. Do této směsi, která je intenzívně míchána, se přivádí vo228534 dík. V dalším postupu se odstraní Pd-C filtrací a reakční směs se smísí s ethyletherem za účelem oddělení olejové látky, která se promyje etherem a potom se rekrystaluje ze směsi ethanolu a ethyletheru přičemž se získá 2,8 gramu bílého až světle hnědého prášku dimethansulfonátu 6‘-amldino-2‘-naftyl ammino-3-methblbenzoutu.

Příklad 2 0-1

Syntéza hydrochloridu 4-guanidino-0-methylbenzoové kyseliny:

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se ke 140 mililitrům ethanolu přidá 22,6 gramu hydrochloridu kyseliny 4-amino-0-methylbenzoové, přičemž potom následuje přídavek 7,6 gramu kyanamidu. Poté co se . Směs míchá pres noc pří teplotě 60-^ÓC se reakční směs zbaví rozpouštědla destiladí za sníženého tlaku a potom se smísí s acetonem, přičemž vzniklé krystalky se oddělí fil-· trací. Tyto krystalky se potom promyjí acetonem a rekrystalují se ' ze' směsi ' éthaholu· a ethylesteru kyseliny octové, přičemž¹· se získá· 8,9 gramu bílých granulických krystalků hydrochloridu kyseliny 4-guahidl·ílo-0-methylberizoové.

Teplota tání ' přibližně 210 °C (za rozkladu)

TD 1 ♦ ^КВГ 1

IR spektrum ' Max cm^_1: 0050, 0100, 1690, 1660, 1595

NMR (DMSO-de) S 2,02 (0H, S), 7,22—8,00 (8H, m), 9,50—11,00 (1H, br).

Příklad 20-2 (sloučenina č. 06)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-haftyl 4-guahídiho-0-methylbenzoátu:

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se k 50 mililitrům bezvodého pyridinu přidá 4,1 gramu hydrochloridu . kyseliny 4-guanidinb-0-methýlbenzoové. Potom se přidá 4,4 . gramu DCC ' za chlazení v ledu a takto -připravená ' ' směs se potom mícha po dobu ' 00 minut a dále se přidá 5,0 gramu methansulfonátu 6-amidiho-2-naftolu. Tato směs se ' potom míchá přes noc při teplotě ' místnosti, dále se přidá ethylet^ a vysrážené krystalky se potom oddělí filtrací. ' Tyto krystalky se potom promyjí ethylether^em, rozpustí se ve vodě a nerozpustný podíl · se odstraní ' 'filtrací. K takto získanému filtrátu ' se potom přidá za míchání nasycený ' vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážené krystalky se potom oddělí filtrací, promyjí se vodou a acetonem a nakonec se usuší, přičemž se získá uhličitan uvažované sloučeniny. Tento' uhličitan se potom vloží do methanolu a smísí se s 2,5 ekvivalenty kyseliny methá-nsulfonové za chlazení v ledu. Po přídavku ethylene™ se oddělí olejový podíl, přičemž tato látka krystaluje z ethanolu a získá se 4,8 gramu bílých granulovaných krystalků dimethansulfonátu 6‘-amidino-2‘-ňaftyl 4-guanidino-0-methylbenzoátu.

Příklad 21 (sloučenina č. 07)

Syntéza '' 6‘-amidino-2'-ňaftyl· 2 · -chlor-4-nitróbehzdátú:

Tato ' syntéza se provede stejným způsoberíi jako v příkladech' l až-0.7777

Příklad 2 277 (sloučenina č. 08)Syntéza S‘-ám'idmo-S‘-ríafťýl 2·· -chlbг-4-aminobenzóátu:· ^;···’ '

-i

NH

Tato syntéza se provede stejným způsobem jako v příkladech 7 nebo 19.

Příklad 23-1

Syntéza 2-chlor-4-guanidinobenzoové kyseliny:

л-\ HN—^/~-COOH / \=< . HCt

HgN Cl

Tato syntéza se provede stejným způsobem jako v příkladu 20-1.

KBr

IR spektrum v cm!

max

3330, 3150, 1710 (vrchol), 1660, 1595, 1220,

1205, 1190, 780, 560, 530, 520

NMR (DMSO-de) 8:

2,55 (3H, S),

7,17—7,55 (2H, m),

7,67—8,17 (4H, m),

8,58 (2H, S).

10,25 (1H, S)

Příklad 23-2 (sloučenina č. 39)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 2-chlor-4-guanidinobenzoátu:

Tato syntéza se provede stejným způsobem jako v příkladu 20-2.

Příklad 24 (sloučenina č. 40)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftylu fenylacetátu:

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se- k roztoku, který je tvořen 2,4 gramu kyseliny fenyloctové v 50-ti mililitrech bezvodého pyridinu, za ' chlazení a míchání, přidá 4,4 gramu DCC. Po 30 minutách se . k takto připravené směsi - přidá 5,0 gramů methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu. Tato směs - se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, dále se smísí s ethyletherem, přičemž se vysráží pevný podíl, který se oddělí filtrací. Vysrážený podíl se potom rozpustí v DMF a nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Potom se v dalším postupu filtrát obsahující látky rozpustné - v - DMF smísí s ethyletherem, výsledná sraženina se oddělí filtrací a potom se tento pevný podíl rekrystaluje ze směsi DMF a ethyletheru za vzniku 3,0 gramů bílého prášku konečného produktu, kterým je methansulfonát 6‘-amidino-2‘-naftyl fenylacetátu.

Příklad 25 (sloučenina č. 41)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl -a-methylfenylacetátu:

V tomto příkladu - provedení se postupuje tak, že se k 50 mililitrům -suchého pyridinu, přidají 3,0 gramy α-methylfenyloctové kyseliny a 4,9 gramu DCC. Takto připravená směs se míchá - - po - dobu 30 minut za chlazení v ledu. V dalším postupu se přidá 5,6 gramu methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu, přičemž se směs chladí v ledu a - dále se míchá po dobu jedné hodiny za chlazení v ledu, a potom ještě přes noc. Potom se reakční směs zfiltruje a- pevný podíl se oddělí. Vysrážený pevný podíl se promyje pyridinem a ethyletherem, přidá se DMF a směs se zahřívá. Nerozpustné látky se odfiltrují a k získanému filtrátu se přidá ethylether a vysrážený podíl se oddělí filtrací. Tento vysrážený podíl se rekrystaluje ze směsi rozpouštědel, kterou tvoří ethanol a ethylether, přičemž se získá 1,8 - gramu bílého prášku methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl a-methylfenylacetátu.

Příklad 26

Postupem obdobným jako je postup podle příkladů 1 až 3 nebo v příkladech 24 a 25 se získají následující sloučeniny:

Sloučenina č.

Příklad 27 (sloučenina č. 47)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 3-fenylpropionátu:

•Et

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se ve 30 mililitrech DMF suspenduje 1,2 gramu methansulfonátu 6-amidino-2-naftyl skořicanu. Potom se přidá 0,4 gramu 10 % Pd-C a směs . se podrobí katalytické hydrogenaci. Takto připravená směs se potom zfiltruje a získaný filtrát se smísí s ethyletherem. Tímto, způsobem vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a potom se rekrystaluje ze směsí methanolu a ethyletheru, přičemž se získá 0,91 gramu methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl 3-fenylpropionátu.

Příklad 28

Postupem obdobným jako je uveden ' v . příkladu 27 se připraví následující sloučeniny:

Sloučenina č.

Přiklad 2 9 (sloučenina . č. 51)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-aminofenylpropionátu:

Syntéza podle tohoto příkladu provedení se provádí stejným způsobem jako v příkladu 27, přičemž se jako výchozího materiálu použije p-toluensulfonátu 6‘-amldino-2‘-naftyl 4-nitrocinamátu.

....... ' ... .

Příklad 30

Postupem obdobným jako je uvedene v příkladu 27 se připraví následující sloučeniny: Sloučenina č.

Příklad 31 (sloučenina č. 54)

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-fenylmáselnanu:

сн₂сн₂сн_гсоо

Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se к roztoku, který je tvořen 2,9 gramy kyseliny 4-fenylmáselné v 50 mililitrech bezvodého pyridinu, za chlazení v ledu a za míchání přidá 4,5 gramu DCC. Po 30-ti minutách se přidá 5,0 gramů methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu, a takto získaná směs se potom míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, potom se odstraní nerozpuštěné podíly. К získanému filtrátu se potom přidá ethylether a vysrážený podíl se oddělí fil trací. Tento vysrážený podíl se rekrystaluje ze směsi DMF a ethyletheru, přičemž se získá 2,3 gramu bílého prášku methansulfonátu 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-fenylmáselnanu.

Příklad 32

Postupem obdobným jako je uveden v příkladu 7 nebo 31 se připraví následující sloučeniny:

Sloučenina č.

Příklad 33 (sloučenina č. 57)

Syntéza 6-ami.dino-2-naatyl cinamátu

Podle tohoto příkladu provedení se . postupuje tak, že se k roztoku 9,9 gramů methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu ve 100 mililitrech bezvodého pyridinu za chlazení v ledu a za míchání, přidá 5,8 gramu cinamoylchloridu. Takto - připravená směs - se potom míchá přes noc při teplotě místnosti, dále se k ní přidá ethylester kyseliny octové a výsledná sraženina se oddělí filtrací. Vysrážený podíl oddělený na filtru se suspenduje v methanolu, potom se smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za míchání a vysrážený podíl se oddělí fil^l^i^a^cí. Poté co se tento podíl promyje vodou a acetonem se vysrážený podíl suspenduje v metha nolu a ' dále - se smísí s methansulfonovou kyselinou. Potom se směs míchá po stejný časový interval a přidá se ethylether, přičemž se vysráží pevný podíl, který se oddělí filtrací a rekrystaluje se ze směsi methanolu a ethyletheru, přičemž podle tohoto. - provedení se získá 7,1 gramu methansulfonátu 6-amidino-2-naftyl cinamátu.

Příklad 34

Postupem obdobným jako je uveden v příkladech 1, 2, 3 nebo 33 se získají následující sloučeniny:

Sloučenina č.

Příklad 35

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-aminocinamátu:

(sloučenina č. 63)

V tomto příkladu provedení se v 60-ti militrech kyseliny octové suspendují 3 ' gramy tosylsulfonátu 6-amidino-2-naftyl 4^™cinamátu. K takto získané suspenzi se za chlazení v ledu a za míchání přidá 1,8 gramu zinkového prachu. Tato směs se potom míchá po dobu 24 hodin, přičemž nerozpuštěné složky se odstraní · filtrací. Tímto způsobem se získá filtrát, který se neutralizuje, potom se smísí s nasyceným · vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž se vysráží pevný podíl, a tento pevný vysrážený podíl se suspenduje v metanolu a smísí se s kyselinou methansulfonovou za účelem rozpuštění sraženiny. K roztoku se potom přidá etheleteёr a výsledná olejovitá látka · se ponechá stát při teplotě místnosti za účelem solidifikace. Po rekrystalizaci ze směsi metanolu a ethyletheru se získá 0,14 gramu dimethaysulfoyátu 6‘-amidlyo-2^,-naftyl 4-aminocinamátu.

Příklad 36 (sloučenina č. 64)

4В

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-guanidincinamátu:

V tomto příkladu provedení se postupuje tak, že se ve 200 mililitrech ethanolu suspenduje 23,4 gramu hydrochloridu kyseliny p-amínoskořícové. Po přídavku 9,8 gramu kyanamidu se směs míchá po dobu 24 hodin v olejové lázni při teplotě lázně 50 °C. Takto získaný výsledný roztok se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a potom se pomalu přidává nasycený vodný roztok hydrogenuhlíčítanu sodného. Tímto opatřením se vysráží pevný podíl, který se oddělí filtrací, potom se tento pevný podíl promyje postupně vodou a acetonem a suspenduje se v methanolu. Sraženina se rozpustí po přídavku kyseliny methansulfonové a nerozpustné podíly se odstraní filtrací. К takto získanému filtrátu se potom přidá ethylether a vzniklá olejová látka se ponechá stát při teplotě místnosti za účelem vykrystalování. Po rekrystalizaci ze směsi methanolu a ethyletheru se získá dimethansulfonát kyseliny 4-guanidinskořicové.

V dalším postupu se к roztoku methansul fonátu kyseliny 4-guanidinskořicové v množství 3,0 gramy ve 30 mililitrech bezvodého pyridinu, přidá 2,4 gramu DCC. К takto získané směsi, která se chladí v ledu a míchá se, se přidá 2,8 gramu methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu. V dalším se tato směs míchá po dobu 24 hodin, přičemž potom se reakční směs zfiltruje za účelem odstranění nerozpuštěných látek a získaný filtrát se smísí s ethyletherem za účelem odstranění olejové látky, přičemž se potom směs ponechá stát při teplotě místnosti к vykrystalování. Po rekrystalizaci ze směsi methanólu a ethyletheru se získá 2,4 gramu dimethansulfonátu 6‘-amldino-2‘-naftyl 4-guanldlnclnamátu.

Příklad 37 (sloučenina č. 65]

Syntéza 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-guanidin-a-ethylcinamátu:

Syntéza podle tohoto příkladu provedení se provede stejným způsobem jako v příkladu 36.

Příklad 38

Postupem obdobným jako je v příkladu 1, 2, 3 nebo 33 se připraví následující sloučeniny:

Sloučenina č.

6Θ

Příklad 3 9

.......’ ^7' Syntéza 6-amidino-2-naftyl fenoxyacetátu:

(sloučenina č. 67)

Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se k roztoku 1,1 gramu kyseliny fenoxyoctové v 50 mililitrech pyridinu přidá 2,2 gramy DCC. Takto získaná směs se potom míchá při teplotě . místnosti 30 minut, potom se přidají 2,0 gramy methansulfonátu 6-amidino-2-naftolu a znovu se tato směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Nerozpuštěné látky se potom odstraní filtrací, přidá se 500 mililitrů ethyletheru k výše uvedenému matečnému louhu a směs se řádně promísí za účelem vysrážení pevného podílu, který se potom oddělí filtrací a rekrystaluje se třikrát z methanolu, přičemž se získá 0,3 gramu methansulfonátu 6-amidino-2-naftyl fenoxyacetátu.

Příklad 40

Postupem obdobným jako je uveden v příkladech 1, 2, 3, 7 nebo 39 se připraví následující sloučeniny:

Sloučenina č.

Příklad 41

Postupem obdobným jako je uveden v příkladech 1, 2 nebo 3 se připraví následující sloučeniny:

X

CO a

A &

Tabulka 5

	co
cd* |	cd* I
1 ts	- 1 ст co
rH	СЛ
cd

co co 00	Tco co T			55 op ?	СО	00	«Р CO
	AJ 5^^/ 1 rbj			— 1 1	ч—·	1	J — 1 1
o ® 00 Ю	af 0 ГС			co co in	00	co	CM O ζ* o
□ q см	3 ’Φ 1П			CO φ rH	co	co	cm
CM* · cm t<	CM Ьч <—>			rH l< CD*	CM*		of CM* O 00
0	m 0	O		0 0	0		uo CD CD
co 0	CM rH	00		00 0 in	co		rH CO UD
Оч co	CM	b>		t> CM O)			Ьч CM rH
rH Ьч	rH T-H	rH		rH rH CO	т-H		rH rH rH	UD
rH								CM
o* 00 ~	O O	O*		CD 1П 1П	0*		CD* O CD*	Ю
co 0 0	Й 00	CM		0 co	0		O O
rH CM 00	0 CM	rH		rH CM CD	rH		rH cg fh	0
00 rH rH	CO rH	00		00 T-H rH	00		00 rH rH	in
^cn							IP
0 CD* О* 1Л	0*0	O O	CD CD CD	0 CD	cd* ю g*
NtsOS	0 t>.	O	co	O tx CO CD	in	řx	1П £4 rH	CD
00 co co CO	00 0	CO	co	00 CO rH M*	co	co	00 CO CM	CD
00 rH 00 rH	00 rH	co	rH	00 rH тН 1Л	00	rH	CO rH rH	CO

	0 TJ cd
ID	CD	CM		co	CM		ID
Ю	CM		UO	00	ем	КЗ	CO
CM	CM	rH	CM	ем	CM	CN O	CM
1	1	1	1	|	|	Sh	1
CM	CD	00	UD	co	CD	cd	co
Ю	rH	co	UD	00	rH	N	co
CM	CM	rH	CM	CM	ем		CM

<	<	<	<	<	<	<
ω	C/D	C/D	ω	cn	co	co
S	S	s	2	2	2	2

to Д	to Д	to Д	to ffi O-	1 —o	to X tO — ОЖ	to Д o
0	0	O		1	0	0
« CM	1 00	4		v	oó	4

4-OCH2CH2CH2CH3 H — MSA 231—233 3320, 3130, 1720

1680 <45

TO ó cd

S Q

Д ³

O

Λη Φ o H — •s

2 85 3 '4 cd b>

Д id 55 cd χ4 Й op o

CM řx co

ID

CM

		/—4	Λ
		40·
cd		ж	ж 4
*	ID	4	О —
X CM	4 oo* |	CM 00	00-CM 00 CM
		l ' O
O tí CM Д Д0	1 o	σΓ
co * *	4	1	4 1

~αθ 4

CM cn

CD

CO π

CM cd

CD

С01Л &6Š __ eq o ms

CD

Ж д

C0 *»

CM CM W О’- o CO®^

CD

CD

Ьч ID

CM

Ж ID o 4 rH O

CM ~l I

O 00 CO CO_ 00_ CM*

CD

Д Д co »«s

CM '

ID

O

ID

ID

O

ID

O

O CO

O

O

o

co

CM

oo

4

KT J

00

4

CD

ID

r>

rl

t>

CM

rl

Г4* —J

ID

O

o

1^*

rH

O

Ьч

CM

H

O

h

h

h

ID

Ti

rH

rH

ΓΊ

rH

00

rH

rH

ld

CM m

r-T

ID

m*

ID

ΟΟ ^{Λ 1X1} o o o rl CD H ID O ^rtHgS

OOin LD o o tH ID CM

ID

Q 00 rvi o

CD co o

CM

Ьч id

O ID O O — 00 00

CD CD

ID CM rH rH ID , . . I _ _ - — *-D -O O O ID b* CO ID ID CO 00 —-------“

ID

Я to -o o o •___X· 2 o О О Ьч cn

COOSrŽCMiorH0orHO ,-lx4?^CO _rHI0^_rHr-l00

O O O ID o o ID

CO CM ID 4 rH rH Гч 00 o o Ьч 4 CD rH rH rH co |

ID rH ID 00 rH rH 00 to o '“Ό

15¹° cn o £ rH yz rH O 00 ^ rH 00 * to o ID ID £D CO 4 E* CM rH ^HH H O ж CO

Я сою^ю Я o o ~ Я CD CM O CD rH rH ID . _U0

Oin ООО O -

--4tD004tDl000Oto

000t>C^400b>CMto _rH 00 rH rH Ю 00 rH rH tO

O b*

..4 co b* CO rH o O to

O O “ T^ID

CM ID rH b*

ID CO

				- /—4
			5	3
			*3	Ό
			0U	co
00		b*	d 32	2 2	O	to
00		CO	X*| *n	4 N	CO	Tis
co		CM	7 O	7 S	CM	CM
|		I	l κ	1 *	1	l
00		00	oo 03	co co	s	00
0o		0o	CO N	M< N	s	'φ
CM		CM	CM —	CM ~	CM	CM

<	<	<	<	<c	<
CD	CD	CD	w	CD	CD	CD
s	s	s	S	S	s	2

Ж	M	Ж	Ж
to	M	t^
a	ж	a
y	O	ω
o	o	o
ω	u	o
o I	o t	u »	fa <
CM	4	4	Mi
CM	CD	xH'	to
Ή '	H	rl	H

Slouče- Ri Rz Z Sůl Teplota tání IR v ™^r _x cm! NMR (DMSO-de) 8 nina Í°C1

ДО		X3	Г“4 to	до	до
Д		Д	< b-i	Д’	я			г—* со		О?
00 MH	CM	M*	□	00	оо м<	о
00 '	00		Γ1	Гч	СО	ю		Д		д
oo CM 1 05	oo 1	00 oo	.'.'g Д	?°		ψω	н	см *—· tí		... со
ч 1	1 CO	CD 1	1 СП . й-1	ЕЧ. |	о Д см^см	в Д	.Чя	до .	см со
t-ч CM		CM	Ю	_.л&	СО LD	’Ф	ш	Д оо	Д *	оо
.CM		CM	t-i	* 'L	.ш	rd	М< — rd	SL	.
ω°>	СЛ	cd	w.o		сл	rd СЛ rd LD	О	«——> г—% _ сл о ο»	Гч	сл
	Д oo		co φ	** Д й со »	33 £ со «	Д 00 Л	СО оо	СО нм Гч ср Й «	Гч^ сл :	д 00
. ?	*—->	. г	4—4	г	'“'►—И		|	1 ~ 1	1	'—'
Г> §	oo	Д	00 Ю	о о	Г-<£	ю Е	Гч	о оо 00	со	Гч
	in~	τΗ	rd Ml	^.S	rd^	со 1Л 1О	rd	°°.
CM	cm		oo К	см —	см	см —	Оч	cd см о?	CD	rd

й				Й				й-Е·
Ό								T5 Й
Ctí				jg
£3 Й N СМ о	CD	CM	o	CB-2 - rd Q	in	: M<		2 00
ID	co	CO	CD	M1		N Сч
CM	rd	CM	rd	CM
1	I	1	1	1	1	1		1
Ю ctí	Ю	o	00	co ctí	O	CM	o	ctí P
rd Ν	Ю	CD	1Л	00 N	CO	M1	CM	N Гч	r-
CM '—‘	CM	rd	CM	rd —'	rd	CM	-rd	ч—/ rd
				<		<	to
< сл	< СЛ	< > СЛ	< СЛ	СЛ s <	<> СЛ	СЛ S>	. :8 ··		?-
s	s	s -	s · ..	CM	s<	cm <:	Д		Ϊ

	ω o o
	f-4	04 O	Z :	ем Д	o
o	«	Z .	o	z i M<	X
4	4	4	M<	2 Xм CJ 1 s>
CD	L·*	00	CD	o	rd
rd	rd	rd	rd	CM	CM

XJ

Slouče- Ri Ř2 Z Sůl Teplota tání IR v cm“¹ NMR (DMSO-de) &

ntna (°C) --*— --

СЛ	Uh xr
X*. CD /-s CJ —~	O ' ^co 00 00
, C — <4	1 ?
о ж -	O
~ r4	Ьч CM
ω co o ^7 CD CD « « «
^~χ-
χ ε ~
— 1 1 b- co o
xtf SO.	Ó*
cm* co* a?	CM ^r4

uo o t> r4	O CM b* r4	o co bv4	o 00 r4	bi o CM o Ьч CM гЧ гЧ	O CM bx i—1
o* co	§r4	O* O	o*	0*0*	g°
CM oo	£ o	O O	irí	1-4 ID
гЧ r4	Sj OJ	Μ CM	гЧ	г-Ч CM	s <E>
CO r4	7W	00 r4	00	CO r4
	1	». *			1
o o	O 00	O o	o Ú0	O CD	o o
CM CD	O CD	o	ID b*	CM b-	o o
00 CD	CO co	co co	00 co	CO CD	Ьч
CO r4'	00 r4	CO ví	CO r4	00 r4	СО 1-4

	o	O		o		ID		CD
	CM			CM		xr		CD
	CM v-	CM	co	CM		CM		CM
	|	;|		|		I		|
	co	O	1	b-		co		XF
	CM	b-	co	.·&		XJ<		CD
	CM	CM	Xf		CM		CM
X §			<	<	i1 o—		-00
И X	·< co	.·< CO	СЛ S ·.:	co s		• \~/	O X
o	:.S	s	CM	CM		CM		CM

CM «ч ¢4 сч сч

X XX XX XX X

Z ZZ ZZ ZZ Z

: /	\y	\z	X
O I	o I	o |	o I
1 X	1 X	1 X	1 X
Z	z |	z-	Z I
1 00	1 xř	1 xr	1 xr

-N—С H — 2 MSA 243—245 3150,1730,1660 2,48 (6H, S), 3,42 (3H, S),

I \ 7,17—8,67 (14H, m),

СНз NH2 9,10—9,67 (4H, m)

co

CM

CM «О со TJ

I

О ω

Q

X ·

Z

X

CJ s

2 8'5 3 4 ω ’

X ra “гд

ΛΊ L--?

ω

X , oo b ^и ,q ®1r*t

CM S ¹ -rH id

b.

O?

ω oo

».

X of oo s ^s n a

CH я «ч ”7^ΛΛ^Μ?ϊ C- - . ХГ CD of t ~

CH

X

Cp:

Е*л n x a' -CM r-l -—^w~in a S “oo Ol af C0 1D OJ *« CD gí-Opn CM b«— of (< O

- 00 r-l ω of

o in	ΙΓ)	O	- - o·	00	O o	in	...O	5 o 9 O
o o	CM	CM	. CO	CO	cc in	CM	CM	rn 9 in
rH CM	b	tb	Ib	tb	t> co	tb	• :b*	D cm - rH ь
CO rH	rH	rH	•rH	rH	rH H	rH	rH	Η Η H H S
O* 0	o	o c	cflD	o O	O cT	O ' ·	··- O ·	- - S^o 9 o cnO
00	O .	1П c	o o	CM CO	cm cm	O	in	- S cm 9 o co
CO CD	rH -·	rH CM	•rH -rH	CO CM	h m	rH -··	’ ...rH	-S n ” n o
-CO rH	00	CO rH	-CO 'rH	CO rH	CO rH	co·	00	T rH rH rH
►		- - ·	. - -	* ·	„ *		·» -	.· .1 . .
o CD	O* 00	c o	O O	O ID	o O	o 0;	.. O O	: O O O O O
O CM	CO -0D	ID b*	Ό b.	1Л 03·	CO co	o b*	:-.·· - O o:	O N LO to O O
ЛЛ b	CO 'CD	00 CD	. .CO ' CD	rH CD	CO co	CO - CD.	00 CD.	to mto o in
CO rH	co - w	CO rH	·· CO 'rH	CO rH-	CO rH	CO· rH··.	- - 00 rH	CO rH CO r-l rH if

CM	co	ld	b	ID
	co	co	rH,-	tb
CM I	CM I	rH I	CM I	rH I
1 O	1 o	1 CM	1 co-	1 CM
	co *	.· 00	r-l·	Ib
CM	CM	rH	CM·.	rH

	s Ό	3 TJ 03	D 7tí JS	ZJ TD cd
00 Ό0 XM 1	S N O *	S N. b grH g	s .. N ID O b	0M 7 • 7 1	»—< X δ O Ьц	00 0M rH 1
tn	08	rH 0tí	“rH cti	“D)	Ctí	00
00	N	i N·		-'C0	N	0M
0M			- :- 1 N	:· -0M	-'rH

'<

<

co

				< '	<		<
< co	< co	< co	'CH	co 2 .	. CO s	< CO	co 2
2	2·	s	2	CM	• CM	'2	CM

N	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
						X	X	X
cq						o	φ	ω	CJ	o
X	к	a .	: I	X-.	X	... t 00	oó ·'	- « 00	- » CM	1 CM

X ²x eq X z з <g o tí cn ‘5 >ó ffi z eq o co i to K u co

I

CD

0M to

o	O		N	ÍM	K
X	O	X	O	X -	z
O	ω	o	z	z	l
4	4	có	4	4

o	rH	CM
co	00	co

CO		ID
CO	¢0	co

eq

O z eq X z 4

NH—C 2-Cl — 2MSA 200—210 3450—2950, 2,57 (3H, S), 7,50—8,82 \ . .: 1730 (Sh), 1670 (13H, m), 9,15—9,82 (4H, b)

NHž . c : 1200,1040,775 10,45 (1H, S)

550, 530

co	b	00
co	co	co

X>

Ё

ХЭ

С©

CO 00 00 X с=> “ o in cm t—L 04* X CD

Е£ X ^Ш CD <П ® О ^Ь д X I гЧ' нХ

X СО 00 Ф* о X - _ς r^ _2 тН ф ω σ?

sc CM ё' co C— ® in §

Й So 4d

CM

СЛ

E

CD

u χ CQ Λ « a

E

X rH CD rH ^χ s I

-й «Э л gSla rH *9

CO E mi mi i?Ě txtxO O ID rH Xx* I . ^--Φ -——'σι

X rQ ^WCD S^w *

CO ZL co

I x oo co —г o cd °° i *4 X X I X *

ωο	o	co 03 t·* co	C0 ω X	co co χ co
a S	X	X CD~	e e —	EE* χχ*
8 °°	CD	CM Co g cd	сою g	CO CO a 00
	I	| — ~ |	w » *·- -л
O o	X	X 04 X 0O	XX E	x co X O
U3 U3	rH	03I^X rH	^4c0	*AŽ 0Ό
CMI X CD	O 04 4->CD	CM X <—'	04 CO ^CM

O ID

CD ID

CO «Φ

03

o Xfi

ID Φ

Oo

o ID

0D ID

ID

o ID

ID

CO

X

r*H

X

X

CD X rH

X

X

OJ CM

04

O

X

X

X

X

rd

rd

O CO

tH

rH

rH

tH

rH

m< ID

rH

rH

rd

rH

CD*

X

ID

O*

04

CD*

CD

X

o* O

o* X

CD* 4)

o*

o* O

O* ID

o* O

CD*

in

γ—C

CD

o

ID

o

O

O m<

ID 00

X

o*

O O

ID CO

о co

O

o

04

X

CD

CM

X

o

rd

rH CO

rH rd

oo 00 I

co

O)

rH 04

rd 00

rd CD

rd

co r

Ή

ID

04 í

rd

04 I

rd

CO

CO tH

CO rd

t—1

CD

CO rd

CO rH

CO rd

00

1 o ID

O

ID

1 CD

o*

1 o

0D*

cn* o

CD* O*

CD O*

1 O

in* X

o* o*

o* o* o* o*

o*

O

O

ID

X

CD

X

CO X

O X

O X

o

mi

co

o

0D X

ID CO

O X

\D

ID

CD

rH

Xfl

CO

0D

CO 0D

CO co

CO CO

mi

X

rH

04

CO co

co CD

CO CD

04

CO

rd

X

CD

rd

CO

rH

CO — rd

CO rd

CO rH

co

rH

rd

ID

CO rd

CO rd

00 rd

co

CD

X CO rH

χ	CM	00	4*	CD	O	CO	41	X
CD	CO	rd	CO	4*	ID	00	CO	41
rd |	rd I	C4 í	tH |	04 I	rd I	rd I	rd I	rd I
1 ID	1 rd	1 4*	1 04	1 X	I co	I O	I CD	1 4*
CD	CO	rd	CO	4*	4*	CO	04	4<
rH	rd	04	rd	04	rd	rd	rH	rd

<

CZ) <

CZ) eo (Z vH <

cn <C

CZ)

E E E E E

to
E
O	to
E	E to
O — 04	U E
E	O
O	o	ω
4	có	4

o

I mi

CM	00		in	CD
m<	mi	mi		T

	to E o	to E O o	to E O O O o
E	4	oó	4

X	00	CD	o
Ψ		m*	ID

X tu в

А

Д

О	ш м	3S
о 1 Л		сч
UJ т-Ч	гЧ	гЧ гЧ
-	о о	О о
	о о	ш сч
Хн	т-Ч СЧ	т-Ч ю
сл	00 гЧ	СО т-Ч
о о	о ю	о о
00 сч	Ю Гч	о ь.
Ьч 00	00 со	00 со
т-Ч гЧ	00 гЧ	00 т-Ч

	о	ю м	о		но	но	со	о
	о.	ю		1Л	ю	со	сч
	со	к*·	т-Ч			ь*	Ьч
	т-Ч		гЧ		т-Ч	гЧ	т-Ч	гЧ
о	г_^	θ' Г**)	сэ		θ' сч	θ'о	θ'	О
ю	д	CD СЧ 1	т-Ч		00 М1	ю со	ю	U0
т-Ч	сл	сч		о оо	гЧ со	гЧ	т-Ч
00	т-Ч		00 т-Ч	00 гЧ	00	со
со	О о	1 о	СО		θ' со	U0 Q СО со о
о	М1 о	U0	со	о	U0 00	U0 ОО	ю	оо ю
00	о сч	ш	со	о	сч со	СЧ СО	00	СО 00
00	гЧ т-Ч	00	гЧ	Ьч	00 т-Ч	00 Т-Ч	00	гНОО

1675, 1625, 1230 7,03—8,90 (12Н, ш),

9,37—10,04 (4Н, Ь)

оо	о	о	ю	сч	т-Ч
сч	0ч.	со	ш	00	со
т-Ч I	т-Ч I	т-Ч I	гЧ I	сч I	т-Ч I
1 о	1 тг	1 со	1 00	1 CD	1 со
сч	со	ш	ю	сч	řx
гЧ	гЧ	т-Ч	т-Ч	сч	гЧ

<
сл	<	<		<
	сл	СЛ	сл	СЛ	сл
сч	2	2	2	2	2

1	to к о	сч д о 04	сч д о сч	сч д о сч	1 д	1 к
д		д	д	д	о	о
о	—0	о сч		у	II	II
д		д	д	д	д	Ж
ω		и	о	о	ω	О

тН

Я я о g сл д >□ сч

ю

д z

I

Ml

СМ

д
О
О
О	to
Д	д
Z	О
4 Д	1 Mi

СЧ	оо		ю	со		00
1П	Ю	ко	U0	ю	ID	К?

ffl O * e

Д 'cú

a сл ем

	>—4		>—1 z—>
Л	4Э		я		rQ
	·.				•4
X	X	к	K £; О ю 4 оно		к
CO XJ1		CO Kfi		CO Μ1
(О ч_,	CO Kil	CD		со *—·
00 CD	00 CO	co i o -		со со
1	00 CD	1 °°~		1 °°~
CO ?	i ?	o <?			00 ср
°1 1	1	« 1			R 1
CD CO	CD Ьч	<a <n	cm I X ~co ^co 4-» - —.		со
т-Ч	„ т-Ч	~r4 ·—'		„со
ω®5'	сл o~			сл
e> /—í		_-~ac	o x~£		~ г-ч
Д tí	Kg4	I сЙ		х S
C0	СО И >___	00 rQ ?	CZ)	со д
СО CM >n w	''e ^CM 4rH	' co co £ гЧ if) ш Dho	~ , 1 a ж °гй	x rH	о Я
CM '—'	CM '—'	CM 1—' гЧ	T—1 '—' O)	'—>	СМ -

	о		о ю о	о о	о о
	Оч		S bs гЧ о	СМ 'Ф	см о
	со		f? СО Ьч см	о со	Ьч ю
	тЧ			т-Ч гЧ	г-Ч гЧ
			·* Л ·*
о		о	^о о о	о о	о о
о	rj Ьч	о	7? о Ю см	U0 г-Ч	О СО
гЧ	ω	гЧ	л U0 гЧ Ю	гЧ Ю	г-Ч СО
со	ΪΙγΗ	СО	СЛ гЧ СО т-Ч	СО гЧ	СО гЧ
			ж е.	·« »-	·. ».
о*	о о	со	О о (□ о	ООО	ООО
ю	г-Ч СМ	о	ю ϊ>4 uo Ьч	Ю СО о	inso
со	о. со	со	Ьч СО со СО	со со см	со со см
со	гЧ гЧ	со	гЧ r-Ч СО т-Ч	СО т-Ч гЧ	СО гЧ Г-Ч

			о			ю о
	о	о	см	со		Ьч Ьч
		Ьч	Гч	Гч		со со
	со	со	гЧ	гЧ		гЧ гЧ
	г-Ч	гЧ
о	-о	о	о о	со		СО СП
ю	7? о	Ю —	ш со	см		со со
г-Ч	rg СМ	т-ч	т-Ч СО	гЧ		Ьч Ьч
со	сл т-ч	СО СЛ	. СО гЧ	со		т-Ч т-Ч
	'—'
о	О 1П	о о о	о со	со	1Л	со со
о	см см	о см о	Ю Сх	со		ю ю
со	Ьч СО	00 1> см	со со	со	гЧ	гЧ гЧ
со	тЧ гЧ	СО ГЧ тЧ	СО Т-Ч	со	гЧ	со со

см

со

т-Ч

ю

00

оо

о

гЧ

гЧ

т-Ч

со

о

’ф

со

Гх

ю

1?Х

но

00

см |

см

см 1

см I

о со

гЧ 1

гЧ I

гЧ |

т-ч f

тЧ Í

гЧ |

1 00

1 см

1 со

1 о

1

1 см

1 ю

1

1 00

1 СП

1 о

о

со

СП

”ф

со

Ьч

ю

со

00

см

см

т-Ч

см

ио

гЧ

гЧ

гЧ

гЧ

тЧ

гЧ

<9

сГ° —СО

<3

<

<

< СЛ

< сл

< сл

3-

о

сл 2

сл

сл S

< сл

<3 сл

< < сл сл

2

2

2

\=/

см

см

см

2

2

S

S

X	ж	ж	X	X
о	ω	о	о	о
II	II	II	II	II
X	X	X	X	X
о	и	о	о	ω

1 X сэ	1 ω	LT3 X 04 —сэ	1 X о	( X	1 ( N frj X X
II	II		II	ω f	о о 1 1
X	X		X	1	1 1
ω	о		о	о	о о

X X X XX

to X
to	ω
X	о		OJ	сч
ω	о	|	О	X
О	о	φ	X	X
со	4	см	4	4

X	см X X	см X
X	\	ΖΖ		z
	/	/
	о 1	о
	1 X		1 X		to Рч	to X
	X		X		ω _
	I		|		ω	о о
					со X	см 4

1Л	СО	о	со	σ>
СО	со	со	со	со

«О

ω

a ti м3

•3 cn

O	CM	CM	ID O	O O
oo	00	t?4	oo ld	bs O
o		O	CD T<	CO CM
CO	rd	rd	rd rd	rd rd
			№. **
O o	G	O o	O O	O O
in co	O	O LD	LD CM	LD O
oo co	O	rd 00	rd ID	rd ID
CO rd	00	00 rd	00 rd	00 rd
*. *		·.	·. *	·. -
O co	o CO	O ID	o o o	O O
CM 00	t< ID	O bs	o 00 00	ID CM
ττ L-	хф CO	OO CO	00 ID CO	CM CD
C*0 rd	00 rd	CO rd	00 rd rd	CO rd

ID	ID	O
00	CD	CO
rd 1	rd I	rd I
1 CM	1 co	1 O
OO	O)	t-s
rd	rd	rd

< сл

<

cn

N a	¢4 K '	¢4 K
o I	ω I	o I
1 o	1 O	1 O

ti

4Í 'ti

CM

Xt< r>

ID Ьч

O CU

Claims (10)

1. PftEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob přípravy &ιηΐ<1ΐηονγού derivátů obecného vzorce I ve kterém znamená Z skupiny

   -(CH₂)_a-

   Rs

   Z —SO2N \

   Rg

   -(CH2)_b-CH-~,

   Rj —CH = C—

   R4 nebo -O-CH-,

   I

   R4 kde a je 0, 1, 2 nebo 3, b je 0, 1 nebo 2,

   R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylová skupina obsahující 3'. až 6 atomů uhlíku a R4 je vodíkový atom nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a

   Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, představují každý vodíkový atom, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, dále skupiny —O—R5, —S—Rs, —COORs, —COR6, —O—COR7, —NHCOR7,

   Re / —(CH2)c—N , \

   Rg

   NH

   Z —N—

   I \

   Re NH

   Rg

   NO2, CN, atom halogenu, CF3 nebo skupinu která je popřípadě na fenylu substituovaná jednou skupinou nebo dvěma methylovými skupinami, ve kterých c je 0, 1 nebo 2, Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylová skupina, Re je atom vodíku nebo alkylová skupina ob-sahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R7 je alkylová skupina obsabu-jící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Re a R9, které mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II (ll) ve kterém

   Z, Ri a R2 mají výše uvedený význam, nebo reaktivní derivát této sloučeniny s 6-amidino-2-naftolem vzorce III načež se případně redukuje nitroskupina na aminoskupínu, redukuje se dvojná vazba substituentu Z na jednoduchou a odstraní se benzyloxykarbonylová skupina redukcí nebo halogenovodíkem a případně se převede sloučenina obecného vzorce I takto získaná na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, píro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Re a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné substituenty, představují atom vodíku nebo al kylovou ' skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a substituenty Z, a, b, R3, R4, Ri, Rž, c, Rs, R6 a R7 mají význam' uvedný v bodě 1, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí derivát karboxylové kyseliny 0becného vzorce II, ve kterém mají Re a Re shora uvedený význam a substituenty Z, a, b, R3, R4, Ri, Rz, c, Rs, Re a R7 mají význam uvedený v bodě 1, nebo reaktivní derivát této sloučeniny s 6-amidino-2-naftolem vzorce II1, načež se případně redukuje nitroskupina na aminoskupinu, redukuje se dvojná vazba substituentu Z na jednoduchou a případně se převede sloučenina obecného ' vzorce I takto získaná na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
3. 3. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 6‘-amidino-2‘-naftyl 4-guanidinobenzoátu vzorce a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 4-guanidinobenzoová kyselina vzorce nebo její reaktivní derivát s 6-amidino-2-naftolem vzorce a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá derivátu kyseliny obecného vzorce II, v němž Z značí skupinu — (CH2j_a—, kde a je celé číslo 0, 1, 2 nebo 3 a Ri a Rz mají význam uvedený v bodě 2.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá derivátu kyseliny obecného vzorce II, v němž Z značí skupinu — (CH2)_a—, kde a je 0, a Ri a R2 mají význam uvedený v bodě 2.
6. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá derivá tu kyseliny obecného vzorce II, v němž Z značí skupinu

   - (CH2)b-CH—

   I

   R3 kde b je celé číslo 0, 1 nebo 2 a Ri a Rz mají význam uvedený v bodě 2.
7. 7. Způsob podle ' bodu 2, vyznačující se tím, že ' ' se jako výchozí ' látky používá derivátu kyseliny obecného vzorce II, v ' němž Z značí skupinu —CH = C—

   I

   R4 a Ri a R2 a R4 mají význam uvedený v bodě

   2.
8. 8. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá derivátu kyseliny obecného vzorce II, v němž Z značí skupinu —O—CH—

   R4 a Ri a R2 a R4 mají význam uvedený v bodě 2.
9. 9. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá derivátu kyseliny obecného vzorce II, v němž Z značí skupinu — (CH2j_a—, kde a je 0, Ri značí skupinu

   NH

   Re NH

   I

   Rg kde Re a R9 mají význam uvedený v bodě 2, a R2 má význam uvedený v bodě 2.
10. 10. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá derivátu kyseliny obecného vzorce II, v němž Z značí skupinu — (CH2)_a—, kde a je 0, Ri značí skupinu

    Re

    Z —(CH2)_c-N \

    Rg kde c je celé číslo 0, 1 nebo 2 a Re a Rg mají význam uvedený v bodě 2, a R2 má význam uvedený v bodě 2.