DK169069B1 - 6-Amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

6-Amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169069B1
DK169069B1 DK096286A DK96286A DK169069B1 DK 169069 B1 DK169069 B1 DK 169069B1 DK 096286 A DK096286 A DK 096286A DK 96286 A DK96286 A DK 96286A DK 169069 B1 DK169069 B1 DK 169069B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
amidino
compound
compounds
complement
Prior art date
Application number
DK096286A
Other languages
English (en)
Other versions
DK96286D0 (da
DK96286A (da
Inventor
Setsurou Fujii
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Kimio Sudo
Shinichi Watanabe
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
Original Assignee
Torii & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torii & Co Ltd filed Critical Torii & Co Ltd
Publication of DK96286D0 publication Critical patent/DK96286D0/da
Publication of DK96286A publication Critical patent/DK96286A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169069B1 publication Critical patent/DK169069B1/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i DK 169069 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf med anti-trypsin-, anti-'plasmin-, anti-kallikrein-, anti-thrombin- og anti-komple-5 mentaktivitet.
Forbindelser med anti-trypsin-, anti-plasmin-, anti-kallikrein-, anti-thrombin- og anti-komplementaktivitet er kendt fra GB patentskrift nr. 2.083.818, der omhandler ami-dinoforbindelser med formlen 10
^Z-COO-ZoN- NH
R2 15
I formlerne for amidinoforbindelserne (I) og de carb-oxylsyreforbindelser (II), der er angivet i GB patentskriftet, betegner Z
20 -(CHp)a-, -(CHp)b-CH-, -CH=C- eller -0-CH-,
I I I
R3 r4 r4 hvor a er 0, 1, 2 eller 3, b er 0, 1 eller 2, R3 er en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 c-atomer eller en 25 cycloalkylgruppe med 3-6 C-atomer, og R4 er et hydrogenatom eller er ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer. Eksempler på carboxylsyreforbindelserne (II), hvor Z er som ovenfor angivet, er benzoesyre, phenyleddikesyre, phenylpropionsyre, phenylsmørsyre, a-methylphenyleddikesyre, 30 a-cyclohexylphenyleddikesyre, a-ethylphenyleddikesyre, a-methylphenylpropionsyre, a-ethylphenylpropionsyre, a-methyl-phenylsmørsyre, kanelsyre, a-methylkanelsyre, a-ethylkanel-syre, phenoxyeddikesyre, α-methylphenoxyeddikesyre eller substituerede forbindelser af disse syrer, og eksempler på 35 amidionoforbindelserne (I), i hvilke Z er som ovenfor defineret, er 6-amidino-2-naphthyl-estere af de ovennævnte syrer.
DK 169069 B1 2
Ri og R2, der kan være ens eller forskellige, betegner hver for sig et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer, -0-R5, -S-R5, -COOR5, -CORg,
R8 R8 NH
5 / ί // -0-C0R7, -NHCOR7, -(CH2)c-N , -S02N , -N- \ \ I \
Rg R9 R8 NH
10 Rg N02, CN, halogen, CF3, methylendioxy eller -NH- / q\ , 15 hvor c er 0, 1 eller 2, R5 er hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, Rg er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer, R7 er en ligekædet eller forgrenet alkyl-20 gruppe med 1-4 C-atomer, R8 og R9, der er ens eller forskellige, betyder hver for sig hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en aminogruppe-beskyttende gruppe, og R10 er hydrogen, dimethyl eller CF3.
De ligekædede og forgrenede alkylgrupper med 1-4 C-atomer 25 omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl og tert.butyl.
Eksempler på R^ og R2 er hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, tert.butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, benzyloxy, mercapto, methylthio, carboxy, 30 methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, formyl, acetyl, ethylcarbonyl, guanidino, N-methylguanidino, N-n-butylguanidino, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, acetamino, propionylamino, butyrylamino, amino, dimethylamino, dibutyl-amino, aminomethyl, aminoethyl, benzyloxycarbonylaminomethyl, 35 sulfamyl, dimethylsulfamyl, nitro, cyano, fluor, chlor, brom, iod, trifluormethyl, methylendioxy, phenylamino, 3,4-dimethylphenylamino og 3-trifluormethylphenylamino. Især nævnes forbindelser, i hvilke R^ betegner 40 DK 169069 B1 3 NH R8 // / . .
-N-C eller -(CH2)c-N , navnlig nar a=0.
i \ \ 5 . Ro NH Rg
Rg 10
De foreliggende forbindelser har stærkere enzymin-hiberende virkninger og anti-komplementvirkning og er mere effektive ved oral indgift end de ovennævnte kendte forbindelser, jfr. de i det følgende angivne forsøgsresultater.
15 Opfindelsen angår således hidtil ukendte 6-amidino- 2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel «i) R3/ NH2 25 hvor R3 og R2 hver er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R3 er ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en gruppe med formlen R4-B-(CH2)n-, hvor n er 1 eller 2, B er -0- eller -NH-, og R4 er et 30 hydrogenatom, R5-C0- eller ^ -CH2-, og R5 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-15 carbonatomer, idet dog R3 er R4-B-(CH2)-, når R;l 35 og R2 begge er et hydrogenatom, og R]_ og R3 tilsammen via 2-4 carbonatomer kan danne en ring, der eventuelt indeholder dobbeltbindinger og ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer som substituenter, 40 eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
DK 169069 B1 4
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes i anti-trypsin-, anti-plasmin-, anti-kallikre-in-, anti-thrombin- og anti-komplement-midler, som kan indgives oralt.
5 Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at omsætte en carboxylsyreforbindelse med formlen
R.-N
l ^
10 R V-NH^OV-COOH
2\ / W (II)
x N
V" 15 i hvilken , R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktivt mellemprodukt deraf, og 6-amidino-2-naph-thol med formlen hohO)—\ 20 \_' (111) eller fortrinsvis et syreadditionssalt deraf.
De reaktive mellemprodukter som nævnt ovenfor omfatter 25 syrehalogenider og syreanhydrider, der almindeligvis anvendes til dehydratiseringskondensation, og de reaktive mellemprodukter dannes ved at omsætte dicyclohexylcarbodiimid (DCC), diphenylphosphorylazid (DPPA) eller lignende med et carboxyl-syrederivat.
30 Fremgangsmåder til fremstilling af de omhandlede forbindelser vil blive beskrevet detaljeret nedenfor.
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved at opløse eller suspendere en carboxylsyreforbindelse med formlen (II) i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl- 35 formamid eller pyridin, og derpå lade forbindelsen med formlen (II) reagere med en carboxylsyreaktivator, såsom dicy- DK 169069 B1 5 clohexylcarbodiimid (DCC) eller diphenylphosphorylazid (DPPA), som i reglen anvendes som dehydratiserings-konden-sationsmiddel, og tilsætte 6-amidino-2-naphthol (III) eller 'fortrinsvis et syreadditionssalt deraf til reaktionsproduk-5 tet.
Når der således anvendes DCC som dehydratiserings-kondensationsmiddel, tilsættes et carboxylsyrederivat (II) til et opløsningsmiddel såsom pyridin, derpå tilsættes 6-amidino-2-naphthol (III), og blandingen omrøres ved en tem-10 peratur mellem -30 og 80°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 3-5 timer for at færdiggøre reaktionen, men reaktionen kan også fortsætte natten over. Dicyclohexylurinstof (DCU) udfældes fra reaktionsblandingen, medens den omhandlede forbindelse (I) enten udfældes med DCU eller forbliver opløst 15 i opløsningsmidlet. I første tilfælde opsamles begge bundfald ved filtrering, suspenderes derpå i et passende opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, og blandingen filtreres for at fjerne uopløseligt DCU. Efter at der til filtratet er sat et opløsningsmiddel, såsom ethylether, ethylacetat eller 20 acetone, opsamles bundfaldet ved filtrering, hvorved der fås den omhandlede forbindelse med formlen (I). Alternativt opsamles det kombinerede bundfald af DCU og den omhandlede forbindelse (I) ved filtrering, sættes derpå til et passende opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller vand, for at 25 fjerne uopløseligt DCU ved filtrering, og filtratet sættes til en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorved man får den omhandlede forbindelse (I) i form af car-bonat. I sidstnævnte tilfælde, hvor den omhandlede forbindelse forbliver opløst i reaktionsblandingen, fjernes DCU 30 ved filtrering, og filtratet blandes med et opløsningsmiddel, såsom ethylether, acetone eller ethylacetat, hvorved man får forbindelsen med formlen (I).
Ved en anden fremgangsmåde, hvor man anvender et syre-halogenid som reaktivt mellemprodukt af et carboxylsyrederi-35 vat med formlen (II), får sidstnævnte lov at reagere med et syrehalogeneringsmiddel, såsom SOCI2/ SOBr2 eller PCI5, for DK 169069 B1 6 at syntetisere et syrehalogenid med formlen
Rx - N
5 ' .. y^H^COX (IV)
N
R3^ hvor R]_, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og 10 X er et halogenatom.
Syrehalogenidet sættes til en opløsning af 6-amidino- 2-naphthol (III), fortrinsvis i form af et syreadditionssalt, opløst i f.eks. dimethylformamid, pyridin eller dimethylsulf-oxid, og får lov at reagere i nærvær af et dehydrohalogene-15 ringsmiddel. Dehydrohalogeneringsmiddel, der kan anvendes, omfatter uorganiske baser, såsom kaliumcarbonat, natriumcar-bonat eller natriumhydroxid, og organiske baser, såsom tri-ethylamin, pyridin eller dimethylanilin. Af disse baser foretrækkes pyridin. Selv om reaktionen forløber let ved en 20 temperatur i intervallet fra -30 til 80°C, foretrækkes det for at undgå sidereaktioner at foretage reaktionen under isafkøling i det tidlige stadium og derpå ved stuetemperatur. Reaktionen er afsluttet på 2-5 timer, men reaktionsblandingen kan stå natten over. Når reaktionen er afsluttet, behandles 25 reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Når der således anvendes pyridin som reaktionsmedium, sættes et opløsningsmiddel, såsom ethylether eller ethylacetat, til reaktionsblandingen for at udfælde et fast reaktionsprodukt, som derpå omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel, såsom 30 en blanding af methanol og ethylether, hvorved man får forbindelsen med formlen (I).
Forbindelsen med formlen (III) erstattes med en tilsvarende forbindelse, hvor en amidinogruppe er beskyttet, og denne forbindelse kan bringes til at reagere med forbindelsen 35 med formlen (II), hvorved der fås en forbindelse med formlen (I), hvor amidinogruppen er beskyttet. Fraspaltning af en DK 169069 B1 7 amidino-beskyttelsesgruppe på sædvanlig måde kan give forbindelsen med formlen (I).
Amidino-beskyttelsesgruppen kan være en af de almindeligt benyttede. Eksempler herpå omfatter en benzyloxycar-5 bonyl- eller tert.butoxycarbonylgruppe. Eksempler på en fremgangsmåde til fraspaltning af en amidinobeskyttelses-gruppe omfatter en reduktiv eliminering med palladium-carbon eller eliminering ved hjælp af trifluoreddikesyre eller HBr/eddikesyre.
10 Om ønsket kan syreadditionssalte af de her omhandlede forbindelser fremstilles på sædvanlig måde. Således kan carbonatet af den foreliggende forbindelse opløses eller suspenderes i et opløsningsmiddel, såsom methanol eller DMF, og carbonatet bringes til opløsning ved tilsætning af 15 en syre, såsom methansulfonsyre eller saltsyre. Til den fremkomne opløsning sættes et opløsningsmiddel, såsom ethyl-ether eller ethylacetat, hvorved der fås et tilsvarende syreadditionssalt. Syrer, som kan anvendes, er farmaceutisk acceptable, herunder uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovl-20 syre og phosphorsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, methansulfonsyre, ravsyre, fumarsyre og maleinsyre.
De her omhandlede forbindelser (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf har kraftig inhiberende 25 virking på proteaser, dvs. trypsin, plasmin, kallikrein og thrombin, og er effektive som anti-trypsinmiddel til behandling af pancreatitis, som anti-plasmin- og anti-kallikrein-middel til hæmoragiske sygdomme og som anti-thrombinmiddel til behanding af thrombose.
30 De omhandlede forbindelser er let absorberbare og derfor effektive, ikke kun når de injiceres, men også når de anvendes oralt eller som suppositorium. Som det vil fremgå af det følgende, er den slimhinde-irriterende virkning af de her' omhandlede forbindelser ved rektal anvendelse væsentligt 35 mindre end virkningen af en repræsentativ forbindelse, der er kendt fra det nævnte GB patentskrift nr. 2.083.818.
DK 169069 B1 8
Med hensyn til de ovennævnte proteaser vil deres betydning i kroppen, forholdet til sygdomme, den kliniske betydning af disse proteaseinhibitorer og betydningen af de i beskrivelsen udførte prøver blive forklaret nedenfor.
5 I. Trypsin. Trypsin er en protease, der oprindelig forekommer i form af proenzymet trypsinogen i pancreas, og proenzymet udskilles i tyndtarmen, hvor det omdannes 10 til trypsin ved aktivering med den deri forekommende en-terokinase. Trypsin har betydning som et af fordøjelsesenzymerne. Hvis trypsinogen aktiveres tilfældigt i pan-crease, så at der dannes trypsin, vil pancreasvævet blive beskadiget, hvilket klinisk kommer til udtryk som symp-15 tomer på pancreatitis. Det er faktisk kendt, at når trypsin i et forsøg, hvor der anvendes rotter som forsøgsdyr, injiceres omvendt i pancreas, iagttages optræden af kraftig pancreatitis, men sygdommen helbredes ved indgift af trypsininhibitor. Herudfra må det antages, at de om-20 handlede forbindelser, der har kraftig trypsin-inhiberen-de virkning, kan anvendes som antitrypsinmidler, som er klinisk effektive til behandling af pancreatitis.
II. Plasmin. Plasmin er et enzym, der forekommer i blodet, i reglen i form af proenzymet plasminogen, som 25 omdannes til plasmin ved aktivering med en plasminogen-vævsaktivator, såsom urokinase. Dette enzym har den omvendte virkning af thrombin, dvs. det medvirker til at opløse fibrin. Derfor spiller plasmin en vigtig rolle ved sikringen af blodstrømmen gennem kapillærerne. Når 30 dette enzym imidlertid bliver unormalt aktiveret af en eller anden grund, fremkalder det hæmoragiske sygdomme.
Dette enzym deltager også i inflammation, idet det forøger den vaskulære permeabilitet og forårsager ødemer og lignende. Derfor er en inhibitor af dette enzym an-35 9 DK 169069 B1 o vendelig som et middel til behandling af hæmoragiske sygdomme og inflammation.
III. Kallikrein. Kallikrein er et enzym, der fin-' des udbredt i blod og andre organer og kirtler, i reg-5 len i form af forstadiet prækallikrein, som aktiveres af Hageman-faktor eller andre proteaser. Dette enzym indgår i det hypotensive kallikrein-kinin-system, som modvirker det hypertensive renin-angiotensin-system og spiller en vigtig rolle ved reguleringen af blodtryk. io Dette enzym indgår også i det eksogene koagulationssystem. Desuden spiller kallikrein fra organer eller kirtler en vigtig rolle til forbedring af lokal cirkulation. Imidlertid forårsager en unormal aktivering, især en u-normal lokal aktivering af dette enzym manglende lokal 15 cirkulation på grund af et unormalt kraftigt koagulationssystem, hvilket forårsager inflammation, ulcus og lignende. Derfor vil en kallikreininhibitor være nyttig til regulering af blodtryk og som middel til behandling af inflammation eller ulcus.
20 IV. Thrombin. Thrombin er kendt som et enzym med blodkoagulerende virkning. Under normale forhold dannes thrombin ved aktivering af prothrombin i blodet, når en karvæg beskadiges. Thrombin medvirker til at nedbryde fibrinogenet i blodet til fibrin. Det herved opstå-25 ede fibrin afsættes på den beskadigede del af karvæggen for at hindre plasmakomponenter i at træde ud og fremmer samtidig genopbygningen af væv. Når imidlertid koagulationssystemet er unormalt aktiveret af en eller anden grund, dannes der et stort antal fine thromber i 30 kapillærer i hele kroppen. De foreliggende forbindelser er derfor nyttige som midler til behandling af en· sådan sygdom.
35 DK 169069 Bl o 10
De mest foretrukne udførelsesformer for opfindelsen (Anti-trypsin-/ anti-plasmin-, anti-kallikrein- og anti- thrombin-aktivitet) > Anti-trypsin-, anti-plasmin-, anti-kallikre- 5 in- og anti-thrombin-aktiviteterne bestemmes ved hjælp af Muramatsu m.fl.'s metode [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi og S. Fujii, J. of Biochem. 58, 214 (1965)]. Resultaterne er vist i tabel I. De i tabel I anførte data er udtryk for den molære koncentra-10 tion (ID^q) af prøveforbindelsen, som inhiberer 50% af hvert enzyms aktivitet til hydrolyse af TAME (tosyl-arginin-methylester). Forbindelsesnummeret svarer til eksemplerne. Tallet i parentes viser inhibering i procent ved en forbindelseskoncentration på 1 x 10 '’mol.
15
Tabel I
Forbindelse
Trypsin Plasmin Kallikrein Thrombin nr.
2Q
1 1 x 10“5 8 x 10”7 7 x 10"7 9 x 10-6 2 1 x 10“6 2 x 10"6 8 x ΙΟ-7 3 x 1θ“6 3 3 x 10-7 i 1 x 10“6 6 x 10"7 8 x 10_7 4 3 x 10“6 i 1 x 10”6 4 x 10’7 2 x 10"6 25 5 6 x 10“6 1 x 10"6 5 x 10“7 2 x 10-6 6 2 x 10-6 3 x 10"6 9 x 10"7 2 x 10-6 7 6 x 10“7 5 x 10"6 4 x 10-6 6 x ΙΟ-6 8 I 6 x 10“6 2 x 10“6 9 x 10"7 6 x 10-7 !2 2 x 10”6 2 x 10“6 1 χ ΙΟ-6 1 χ ΙΟ**6 30 13 4 x 10”6 9 x 10“7 3 x 10~6 (49) 15 2 x 10-6 6 x 10"7 2 χ 10-6 5 χ ΙΟ-6 35 o DK 169069 B1 11
De foreliggende forbindelser (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har kraftig Cl-este-rase-(Clr, Cis)-inhiberende aktivitet, evne til at inhi-bere komplementformidlet hæmolyse og terapeutisk virk-5 ning på Forssman-chok, ved hvilket aktivering af komplementsystemet forårsaget af et immunkompleks siges at spille en vigtig rolle. Dette tyder på, at de her omhandlede forbindelser er anvendelige som anti-komplementmidler og er effektive til behandling af allergiske sygdomme, så-10 som nephritis i forbindelse med komplementet.
Komplementets betydning for kroppen, årsagsforholdet mellem en sygdom og komplementet, den kliniske betydning af inhibitor og prøvers betydning (inhibe-ring af Clr, Cis, komplement-formidlet hæmolyse og Forss-15 man chok) er beskrevet nedenfor.
Anti-komplement-aktivitet (1) Clr, Cis. Komplementet er en af serumkomponenterne og omfatter 9 komponeneter, C1-C9. Cl deles i 3 underkomponenter, Clq, Clr og Cis. Cis og Clr betyder 20 aktiveret hhv. Cis og Clr. Til at begynde med mente man, at komplementet tog del i kroppens infektionsbeskyttelse, eftersom det udviser bakteriolyse, men i den senere tid er en nær relation til immunitet blevet evident. Man har vist, at komplementet aktiveres af immunkomplekset 25 progressivt fra Cl til C9, og at det udviser cytolyse eller hæmolyse i slutstadiet (aktivering af C9). Det er også blevet påvist, at de fragmenter (f.eks. C3a, C5a), der frigøres under aktiveringen af komplementsystemet, gør den vaskulære permeabilitet for stor og frem-30 mer polymorfonukleære leucocytters kemotaxi eller immunadhærens. Siden er årsagsforholdet mellem den unormale aktivering af komplement og forskellige sygdomme, især immunlidelser, blevet indgående undersøgt, og som følge heraf begynder den nære sammenhæng mellem autoimmun-35 sygdomme og komplementet at blive afdækket. Eksempler på autoimmunsygdomme, der forårsages af unormal aktive- DK 169069 B1 12 ring af komplement, omfatter autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun thrombocytopeni, leukopeni, glomerulonephritis, systemisk lupus erythematosus, serumsygdom og periarteritis nodosa. Det må forventes, at man kan helbrede sådanne syg-5 domme ved at inhibere aktiveringen af komplement eller in-hibere det aktiverede komplement på et tidligt tidspunkt.
Man har undersøgt de her omhandlede forbindelsers inhiberende virkning på Cl-esterase og desuden de foreliggende forbindelsers indflydelse på komplementsystemet for at bedømme 10 forbindelsernes anvendelighed som midler til behandling af autoimmunsygdomme.
(2) Komplementfremkaldt hæmolvse. Den komplementfremkaldte hæmolyse anvendes udbredt som et middel til bestemmelse af komplementtitreringen. Denne metodes princip er 15 baseret på, at hæmolyse forårsages af aktivering af komplement, når dette sættes til et kompleks (immunkompleks) af erythrocytter og dettes antistof. Hæmolysegraden varierer afhængigt af den tilsatte mængde komplement. Når der således anvendes en kendt mængde komplement blandet med en Cl-este-20 rase-inhibitor, må hæmolysen nødvendigvis undertrykkes afhængigt af den inhiberende aktivitet. De her omhandlede forbindelser med Cl-esterase-inhiberende aktivitet udviser kraftig inhibering af komplementfremkaldt hæmolyse, således som det fremgår af tabel II.
25 30 35 o 13 DK 169069 B1
Tabel II
Forbin- Inhibering af komple-
Anti-Cl-aktivitet ment fremkaldt hæmo- . delse lyse (%) 5 nr.
Clr Cis ·1x10~5 lxlO-6 lxlO-7 1 (32) 4xl0~7 97 70 6 2 (35) 7xl0~7 100 91 29 10 -7 3 (38) 3x10 ‘ 93 25 0 4 lxlO-5 4xl0”7 100 96 48 5 (41) 3xl0-7 98 83 5 6 9xl0'6 4xl0”7 100 100 75 '5 : 7 3xl0-6 3xl0“7 96 46 4 0 (41) 4xl0~7 100 68 8 9 (24) 2x10 100 57 0 20 -8 10 (24) 8x10 0 100 59 0
‘ I
12 5xl0-6 9xl0~7 96 52 6 13 (35) 3xl0”6 100 89 25 25 15 (37) 2xl0’6 100 100 46
Anti-komplement-aktivitet (1) Anti-Cl-(Clr, Cis)-aktivitet og inhibering af 30 komplementfremkaldt hæmolyse:
Anti-Cl-esterase- (Clr, Cis)-aktivitet bestemmes ved hjælp af Okamura m.fl.'s metode [K. Okamura, M. muramatsu og B. Fujii, Biochem. Biophyls. Acta 295, 252- 35 0 DK 169069 B1 14 257 (1973)]· (2) Inhibering af komplementfremkaldt hæmo- lyse bestemmes ved hjælp af Baker m.fl.'s metode [B.R.
Baker og E.H. Erickson, J. Med. Chem. 12, 408-414 (1969)].
De opnåede resultater er vist i tabel II. Tallene i ta-5 bellen har følgende betydninger:
Clr: Molær koncentration af prøveforbindelsen, som inhiberer 50% af Clr*s evne til at hydrolysere AAME (acetylarginin-methylester) (ID50) ♦
Cis: Molær koncentration af prøveforbindelsen 10 som inhiberer 50% af Cis's evne til at hydrolysere ATEE (acetyltyrosin-ethylester) (ID^) ·
Tallene i parentes viser procent inhibering ved en koncentration af forbindelsen på 1 x 10 ^ molær.
Inhibering af komplementfremkaldt hæmolyse (%): 15 Den inhiberende aktivitet er vist udtrykt som procent inhibering med forbindelsen i forskellige koncentrationer.
Forbindelse nr.: Tallet henviser til eksemplerne.
(3) Forssman-chok. Helt forskelligt fra andre dyr har marsvin på overfladen af deres organer et særligt an-20 tigen kaldet Forssman-antigen, som specifikt reagerer med fåreerythrocyt-'antistof. Forssman-chok er baseret på ovenstående princip og er et chok, der forårsages af indgift af fåreerythrocytantistof til marsvin. Forss-man-choket er blevet nøje undersøgt af mange forskere, 25 og det er blevet definitivt påvist, at dette chok tjener som mønster i tilfælde, hvor komplementet spiller den vigtigste rolle, og at choket har relation til et typisk forløb, hvor komplementsystemet aktiveres progressivt udgående fra Cl. Eftersom komplementets rol-30 le i autoimmunsygdomme er blevet fastslået, kan Forss-man-choket siges at være et anvendeligt middel til afprøvning af et middel mod autoimmunsygdomme. Et middel, der er effektivt til behandling af Forssman-chok, er anvendeligt som middel mod autoimmunsygdomme.
35 De her omhandlede forbindelser er effektive til behandling af Forssman-chok ved oral indgift, således som det er vist i tabel III.
15 DK 169069 B1
Tabel III
Kontrolgruppe Gruppe, der får forbindelser_ ' (sek.)_Forbindelse nr. 1 Forbindelse nr. 2 5 917 overlevelse overlevelse 221 1291 1108 320 390 overlevelse 198 504 1255 715 613 overlevelse 10 627 404 980 354_868_855_
Eksperimentet udføres ifølge I.G. Offerness m.fl.'s metode [Biohcem. Pharmacol. 27 (14), 1973-178 15 (1978)]. Hartley hanmarsvin på ca. 350 g legemsvægt an vendes . Hvert marsvin i kontrolgruppen indgives intravenøst hæmolysin (minimumsdosis, der fremkalder chok) (hæmolysin i handelen, 5000 enh. afprøvet ved hjælp af Ogata's metode), og den tid, der forløbet, indtil døden 20 indtræffer, noteres. Hvert marsvin i den behandlede gruppe, får intravenøst hæmolysin, efter at dyret oralt har fået forbindelser (100 mg/kg), og den tid, der forløber, indtil døden indtræffer, noteres.
Forssman-chok-forsøg udført med en repræsentativ 25 kendt forbindelse (forbindelse nr. 27 i GB patentskrift nr. 2.083.818) samt en række repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen har givet følgende resultater. Forbindelse nr.
27 ifølge GB skriftet har formlen 35 DK 169069 B1 16 virkning af denne forbindelse sammenlignes med virkningen af forbindelserne nr. 1, 2, 4, 12 og 13 ifølge opfindelsen, idet forsøgene udføres som beskrevet ovenfor.
Ved oral indgivelse af disse forbindelser (100 mg/kg) 5 fås der de følgende overlevelsesgrader for marsvin (overlevelsestid 24 timer eller mere): 27
Forbindelse nr.: (kendt) 1 2 4 12 13 10-------
Overlevelsesgrad: 0/6 4/12 6/14 5/5 2/5 2/5 (hvor f.eks. 0/6 betyder, at 0 ud af 6 dyr overlever, etc.) 15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har således en overraskende bedre virkning end en repræsentativ forbindelse ifølge den kendte teknik.
Indaivelsesmetode 20 De her omhandlede forbindelser indgives bedst oralt, men kan også indgives rektalt eller ved injektion. De anvendes som præparater enten alene eller kombineret med andre præparater. De indgives i reglen i form af en medicinsk sammensætning, men kan indgives som et enkelt stof uden ad-25 ditiv. Eksempler på medicinske præparater omfatter tabletter, pulvere, kapsler, sirupper og opløsninger. En oral sammensætning kan indeholde almindelige additiver, såsom bindemidler, fortyndingsmidler, smøremidler, desintegreringsmidler og ekscipienser. En oral opløsning kan foreligge 30 i form af en vandig eller olieholdig suspension, opløsning, emulsion, sirup eller eliksir eller i form af tør sirup, som før brug justeres med vand eller andre opløsningsmidler. Opløsningerne kan indeholde almindelige additiver såsom suspenderingsmidler, smagsmidler, fortyndingsmidler og emul-35 geringsmidler. Til injektion kan der anvendes suspensioner i vand eller i olie.
Den rektale slimhinde-irriterende virkning ved anvendelse af dels forbindelse nr. 27 ifølge GB patentskrift nr.
2.083.818, dels en række forbindelser ifølge opfindelsen, -----_- --------- DK 169069 B1 17 er konstateret ved sammenligningsforsøg, hvor forsøgsforbindelserne, der opløses i destilleret vand, indgives intrarek-talt ved anvendelse af en mavesonde til hanrotter, der har fastet i ca. 20 timer. Efter indgivelsen tillukkes anus 5 hos hver enkelt rotte ved anvendelse af et adhæsiv.
Rotterne dræbes og obduceres 3 timer efter afslutningen af indgivelsen, og rektalområdets tilstand iagttages visuelt. Der anvendes 3 rotter i hver gruppe og doseringer på 10 og 100 mg/kg.
10 Der fås følgende resultater:
Dosis mg/kg 15 10 100
Forbindelse nr. n.
20 27 iflg.
GB-PS 2.083.818 + ++ 2 - 25 4 1 - 8 + 9 - 11 - 30 12 13 - 14 - 35 "+" betegner kongestion i den rektale slimhindemembran.
"++" betegner blødning i slimhindemembranen.
40 betegner uændret tilstand af slimhindemembranen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er således overraskende velegnede til rektal indgivelse og til oral indgivelse, eftersom de ovennævnte resultater viser, at oral indgivelse 45 ikke vil bevirke uønsket irritation af den rektale slimhinde.
DK 169069 B1 18
Dosering
De her omhandlede forbindelser kan indgives til pattedyr (herunder mennesker) oralt i en dosis på 10-200 mg/dag eller ved intravenøs injektion i en dosis på 1-20 mg pr.
5 dag. Imidlertid anføres disse doseringer kun som eksempler.
En passende dosis til en patient bestemmes afhængig af patientens alder og kropsvægt og sygdomskarakteristika.
Nedenfor beskrives eksempler på farmaceutiske tilberedninger.
10 (1) Kapsler:
Forbindelse ifølge opfindelsen 100,0 mg
Lactose 59,0 mg
Krystallinsk cellulose 33,4 mg
Calcium-carboxymethylcellulose 3,6 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Ialt 200,0 mg (2) Fint granulat: 2 0
Forbindelse ifølge opfindelsen 50,0 mg
Lactose 249,0 mg
Mannitol 75,0 mg
Majsstivelse 110,0 mg
Hydroxypropylcellulose 16,0 mg ^ Ialt 500,0 mg (3) Injektioner:
Forbindelse ifølge opfindelsen 5,0 mg
Vand til injektion 2,0 ml 30
Fremstilles til injektion på sædvanlig måde.
35 DK 169069 B1 19
Toksicitet
Dødelig middeldosis (LD50) for de her omhandlede forbindelser er som vist i tabel IV
5 Tabel IV
LD50 mg/kg (mus) 10 Forbindelse nr. I.P. P.O.
2 19 >3000 15 De følgende eksempler belyser fremstillingen af de her omhandlede forbindelser.
20 25 30 35 40 t DK 169069 B1 20 * <-i w E ^ o — ,0 I ^ n * o ~
CQ (d O U ^ I « --H
n 13 <w u
0 -r-f T* Γ" .q. CM
r~ r- Γ" t-> rr
Qj CN CM CM CM CM
E I I I I I
cn m h v n o vo r-~ r" t rr
CM CM CM CM CM
-U
^ rH rtj ^ as co .co 2 m * *3j r—I <J ίζ
n iH CO U CO CO
« U 2 S S S
P 2 CM CM CM CM
A .
22 A
1 /\ 2
' N 2 S
ή cm m * « « 1 1 A A βΓ
O U 2 2 2 2 2 2 2 — U
\_y \_/ *—· H·* <ϋ
K
r—i (t t: c S-ι rH cm cn
Ή C
XI
c plj DK 169069 B1 21 in +j p
O
Uh
S
«3* 04 O
o n* Ό θ'
(N CN CN
I I I
00 © 00 03 O'! CO oo
r-4 CN Ή CN
tn
-P
S-) o
UH
> _, (< < 1-1 ’“Ί
CO CO U U
S ε ε k *
CN CN CN CN
H -—
X
„ SS Z X
A A. W .
X Z Z X X Z Z X / \ .k • M W a z * un ^ x -3« lo co r- DK 169069 B1 22 ° ° « f" £ £ o U-i
S
n rr
CN
i—i ΤΓ
OJ
K
J-:
O
U_i ^ < < w w
^ SS
^ £ Ή ^
ø 21 CJ CJ
λ ™ = x (¾ ____ e---—---
, A A
A =n g z i z z—u z i ii
*1 I CSJ CM (N
Ό o V V O
rj m m in in S S S S s
CD (Ti O
»—I
DK 169069 B1 23
o LO
CN CN
r~ r-
* H H
a — ό ^ 2 ~ 00 o O O •'r CN i—) r-1 1 i i m m v£> o o f·
[N HH
— e • o
to O
+· u
S-ι H
0 m ή s
rH r—t rH m rH
. a u u h u
> E Ξ E U E
CN CN CN CN CN
1 T Λ E-< v ' s g I se e æ e e i
'X N I CN
Λ I S S CN — E f
CN E U
IEEE —» U ^ +* U I E E cn — I 5 Di
η η I E I O g G
E ^ cn U O I ,9 H
cn —- O cn ^ m E cn I U E H (d U E E Ή Uge
- U Z η i “ O
ώ T 8 “« I &
nT § υη cT ^ | S
* I « -----________- n „ < g 2
tH CN (H H* LO
Η Η Η Η H
DK 169069 B1 24
Eksempel 1 (forbindelse nr. 1) 6-Amidino-2-naphthyl-4-(2,3-dimethyl)-quanidino-benzoat 3 10 Til 7,9 g 4-(2,3-dimethyl)-guanidinobenzoesy- re-hydrochlorid, 8,24 g 6-amidino-2-naphthol-methansul-fonat og 10 g DCC sættes 25 ml vandfrit pyridin, og den fremkomne blanding omrøres natten over ved stuetemperatur.
Til blandingen sættes 200 ml acetone. Det bundfald, der 15 dannes, opsamles ved filtrering. Til bundfaldet sættes 30 ml vand. De uopløselige stoffer fjernes ved filtrering. Filtratet destilleres under formindsket tryk, og der sættes 200 ml acetone til remanensen. Bundfaldet, der dannes, opsamles ved filtrering. Bundfaldet suspenderes i 30 ml DMF, omrøres, 20 og der sættes 3,1 g methansulfonsyre til suspensionen. Til den fremkomne blanding sættes 200 ml ether, og opløsningsmidler fjernes ved dekantering. Til remanensen sættes 60 ml ethanol, og blandingen omrøres. Bundfaldet opsamles ved filtrering, hvorved der fås 10,31 g 6-amidino-2-naphthyl-4-25 (2,3-dimethyl)-guanidino-benzoat-dimethansulfonat.
Alternativt sættes der til 1 g 4-(2,3-dimethyl)-guani-dino-benzoesyre-hydrochlorid, 1,16 g 6-amidino-2-naphthol-methansulfonat og 1,27 g DCC 3 ml vandfri pyridin, og den fremkomne reaktionsblanding behandles som beskrevet ovenfor, 30 hvilket giver 0,96 g 6-amidino-2-naphthyl-4-(2,3-dimethyl)-guanidino-benzoat-hydrochlorid-methansulfonat.
35 DK 169069 B1 25
Eksempel 2 (forbindelse nr. 2)
6-Amidino-2-naphthyl-4-(2-imidazollnyl)-amino-benzoat H
rN\ /ΊΛ nh
H
Til 1,03 g 4-(2-imidazolinyl)amino-benzoesyre--methansulfonat, 0,96 g 6-amidino-2-naphthol-methansul-10 fonat, 42 mg DMAP og 1,06 g DCC sættes 5 ml vandfri pyridin. Den fremkomne blanding omrøres natten over ved stuetemperatur. Til blandingen sættes 50 ml acetone, og bundfaldet, som dannes, opsamles ved filtrering. Til bundfaldet sættes 40 ml DMF. Efter omrøring opsamles det dannede bundfald ved 15 filtrering, og der sættes 20 ml vand til bundfaldet. De uopløselige stoffer fjernes ved filtrering. Filtratet destilleres under formindsket tryk. Til remanensen sættes 200 ml acetone. Det dannede bundfald opsamles ved filtrering, hvorved fås 0,8 g 6-amidino-2-naphthyl-4-(2-imidazolinyl)-amino-20 benzoat-dimethansulfonat.
Alternativt opløses 4 g 4-(2-(imidazolinyl)-aminoben-zoesyre-hydrochlorid, 4,67 g 6-amidino-2-naphthol-methansul-fonat og 0,2 g DMAP i 60 ml vandfri pyridin, der sættes 5,13 g DCC til opløsningen, og derpå behandles reaktions-25 blandingen som beskrevet ovenfor via et carbonatsalt, så at der fås 2,35 g 6-amidino-2-naphthyl-4-(2-imidazolinyl)-amino-benzoat-dihydrochlorid.
Forbindelserne nr. 3-15 fås som beskrevet i eksemplerne l og 2.
30 35

Claims (3)

  1. 6-Amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5
  2. 1 Ynh^coo^O^.Nh (i) *3-" 10 hvor R3 og R2 hver er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R3 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en gruppe med formlen R4-B-(CH2)n-, 15 hvor n er 1 eller 2, B er -O- eller -NH-, og R4 er et hydrogenatom, R5-C0- eller <°> -CH2-, og
  3. 20 R5 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-15 carbonatomer, idet dog R3 er R4-B-(CH2)-, når R^ og R2 begge er et hydrogenatom, og Ri og R3 tilsammen via 2-4 carbonatomer kan danne en ring, der eventuelt indeholder dobbeltbindinger og 25 ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 car bonatomer som substituenter, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
DK096286A 1984-07-25 1986-03-03 6-Amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK169069B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15504584A JPS6133173A (ja) 1984-07-25 1984-07-25 アミジン化合物
JP15504584 1984-07-25
JP8500392 1985-07-12
PCT/JP1985/000392 WO1986000893A1 (en) 1984-07-25 1985-07-12 Novel amidine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK96286D0 DK96286D0 (da) 1986-03-03
DK96286A DK96286A (da) 1986-03-03
DK169069B1 true DK169069B1 (da) 1994-08-08

Family

ID=15597463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK096286A DK169069B1 (da) 1984-07-25 1986-03-03 6-Amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4777182A (da)
EP (1) EP0190356B1 (da)
JP (1) JPS6133173A (da)
KR (2) KR870001087B1 (da)
AU (1) AU567039B2 (da)
CA (1) CA1254205A (da)
CS (1) CS255891B2 (da)
DD (1) DD235637A5 (da)
DE (1) DE3582057D1 (da)
DK (1) DK169069B1 (da)
ES (1) ES8607218A1 (da)
FI (1) FI78461C (da)
HU (1) HU195769B (da)
MX (1) MX160912A (da)
NO (1) NO163954C (da)
PH (1) PH20585A (da)
SU (1) SU1456008A3 (da)
WO (1) WO1986000893A1 (da)
ZA (1) ZA855552B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3824236C1 (da) * 1988-07-16 1989-12-28 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg, De
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
US5652237A (en) * 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
RU2142799C1 (ru) * 1995-01-05 1999-12-20 Тории Фармасьютикал Ко., Лтд Тромболитические средства
ATE222583T1 (de) * 1995-01-05 2002-09-15 Torii Pharmaceutical Co Ltd Derivate substituierter amidinonaphthylester
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
WO2001077082A1 (fr) * 1999-06-02 2001-10-18 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de naphtalene
AU2000252458A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Shizuoka Coffein Co., Ltd. Benzene derivatives
EP1884236B1 (en) * 2005-05-17 2011-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor containing amine derivative as active ingredient
ES2354223T3 (es) * 2005-05-17 2011-03-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma.
WO2008058167A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Case Western Reserve University Method for treating disorders associated with complement activation
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時/遅延放出送達システム
JP6252991B2 (ja) * 2012-07-04 2017-12-27 味の素株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292429A (en) * 1978-03-08 1981-09-29 Ciba-Geigy Corporation Imidazole urea and amido compounds
JPS57179146A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine compound
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUT42433A (en) 1987-07-28
US4820730A (en) 1989-04-11
DE3582057D1 (en) 1991-04-11
JPS6133173A (ja) 1986-02-17
WO1986000893A1 (en) 1986-02-13
ZA855552B (en) 1986-03-26
DD235637A5 (de) 1986-05-14
NO163954B (no) 1990-05-07
HU195769B (en) 1988-07-28
EP0190356A4 (en) 1987-12-09
FI78461B (fi) 1989-04-28
CS255891B2 (en) 1988-03-15
AU4549285A (en) 1986-02-25
PH20585A (en) 1987-02-20
AU567039B2 (en) 1987-11-05
US4777182A (en) 1988-10-11
DK96286D0 (da) 1986-03-03
FI78461C (fi) 1989-08-10
DK96286A (da) 1986-03-03
ES545482A0 (es) 1986-05-16
JPH0461868B2 (da) 1992-10-02
FI860904A0 (fi) 1986-03-04
KR870001087B1 (ko) 1987-06-04
NO163954C (no) 1990-08-15
ES8607218A1 (es) 1986-05-16
CS546385A2 (en) 1987-07-16
EP0190356B1 (en) 1991-03-06
MX160912A (es) 1990-06-14
NO860865L (no) 1986-04-10
CA1254205A (en) 1989-05-16
SU1456008A3 (ru) 1989-01-30
EP0190356A1 (en) 1986-08-13
FI860904A (fi) 1986-03-04
KR860700250A (ko) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0048433B1 (en) Novel amidine compounds, process for producing same and anti-complement agent comprising them
US4634783A (en) Novel amidine compound
DK169069B1 (da) 6-Amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoat-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4570006A (en) Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same
US5208236A (en) N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
US4563527A (en) Amidine compounds
EP0050866A1 (en) Antihypertensive 1-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids
JPH04217950A (ja) ヒドロキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
US4496584A (en) Amidine derivatives with anti-complement activity
US4959372A (en) Anti-hypertensive substituted 2-azabicyclooctane-3-carboxylic acids
JPH037663B2 (da)
GB2162171A (en) Amidine compounds
FR2568253A1 (fr) Nouvelle amidine
JPH0210822B2 (da)
JPS648630B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed