HU195769B - Process for the production of new amidin compounds and medecal preparatives containing thereof as active substance - Google Patents

Process for the production of new amidin compounds and medecal preparatives containing thereof as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU195769B
HU195769B HU853727A HU372785A HU195769B HU 195769 B HU195769 B HU 195769B HU 853727 A HU853727 A HU 853727A HU 372785 A HU372785 A HU 372785A HU 195769 B HU195769 B HU 195769B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
acid addition
alkyl
Prior art date
Application number
HU853727A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42433A (en
Inventor
Setsurou Fujii
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Numomura Shigeki
Sudo Kimio
Watanabe Shinichi
Kurumi Masateru
Aoyama Takuo
Original Assignee
Torii & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torii & Co Ltd filed Critical Torii & Co Ltd
Publication of HUT42433A publication Critical patent/HUT42433A/hu
Publication of HU195769B publication Critical patent/HU195769B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új amidití-vegyületek, valamint az ezeket, hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek anti-tripszin, anti-plazmiri, anti-kiíilikrein, anti-trombin és kiegészitő-anyag-ellenes (anti-komplement) hatással rendelkezíiek.
Anti-tripszin, anti-plazmin, anti-kallikrein, anti-trombin és kiegészitőanyag-ellenes hatású vegyületeket a 2 083 818 számú brit szabadalmi leírásban írtak le.
A találmány szerint előállított vegyületei; enzímgátló aktivitása és kiegészitőanyag-ellenes aktivitása nagyobb, és orális kezelés esetén hatékonyabbak, mint az ismert vegyületek.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű amidin-vegvü letek képletében Rí és R2 jelentése egymástól függetle- nül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy R4-O-(ClUln-általános képletű csoport - amely képletben n értéke 1 vagy 2, R4 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, R5-CO- csoport - ahol Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 12-18 szénatomos alkilcsoport - vagy ReCO-NH-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2 és Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rí és Ra együttesen 2 vagy 3 szénatomos egyenesláncú alkilénvagy alkeniléncsoportot képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy
Rí, R2 és R3 a nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4,5ciklohexanoimidazolint képeznek, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóinak előállítása is a találmány tárgyát, képezi.
A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag alkalmas új amidin-vegyülotek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó anti-tripszin, anti-plazmin, antí-kallikrein, anti-trombin és kiegészitőanyag-ellenes szerek előállítására, melyek orálisan adagolhatok.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat vagy annak reaktív intermedierjét és a (111) kép50 letü 6-amidino-2-naftolt vagy előnyösen savaddíciós sóját egymással reagáltatjuk. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben Rí, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyezik. Reaktív intermedierek alatt például sav-halogenideket és savanhidrideket értünk, amelyeket általánosságban alkalmaznak a dehidratációs kondenzáció során, és a reaktív intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy karbonsav-származékkal diciklohexil-karbodiimidet (DCC), difenil-foszforil-azidot (DPPA) vagy hasonló vegyületeket reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, piridinben vagy hasonló oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, majd a (II) általános képletű vegyületet egy karbonsav aktivátorral, például diciklohexil-karbodiimiddel (DCC), difenil-foszforil-aziddal (DPPA) vagy hasonló dehídratációs-kondenzációs reagenssel reagáltatjuk, és a reakcióterméket a (III) képletű 6-amidino-2-naftollal vagy előnyösen annak savaddiciós sójával reagáltatjuk.
Például, amikor DCC-t alkalmazunk dehidratációs-kondenzációs szerként, egy (II) általános képletű karbonsav-származékot oldószerben, például piridinben oldunk, majd hozzáadjuk a (III) képletű 6-amidino-2-naftolt, és az elegyet -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten keverjük 3-5 órán keresztül, addig, amíg a reakció be nem fejeződik, bar az sincs kizárva, hogy a reagáltatást egész éjszakán keresztül folytassuk. Diciklohexil-karbamid (DCU) válik ki a reakcióelegyből, miközben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy a DCU-val együtt csapódik ki, vagy az oldószerben oldott állapotban marad. Az előbbi esetben mindkét csapadékot leszűrjük, majd egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban oldjuk, és az elegyet leszűrjük, hogy eltávolitsuk az oldhatatlan DCU-t. Miután a szűrlethez egy oldószert, például etil-étert, etil-acetátot vagy acetont adunk, a csapadékot szűréssel gyűjtjük. össze, és így (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyület és a DCU egyesített csapadékát leszűrjük, majd egy megfelelő oldószerhez, például dimetil-formamidhoz vagy vízhez adjuk, az oldhatatlan DCU-t szűréssel távolitjuk el, a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk, és így (I) általános képletű vegyületet karbonát formájában kapjuk.
Az utóbbi esetben, amikor az (I) általános képletű vegyület a reakcióelegyben oldott állapotban marad, a DCU-t szűréssel távolitjuk el, és a szűrietet oldószerrel, például etil-25
-éterrel, acetonnal vagy etil-acetáttal keverjük össze, és igy (I) általános képletű .vegyületeket nyerjük.
Egy másik eljárás során, amikor a (II) általános képletű vegyület reaktív intermedierjeként egy sav-halogenidet, kívánunk felhasználni, a (II) általános képletű származékot egy sav-halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-pentakloriddal vagy hasonló vegyülettel reagéltatjuk, és igy a (IV) általános képletű sav-halogenidet kapjuk, mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése halogénatom.
A sav-halogenidet a (III) képletű 6-amidino-2-naftol oldatához előnyösen savaddíciós só formájában adjuk, melyet előzetesen dimetil-formamidban, piridinben, dimetil-szulfoxidban vagy hasonló oldószerben oldottunk, majd a reakciót egy dehidrohalogénező szer jelenlétében hajtjuk végre. Dehidrohalogénezőszerként például szervetlen bázisokat (például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidroxidot) és szerves bázisokat (például trietil-amint, piridint, dimetil-anilint) alkalmazhatunk. Ezek közül a bázisok közül a piridin az előnyös. Bár a reakció könnyen végbemegy -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, a mellékreakciók elkerülése céljából a reakció kezdeti szakaszában jéghűtést alkalmazunk, majd később szobahőmérsékleten hajtjuk végre a reagáltatást. A reakció 2-5 óra alatt befejeződik, bár a reakcióelegyet állni hagyhatjuk egy éjszakán keresztül is. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet szokásos módon kezeljük. Például, ha piridint alkalmaztunk reakcíókőzegként, egy oldószert, például etil-étert vagy etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, kicsapjuk a szilárd reakcióterméket, amelyet egy megfelelő oldószerből, például metanol és etil-éter elegyéből kristályosítottunk át az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából.
A (III) képletű vegyületet egy amidino-csoporton védett megfelelő termékkel is helyettesíthetjük, és ez utóbbi vegyületet is reagálatathatjuk az amidino-csoporton védőcsoportot tartalmazó (I, általános képletű vegyületek előállítása céljából a (II) általános képletű vegyülettel. Az (I) általános képletű vegyületról az amidino-védőcsoportot szokványos módszerekkel hasíthatjuk le.
Az amidino-védöcsoport szokványos védőcsoport lehet. Példaként ezekre a benzil-oxi-karbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoportot említhetjük. Az amidino-védőcsoportot pédául reduktív eliminációval palládium-csontszén katalizátoron vagy trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-bromid és ecetsav keverékével hasíthatjuk le.
Szükség esetén a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit szokványos módszerekkel állthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületek karbonátját egy oldószerben, például metanolban, vagy dimetil—
-formamidban oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk, és a karbonátot sav, például meténszulfonsav vagy sósav hozzáadásával oldjuk. A kapott oldathoz oldószert például etil-étert vagy etil-acetátot adunk, és így a megfelelő savaddíciós sót kapjuk. A gyógyászatilag alkalmas sók közé tartoznak például a szervetlen savakkal, mint például a sósavval, kénsavval és foszforsavval, és a szerves savakkal, például az ecetsavval, tejsawal, citromsavval, metánszulfonsavval, borostyánkösavval, fumársavval és almasavval képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik jelentés gátló hatással rendelkeznek a proteázokkal, például a tripszinnel, plazminnal, kallikreinnel és trombinnal szemben, és hasnyálmirigy gyulladás kezelésekor anti-tripszin hatású szerként, vérzéses betegségek esetén anti-plazmin vagy anti-kallikrein hatású szerként, és vérrögképződés esetén anti-trombin hatású szerként alkalmazhatók.
A találmány szerint előállított vegyületek könnyen abszorbeálódnak, és igy nem csak akkor hatékonyak, ha injekció formájában adagoljuk őket a betegeknek, hanem orálisan vagy rektálisan adagolva is megfelelő hatással rendelkeznek.
A fentiekben említett protázokkal kapcsolatban az élő szervezetben játszott szerepüket, a betegséggel való kapcsolatukat, a proteáz-inhibitor hatású vegyületek klinikai jelentőségét és a vizsgálatok jelentőségét az alábbiakban magyarázzuk.
I. Tripszin: A tripszin egy olyan proteáz, amely eredetileg tripszínogén proenzím formájában létezik a hasnyálmirigyben, és a proenzím a vékonybélben választódik ki, ahol tripszinné alakul át az ott lévő enterokináz aktiviló hatására. A tripszin egyike az emésztőenzimeknek. Ha a tripszínogén a hasnyálmirigyben bármilyen módon aktiválódik, és tripszin képződik belőle, a hasnyálmirigy szövete oly mértékben károsodik, hogy a hasnyálmirigy gyulladás klinikai tüneteit mutatja. Ismert, hogy ha vizsgálati állatként patkányt alkalmaznak, és tripszint közvetlenül a hasnyálmirigybe injektálnak, hasnyálmirigy gyulladás tünetei figyelhetők meg, de a betegség egy tripszin-inhibitorral kezelhető. Ebből a kísérletből az a következtetés vonható le, hogy a találmány szerint előállított vegyületek, mivel erős tripszin-inhibitor hatásúak, anti-tripszin-szerként alkalmazhatók, amely a hasnyálmirigy gyulladás klinikai kezelésére alkalmas.
II. Plazmin: A plazmin egy olyan enzim, amely a vérben van jelen, általában plazminogén proenzím formájában, amely egy plazminogén szövet aktivátor, például az urokinéz hatására plazminná aktiválódik. Ez az enzim a trombinnal ellentétes módon működik, vagyis a fibrint feloldja. Ezért a plazminnak fontos szerepe van a kapilláris erekben lévő véráram biztosítása szempontjából. Azonban, ez az enzim bármilyen oknál fogva rendellenesen aktiválódik, vérzékenység! betegséget, okozhat. Ez az enzim a gyulladások képződésében is szerepet, játszik, mivel a \ aszkiiláris permeábilitást növeli, és ödémát, vagy hasonló szimptömát. okoz. Ezért ennek az enzimnek az inhibitora vérzékenységgel kapcsolatos betegségek ellen és gyulladás-ellenes szerként alkalmazható.
III. Kallikrein: A kallikrein általában a prekallikrein prekurzor formájában van jelen a vérben, a szervekben és mirigyekben, és a Ilageman-faktor vagy egyéb proteázok hatására aktiválódik. Ez az enzim szerepet játszik a hipotenzív kallikrein-kinin rendszerben, amely a hipertenzív rein-angiotenzín rendszerrel ellentétesen működik, és a vérnyomás szabályozásában fontos szerepet játszik. Ez az enzim szintén részt vesz az exogén koagulációs rendszerben is. Ezen kívül a szervekből vagy mirigyekből származó kallikrein a helyi keringés javításában fontos szerepel játszik. Azonban ha a kallikrein rendellenesen aktiválódik - különösen rendellenes helyi aktiválódás esetén a koagulációs rendszer túlzott működést· következtében a helyi keringés nem lesz megfelelő, és igy gyulladás, fekély vagy hasonló rendellenesség keletkezik; Ezért a kallikrein-inhibitor a vérnyomás szabályozásában fontos szerepet játszik, és gyulladás vagy fekély kezelésére alkalmas.
IV. Tromhin: A trombin vérkoagulációs aktivitással rendelkező enzimként ismert. Normál állapotában a trombin a vérben lévő protrombin aktiválódása során képződik, a véredény fala megsérül. A trobin a vérben lévő fibrinogént fíbrínné bontja le. A kapott fibrin lerakódik a véredény megsérült falára, és így megakadályozza, hogy a plazmakomponensek '-lszivárogjanak, és egyidejűleg elölt) segíti a szövetek újraképződését. Azonban, amikor bármilyen okból kifolyólag a koagulációs rendszer rendellenesen aktiválódik, nagyszámú finom trombusz képződik a kapilláris erekben az egész testben. Ezért a találmány szerinti vegyület ilyen jellegű betegség kezelésére is alkalmas.
A találmány szerinti vegyületek anti-tripszin, anti-plazmin, anti-kallikrein és anti-trombin aktivitását Muramatsu és társai (M.
Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi és S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 /1965/) módszerével viszgaltuk. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. Az 1. táblázatban foglalt adatok a vizsgált vegyületeknek azt a moláris koncentrációját (IDso) mutatják, amely 5C%-ban gátolja az egyes enzimek aktivitását TAME (Lozilarginin-metil-észter) hidrolizálása esetén. A vegyületek száma megfelel a kiviteli példákban elősütött vegyületek számának. A zárójelben lévő adatok a százalékos gátlást mutatják, akkor, amikor a vegyületet 10’5 mól/1 koncentrációban alkalmazzuk.
1. táblázat
Vegyület Tripszin Plazmin Kallikrein Trombin száma
1. 1 x ΙΟ-5 8 x io-7 7 x 10-7 9 X 10-«
2. 1 x 10-6 2 x io-« 8 x 10-7 3 X 10-6
3. 3 x 10'7 1 x io-« 6 x 10-7 8 X 10-7
4. 3 x 10-6 1 x io-« 4 x 10-7 2 X 10-6
5. 6 x 10-« 1 x io-« 5 x 10-7 2 X io-«
6. 2 x 10-6 3 x io-« 9 x 10-7 2 X 10-6
7. 6 x 10-7 5 x 10-« 4 x 10« 6 X 10-6
9. 6 x ΙΟ-6 2 x io-« 9 x 10-7 6 X 10-7
15. 2 x ÍO-6 2 x 10-« 1 x 10-« 1 X 10-6
16. 4 x ΙΟ'6 9 x io-7 3 x 10-« (49)
18. 2 x 10*« 6 x 10-7 2 x 10-« 5 X 10-6
A találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik erős Cl-észLeráz (Clr, Cls) inhibitor aktivitással rendelkeznek, vagyis képesek a kiegészítő anyag (komplement) által közvetített hemolizis megakadályozására, és terápiás aktivitással rendelkeznek a Forssmari sokk ellen, amelynek során a kiegészítő anyag rendszer aktiválódását egy immun komplex okozza. Ez azt jelzi, hogy a találmány szerint előállított vegyületek kiegészítő anyag ellenes szerként, is alkalmasak, és allergiás betegségek, például a kiegészítő anyaggal kapcsolatos nefritisz kezelésére is használhatók.
A kiegészítő anyagok élő szervezetben való szerepét a betegség, és a kiegészítő θθ anyag közötti kapcsolatot, az inhibitor klinikai jelentőségét és a vizsgálatok jelentőségét (a Clr, Cls kiegészítő anyag által közvetített hemolizis gátlását és a Forssman sokk gátlását) a következő vizsgálatokon mutatjuk be.
Kiegészítő anyag (komplement) ellenes aktivitás:
(1) Clr, Cls
A kiegészítő anyag egyike a szérum komponenseknek, és 9 komponensből áll, melyeket Cl—tői C9-ig jelölünk. A Cl-et három alUomponenssé, Clq-vá, Clr- és Cls-sé bonthatjuk. A Cls és a Cll' aktivált Cls-t és aktivált. Cli—t. jelent. A kiegészülő anyagokat, először az élő szervezet Fertőzések elleni védelmének egyik részének gondolták, mivel hakteriolizist mutat, de újabban az. immunitással való kapcsolata is nyilvánvalóvá vált. Kimutatták, hogy a kiegészítő anyagot az immun komplex fokozatosan Cl-től C9-ig aktiválja, és a végállapotban (a C9 aktiválásakor) citolizist és hemolizist okoz. Azt is kimutatták, hogy a fragmensek (például a C3a, C5a), amelyek a kiegészítő anyag rendszer aktiválása során képződnek, túlságosan megnövelik a véredények áteresztőképességét, és elősegítik a pollmorfonukleáris leukokaciták kemotaxisát, vagy az immun megkötődést. Miután ezt a jelenséget megfigyelték, a kiegészítő anyagok rendellenes aktiválódása és a különböző betegségek, különösen az immun betegségek közötti kapcsolatot igen részletesen vizsgálták, és ennek eredményeképpen szoros kapcsolatot fedeztek fel a kiegészítő anyagok és az autoimmun betegségek között. A kiegészítő anyagok rendellenes aktiválódása következtében létrejött autoimmun betegségek példáiként az autoimmun hemolítikus anémiát, autoimmun trombocitopéniát, leukopéniát., glomerulonef ritiszt, szisztémás lupus erithematosus-t, szérumbetegséget és a peri-arteritis nodosa-t említhetjük. Várható, hogy ezek a betegségek a kiegészítő anyag aktiválódásának meg gátlásával vagy az aktiválódott kiegészítő anyag korai stádiumban való gátlásával kezelhetők. Kísérleteink során vizsgáltuk a találmány szerinti előállított vegyületek Clészteráz-gátló hatását úgy, hogy Cl-észterázt alkalmaztunk célenzimként, és ezen kívül vizsgáltuk a találmány szerinti előállított vegyületek kiegészítő anyag rendszerre gyakorolt hatását, hogy megbecsüljük ezen vegyületek autoimmun betegségek kezelésére való hatékonyságát.
(2) Kiegészítő anyag közvetítésevei létrejött hemolizis:
A kiegészítő anyag közvetítésével létrejött hemolizist széles körben alkalmazzák a kiegészítő anyag mennyiségi elemzésére. Ennek az eljárásnak az az elve, hogy a hemolizist a kiegészítő anyag aktiválódása okozza, ha a kiegészítő anyagot vörös vértest komplexhez (immunkomplexhez) és annak antitestjéhez adják. A hemolizis mértéke a hozzáadott kiegészítő anyag mennyiségének arányától függ. Ezért, amikor a kiegészítő anyag ismert mennyiségét keverik össze egy Cl-észteráz inhibitorral, a hemolizis az inhibitor aktivitás arányának függvényében szólítódni vissza. A találmány szerinti előllitott vegyületek, melyek Cl-észteráz inhibitor hatással rendelkeznek, nagy mértékben gátoljak a kiegészítő anyag közvetítésével létrejött hemolizist, amint azt a 2. táblázatban bemutatjuk.
(3) Forssman sokk:
A tötibi állattól eltérően a tengeri malac a szerveinek a felületén specifikus antigént, úgynevezett Forssman antigént hordoz, amely specifikusan reagál a bárányok vörös vértLestjének anfitesljével. A Forssman sokk a fenti megfigyelésen alapul, és a sokkot úgy idézik elő, hogy egy tengerimalacnak bárány vörösvértest antitestjét adják. A Forssman sokkot számos kutató részletesen vizsgálata, és határozottan kimutatták, hogy ez a sokk egy olyan modell eset, ahol a kiegészítő anyag alapvető szerepet játszik, és a sokk során a komplement rendszer fokozatosan aktiválódik a klasszikus úton a Cl-ból kiindulva. Mivel megállapították a kiegészítő anyagok autoimmun betegségekben való szerepét, a Forssman sokk hasznos eszköz az autoimmun betegségek kezelésére alkalmas anyagok vizsgálódására. A Forssman sokk kezelésére alkalmas hatóanyag alkalmas az a itoimnuin betegségek kezelésére is.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak a Forssman sokk orális kezelésére, amint az a 3. táblázatban látható.
Kiegészítő anyag ellenes aktivitás (1) Anti-Cl (Clr, Cls) aktivitás és a kiegészítő anyag közvetítésével létrejött hemolizis meggátlása:
Az anti-Cl-észteráz (Clr, Cls) aktivitást Okamura és m. társai (K. Okamura, M. Muramatsu és B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 /1973/) módszerével határoztuk meg. (2) A kiegészítő anyag közvetítésével létrejött hemolizis meggátlását Baker és m. társai módszerével (B. R. Baker és E. H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 /1969/) λ izsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A 2. táblázatban lévő jelölések a következőket jelentik:
Clr : A vizsgált vegyület olyan moláris koncentrációja, amely . 50%-ban meggátolja a Clr-t abban, hogy az acetil-arginin-metil-észtert (AAME) elhidrolizélja (IDso).
Cl Is : A vizsgált vegyületnek olyan moláris koncentrációja, amely 50%-ban meggátolja azt, hogy a Cls az acetil-tirozin-etil-észtert (ATEE) elhidrolizálja (IDso).
A zárójelben lévő számok a vizsgálandó vegyület 10-5 mól/1 koncentrációban yaló százalékos gátló hatását mutatják.
A kiegészítő anyag közvetítésével létrejött hemolizis mértékét a százalékos gátlás mértékében adtuk meg a vegyület különböző koncentrál :ióii iái.
Vegyidet száma: A vegyületek száma megegyezik a kiviteli példákban előállított vegyületek számával.
-511
2. táblázat.
’egyület Anti-Cl ak Liv itás A kiegészítő myag közvetítésével
izama létrejött, hemc ílizis meggátl asa (%)
Clr Cl.é lxlO'5 lxlO-6 1x10-’
1. (32) 1x10-' 97 70 6
*5 í*» (35) 7x10-7 100 91 29
3. (38) 3x10-’ 93 25 0
4. lxlO'5 4x10-7 100 96 48
5. (41) 3x10-7 98 83 5
6. 9xl0'6 4x10-7 100 100 75
7. 3xlO-B 3x10-7 96 46 4
9. (41) 4x10-7 100 68 8
11. (24) 2x10-7 100 57 0
12. (24) 8x10-6 100 59 0
15. 5xl0-6 9x10-7 96 52 6
16. (35) 3x10-6 100 89 25
18. (37) 2x10-6 100 100 46
(3) Forssman-sokk:
A kísérletet I. G. Offerness és társai (Biochem. Phrmacol., 27 (14), 1873—1878 /1978/) szerint, végeztük. Hím Hartley lengerimalacokat (körülbelül 350 g tömegű) használtunk kísérleti állatként. A kontroll csoportból mindegyik tengerimalacot intravénásán hemolizinnel (a sokk előidézéséhez szükséges minimum dózissal) (kereskedelmileg kapható iiemolizin, 5000 E Ogata módszerével vizsgálva) kezeltük, és az állatok elpusztulásáig éltéit időszakot figyeltük meg. A kezelt csoportból minden tengerimalacot intravénásán hemolizinnel . kezeltünk, miután 100 mg/kg dózisban orálisan kezeltük őket a vizsgálandó vegyülettel és mértük az elpusztulásukig eltelt időt.
3. táblázat
Kontroll A találmány szerint előállított vegyületekkel csoport kezelt csoport (másodperc) -----------------------1. számú vegyület 2. számú vegyület
917 túlélés
221 1291
320 390
198 501
715 613
627 404
354 868
túlélés
1108 túlélés
1255 túlélés
980
855
A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben orálisan adagolhatjuk, bár intrarektálisan vagy injekció formájában is kezelhetjük vele a betegeket. Az (I) általános képletű vegyületek készítmény formájában önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatók. Általában egy gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, bár önmagában adalékanyagok nélkül is alkalmazhatók. Példaként a gyógyászati készítményekre a tablettákat, porokai, kapszulákat, szirupokat és oldatokat említhetjük. Az orális készítmény szokványos segédanyagokat, például kötő anyagokat, hígítóanyagokat, síkosítóanyagokat, szétesést elősegítő szereket és segédanyagokat tartalmazhat. Az orális ké60 szil. menyek vizes vagy olajos szuszpenziók, obiatok, nnulziók, szirupok vagy elixirek vagy száraz, szirupok lehetnek, melyeket használat előtt vízzel vagy egyéb megfelelő oldószerül elegyítenek. Az oldatok szokvá65 nyos adalékanyagokat, például szuszpendáló-61 szereket, izesit.őanyagoknt., higi tóanyagokat vagy cmulgálószereket tartalmazhat nak. Injekció készítmények például vizes szuszpenziók vagy olajos szuszpenziók lehetnek.
Λ Lalíilmány szerinti vegyületeket emlősöknek (beleértve az embert) orálisan 10-200 mg/nap vagy intravénás injekció formájában 1-20 mg/nap mennyiségben adhatjuk. Azonban ezek a dózisok csal; példák az alkalmazható dózisra. A beteg számára alkalmas dózist a beteg kora, a testsúlya és a betegség típusa alapján kell meghatározni.
A gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. Kapszulák
Találmány szerint előállított
\ vgyület 100.0 ing
Laktóz 59.0 mg
Kristályos cellulóz 33.4 mg
Kalcium-karboximetil-cellulóz 3.6 mg
Magnézium-sztearát 4.0 mg
Összesen: 200.0 mg
3. Injekciók
Találmány szerint előállított vegyület 5,0 mg Injekcióhoz alkalmas víz 2.0 ml
A találmány szerint előállított vegyületek közepes letális dózisát (LD50) a 4. táblázat10 bán foglaltuk össze.
4. táblázat
15___
Vegyület száma LD50 mg/kg (egér)
i.p. p.o.
2. 19 >3000
A találmány szerinti vegyületek előállitá25 sát az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
2. Finom granulátum 30
Találmány szerint. ' i előállított 50.0 mg vegyület
Laktóz 249.0 mg
Mannit 75.0 mg
Kukoricakeményítő 110.0 mg 35
Hidroxi-propil-cellulóz 16.0 mg
Összesen: 500.0 mg
5. táblázat
Vegyület száma Rl-N^ R3Z Só op. °C IRÓnaxKBr cm'1 (-COO-)
1. (a) képletű csoport HC1.MSA 269-271
2MSA 271-274
2. (b) képletű csoport 2HC1 274-277 (bomlik)
2MSA 242-244 (bomlik)
3. (c) képletű csoport 2MSA 240-242
4. (d) képletű csoport 2MSA 198-204
5. (b) képletű csopoit 2MSA 240-242
6. (e) képletű csoport 2HC1 188 (bomlik)
7. (f) képletű csoport 2I1C1 288-290 (bomlik)
9. (h) képletű csoport 2 MSA 241-243 (bomlik)
11. (j) képletű csoport HC1.MSA 1730
12. (k) képletű csoport HC1.MSA 1730
14. (m) képletű csoport 2HC1 1720
15. (n) képletű csoport 2HC1 205-208 (bomlik)
16. (0) képletű csoport 211 Cl 1725
17. (p) képletű csoport 2C15H31COOH 105-109 (bomlik)
18. (q) képletű csoport 2HC1 136-140 (bomlik)
MSA jelentése metánszulfonát
-7195769
1, példa (1. vegyület előállítása) t!-aniidoiio-2-naft.il~4-l2,.'i-diniel i!)- guaniJiiio-benzoát előállítása r,
7,9 g 4-(2,3-dimetil)-guanidino-benzoe~ sav-hidrokloridhoz 8,24 g 6-nmidiiio-2-naftol-metánszulfonáthoz és 10 g DCC-hez 2a ml vízmentes piridint adunk, és a kapott ele- jq gyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 200 ml acélon!, adunk ezután. A kapott csapdákat leszűrjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá. Λζ oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szürletef. csökkentett jg nyomáson be pároljuk, és 200 ml acetont adunk a maradékhoz. A képződő csapadékot leszűrjük, majd 30 ml dimeLil-formamidban szuszpendáljuk, keverjük és 3,1 g metánszulfonsavat adunk a szuszpenzióhoz. A ka- 20 pott elegyhez 200 ml étert adunk, és az oldószert dekantálással távolítjuk el. A maradékhoz 60 ml etanolt adunk, és az elegyet keverjük. A csapadékot leszűrjük, igy 10,31 g 6-amidino-2-naftil-4-(2,3-dimetil)-gu- 25 anidino-ben zoát-dimetán szül főnétől kapunk.
Úgy is eljárhatunk, hogy 1 g 4-(2,3-dimetilj-guanidino-benzoesav-hidrokloridot,
1,16 g 6-amidino-2-naft.ol-metánszulfonátot és
1,27 g DCG-t 3 ml vízmentes piridinhez 30 adunk, majd a kapott reakcióelegyet a fentiekben leirt módon kezelve 0,96' g G-amidino-2-naftil-4-(2,3-dímetil)-guanidinű-benzoál-hidroklorid-meténszuifontot kapunk.
2. példa
12. képletű vegyület előállítása) 6-amidino-2-naftil-4-( 2- ini idazoliiiil )-a niino-benzoát előállítása
1,03 g 4-(2-imidazolinil)-amino-henzoesav-metánszulfonátot, 0,96 g 6-amidino-2-naftolmetánszulfonátot, 42 mg DMAP-t és 1,06 g DCC-t 5 ml vízmentes piridinhez adunk. /1 kapott elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 50 ml acetont adunk, és a csapadékot leszűrjük, majd 40 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Keverés után a képződött csapadékot leszűrjük, és 20 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szürlet.et csökkentett nyomáson desztilláljuk.
A maradékhoz 200 ml acetont adunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrve 0,8 g G-umidino-2-naftn-4-(2-ímidazoliriil)-aiiiino-hi-nzoát-dimetánszulfonátot kapunk.
Ügy is eljárhatunk, hogy 4 g 4-(2-imida- θθ zolinill-aniino-benzoesav-hidiOkloi'idot, 4,67 g 6-amidíno-2-naftol-metánszuIfonátot és 0,2 g DMAP-t. 60 ml vízmentes piridiiiben oldunk,
5,13 g DCC-t adunk az oldathoz, majd a iv45 akcióé legyet, a fenti módon kezelve a karbonátsón keresztül 2,35 g 6-aniidino-2-naftil-4-(2-imidazolinil )-amino-benzoál-dihidrokloridot kapunk.
A 3-18. vegyületeket az 1. és 2. példában leírt módon állítjuk elő.

Claims (2)

  1. SZA DADA L ΜI IGÉNYPONTOK
    1. Kijárás az (II általános képletű amidin-vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására, - a képletben R.i és Ít2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Ra jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy R.j-0-(CH2)n-általános képletű csoport - amely képletben n értéke 1 vagy 2, Rí jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, Rs-CO- csoport - ahol Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénlácú 12-18 szénatomos alkilcsoport - vagy ReCO-NH-(CHz)n-általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2 és Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rí és Ra együttesen 2 vagy 3 szénatomos egyenesláncú alkilénvagy alkeniléncsoportot képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy
    Rí, 1Í2 és Rs a nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4,5-ciklohexanoimidazolint képeznek, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom és
    R3 Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott reaktív intermedierjét vagy savaddiciós sóját (III) képletű 6-amidino-2-naftollal vagy annak savaddiciós sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amely képletben Rí, R2 és Ra jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját, egy vagy több gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU853727A 1984-07-25 1985-07-12 Process for the production of new amidin compounds and medecal preparatives containing thereof as active substance HU195769B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15504584A JPS6133173A (ja) 1984-07-25 1984-07-25 アミジン化合物
PCT/JP1985/000392 WO1986000893A1 (en) 1984-07-25 1985-07-12 Novel amidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42433A HUT42433A (en) 1987-07-28
HU195769B true HU195769B (en) 1988-07-28

Family

ID=15597463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853727A HU195769B (en) 1984-07-25 1985-07-12 Process for the production of new amidin compounds and medecal preparatives containing thereof as active substance

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4777182A (hu)
EP (1) EP0190356B1 (hu)
JP (1) JPS6133173A (hu)
KR (2) KR870001087B1 (hu)
AU (1) AU567039B2 (hu)
CA (1) CA1254205A (hu)
CS (1) CS255891B2 (hu)
DD (1) DD235637A5 (hu)
DE (1) DE3582057D1 (hu)
DK (1) DK169069B1 (hu)
ES (1) ES8607218A1 (hu)
FI (1) FI78461C (hu)
HU (1) HU195769B (hu)
MX (1) MX160912A (hu)
NO (1) NO163954C (hu)
PH (1) PH20585A (hu)
SU (1) SU1456008A3 (hu)
WO (1) WO1986000893A1 (hu)
ZA (1) ZA855552B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3824236C1 (hu) * 1988-07-16 1989-12-28 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg, De
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
US5652237A (en) * 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
RU2142799C1 (ru) * 1995-01-05 1999-12-20 Тории Фармасьютикал Ко., Лтд Тромболитические средства
ATE222583T1 (de) * 1995-01-05 2002-09-15 Torii Pharmaceutical Co Ltd Derivate substituierter amidinonaphthylester
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
WO2001077082A1 (fr) * 1999-06-02 2001-10-18 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de naphtalene
AU2000252458A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Shizuoka Coffein Co., Ltd. Benzene derivatives
EP1884236B1 (en) * 2005-05-17 2011-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor containing amine derivative as active ingredient
ES2354223T3 (es) * 2005-05-17 2011-03-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma.
WO2008058167A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Case Western Reserve University Method for treating disorders associated with complement activation
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
JP6252991B2 (ja) * 2012-07-04 2017-12-27 味の素株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292429A (en) * 1978-03-08 1981-09-29 Ciba-Geigy Corporation Imidazole urea and amido compounds
JPS57179146A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine compound
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUT42433A (en) 1987-07-28
US4820730A (en) 1989-04-11
DE3582057D1 (en) 1991-04-11
JPS6133173A (ja) 1986-02-17
WO1986000893A1 (en) 1986-02-13
ZA855552B (en) 1986-03-26
DD235637A5 (de) 1986-05-14
NO163954B (no) 1990-05-07
EP0190356A4 (en) 1987-12-09
FI78461B (fi) 1989-04-28
CS255891B2 (en) 1988-03-15
AU4549285A (en) 1986-02-25
PH20585A (en) 1987-02-20
AU567039B2 (en) 1987-11-05
US4777182A (en) 1988-10-11
DK96286D0 (da) 1986-03-03
FI78461C (fi) 1989-08-10
DK96286A (da) 1986-03-03
ES545482A0 (es) 1986-05-16
JPH0461868B2 (hu) 1992-10-02
FI860904A0 (fi) 1986-03-04
KR870001087B1 (ko) 1987-06-04
NO163954C (no) 1990-08-15
ES8607218A1 (es) 1986-05-16
CS546385A2 (en) 1987-07-16
EP0190356B1 (en) 1991-03-06
MX160912A (es) 1990-06-14
NO860865L (no) 1986-04-10
CA1254205A (en) 1989-05-16
DK169069B1 (da) 1994-08-08
SU1456008A3 (ru) 1989-01-30
EP0190356A1 (en) 1986-08-13
FI860904A (fi) 1986-03-04
KR860700250A (ko) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4634783A (en) Novel amidine compound
FI73975C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidinoderivat.
DE60122750T2 (de) Amidin-Inhibitoren von Serin-Proteasen
HU195769B (en) Process for the production of new amidin compounds and medecal preparatives containing thereof as active substance
US5208236A (en) N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
US4563527A (en) Amidine compounds
US4593018A (en) Oligopeptide aldehydes useful as specific inhibitors of enterokinase
WO2000058346A1 (fr) Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique
US4387049A (en) Adamantyl containing peptides
JPH0259145B2 (hu)
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
JP2506318B2 (ja) ｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体を含有する医薬品
JPH0210822B2 (hu)
FR2568253A1 (fr) Nouvelle amidine
GB2162171A (en) Amidine compounds
JPS5936902B2 (ja) （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブタノイル−（ｓ）−ロイシンおよびその製造法
JPS6360738B2 (hu)
JPS6360739B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee