CS255891B2 - Process for preparing new derivatives of amidine - Google Patents

Process for preparing new derivatives of amidine Download PDF

Info

Publication number
CS255891B2
CS255891B2 CS855463A CS546385A CS255891B2 CS 255891 B2 CS255891 B2 CS 255891B2 CS 855463 A CS855463 A CS 855463A CS 546385 A CS546385 A CS 546385A CS 255891 B2 CS255891 B2 CS 255891B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
straight
formula
carbon atoms
acid addition
compound
Prior art date
Application number
CS855463A
Other languages
English (en)
Other versions
CS546385A2 (en
Inventor
Setsuro Fujii
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Kimio Sudo
Shinichi Watanabe
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
Original Assignee
Torii & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torii & Co Ltd filed Critical Torii & Co Ltd
Publication of CS546385A2 publication Critical patent/CS546385A2/cs
Publication of CS255891B2 publication Critical patent/CS255891B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby amidinových derivátů, které mají antitrypsinovou, antikallikreinovou, antithrombinovou a antikomplementární účinnost.
Amidinové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako antitrypsinová, antiplasminová, antikallikreinová, antithrombinová a antikomplementární prostředky, které mohou být podávány orálně.
Sloučeniny vykazující uvedené typy účinnosti jsou známy již z britského patentu č. 2 083 818. ’
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají silnější inhibiční účinnost a jsou při orálním podání účinnější, než výše uvedené dřívější sloučeniny.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových amidinových derivátů obecného vzorce I
skupinu kde Rf znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou uhlíku, R2 značí vedle vodík nebo metyl, R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R^-B-(CH2)n~, kde n znamená 1 nebo 2, В je -0- nebo -NH- a R^ znamená atom vodíku, skupinu R^-CO- nebo CH2~, atomy
R$ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, nebo Rf a
R^ spolu se 2 až 4 uhlíkový atomy tvoří kruh, popřípadě obsahující dvojnou vazbu a přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jako substituenty, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické použití nových amidinových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Dále se vynález týká antitrypsinových, antiplasminových, antikallikreinových, antithrombinových a antikomplementárních prostředků, které mohou být podávány orálně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny reakcí karboxýlové kyseliny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního meziproduktu s 6-amidino-2-naftolem vzorce III, nebo výhodně jeho adiční soli s kyselinou, podle vztahu:
' (III) kde Rf, R2 a R^ mají výše uvedený význam. Reaktivní meziprodukt, který je uveden výše, představuje halogenid kyseliny a anhydrid kyseliny používaný běžně při dehydratační kondenzaci a reaktivní meziprodukt vzniklý reakcí dicyklohexylkarbodiimid,(DCC), difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobných látek s derivátem karboxýlové kyseliny.
Způsob výroby podle vynálezu je dále podrobněji popsán. .
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena rozpuštěním nebo suspendováním karboxylové kyseliny obecného vzorce II v organickém rozpouštědle jako je dimetylformamid, pyridin, nebo podobně, pak se ponechá sloučenina obecného vzorce II reagovat s aktivátorem karboxýlové kyseliny jako je dicyklohexylkarbodiimid((DCC), difenylfosforylazid (DPPA) nebo podobnými sloučeninami běžně používanými jako dehydratačně-kondenzační činidla, a přidáním 6-amidino-2-naftolu vzorce III nebo výhodně jeho adiční soli s kyselinou к reakčnímu produktu.
Například, jestliže se použije DCC jako dehydratačně-kondenzační činidlo, přidá se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II do rozpouštědla jako je pyridin, pak se přidá 6-amidino-2-náftol vzorce II a směs se míchá při teplotě mezi -30 a 80 °C, výhodně při teplotě místnosti, 3 až 5 hodin, až je reakce ukončena, přesto je vhodné pokračovat, v reakci přes noc. Dicyklohexylmočovina (DCU) se sráží z reakční směsi, zatímco sloučenina obecného vzorce I se bud sráží s DCU nebo zůstává rozpuštěna v roztoku. V prvním případě se obě sraženiny oddělí filtrací, pak se suspendují ve vhodném rozpouštědle jako je dimetylformamid nebo podobné rozpouštědlo a pak se směs filtruje za účelem odstranění nerozpustné DCU:
К filtrátu se pak přidá rozpouštědlo jako je etyléter, etylacetát, aceton nebo podobně, sraženina se oddělí filtrací a získá se sloučenina obecného vzorce I. Alternativně se sraženina DCU a sloučeniny obecného vzorce I oddělí filtrací, pak se přidá ke vhodnému rozpouštědlu jako je dimetylformamid, voda a podobně, aby bylo možno nerozpustnou DCU odstranit filtrací, filtrát se přidá к nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě karbonátu. V druhém případe, jestliže sloučenina obecného vzorce I zůstává rozpuštěna v reakční směsi, odstraní se DCU filtrací a filtrát se smísí s rozpouštědlem jako je etyléter, etylacetát a podobně, čímž se získá roztok sloučeniny obecného vzorce I.
Při jiném postupu, jestliže se použije halogenidu kyseliny jako reakčního meziproduktu (II), přidá se tento derivát obecného vzorce II к halogenačnímu činidlu jako je SOC12, SOBr2, PC15 nebo podobně, čímž vznikne halogenid kyseliny obecného vzorce IV
cox (IV) kde R^, R 2 a R^ mají výše uvedený význam а X znamená atom halogenu. Halogenid kyseliny se přidá к roztoku 6-amidino-2-naftolu vzorce III, výhodně ve formě adiční sole s kyselinou, rozpuštěnému v dimetylformamidu, pyridinu, dimetylsulfoxidu,a podobně a nechá se reagovat za přítomnosti dehydrogenačního činidla.
Dehydrogenační činidlo, které může být použito, zahrnuje anorganické báze je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný a podobně a organické báze jako je trietylamin, pyridin, dimetylanilin a podobně. Z těchto bází je nejvýhodnější pyridin. Ačkoliv se reakce může provádět při teplotách v rozsahu -30 až 80 °C, je výhodné pro potlačení vedlejších reakcí, provádět reakci v počátečním stadiu za chlazení ledei^a pak při teplotě místnosti. Reakce je ukončena za 2 až 5 hodin, reakční směs se však může ponechat přes noc.
Po ukončení reakce se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem. Například, jestliže se použije jako reakční médium pyridin, přidá se к reakční směsi rozpouštědlo jako je etyléter nebo etylacetát pro vysrážení pevného reakčního produktu, který se pak rekrystaluje ze vhodného rozpouštědla jako je směs metanolu a etyléteru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.
Sloučenina vzorce III se nahradí odpovídající sloučeninou, kde je amidinová skupina chráněna a tato sloučenina se může nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde je amidinoskupina chráněna. Odštěpením chráněné amidinové skupiny běžným postupem se získá sloučenina obecného vzorce I.
Používají se běžné chráněné amidinové skupiny, jejich příklady jsou benzyloxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl. Příklady postupů pro odštěpení chráněné amidinové skupiny jsou reduktivní odstranění za použití palladia na uhlí nebo odstranění působením kyseliny trifluoroctové nebo směsi HBr/kyselina octová.
Je-li to žádoucí, mohou být běžnými způsoby připraveny adiční sole s kyselinami. Například se karbonát připravované sloučeniny rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle jako je metanol, dimetylformamid (DMF) nebo podobně a pak rozpustí přídavkem kyseliny jako je kyselinametanosulfonová, kyselina chlorovodíková á podobně. К výslednému roztoku se přidá rozpouštědlo jako je etyléter, etylacetát a podobně, získá se odpovídající adiční sůl s kyselinou.
Mezi kyseliny vhodné pro farmaceutické použití patří anorganické kyseliny jako je kyselina.· chlorovodíková, kyseliny sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina metansulfonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová a kyselina maleinová.
Sloučenina podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami vykazují silnou inhibiční účinnost vůči protézám, tj. trypsinu, plasminu, kallikreinu a thrombinu a jsou účinné jako antitrypsinové prostředky pro léčení pankreatu, jako antiplasminová nebo antikallikreinové prostředky pro hemorrhagická onemocnění a jako antithrombinové prostředky pro thrombus.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se snadno adsorbují a proto jsou účinné nejen při injekčním podání, ale rovněž při podání orálním nebo formou čípků.
S ohledem na výše uvedené proteázy, jejich role v živých organismech, vztah к chorobám, klinický význam těchto inhibitorů proteáz a význam provádění testů je vysvětlen dále:
I. .
I. Trypsin: Trypsin je proteáza existující prvotně ve formě proenžymu trypsinogenu v pankreatu a tento proenzym se vylučuje do tenkého střeva, kde se transformuje na trypsin aktivací enterokinázou, která je zde přítomna. Trypsin působí jako jeden z digestivních enzymů. Jestliže se trypsinogen aktivuje na trypsin v pankreatu nějakým jiným způsobem, poškozená tkáň pankreatu se projevuje klinickými symptomy pankreatidy. Je známo, že při pokusu používajícím krysy při pokusu na zvířatech, při injektování trypsinu obráceně do pankreatu, je pozorován počátek intenzivní pankreatidy, ale onemocnění se vyléčí podáním inhibitoru trypsinu. Z této skutečnosti je zřejmé, že je pravděpodobné, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mající silnou inhibiční účinnost vůči trypsinu jsou použitelné jako antitrypsinové prostředky, které jsou klinicky účinné pro léčení pankreatidy.
II. Plasmin: Plasmin je enzym existující v krvi obvykle ve formě proenžymu plasminogenu, který je převáděn na plasmin aktivátorem plasminové tkáně jako je urokinasa. Tento enzym působí zpětně na účinky thrombinu, to znamená že ve skutečnosti rozpouští fibrin. Z tohoto důvodu má plasmin důležitou úlohu při zajištění průtoku krvek kapilárami. Nicméně při abnormálně zvýšené aktivitě tohoto enzymu vznikají z téhož důvodu hemorrhagické choroby. Tento enzym se také podílí na zánětech, zvýšení vaskulární permeability, vzniku édémů a podobně. Proto inhibitor tohoto enzymu je vhodný jako léčivo к léčení hemorrhagických chorob a zánětů.
III. Kallikrein: Kallikrein je enzym široce distribuovaný v krvi a dalších orgánech a žlázách obvykle ve formě svého prekursoru prekallikreinu, který se aktivuje Hagemanovým faktorem nebo jinými proteázami. Tento enzym ovlivňuje hypotenzivní kallikrein-kinin-systém, který blokuje hypertenzivní rein-angiotensin systém a má tak důležitou úlohu při kontrole krevního tlaku. Tento enzym se účastní v exogenním koagulačním systému. Dále kallikrein vznikající z orgánů nebo žláz hraje důležitou roli při zlepšování lokálního krevního oběhu. Nicméně při abnormální lokální aktivaci tento enzym působí insufucienci lokální cirkulace působenou přetížením koagulačního systému, projevuje se záněty, vředy a podobně.
Proto je inhibitor kallikreinu vhodný pro kontrolu krevního tlaku a jako léčivo vhodné pro léčení zánětů nebo vředů.
IV. Thrombin: Thrombin je znám jako enzym ovlivňující krevní srážlivost. V normálním stavu se thrombin tvoří aktivací prothrombinu v krvi při poškození cévní stěny. Thrombin působí rozklad fibrinogenu v krvi na fibrin. Vznikající fibrin se ukládá na poškozených částech krevní stěny a zabraňuje prosakování složek plasmy a současně podporuje obnovení tkání. Nicméně, je-li koagulační systém abnormálně aktivován ze stejného důvodu, vytváří se velký počet malých thrombů v kapilárách v celém těle. Proto jsou sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu vhodné pro léčení takovýchto chorob, Antitrypsinové, antiplasminové, antikallikreinové a antithrombinové účinnosti.
Antotrypsinové, antiplasminové, antikallikreinové a antithrombinové účinnosti byly stanoveny metodou podle Muramatsua a spol. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi a S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 (1965)). Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1. Údaje shrnuté v tabulce 1 jsou vyjádřeny v hodnotách molární koncentrace (ID^^) testované sloučeniny, která inhibuje 50% účinnost každého enzymu pro hydrolýzu TAME (tosylargininmetylester) . CísJ.o osloučeniny odpovídá číslu sloučeniny uvedenému v příkladech, číslo v závorkách ukazuje % inhibice při koncentraci sloučeniny 1.10~5 M.
Tabulka 1
Sloučenina Trypsin Plasmin Kallikrein Thrombin
i.l 1 x 10“5 8 x 107 7 x 10~7 9 x 106
2 1 x 10“6 2 x 10”6 8 x 10“7 3 x 106
3 3 x 107 1 x 10~6 6 x 10~7 8 x 10Z
4 3 x 106 1 x 106 4 x 107 2 x 106
5 6 x 10 1 x 106 5 x 107 2 x 10~6
6 2 x 106 3 x 10’6 9 x 107 2 x 10-6
7 6 x 107 5 x 10~6 4 x 10“6 6 x 10~6
8 4 x 106 3 x 10'6 3 x 106 6 x 10 θ
9 6 x 10~6 2 x 10~6 9 x 10“7 6 x 10”7
10 2 x 10-6 5 x 10~6 4 x 10’7 6 x 106
13 2 x 106 5 x 10“Z 9 x 10’7 1 x 106
15 2 x 10“6 2 x 106 1 x 10“6 1 x 10~6
16 4 x 10“? 9 x 10“7 3 x 10~6 (49)
18 2 x 106 6 x 107 2 x 106 5 x 10~6
Sloučeniny připravované způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami mají silnou inhibiční účinnost Cl esterasy a schopnost inhibice komplementární hemolýzy a terapeutickou účinnost vůči Forsmmanovu šoku, při kterém má důležitou roli aktivace komplementárního systému způsobená imunokomplexem. To indikuje vhodnost sloučenin podle vynálezu jako antikomplementárních prostředků účinných při léčení alergických onemocnění, jako jsou nefritidy spojené s komplementem.
Úloha komplementu v živém těle, relace mezi komplementem a chorobou, klinický význam inhibitoru a význam testů (inhibice Clr, Cl s, komplementární nepřímé hemolýzy a Forssmanova šoku), které byly provedeny, jsou dále popsány.
Antikomplementární účinnost:
1) Clr, Cis
Komplemerwt je jednou ze sériových složek a skládá se z devíti komponent Cl až C9. Cl lze rozdělit na tři subkomponenty Clq, Clr, Cis. Cis a Clr znamenají aktivované Cis a Clr. 0 komplementu se původně předpokládalo, že se účastní protiinfekčních procesů v živém těle, protože vykazuje bakteriolýzu, ale v současné době je zřejmý jeho vztah к imunitnímu systému. Bylo zjištěno, že komplement je aktivován imunokomplexem postupně od Cl do C9 a projevuje se cytolýzou nebo hemolýzou v konečném stadiu (aktivace C9).
Bylo také prokázáno, že fragmenty (např. C3a, C5a), uvolněné v průběhu aktivace komplementárního systému, zvyšují vaskulární permeabilitu a podporují chemotaxi polymorfonukleárních leukocytů nebo imunoadherenci. Od této doby byly obšírně studovány vztahy mezi abnormální aktivací komplementu a různými chorobami, zejména chorobami imunitního systému a jako výsledek bylo prokázáno těsné spojení autoimunitních chorob s komplementem. Příklady autoimunitních chorob působených abnormální aktivací komplementu zahrnují autoimunitní hemolytickou anémii, autoimunitní thrombocytopenii, leukopenii, glomerulonefritidu, systemický Lupus erythematosus, sérovou chorobu a periarteritis. nodosa.
Předpokládá se léčení takovýchto chorob v prvním stádiu inhibicí aktivace komplementu nebo aktivovaného komplementu. Autoři vynálezu zkoušeli inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu vůči Cl esteráza a kromě toho vliv těchto sloučenin na komplementární systém, hodnocení těchto sloučenin jako léčiv pro léčení chorob autoimunitního systému.
2) Komplementární hemolýza
Komplementární hemolýza se široce používá jako způsob titračního stanovení komplementu. Princip této metody je založen na skutečnosti, že hemolýza je způsobena aktivací komplementu, když se komplement přidá ke komplexu (imunokomplexu) erythrocytů a jejich protilátek. Stupeň hemolýzy kolísá v poměru dodáného komplementu. Proto, když se smísí známé množství komplementu s inhibitorem Cl-esterázy, musí být hemolýza potlačena podle účinností inhibitorů. Sloučeniny podle vynálezu mající účinnost inhibitorů Cl-esterázy vykazují silnou inhibici komplementární hemolýzy, jak je uvedeno v tabulce 2.
III. Forssmanův šok:
Na rozdíl od ostatních zvířat mají morčata na povrchu svých orgánů specifické antigeny zvané Forssmanovy antigeny, které specificky reagují s protilátkami ovčích erythrocytů. Forssmanův šok je založen na výše uvedeném principu a je to šok působený podáním protilátek ovčích erythrocytů morčatům. Forssmanův šok byl podrobně zkoumán a bylo definitivně zjištěno, že tento šok je modelovým případem, při kterém hraje komplement hlavní úlohu a tento šok je spojen s klasickým průběhem, při kterém je komplementární systém postupně aktivován počínaje Cl. Protože účast komplementu při autoimunitních chorobách byla prokázána, lze použít Forssmanův šok pro testování léčiv vhodných pro léčení autoimunitních chorob. Léčiva vhodná pro léčení Forssmanova šoku jsou také vhodná pro léčení autoimunitního systému.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné pro léčení Forssmanova šoku orálním podáním, jak je uvedeno v tabulce 3.
(Antikomplementární účinnost)
1) Anti-Cl (Clr, Cis) účinnost a inhibice komplementární hemolýzy:
Účinnost anti-Cl-esterázy (Clr, Cis) byla stanovena metodou Okamury a spol. (K. Okamura, M. Muramatsu,a B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)). Inhibice komplementární hemolýzy byla stanovena metodou Bakera a spol. (B. R. Baker a Ε. H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969)). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Hodnoty v tabulce 2 mají následující významy:
Clr: molární koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % schopnosti Clř hydrolyzovat AAME (acetylargininmetylester) (ID^q).
4^
Cis: molární koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % schopnosti Clš hydrolyzovat ATEE (acetyltyrosinetylester) (Ιϋ^θ).
Čísla v závorkách udávají % inhibice při koncentraci sloučeniny 1.10
Inhibice komplementární hemolýzy (%) :
Inhibiční účinnost je uvedena formou procentuální inhibice sloučeniny při různých koncentracích.
Sloučenina číslo: číslo sloučeniny odpovídá číslu z příkladů.
Tabulka 2
Sloučenina Anti-Cl účinnost Inhibice komplementární hemolýzy (%)
-5 -6 -7
Clř Cis 1x10 э 1x10 υ ’ 1x10
1 (32) 4xl0-7 97 70 6
2 (35) 7xl0~7 100 91 29
3 (38) 3xl0“7 93 25 0
4 lxlO“5 4xl0“7 100 96 48
5 (41) 3xl07 98 83 5
6 9xl06 4xl0“7 100 100 75
7 3xl06 3xl07 96 46 4
8 (47) .2xl06 100 93 34
9 (41) 4xl0”7 100 68 8
10 (48) 8xl0~7 -7 100 86 20
11 (24) 2x10 -8 100 57 0
12 (24) 8x10 -7 10,0 59 0
13 (46) 5x10 100 78 3
15 ' 5xl0-6 9xl07 96 52 6
16 (35) 3xl0~6 100 89 25
18 (37) 2xl06 100 100 46
2) Forssmanův šok:
Pokus byl proveden metodou I. G. Offernesse a spol. (Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878/1978)). Byli použiti samci morčat Hartlay o hmotnosti asi 350 g. Každému morčeti kontrolní skupiny byl intravenózně podán hemolysin (minimální dávka působící šok) (obchodní hemolysin, obsah 5 000 j. stanovený metodou dle Ogata) a byla stanovena doba uhynutí zvířat. Každému morčeti ošetřované skupiny byl podán intravenózně hemolysin poté, co byly zvířatům podány sloučeniny podle vynálezu (100 mg/kg) a byla stanovena doba nutná к uhynutí.
Tabulka 3
Kontrolní skupina (s)
Skupina ošetřená sloučeninami
Sloučenina č. 1
Sloučenina Č. 2
917 přežívá přežívá
221 1 291 1 108
320 390 přežívá
198 504 1 255
715 613 přežívá
627 404 980
3 54 868 855
Způsob podání:
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu je nevhodnější podávat orálně, ačkoliv mohou být podávány intrarektálně nebo injekčně. Je možno je použít jako léčiva buč samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy. Je běžné je podávat ve formě mediciálních přípravků, ačkoliv mohou být podávány také jako jednotlivé substance bez přísad. Příklady mediciálních přípravků zahrnují tablety, prášky, kapsle, sirupy a roztoky. Orální přípravky mohou obsahovat běžné přísady jako jsou pojivá, ředidla, kluzné látky, látky usnadňující rozpad a excipienty. Orální roztoky mohou ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo ve formě suchého sirupu, který se před použitím rozpustí vodou nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Roztoky mohou obsahovat běžné přísady jako jsou suspendační činidla, chuťové přísady, ředidla nebo emulgátory. Pro injekce mohou být použity vodné nebo olejové suspenze.
Dávkování:
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou být podávány živočichům (včetně lidí) orálně v dávce od 10 do 200 mg denně nebo intravenózní injekcí v dávce od 1 do 20 mg/den. Nicméně tyto dávky jsou uvedeny pouze jako příklady. Vhodné dávky pro pacienta se stanoví podle věku a tělesné hmotnosti pacienta a podle stavu nemoci.
Příklady farmaceutických prostředků jsou uvedeny dále.
Příklady farmaceutických prostředků:
Kapsle: Sloučenina podle vynálezu laktóza krystalická celulóza kalciumkarboxymetylcelulóza stearát hořečnatý 100,0 mg 59,0 mg 33,4 mg 3,6 mg 4,0 mg
celkem 200,0 mg
Jemné granule:
sloučenina podle vynálezu 50,0 mg
laktóza * 249,0 mg
mannitol 75,0 mg
kukuřičný škrob 110,0 mg
hydroxypropylcelulóza 16,0 mg
celkem . 500,0 mg
3) Injekce:
sloučenina podle vynálezu voda pro injekce
5,0 mg ml
Injekce se připraví běžným způsobem.
Toxicita:
Střední letální dávka (LD^g) sloučeniny podle vynálezu je uvedena v tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučenina číslo I. P. LD4n mg/kg (myš) P. 0.
2 19 > 3 000
Dále uvedené příklady slouží к bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu a předložený vynález nikterak neomezují.
Tabulka 5
Sloučenina
Sůl
t. t.
KBr
IС У cm 1 max (-C00-)
1 нзс - N V H3C - HN' HC1.MSA 2MSA
2 H 2HC1
rNv_ 2MSA
-Nz“ H
3 H 1 CH3 2MSA
4 H H3C H 2MSA
5 H řl 2MSA
6 H 2HC1
269-271
271-274
274-277 (d)
242-244 (d)
240-242
198-204
240-242
188 (d)
7 O H 2HC1
8 H3C-HNZ 2HC1
9 HNy HQC-*r J I CH3 2MSA
10 my H5C2-HNZ 2MSA
288-290 (d)
255-259 (d)
241-243 (d)
238-242
11 h3c~n h5c2-hn > HC1.MSA
12 H5C2-N H5Co-HN >- HC1-MSA
730
730
Tabulka 5 - pokračování
Sloučenina č. 1 - N Z“ SŮ1 R >N R3 t. t. KBr . Чах cm (-COO-)
13 HN^ 2MSA H3C- (CH2) 3-HN/^ 240-243
14 H3C-Nx 2HC1 H3C-(CH2) 3“HNA 1 720
15 HN к 2HC1 но- (ch2) 2-hn^ 205-208 (d)
16 HN^v 2HC1 H3CCONH-(CH2)2-HNZ 1 725
17 105-109 (d)
c15H31cO°- (CH,) COOH
18 HN^ 2HC1 (CH2) 2-ΗΝχΛ 136-140 (d)
19 H3C_NSk HBr.MSA 154 (d)
H3CCONH-(CH2)2-HN'
MSA znamená metansulfonát ď1 v závorce znamená rozklad
Příklad 1 (sloučenina číslo 1)
Syntéza 6-amidino-2-naftyl-4-(2,3-dimetyl)guanidinobenzoátu
H3C- N
H3C-N
COO
К 7,9 g 4-(2,3-dimetylguanidinbenzoové kyseliny) (hydrochlorid), se přidá 8,24 g
6-amidino-2-naftolmetansulfonátu a 10 g DCC a dále se přidá 25 ml bezvodého pyridinu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 200 ml acetonu. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Ke sraženině se přidá 30 ml vody. Nerozpustné látky se odstraní filtrací.
Filtrát se destiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 200 ml acetonu. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Sraženina se suspenduje ve 30 ml DMF, míchá se а к supenzi se přidá 3,1 g kyseliny metansulfonové. Ke vzniklé směsi se přidá 200 ml éteru a rozpouštědlo se odstraní dekantací. Ke zbytku se přidá 60 ml etanolu a směs se míchá.
Sraženina se odfiltruje a získá se tak 10,31 g 6-amidino-2-naftyl-4-(2,3-dimetyl)-guanidino-benzoát-dimetylsulfonátu. Alternativně se к 1 g hydrochloridu 4-(2,3-dimetyl)-guanidinobenzoové kyseliny, 1,16 g 6-amidino-2-naftolmetansulfonátu a 1,27 g DCC přidají 3,ml bezvodého pyridinu a výsledná reakční směs se zpracuje výše uvedeným postupem.
Získá se 0,96 g 6-amidino-2-naftyl-4-(2,3-dimetyl)guanidinobenzoát-hydrochlorid-metansulfonátu.
Příklad 2 (sloučenina č. 2)
Syntéza 6-amidino-2-naftyl-4-(2-imidazolinyl)aminobenzoátu
.NH // ^nh2
К 1,03 metansulfonátu 4-(2-imidazolinyl)aminobenzoové kyseliny, 0,96 g 6-amidino-2-naftolmetansulfonátu, 42 mg DMAP a 1,06 g DCC se přidá 5 ml bezvodého pyridinu. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 50 ml acetonu a vzniklá sraženina se oddělí filtrací. Ke sraženině se přidá 40 ml DMF. Po míchání se vzniklá sraženina odfiltruje a ke sraženině se přidá 20 ml vody. Nerozpustné látky se odfiltrují. Filtrát se destiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 200 ml acetonu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, získá se 0,8 g 6-amidino-2-naftyl-4-(2-imidazolinyl)aminobenzoát-dimetansulfonátu.
Alternativně, 4 g hydrochloridu 4-(2-imidazolinyl)aminobenzoové kyseliny, 4,67 g
6-amidino-2-naftol-metansulfonátu a 0,2 g DMAP se rozpustí v 60 ml bezvodého pyridinu, přidá se 5,13 g DCC k roztoku a pak se reakční směs zpracuje výše uvedeným způsobem, přes karbonátovou sůl; získá se 2,35 g dihydrochloridu 6-amidino-2-naftyl-4-(2-imidazolinyl)aminobenzoátu.
Sloučenina číslo 3 až 19 se získají podle příkladů 1 a 2.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových amidinových derivátů obecného vzorce I (I) znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, R^ znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu obecného vzorce R^ - В - (CH2)n‘ -NH- a R4 znamená atom vodíku, skupinu nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 kde Rf uhlíku, R2 alkylovou skupinu s 1 až 6 kde n má hodnotu 1 nebo 2,
    R<--CO- nebo ’ CII2—' atomy uhlíku, nebo
    В znamená -0- nebo
    R 5 znamená přímou až
    15 atomy uhlíku, nebo a cí dvojnou vazbu a přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jako tuenty, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylové kyseliny obecného vzorce II spolu se 2 až 4 uhlíkovými atomy tvoří kruh, popřípadě obsahuj ísubsti-
    COOH (II) kde Rp R2 a mají výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, se 6-amidino-2-naftolem vzorce III (III) nebo výhodně s jeho adiční solí s kyselinou, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.
  2. 2. Způsob výroby nových amidinových derivátů obecného vzorce I podle bodu 1, kde Rj znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^ znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Rf a R^ spolu se 2 až 4 uhlíkovými atomy tvoří kruh, popřípadě obsahující dvojnou vazbu a přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jako substituenty, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce II, kde Rf, R2 a mají výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, se 6-amidino-2-naftolem vzorce III, nebo výhodně s jeho adiční solí s kyselinou, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
CS855463A 1984-07-25 1985-07-24 Process for preparing new derivatives of amidine CS255891B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15504584A JPS6133173A (ja) 1984-07-25 1984-07-25 アミジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS546385A2 CS546385A2 (en) 1987-07-16
CS255891B2 true CS255891B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=15597463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855463A CS255891B2 (en) 1984-07-25 1985-07-24 Process for preparing new derivatives of amidine

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4777182A (cs)
EP (1) EP0190356B1 (cs)
JP (1) JPS6133173A (cs)
KR (2) KR870001087B1 (cs)
AU (1) AU567039B2 (cs)
CA (1) CA1254205A (cs)
CS (1) CS255891B2 (cs)
DD (1) DD235637A5 (cs)
DE (1) DE3582057D1 (cs)
DK (1) DK169069B1 (cs)
ES (1) ES8607218A1 (cs)
FI (1) FI78461C (cs)
HU (1) HU195769B (cs)
MX (1) MX160912A (cs)
NO (1) NO163954C (cs)
PH (1) PH20585A (cs)
SU (1) SU1456008A3 (cs)
WO (1) WO1986000893A1 (cs)
ZA (1) ZA855552B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3824236C1 (cs) * 1988-07-16 1989-12-28 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg, De
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
US5652237A (en) * 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
CA2208032C (en) * 1995-01-05 2003-12-23 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amidinonaphthyl ester derivative
KR100254095B1 (ko) * 1995-01-05 2000-07-01 쓰까다 후미끼 혈전용해약
WO1999047128A1 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
WO2001077082A1 (fr) * 1999-06-02 2001-10-18 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de naphtalene
WO2001094299A1 (fr) * 2000-06-08 2001-12-13 Shizuoka Coffein Co., Ltd. Derives de benzene
EP1884237B1 (en) 2005-05-17 2010-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives for use in the prevention or treatment of glaucoma
WO2006123674A1 (ja) * 2005-05-17 2006-11-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アミン誘導体を有効成分として含む血管新生阻害剤
US20100063146A1 (en) * 2006-11-07 2010-03-11 Medof M Edward Method for treating disorders related to complement activation
AU2011276254B2 (en) 2010-07-09 2016-11-03 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
JP6252991B2 (ja) * 2012-07-04 2017-12-27 味の素株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292429A (en) * 1978-03-08 1981-09-29 Ciba-Geigy Corporation Imidazole urea and amido compounds
JPS57179146A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine compound
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤

Also Published As

Publication number Publication date
SU1456008A3 (ru) 1989-01-30
KR870001087B1 (ko) 1987-06-04
EP0190356A4 (en) 1987-12-09
DK96286A (da) 1986-03-03
NO163954B (no) 1990-05-07
DD235637A5 (de) 1986-05-14
ES545482A0 (es) 1986-05-16
FI78461B (fi) 1989-04-28
EP0190356A1 (en) 1986-08-13
EP0190356B1 (en) 1991-03-06
US4777182A (en) 1988-10-11
DK96286D0 (da) 1986-03-03
KR860700250A (ko) 1986-08-01
ZA855552B (en) 1986-03-26
MX160912A (es) 1990-06-14
JPS6133173A (ja) 1986-02-17
FI860904A7 (fi) 1986-03-04
AU567039B2 (en) 1987-11-05
PH20585A (en) 1987-02-20
HUT42433A (en) 1987-07-28
ES8607218A1 (es) 1986-05-16
CS546385A2 (en) 1987-07-16
JPH0461868B2 (cs) 1992-10-02
US4820730A (en) 1989-04-11
FI860904A0 (fi) 1986-03-04
CA1254205A (en) 1989-05-16
DE3582057D1 (en) 1991-04-11
NO163954C (no) 1990-08-15
HU195769B (en) 1988-07-28
FI78461C (fi) 1989-08-10
AU4549285A (en) 1986-02-25
DK169069B1 (da) 1994-08-08
NO860865L (no) 1986-04-10
WO1986000893A1 (en) 1986-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1176832A3 (ru) Способ получени амидиновых производных
US4634783A (en) Novel amidine compound
CS255891B2 (en) Process for preparing new derivatives of amidine
CZ245994A3 (en) Piperazides of substituted phenylalanine derivatives as thrombin inhibitors
US4570006A (en) Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same
JP2844329B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤
US4283418A (en) Guanidinobenzoic acid derivatives and process for their preparation
US4563527A (en) Amidine compounds
US4310533A (en) Guanidinobenzoic acid derivatives
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
JPH0259145B2 (cs)
EP0486702A1 (en) Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same
DE3427865C2 (cs)
JPH0210822B2 (cs)
JPS6122075A (ja) アミジン誘導体
JPS648630B2 (cs)
KR100361827B1 (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체
GB2162171A (en) Amidine compounds
FR2568253A1 (fr) Nouvelle amidine
JPS6360738B2 (cs)
JPS6360739B2 (cs)
KR19980077253A (ko) 선택적 트롬빈 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20000724