JPH0210823B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0210823B2 JPH0210823B2 JP56140650A JP14065081A JPH0210823B2 JP H0210823 B2 JPH0210823 B2 JP H0210823B2 JP 56140650 A JP56140650 A JP 56140650A JP 14065081 A JP14065081 A JP 14065081A JP H0210823 B2 JPH0210823 B2 JP H0210823B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- amidino
- add
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 - OR 6 Chemical group 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 50
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 47
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical group NC(=N)C1=CC=CC=C1O IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- KWBVYNWLMFXTAY-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) methanesulfonate Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OS(C)(=O)=O KWBVYNWLMFXTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- MZINMLWWFPTBSR-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MZINMLWWFPTBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- JALQQPYRBFTUOH-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1[N+]([O-])=O JALQQPYRBFTUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- QNJJFTLQJXPRDC-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-3-methylphenyl) methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(OS(C)(=O)=O)=CC=C1C(N)=N QNJJFTLQJXPRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQTAEVTXSCKTPM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1O Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1O HQTAEVTXSCKTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- FJWBZEPQUSGUIS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid methyl 5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(N)(=N)C1=CC=C(C(C(=O)OC)=C1)O FJWBZEPQUSGUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IRMXIKCPZONONI-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-chlorophenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1Cl IRMXIKCPZONONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYOLQYCOXLYXCV-UHFFFAOYSA-N (4-carbamoyl-3-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(N)=O)C(C)=C1 NYOLQYCOXLYXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRYPJUOSZDQWJZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1Cl CRYPJUOSZDQWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNDMHAXTNRDKHP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 BNDMHAXTNRDKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000288 anti-kallikrein effect Effects 0.000 description 3
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- GUMOYVLLEOGGMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O GUMOYVLLEOGGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HYTQXNRVDWWSKQ-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) benzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 HYTQXNRVDWWSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- SKAWDTAMLOJQNK-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SKAWDTAMLOJQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STCAPJCKRJJBTP-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyloxy-5-carbamimidoylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 STCAPJCKRJJBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSKKODMKSNBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(methoxyiminomethyl)phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CON=CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 SYSKKODMKSNBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1O QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKKHLNFPUPTTKB-UHFFFAOYSA-N 5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 DKKHLNFPUPTTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPNAXWVQSCWLGD-UHFFFAOYSA-N 5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QPNAXWVQSCWLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWJUIVPVDLHYLI-UHFFFAOYSA-N 5-carbamimidoyl-2-hydroxybenzoic acid methanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(N)(=N)C1=CC=C(C(C(=O)O)=C1)O KWJUIVPVDLHYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUNYRQCTAPBWCF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O XUNYRQCTAPBWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKMJXALNHKIDOD-LBPRGKRZSA-N TAMe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FKMJXALNHKIDOD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RTOMHQPHQHKESD-UHFFFAOYSA-N [4-(2-iminoethoxymethyl)-3-methylphenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC(=C(C=C1)COCC=N)C RTOMHQPHQHKESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLEMBEAQJOHAFV-UHFFFAOYSA-N [4-carbamimidoyl-2-[[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]amino]phenyl] 4-(diaminomethylideneamino)benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 HLEMBEAQJOHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVJRSVTZPYXEH-UHFFFAOYSA-N [amino-(4-hydroxyphenyl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(O)C=C1 VHVJRSVTZPYXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- WNLGGSGBOQGUHV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O WNLGGSGBOQGUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCPVLVCTHWLXIP-UHFFFAOYSA-N (2,6-dibromo-4-carbamimidoylphenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=C(Br)C=C(C(N)=N)C=C1Br SCPVLVCTHWLXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDYVTWTKIHFEL-UHFFFAOYSA-N (2-benzamido-4-carbamimidoylphenyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 OJDYVTWTKIHFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJBIPMAPQNVOY-UHFFFAOYSA-N (2-benzamido-4-carbamimidoylphenyl) benzoate;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 VJJBIPMAPQNVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUPLARULXKENZ-UHFFFAOYSA-N (2-benzamido-4-carbamimidoylphenyl) benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 AEUPLARULXKENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBFEWMGBLCEGT-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) 3-(4-acetyloxyphenyl)prop-2-enoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C=CC(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AEBFEWMGBLCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJBQLQFAXIWMP-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWJBQLQFAXIWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCLYGVKVCDJMO-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QGCLYGVKVCDJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVAGXPQGMFMFI-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) 3-aminopropanoate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCCC(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NOVAGXPQGMFMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYBOTDCIFWZMQ-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) 4-acetamidobenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QYYBOTDCIFWZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVBNZCECDABIV-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) 4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MKVBNZCECDABIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIHLAGSDATOHT-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-4-carbamimidoylphenyl) acetate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ORIHLAGSDATOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJVABWZKOLLSV-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-chlorophenyl) benzoate Chemical compound ClC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 IJJVABWZKOLLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJSMOSYNBWTEW-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) 3-phenylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XPJSMOSYNBWTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTKRHBANOFEHE-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) 3-phenylpropanoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 DMTKRHBANOFEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAUKKBAAGTDCL-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) 4-(aminomethyl)benzoate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 GPAUKKBAAGTDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUSHWYXKJNDBO-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) 4-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)benzoate Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYUSHWYXKJNDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQOUPFCHQVOJS-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) 4-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ACQOUPFCHQVOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNBVYRYGLAHSEJ-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) 6-(diaminomethylideneamino)hexanoate Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)CCCCCNC(N)=N LNBVYRYGLAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPOYVQJTYPQTH-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-methoxyphenyl) benzoate Chemical compound COC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 OOPOYVQJTYPQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLQFXJDSJTYTG-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) 4-(diaminomethylideneamino)benzoate Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1[N+]([O-])=O AMLQFXJDSJTYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXFJNRMNCOYAX-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) 4-(diaminomethylideneamino)benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1[N+]([O-])=O GVXFJNRMNCOYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZGXBGYTGXVHK-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1[N+]([O-])=O ZTZGXBGYTGXVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBDYALAUPNTMSX-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) acetate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1[N+]([O-])=O QBDYALAUPNTMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAMMAQZPNQYMO-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-nitrophenyl) cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1CC1 FDAMMAQZPNQYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYTAJHKXZFVDNG-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-3-methylphenyl) benzoate Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(C)=CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GYTAJHKXZFVDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWLQBGASKVKQS-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-3-methylphenyl) benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(C(N)=N)C(C)=CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BGWLQBGASKVKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETFLAUJROGBMC-UHFFFAOYSA-N (4-carboxyphenyl)-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YETFLAUJROGBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPHPNJXXIOVMR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyloxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 XXPHPNJXXIOVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYWMOZOCYAHNC-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYWMOZOCYAHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFXPXIVPZXOKN-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 MSFXPXIVPZXOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXFTWIWZVIHLF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyloxy-5-carbamimidoylbenzoic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 VOXFTWIWZVIHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKHMCDAKHYWDM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(methoxyiminomethyl)benzoic acid Chemical compound CON=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 WYKHMCDAKHYWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXNAGVSTKMTEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(methoxyiminomethyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CON=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IIXNAGVSTKMTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLUCZWNLUUHJT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(methoxyiminomethyl)phenol Chemical compound CON=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 TWLUCZWNLUUHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQJUUOEALZANY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(methoxyiminomethyl)phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CON=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 SRQJUUOEALZANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHBHNKBISXCEP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetyloxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 BYHBHNKBISXCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSXPSQLEVLGCLB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-hydroxybenzenecarboximidamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC(=N)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VSXPSQLEVLGCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSRWFDTGDGNLG-UHFFFAOYSA-N 4-(diaminomethylideneamino)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 JBSRWFDTGDGNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHYEFZPTSTTSR-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWHYEFZPTSTTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKCKOMQQMNUJB-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BTKCKOMQQMNUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWJWSAHSAJRNL-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 IWWJWSAHSAJRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESKSOIIHUXLOJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1O RESKSOIIHUXLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMNVCJECQWBLZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C IAMNVCJECQWBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound ClCC1=CC=C2OCOC2=C1 DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJOONSLOGAXNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O IEJOONSLOGAXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDYIDKTTPXCRH-UHFFFAOYSA-N 6-guanidinohexanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCCCCC(O)=O NSDYIDKTTPXCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWUYHVPNNITBV-SOBFFWEGSA-N Br.Br.COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](CN)CC1 Chemical compound Br.Br.COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](CN)CC1 OPWUYHVPNNITBV-SOBFFWEGSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBFENBJOSTRIV-SAABIXHNSA-N COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 JZBFENBJOSTRIV-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- DUVLTTYBMDOJFV-AELULUIVSA-N CS(O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)[C@@H]1CC[C@@H](CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 DUVLTTYBMDOJFV-AELULUIVSA-N 0.000 description 1
- GCDMBBXAZWKKNX-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCDMBBXAZWKKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEICZXHUUCERA-UHFFFAOYSA-N NC(=N)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 Chemical compound NC(=N)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 YBEICZXHUUCERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- SNEIUMQYRCDYCH-UHFFFAOYSA-N acetylarginine Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SNEIUMQYRCDYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- YYXYBWIDIWTCGS-UHFFFAOYSA-N chembl363685 Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C=C1 YYXYBWIDIWTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VLNBQUAHERCLKT-UHFFFAOYSA-N dimethylamino benzoate Chemical compound CN(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VLNBQUAHERCLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQZFKSZNQFLMN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzoyloxy-5-carbamimidoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 YEQZFKSZNQFLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHRUZAKFEGWDON-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(methoxyiminomethyl)benzoate Chemical compound CON=CC1=CC=C(O)C(C(=O)OC)=C1 SHRUZAKFEGWDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJAYWPCMRDAPBX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(methoxyiminomethyl)benzoate hydrochloride Chemical compound Cl.CON=CC1=CC=C(O)C(C(=O)OC)=C1 OJAYWPCMRDAPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYDBKPPGRZSOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O FJYDBKPPGRZSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NCCCCN XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明の目的は医薬として有用な式()
で示される新規なアミジン化合物及び医薬として
使用可能な酸付加塩を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プ
ラスミン剤、抗カリクレイン剤、抗スロンビン剤
を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明化合物()は式()で示されるカル
ボン酸化合物またはその反応性中間体を式()
で示されるアミジノフエノール化合物と通常のエ
ステル化反応させることにより製造できる。 本発明は式() で示されるアミジン化合物および医薬として使用
可能なその酸付加塩に関する。 式中、 R1は炭素数1〜6の直鎖または分枝を有する
アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、
R3−(CH2)a―、
使用可能な酸付加塩を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プ
ラスミン剤、抗カリクレイン剤、抗スロンビン剤
を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明化合物()は式()で示されるカル
ボン酸化合物またはその反応性中間体を式()
で示されるアミジノフエノール化合物と通常のエ
ステル化反応させることにより製造できる。 本発明は式() で示されるアミジン化合物および医薬として使用
可能なその酸付加塩に関する。 式中、 R1は炭素数1〜6の直鎖または分枝を有する
アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、
R3−(CH2)a―、
【式】
CH3―CH=CH―CH=CH―を示し、ここで、
R3はアミノ基またはグアニジノ基、またはベン
ジルオキシカルボニル基を有するアミノ基を示
し、 aは1〜5の整数を示し、 R4およR5は同一または異なり、水素、炭素数
1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基、―OR6、
メチレンジオキシ、―COOR6、―COR7、
R3はアミノ基またはグアニジノ基、またはベン
ジルオキシカルボニル基を有するアミノ基を示
し、 aは1〜5の整数を示し、 R4およR5は同一または異なり、水素、炭素数
1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基、―OR6、
メチレンジオキシ、―COOR6、―COR7、
【式】(bは0又は1である)、
【式】NO2、CN、ハロゲン、
【式】
―OCOCH3、―NHCOCH3、―SCH3、―
SO2NH2を示し、 R6は水素、メチル基またはベンジル基を示し、 R7は水素またはメチル基を示し、 R8およびR9は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 R10はSまたはNHを示し、 Zは―(CH2)c―、
SO2NH2を示し、 R6は水素、メチル基またはベンジル基を示し、 R7は水素またはメチル基を示し、 R8およびR9は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 R10はSまたはNHを示し、 Zは―(CH2)c―、
【式】
を示し、cは0、1、2、3であり、
R11は水素またはエチル基を示し、
R2は―COOR12、ハロゲン、―CH3、―OCH3、
―NO2、―SO3H、
―NO2、―SO3H、
【式】
【式】を示し、ここで、
R12は水素またはメチル基を示し、
R13は水素またはグアニジノ基を示す、
ただし、R2が
【式】である場合、R1は
【式】
または
【式】ではなく、
R14は、R2がハロゲンである場合はハロゲン
を、R2がハロゲン以外である場合は水素を表わ
す。 本明細書および特許請求の範囲におけるアミジ
ン化合物()、カルボン酸化合物()、アミジ
ノフエノール化合物()において、R1、R2お
よびR14は同一の意味を有する。またR1〜R5にお
いて 炭素数1〜4個の直鎖または分枝鎖を有するア
ルキル基とはCH3、C2H5、n―C3H7、i―
C3H7、n―C4H9、i―C4H9、sec―C4H9、t―
C4H9を表わし、 炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖を有するア
ルキル基とは、例えば、CH3、C2H5、n―
C3H7、i―C3H7、n―C4H9、i―C4H9、sec―
C4H9、t―C4H9、n―C5H11、n―C6H13をそ
の例として挙げることができる。 炭素数3〜6個のシクロアルキル基とは例え
ば、
を、R2がハロゲン以外である場合は水素を表わ
す。 本明細書および特許請求の範囲におけるアミジ
ン化合物()、カルボン酸化合物()、アミジ
ノフエノール化合物()において、R1、R2お
よびR14は同一の意味を有する。またR1〜R5にお
いて 炭素数1〜4個の直鎖または分枝鎖を有するア
ルキル基とはCH3、C2H5、n―C3H7、i―
C3H7、n―C4H9、i―C4H9、sec―C4H9、t―
C4H9を表わし、 炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖を有するア
ルキル基とは、例えば、CH3、C2H5、n―
C3H7、i―C3H7、n―C4H9、i―C4H9、sec―
C4H9、t―C4H9、n―C5H11、n―C6H13をそ
の例として挙げることができる。 炭素数3〜6個のシクロアルキル基とは例え
ば、
【式】をその
例として挙げる事ができる。
すなわち、R1の例としてはCH3―、C2H5―、
nC3H7―、iC3H7―、nC4H9―、iC4H9―、sec―
C4H9―、t―C4H9―、n―C5H11―、n―
C6H13―、CH3CH=CH―CH=CH―、
nC3H7―、iC3H7―、nC4H9―、iC4H9―、sec―
C4H9―、t―C4H9―、n―C5H11―、n―
C6H13―、CH3CH=CH―CH=CH―、
【式】
【式】
【式】H2NCH2
―、
H2NCH2CH2―、H2N―(CH2)5―、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
を挙げることができる。
また、アミジン化合物()およびアミジノフ
エノール化合物()におけるアミジノフエノー
ル部分の例としては
エノール化合物()におけるアミジノフエノー
ル部分の例としては
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
を挙げる事ができる。
本発明化合物()は式()で示されるカル
ボン酸化合物又はその反応性中間体と式()で
示されるアミジノフエノール誘導体好ましくはそ
の酸付加塩を反応することにより製造することが
できる。 ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド(DCC)、ジフエニ
ルホスホリルアジド(DPPA)等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。 カルボン酸誘導体()をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又は濁し、通常
脱水縮合剤として用いられるジシクロヘキシルカ
ーボジイミド(DCC)、ジフエニルホスホリルア
ジド(DPPA)等のエステル活性化剤と反応さ
せ、ここにアミジノフエノール誘導体(+)、好ま
しくはその酸付加塩を加えることによつて、本発
明化合物()を得ることができる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合
カルボン酸誘導体()をピリジン等の溶媒に加
え氷冷下ないし室温下で10分ないし2時間かくは
んする。ここにアミジノフエノール誘導体の酸付
加塩()を加え―30℃ないし+80℃、好ましく
は室温でかくはんする。反応は3〜5時間で終了
するが、一晩反応させてもさしつかえない。反応
終了後はジシクロヘキシルウレア(DCU)が析
出する。 尚、更に反応液中に本発明化合物()が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合
がある。前者の場合は析出物を取し、これを
DMF等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCUを
去し、液にエチルエーテル、酢酸エチル、アセ
トン等の溶媒を加え、析出物を取することによ
り本発明化合物()を得ることができる。又は
析出物を取し、これをDMF、水等の適当な溶
媒に加え、不溶性のDCUを去し、液を飽和
NaHCO3水溶液に加えることにより本発明化合
物()を炭酸塩として得ることができる。 又、後者の場合、DCUを去し、液にエー
テル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えるこ
とにより本発明化合物()を得ることができ
る。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体()の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体()を、SOCl2、
SCBr2、PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応させ式
()で示される R1―COX (Xはハロゲンを示す) () 酸ハロゲン化物を合成し、これをアミジノフエノ
ール誘導体()、好ましくはその酸付加塩を溶
解したジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチ
ルスルホキサイド等の溶液に加え、脱ハロゲン化
水素剤の存在下で反応させることにより製造でき
る。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃ないし+80℃の温
度で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける
意味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次い
で室温下で行うのが好ましい。また、反応は2時
間ないし5時間で終了するが、一晩反応させても
さしつかえない。 また、酸ハロゲン化物()およびアミジノフ
エノール誘導体を混合し、ここにCH3SO3Hまた
はH2SO4を少量加え、加熱することによつても
製造できる。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合
物、から再結晶することにより本発明化合物
()を得ることができる。 また、更に所望により、適当な還元剤による還
元で、対応する還元体の本発明化合物を得ること
ができる。例えば、ニトロ基を有する化合物を還
元することによりアミノ基を有する本発明化合物
を得ることができ、又、例えば二重結合を有する
桂皮酸エステル誘導体をフエニルプロピオン酸誘
導体とすることができる。 また、更に所望により、アミノ基、ハイドロキ
シル基、カルボキシル基の保護基脱離を行い、本
発明化合物を得ることができる。 ここでいう保護基とは通常、使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニ
ル基、t―ブトキシカルボニル基、ベンジル基、
t―ブチル基を挙げることができる。 例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル基を有する化合物の保護基を脱離することによ
り、アミノメチル基を有する化合物を得ることが
でき、ベンジルオキシ基を有する化合物の保護基
を脱離することにより、ハイドロキシル基を有す
る化合物を得ることができる。 又、所望により、通常の処理方法により、他の
酸付加塩を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等の如き有機酸がある。 尚、アミジノフエノール誘導体()はアミジ
ン化合物()を製造する為の中間体として有用
な化合物である。このアミジノフエノール誘導体
()は種々な合成ルートにより製造し得る。 すなわち、その一つの方法がアミジノフエノー
ル()に対する置換基の導入である。アミジノ
フエノール()に対するHNO3/H2SO4による
NO2基の導入(R2=2―NO2)、f―H2SO4によ
るSO3H基の導入(R2=2―SO3H)、Br2による
Br基の導入(R2=2―Br、R14=6―Br)がそ
の例として挙げることができる。 また、他の製造方法としてはCN体()また
はアミド体()をイミノエーテル()とし、
これをアンモニアと反応する方法がある。R2=
3―CH3、2―OCH3、2―COOH、2―
COOCH3、2―Cl、
ボン酸化合物又はその反応性中間体と式()で
示されるアミジノフエノール誘導体好ましくはそ
の酸付加塩を反応することにより製造することが
できる。 ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド(DCC)、ジフエニ
ルホスホリルアジド(DPPA)等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。 カルボン酸誘導体()をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又は濁し、通常
脱水縮合剤として用いられるジシクロヘキシルカ
ーボジイミド(DCC)、ジフエニルホスホリルア
ジド(DPPA)等のエステル活性化剤と反応さ
せ、ここにアミジノフエノール誘導体(+)、好ま
しくはその酸付加塩を加えることによつて、本発
明化合物()を得ることができる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合
カルボン酸誘導体()をピリジン等の溶媒に加
え氷冷下ないし室温下で10分ないし2時間かくは
んする。ここにアミジノフエノール誘導体の酸付
加塩()を加え―30℃ないし+80℃、好ましく
は室温でかくはんする。反応は3〜5時間で終了
するが、一晩反応させてもさしつかえない。反応
終了後はジシクロヘキシルウレア(DCU)が析
出する。 尚、更に反応液中に本発明化合物()が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合
がある。前者の場合は析出物を取し、これを
DMF等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCUを
去し、液にエチルエーテル、酢酸エチル、アセ
トン等の溶媒を加え、析出物を取することによ
り本発明化合物()を得ることができる。又は
析出物を取し、これをDMF、水等の適当な溶
媒に加え、不溶性のDCUを去し、液を飽和
NaHCO3水溶液に加えることにより本発明化合
物()を炭酸塩として得ることができる。 又、後者の場合、DCUを去し、液にエー
テル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えるこ
とにより本発明化合物()を得ることができ
る。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体()の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体()を、SOCl2、
SCBr2、PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応させ式
()で示される R1―COX (Xはハロゲンを示す) () 酸ハロゲン化物を合成し、これをアミジノフエノ
ール誘導体()、好ましくはその酸付加塩を溶
解したジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチ
ルスルホキサイド等の溶液に加え、脱ハロゲン化
水素剤の存在下で反応させることにより製造でき
る。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃ないし+80℃の温
度で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける
意味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次い
で室温下で行うのが好ましい。また、反応は2時
間ないし5時間で終了するが、一晩反応させても
さしつかえない。 また、酸ハロゲン化物()およびアミジノフ
エノール誘導体を混合し、ここにCH3SO3Hまた
はH2SO4を少量加え、加熱することによつても
製造できる。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合
物、から再結晶することにより本発明化合物
()を得ることができる。 また、更に所望により、適当な還元剤による還
元で、対応する還元体の本発明化合物を得ること
ができる。例えば、ニトロ基を有する化合物を還
元することによりアミノ基を有する本発明化合物
を得ることができ、又、例えば二重結合を有する
桂皮酸エステル誘導体をフエニルプロピオン酸誘
導体とすることができる。 また、更に所望により、アミノ基、ハイドロキ
シル基、カルボキシル基の保護基脱離を行い、本
発明化合物を得ることができる。 ここでいう保護基とは通常、使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニ
ル基、t―ブトキシカルボニル基、ベンジル基、
t―ブチル基を挙げることができる。 例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル基を有する化合物の保護基を脱離することによ
り、アミノメチル基を有する化合物を得ることが
でき、ベンジルオキシ基を有する化合物の保護基
を脱離することにより、ハイドロキシル基を有す
る化合物を得ることができる。 又、所望により、通常の処理方法により、他の
酸付加塩を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等の如き有機酸がある。 尚、アミジノフエノール誘導体()はアミジ
ン化合物()を製造する為の中間体として有用
な化合物である。このアミジノフエノール誘導体
()は種々な合成ルートにより製造し得る。 すなわち、その一つの方法がアミジノフエノー
ル()に対する置換基の導入である。アミジノ
フエノール()に対するHNO3/H2SO4による
NO2基の導入(R2=2―NO2)、f―H2SO4によ
るSO3H基の導入(R2=2―SO3H)、Br2による
Br基の導入(R2=2―Br、R14=6―Br)がそ
の例として挙げることができる。 また、他の製造方法としてはCN体()また
はアミド体()をイミノエーテル()とし、
これをアンモニアと反応する方法がある。R2=
3―CH3、2―OCH3、2―COOH、2―
COOCH3、2―Cl、
抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイ
ン、抗スロンビン活性は村松らの方法〔M.
Muramatsu.T.Onishi.S.Makino.Y.Hayashi and
S.Fujii.J.Biochem,58,214(1965)〕に従い、測
定した。その結果を表1に示す。表中のデーター
は、各酵素がTAME(トシルアルギニンメチルエ
ステル)を加水分解する能力を50%阻害する化合
物の濃度(ID50)をモル濃度で示している。化合
物No.は実施例中の化合物No.に相当する。
ン、抗スロンビン活性は村松らの方法〔M.
Muramatsu.T.Onishi.S.Makino.Y.Hayashi and
S.Fujii.J.Biochem,58,214(1965)〕に従い、測
定した。その結果を表1に示す。表中のデーター
は、各酵素がTAME(トシルアルギニンメチルエ
ステル)を加水分解する能力を50%阻害する化合
物の濃度(ID50)をモル濃度で示している。化合
物No.は実施例中の化合物No.に相当する。
【表】
【表】
(1) C1エステラーゼ(C1,C1)阻害活性は
抗―C1エステラーゼ(C1,C1)活性は岡
村らの方法〔K.Okamura,M.Muramatsu
and S.Fujii:Biochem.Biophys Acta.295,
252−257(1973)〕によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and.E.H.Ericksou J.Med.Chem.12,
408−414(1969)〕に従つて測定した。 その結果については表2に示す。 尚、表中の数値は、下記の意味を持つ。 C1: C1がAAME(アセチルアルギニンメ
チルエステル)を加水分解する能力を50%阻害
する化合物の濃度(モル濃度)(ID50) C1: C1がATEE(アセチルチロシンエチル
エステル)を加水分解する能力を50%阻害する
化合物の濃度(モル濃度)を示し 補体溶血阻止: 溶血阻止活性は各化合物の種々
濃度における阻害%で示す。 化合物No.: 実施例中の化合物No.
抗―C1エステラーゼ(C1,C1)活性は岡
村らの方法〔K.Okamura,M.Muramatsu
and S.Fujii:Biochem.Biophys Acta.295,
252−257(1973)〕によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and.E.H.Ericksou J.Med.Chem.12,
408−414(1969)〕に従つて測定した。 その結果については表2に示す。 尚、表中の数値は、下記の意味を持つ。 C1: C1がAAME(アセチルアルギニンメ
チルエステル)を加水分解する能力を50%阻害
する化合物の濃度(モル濃度)(ID50) C1: C1がATEE(アセチルチロシンエチル
エステル)を加水分解する能力を50%阻害する
化合物の濃度(モル濃度)を示し 補体溶血阻止: 溶血阻止活性は各化合物の種々
濃度における阻害%で示す。 化合物No.: 実施例中の化合物No.
【表】
【表】
【表】
【表】
投与方法
本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。 本発明化合物は1個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類(人患者を含む)に10〜
200mg/日の経口投力量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには1〜20mg/日の投与量
で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 (1) カプセル 本発明化合物 100.0mg 乳 糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg (2) 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳 糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg (3) 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 2ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表4に示す。
が、注射により投与することもできる。 本発明化合物は1個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類(人患者を含む)に10〜
200mg/日の経口投力量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには1〜20mg/日の投与量
で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 (1) カプセル 本発明化合物 100.0mg 乳 糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg (2) 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳 糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg (3) 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 2ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表4に示す。
【表】
次に実施例により本発明化合物の製造方法を更
に詳細に説明する。 尚、各化合物の物理恒数は表5に示す。 実施例 1 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニルアセテ
ートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエノール メ
タンスルホネート5.0gを乾燥ピリジン30mlに溶
解し、これに氷冷撹拌下アセチルクロライド1.2
gの乾燥DMF5ml溶液をゆつくりと加える。室温
で1時間撹拌後、析出物を去し、ピリジンで洗
浄後液にEt2Oを加えると油状物が析出する。
油状物を2〜3回Et2Oで洗浄後水に溶解し、撹
拌下に飽和重曹水を加えると表題の炭酸塩が析出
する。これを取し、水次いでアセトンで洗浄後
乾燥して3.5gを得る。炭酸塩をMeOH10mlに懸
濁し、メタンスルホン酸1.2gを加える。結晶は
一度溶解するが、しばらくすると再び無色結晶が
析出する。これにEt2Oを加え結晶を取し、
EtOHより再結晶して無色針状晶の4―アミジノ
―2―ベンゾイルフエニル アセテートメタンス
ルホネート2.5gを得る。 実施例 2 4―アミジノ―2―ニトロフエニルアセテート
の合成 4―アミジノ―2―ニトロフエノールメタンス
ルホネート3.0gを無水酢酸15mlに懸濁し、これ
にメタンスルホン酸0.5mlを加え10〜20分間撹拌
しながら還流する。徐々に結晶は溶解し、黄色澄
明溶液となる。室温に放置すると無色結晶が析出
する。これをEt2Oで洗い出し、EtOHより再結晶
して無色針状晶の4―アミジノ―2―ニトロフエ
ニルアセテートメタンスルホネート3.0gを得る。 実施例 3 4―アミジノ―2―メトキシフエニルイソバレ
ートの合成 イソ吉草酸1.5gを乾燥ピリジン40mlに溶解し、
これに氷冷下DCC3.7gを加え30分間撹拌する。
次いで、4―アミジノ―2―メトキシフエノール
メタンスルホネート3.9gを加え室温で一晩撹拌
する。析出物を去し、ピリジンで洗浄し、液
にEt2Oを加える。析出する無色結晶を取し、
Et2Oで洗浄する。これをDMFに溶解し、Et2Oを
加えると無色結晶が得られる。これをEtOH―
Et2Oより再結晶して無色、燐片状晶の4―アミ
ジノ―2―メトキシフエニルイソバレレートメタ
ンスルホネート3.4gを得る。 実施例 4 実施例1〜3の方法により次の化合物が得られ
る。 実施例 5 4―アミジノ―2―ニトロフエニルシクロプロ
パンカルボキシレートの合成 4―アミジノ―2―ニトロフエノールメタンス
ルホネート2.0gをシクロプロパンカルボキシル
クロライド5.0mlに懸濁し、これにメタンスルホ
ン酸2滴を加え、激しく撹拌しながら80℃の油浴
で加熱する。徐々に油浴の温度を上げ還流すると
結晶は徐々に溶解する。しばらく還流を続けると
突然全体が淡黄色に固化する。これをEt2Oで洗
い出し、EtOHより再結晶して淡黄色粒状晶の4
―アミジノ―2―ニトロフエニルシクロプロパン
カルボキシレートメタンスルホネート2.0gを得
る。 実施例 6 実施例1〜3または5の方法により次の化合物
が得られる。 実施例 7 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル3―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
の合成 3―ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオ
ン酸3.3gを乾燥ピリジン50mlに溶解し、これに
氷冷下DCC3.7gを加え30分間撹拌する。次いで
4―アミジノ―2―ベンゾイルフエノール メタ
ンスルホネート5.0gを加え一晩撹拌する。析出
物を去し、ピリジンで洗浄後液にEt2Oを加
える。析出する油状物を撹拌して固化させる。こ
れを、取し、Et2Oで洗浄する。これをDMFに
溶解し、Et2Oを加えて得られる結晶をEtOHより
再結晶して無色粒状晶の4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエニル 3―ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピオネート メタンスルホネート3.9
gを得る。 実施例 8 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 3―
アミノプロピオネートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 3―
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
メタンスルホネート1.0gを30%HBr―
AcOH4.0mlに加え、室温で1時間撹拌する。結
晶は溶解し、黄色均一溶液となる。反応液に無水
Et2Oを加えると白色〜淡黄色粉末が析出する。
上澄液を除き、残渣を2〜3回Et2Oで洗浄した
後取し、吸湿性粉末の4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエニル 3―アミノプロピオネート ジ
ハイドロブロマイド0.5gを得る。 実施例 9 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 6―
ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネート
の合成 6―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロン
酸4.0gを乾燥ピリジン50mlに溶解し、これに氷
冷下DCC3.7gを加え30分間撹拌する。次いで、
4―アミジノ―2―ベンゾイルフエノール メタ
ンスルホネート5.0gを加え室温で一晩撹拌する。
析出物を去し、ピリジンで洗浄後液にEt2O
を加える。析出する白色結晶を取し、Et2Oで
洗浄する。これをDMFに溶解し、Et2Oを加える
と無色結晶が析出する。これを取、乾燥して
5.7gを得る。これをEtOHより再結晶して無色針
状晶の4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル
6―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネー
ト メタンスルホネート2.7gを得る。 実施例 10 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 6―
アミノカプロネートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 6―
ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネート
メタンスルホネート1.7gを30%HBr―AcOH8.0
mlに加え、室温で1時間撹拌する。結晶は4〜5
分で溶解し、均一な溶液となる。反応液に無水
Et2Oを加えると油状物が析出する。上澄液を除
き、油状物を2〜3回Et2Oで洗浄する。これを
少通の水に加熱溶解し、アセトンを加え氷冷下撹
拌すると無色粉末の4―アミジノース―ベンゾイ
ルフエニル 6―アミノカプロネート ジハイド
ロブロマイド0.9gを得る。 実施例 11 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 6―グ
アニジノカプロネートの合成 6―グアニジノカプロン酸、塩酸塩2.1gを乾
燥ピリジン40mlに加え、これに氷冷下DCC2.5g
を加え1時間撹拌する。次いで、4―アミジノ―
2―メトキシフエノール メタンスルホネート
2.6gを加え室温で一晩撹拌する。反応液にEt2O
を加え、上澄液を除き、油状物を得る。これを
DMFに溶解し、不溶物を去し、液にEt2Oを
加えて無色油状物質4.0gを得る。これを水に加
熱溶解し、活性炭処理してアセトンを加え、4―
アミジノ―2―メトキシフエニル 6―グアニジ
ノカプロネート メタンスルホネート・ハイドロ
クロライドの無色油状物質3.5gを得る。 実施例 12 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ルトランス―4―ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの
合成 トランス―4―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸4.3gを乾燥
ピリジン40mlに溶解し、これに氷冷下DCC3.7g
を加え30分間撹拌する。次いで、メチル5―アミ
ジノサリチレートメタンスルホネート4.1gを加
え室温で一晩撹拌する。析出物を去し、ピリジ
ンで洗浄し、液にEt2Oを加える。析出する無
色結晶を取し、Et2Oで洗浄する。これをDMF
に溶解し、Et2Oを加えると無色結晶が得られる。
これをEtOHより再結晶して無色粉末の4―アミ
ジノ―2―メトキシカルボニルフエニルトランス
―4―ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボキシレート メタンスルホネ
ート4.3gを得る。 実施例 13 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ルトランス―4―アミノメチルシクロヘキサン
カルボキシレートの合成 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ルトランス―4―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボキシレートメタン
スルホネート2.8gを30%HBr―AcOH9.0mlに加
え、室温で1時間撹拌する。結晶は2〜3分で溶
解し、均一な黄色溶液となり、しばらくすると結
晶が再び析出する。反応液に無水Et2Oを加え結
晶を取しEt2Oで洗浄し、乾燥して3.1gを得る。
これをEtOHより再結晶して無色粒状晶の4―ア
ミジノ―2―メトキシカルボニルフエニルトラン
ス―4―アミノメチルシクロヘキサンカルボキシ
レート ジハイドロブロマイド1.3gを得る。 実施例 14 実施例7〜13の方法により次の化合物が得られ
る。 実施例 15−a 4―アミジノ―3―メチルフエニル ベンゾエ
ートの合成 4―アミジノ―3―メチルフエノール メタン
スルホネート300mgを乾燥ピリジン4mlに溶解し、
これに氷冷下撹拌しながらベンゾイルクロライド
171mgをゆつくりと滴下する。次いで室温で1時
間撹拌する。反応液より析出する固形物を去
し、少量のピリジンで洗浄する。液にEt2Oを
加えると油状物が沈殿する。これを水に溶解し飽
和重曹水を加えると白色固体が析出する。これを
取し水、Et2Oで洗浄し表題化合物の炭酸塩150
mgを得る。 (IRνKBr naxcm-1:3350、2925、2600、1710、1600、
1580。) 次いで炭酸塩をMeOHに懸濁しメタンスルフ
オン酸60mgを加える。これにEt2Oを加えると白
色粉末の4―アミジノ―3―メチルフエニル ベ
ンゾエート メタンスルホネート160mgを得る。 実施例 15―b ここで使用した 4―アミジノ―3―メチルフエノールメタンス
ルホネートは下記のSchemeに示す方法により合
成する。 ) 4―ハイドロキシ―2―メチル安息香酸の
合成 4―ハイドロキシ―2―メチルアセトフエノン
20gをピリジン67mlに溶解し、これにヨウ素33.8
gを加え沸騰水浴上で30分間加熱し、室温で一夜
放置する。反応液より析出する淡褐色固体を
Et2Oで洗い出し、次いで水洗し乾燥して中間体
38gを得る。 (IRνKBr naxcm-1:3180、1670。) 次いで中間体35.7gを50%EtOH水溶液1.9に
懸濁し、これに水酸化ナトリウム38gを加え沸謄
水溶上で1時間加熱する。反応液を約半分まで濃
縮し酢酸エチルで洗浄する。水層に濃塩酸を加え
酸性化し酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧で溶媒を留去して暗
褐色油状物26.9gを得る。これをEt2O―石油エー
テルで処理して淡褐色固体12.4gを得る。 (IRνKBr naxcm-1:3380、2950、2600、1655、1600。) この淡褐色固体12.1gをMeOH100〜150mlに溶
解し、これに10%Pd―C1.2gを加え室温で撹拌
しながら注意してソデイウムボロンハイドライド
9.5gを少しずつ加える。30分間撹拌した後Pd―
Cを去し、液を減圧下濃縮して水を加える。
水溶液を濃塩酸で酸性化しEt2Oで抽出する。有
機層は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で溶媒を留去した後残渣を熱水よ
り再結晶して4―ハイドロキシ―2―メチル安息
香酸8.5gを得る。 mp175−177℃ IRνKBr naxcm-1:3600〜2000、1665、1600、1575。 NMR(CD3COCD3)δ:2.60(3H、s)、6.77
(2H,m)、7.67(2H,br)、8.00(1H,d,
J=9.0Hz)。 ) 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸
の合成 4―ハイドロキシ―2―メチル安息香酸7.1g
を無水Et2O40mlに溶解し、これに無水酢酸21.3g
を加え室温で一昼夜撹拌する。反応混合物より減
圧下に溶媒を留去し残渣に熱水を加える。これに
冷後Et2Oを加え抽出する。有機層を2%塩酸水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧で溶媒を留去する。残渣をEt2O―石油エ
ーテルより再結晶して4―アセチルオキシ―2―
メチル安息香酸7.5gを得る。 mp136〜137.5℃ IRνKBr naxcm-1:3250〜2400、1745、1670、1213。 NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s)、2.70(3H,
s)、7.10(2H,m)、8.17(1H,d,J=9.0
Hz)、11.42(1H,br)。 ) 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸
クロライドの合成 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸6.2
gを無水Et2O60mlに懸濁し、これに五塩化リン
8.0gを加え室温で3時間撹拌する。反応液より
減圧で溶媒を留去し、これにEt2Oを加え再び留
去して淡黄色油状物の4―アセチルオキシ―2―
メチル安息香酸クロライドを得る。 IR νneat naxcm-1:1760、1190。 ) 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸
アミドの合成 調製した酸クロライドを無水Et2O100mlに溶解
し、これに乾燥アンモニアガスを撹拌しながら吹
き込み20〜30分間撹拌する。反応液より析出する
白色固体を取し、これをEt2Oで洗浄する。次
いで、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧で溶媒を留去する。残
渣をEt2Oで洗い出し白色針状晶の4―アセチル
オキシ―2―メチル安息香酸アミド4.9gを得る。 mp 169.5〜171℃ IRνKBr naxcm-1:3360、3175、1750、16.50、1215。 NMR(DMSO―d6)δ:2.23(3H,s)、2.37
(3H,s)、7.00(2H,m)、7.42(1H,d,
J=9.0Hz)、7.13〜7.90(2H,br)。 ) 4―イミノエトキシメチル―3―メチルフ
エニルアセテート ハイドロジエンボロンテト
ラフルオライド 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸アミ
ド3.9gを乾燥塩化メチレン40mlに懸濁し、これ
に撹拌しながらメヤワイン試薬
((C2H5)3O+BF4 -)3.8gの乾燥塩化メチレン15
ml溶液をゆつくりと滴下する。反応液を室温で一
昼夜撹拌した後これに大量の無水Et2Oを加え白
色固体を取し乾燥して4―イミノエトキシメチ
ル―3―メチルフエニル アセテートハイドロジ
エンボロンテトラフルオライド5.8gを得る。 mp 182〜184℃ IRνKBr naxcm-1:3330、3190、2920、1755、1690、
1600、1050。 NMR(DMSO―d6)δ:1.50(3H,t,J=
7.0Hz)、2.32(3H,s)、2.48(3H,s)、4.65
(2H,q,J=7.0Hz)、7.23(2H,m)、7.73
(1H,d,J=9.0Hz)。 ) 4―アミジノ―3―メチルフエノール メ
タンスルホネートの合成 4―イミノエトキシメチル―3―メチルフエニ
ルアセテートハイドロジエンボロンテトラフルオ
ライド5.8gをEtOH100mlに加え、撹拌しながら
アンモニアガスを通じ4〜5時間煮沸還流する。
反応液より減圧で溶媒を留去し、残渣にEtOHを
加える。これにメタンスルホン酸を加え、次いで
少量のEt2Oを加えた後不溶の固体を去する。
液より減圧で溶媒を留去して得られる粘性油状
物をアセトン―Et2Oで処理して結晶化させ白色
粉末の4―アミジノ―3―メチルフエノールメタ
ンスルホネート1.09gを得る。 mp 120〜122℃ IRνKBr naxcm-1:3300、3130、1655、1610、1228、
1210、1190。 NMR(DMSO―d6)δ:2.33(3H,s)、2.43
(3H,s)、6.80(2H,m)、7.30(1H,d,
J=9.0Hz)、8.78〜9.28(4H,br)、9.67〜
10.67(1H,br)。 実施例 16―a (化合物No.23) 4―アミジノ―2―メトキシフエニル ベンゾ
エートの合成 4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタ
ンスルホネート15.7gを乾燥ピリジン100mlに溶
解し、これに氷冷撹拌下ベンゾイルクロライド
8.4gをゆつくりと加える。滴下後室温で一晩撹
拌する。析出物を去し、ピリジンで洗浄し、
液にEt2Oを加えると油状物が析出する。油状物
を2〜3回Et2Oで洗浄し水に溶解し、撹拌下に
飽和重曹水を加えると表題の炭酸塩が析出する。
これを取し、水次いでEt2Oで洗浄し、乾燥し
て20.7gを得る。これをMeOH50mlに懸濁し、メ
タンスルホン酸6.9gを氷冷下に加える。結晶は
発泡して溶解し、再び結晶が析出する。これに
Et2Oを加え、無色粒状晶の4―アミジノ―2―
メトキシフエニル ベンゾエート メタンスルホ
ネート16.4gを得る。 実施例 16―b ここで使用した 4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタ
ンスルホネートは下記のSchemeに示す方法によ
り合成する。 ) 4―アミジノ―2―メトキシフエノールの
合成 バニリン25.0g、濃硫酸110ml、アジ化ナトリ
ウム13.5gよりSchmidt反応〔J.A.C.S.,70、
2293、(1948)〕により合成し、4―アミジノ―2
―メトキシフエノール9.4gを得る。 mp84〜86℃(文献値89−90℃) IRνKBr naxcm-1:3360、2220。 ) 4―メトキシイミノメチル―2―メトキシ
フエノールの合成 4―シアノ―2―メトキシフエノール7.5gを
無水MeOH50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら
乾燥塩化水素ガスを飽和させる。次いで室温で一
晩撹拌すると黄色結晶が析出する。これに乾燥
Et2Oを加え結晶を取し、Et2Oで洗い乾燥して
4―メトキシイミノメチル―2―メトキシフエノ
ールハイドロクロライド9.4gを得る。 mp 123〜124.5℃ IR νKBr naxcm-1:2920、1680。 NMR(DMSO―d6)δ:3.90(3H,s)、4.30
(3H,s)、7.07(1H,d,J=8.5Hz)、7.68
(1H,d,d,J=8.5,2.0Hz)、7.90(1H,
d,J=2.0Hz)、6.80〜8.00(1H,br)、11.23
〜12.00(1H,br)。 ) 4―アミジノ―2―メトキシフエノールの
合成 4―メトキシイミノメチル―2―メトキシフエ
ノール ハイドロクロライド8.7gを無水
MeOH100mlと液体アンモニア約50mlの混液中に
ゆつくりと加え、室温で一晩撹拌する。反応液よ
り析出する無色結晶を取し、MeOHで充分洗
浄し乾燥して4―アミジノ―2―メトキシフエノ
ール7.4gを得る。 mp>240℃ IRνKBr naxcm-1:3300、2800、1680。 次いで、4―アミジノ―2―メトキシフエノー
ル6.6gをMeOH20mlに懸濁し、メタンスルホン
酸4.7gを加える。結晶が溶解し均一な溶液とな
つた後Et2Oを加え氷冷下撹拌して無色結晶を得
る。これをEtOHより再結晶して無色プリズム状
晶の4―アミジノ―2―メトキシフエノールメタ
ンスルホネート8.1gを得る。 mp 151〜152℃ IRνKBr naxcm-1:3500〜2800(数本)、1660、1600、
1190。 NMR(DMSO―d6)δ:2.47(3H,s)、3.90
(3H,s)、7.00(1H,d,J=8.5Hz)、7.43
(2H,m)、8.67〜9.33(4H,br)、10.27(1H,
br,s)。 実施例 17―a 4―アミジノ―2―カルボキシフエニル ベン
ゾエートの合成 5―アミジノサリチル酸、メタンスルホン酸
3.0gを乾燥ピリジン40mlに懸濁し、ベンゾイル
クロライド1.5gを氷冷撹拌下ゆつくりと加え、
室温で3時間撹拌する。結晶は徐々に溶解し、淡
黄色澄明となり油状物が析出する。反応液に
Et2Oを加え、上澄液を除き、油状物をEt2Oで数
回洗浄する。これを水に溶解し、撹拌下に飽和重
曹水を加えると淡黄色結晶が析出する。これを氷
冷後取し、少量の水で洗浄し、乾燥して1.0g
を得る。これを少量のMeOHに懸濁し、メタン
スルホン酸0.4gを加えると結晶は溶解する。こ
れにEt2Oを加え撹拌して無色粉末の4―アミジ
ノ―2―カルボキシフエニル ベンゾエート メ
タンスルホネート0.8gを得る。 実施例 17―b ここで使用した5―アミジノサリチル酸 メタ
ンスルホネートは下記のSchemeに示す方法によ
り合成する。 ) 5―メトキシイミノメチルサリチル酸の合
成 5―シアノサリチル酸6.0gを無水MeOH60ml
に加え、氷冷下撹拌しながら乾燥塩化水素ガスを
飽和する。次いで、室温で一晩撹拌する。反応液
に無水Et2Oを加え、白色結晶の5―メトキシイ
ミノメチルサリチル酸・塩酸塩4.3gを得る。 mp 282〜284℃(dec.) IRνKBr naxcm-1:3280、2970、2720、1660。 MNR(DMSO―d6)δ:3.07(3H,s)、7.02
(1H,d,J=8.5Hz)、8.07(1H,d,d,
J=8.5,2.0Hz)、8.42(1H,d,J=2.0Hz)、
6.87〜8.67(2H,br)、10.13〜11.33(2H,
br)。 5―アミジノサリチル酸の合成 5―メトキシイミノメチルサリチル酸・塩酸塩
4.0gをMeOH40mlと液体アンモニア20mlの混液
に加え、室温で一晩撹拌する。反応液より析出す
る無色ゲル状物質をMeOHで洗浄後、水―アセ
トン(20ml−80ml)の混液で洗浄し、5―アミジ
ノサリチル酸2.6gを得る。 IRνKBr naxcm-1:3370、3050、1700、1615。 5―アミジノサリチル酸2.5gをMeOHに懸濁
し、メタンスルホン酸1.7gを加える。これに
Et2Oを加え、5―アミジノサリチル酸 メタン
スルホネート3.5gを得る。 mp〜260゜(dec.) IRνKBr naxcm-1:3600〜2700、1650。 NMR(DMSO―d6)δ:2.43(3H,s)、7.17
(1H,d,J=8.5Hz)、7.98(1H,d,d,J=
8.5,2.0Hz)、8.37(1H,d,J=2.0Hz)、8.77〜
9.46(4H,br)、10.20〜11.17(2H,br)。 実施例 18―a 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ル ベンゾエートの合成 メチル 5―アミジノサリチレートメタンスル
ホネート4.0gを乾燥ピリジン40mlに溶解し、氷
冷撹拌下ベンゾイルクロライド1.9gを加える。
室温で一晩撹拌し、析出物を去後ピリジンで洗
い、液にEt2Oを加える。しばらくすると無色
結晶が析出する。これを取し、Et2Oで洗い、
水に溶解する。これに撹拌下に飽和重曹水を加え
ると無色結晶が析出する。これを取し、水次い
でアセトンで洗浄し、乾燥して表題の炭酸塩3.8
gを得る。これを少量のMeOHに懸濁し、メタ
ンスルホン酸1.2gを加えると発泡して溶解する
が直ちに無色結晶が析出する。これをMeOH―
Et2Oより再結晶して無色針状晶の4―アミジノ
―2―メトキシカルボニルフエニル ベンゾエー
ト メタンスルホネート4.1gを得る。 実施例 18―b ここで使用したメチル 5―アミジノサリチレ
ートメタンスルホネートは下記のSchemeに示す
方法により合成する。 ) メチル 5―ブロモサリチレートの合成 5―ブロモサリチル酸96.0gを無水・
MeOH400mlに溶解し、これに濃硫酸20mlを加え
約20時間還流する。溶媒を留去し、冷後Et2Oと
水を加え抽出する。有機層はさらに水で洗い、次
いで飽和重曹水(2度)、飽和食塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去し(無色結晶のメチル、5―ブロモサリチ
レート93.7gを得る。 mp 48〜50℃ IRνKBr naxcm-1:3170、1675。 メチル 4―シアノサリチレートの合成 メチル 4―ブロモサリチレート92.0g、シア
ン化第一銅42.8gの混合物にDMF90mlを加え室
素気流下激しく撹拌しながら油浴温160〜170℃で
2〜3時間加熱する。反応混合物を冷却後緑色固
形物を水に加え細かく粉砕し、これを取し、水
で充分に洗浄する。得られる粗生成物にアンモニ
ア水(濃アンモニア:水=1:5)を加え数回抽
出する。アンモニア水層を合せ、氷冷下10%塩酸
水で酸性化すると無色結晶が析出する。これを
取し、水洗後酢酸エチルに溶解し、水で2度、2
%重曹水で3度次いで飽和食塩水で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て無色結晶を得る。これをEtOHより再結晶して
無色針状晶のメチル 5―シアノサリチレート
45.0gを得る。 mp 114〜115℃ IRνKBr naxcm-1:3070、2220、1665。 NMR(CDCl3)δ:4.03(3H,s)、7.13(1H,
d,J=9.0Hz)、7.93(1H,d,d,J=
9.0,2.0Hz)、8.23(1H,d,J=2.0Hz) また、アルカリ層を10%塩酸水で酸性化すると
無色結晶が析出する。これをEtOH―H2Oより再
結晶して無色針状晶の5―シアノサリチル酸6.6
gを得る。 mp〜173℃(dec.) IRνKBr naxcm-1:3520、3470、3200〜2250、2240、
1680。 ) メチル 5―メトキシイミノメチルサリチ
レートの合成 メチル 5―シアノサリチレート44.0gを無水
MeOH450mlに懸濁し、氷冷下撹拌しながら乾燥
塩化水素ガスを飽和する。次いで、室温で2日間
撹拌する。低温で減圧下に約200mlに濃縮し、酢
酸エチルを加える。析出する無色結晶を取し、
乾燥してメチル 5―メトキシイミノメチルサリ
チレート ハイドロクロライド41.0gを得る。 IRνKBr naxcm-1:3170、1690、1630。 NMR(DMSO―d6)δ:3.08
(
に詳細に説明する。 尚、各化合物の物理恒数は表5に示す。 実施例 1 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニルアセテ
ートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエノール メ
タンスルホネート5.0gを乾燥ピリジン30mlに溶
解し、これに氷冷撹拌下アセチルクロライド1.2
gの乾燥DMF5ml溶液をゆつくりと加える。室温
で1時間撹拌後、析出物を去し、ピリジンで洗
浄後液にEt2Oを加えると油状物が析出する。
油状物を2〜3回Et2Oで洗浄後水に溶解し、撹
拌下に飽和重曹水を加えると表題の炭酸塩が析出
する。これを取し、水次いでアセトンで洗浄後
乾燥して3.5gを得る。炭酸塩をMeOH10mlに懸
濁し、メタンスルホン酸1.2gを加える。結晶は
一度溶解するが、しばらくすると再び無色結晶が
析出する。これにEt2Oを加え結晶を取し、
EtOHより再結晶して無色針状晶の4―アミジノ
―2―ベンゾイルフエニル アセテートメタンス
ルホネート2.5gを得る。 実施例 2 4―アミジノ―2―ニトロフエニルアセテート
の合成 4―アミジノ―2―ニトロフエノールメタンス
ルホネート3.0gを無水酢酸15mlに懸濁し、これ
にメタンスルホン酸0.5mlを加え10〜20分間撹拌
しながら還流する。徐々に結晶は溶解し、黄色澄
明溶液となる。室温に放置すると無色結晶が析出
する。これをEt2Oで洗い出し、EtOHより再結晶
して無色針状晶の4―アミジノ―2―ニトロフエ
ニルアセテートメタンスルホネート3.0gを得る。 実施例 3 4―アミジノ―2―メトキシフエニルイソバレ
ートの合成 イソ吉草酸1.5gを乾燥ピリジン40mlに溶解し、
これに氷冷下DCC3.7gを加え30分間撹拌する。
次いで、4―アミジノ―2―メトキシフエノール
メタンスルホネート3.9gを加え室温で一晩撹拌
する。析出物を去し、ピリジンで洗浄し、液
にEt2Oを加える。析出する無色結晶を取し、
Et2Oで洗浄する。これをDMFに溶解し、Et2Oを
加えると無色結晶が得られる。これをEtOH―
Et2Oより再結晶して無色、燐片状晶の4―アミ
ジノ―2―メトキシフエニルイソバレレートメタ
ンスルホネート3.4gを得る。 実施例 4 実施例1〜3の方法により次の化合物が得られ
る。 実施例 5 4―アミジノ―2―ニトロフエニルシクロプロ
パンカルボキシレートの合成 4―アミジノ―2―ニトロフエノールメタンス
ルホネート2.0gをシクロプロパンカルボキシル
クロライド5.0mlに懸濁し、これにメタンスルホ
ン酸2滴を加え、激しく撹拌しながら80℃の油浴
で加熱する。徐々に油浴の温度を上げ還流すると
結晶は徐々に溶解する。しばらく還流を続けると
突然全体が淡黄色に固化する。これをEt2Oで洗
い出し、EtOHより再結晶して淡黄色粒状晶の4
―アミジノ―2―ニトロフエニルシクロプロパン
カルボキシレートメタンスルホネート2.0gを得
る。 実施例 6 実施例1〜3または5の方法により次の化合物
が得られる。 実施例 7 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル3―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
の合成 3―ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオ
ン酸3.3gを乾燥ピリジン50mlに溶解し、これに
氷冷下DCC3.7gを加え30分間撹拌する。次いで
4―アミジノ―2―ベンゾイルフエノール メタ
ンスルホネート5.0gを加え一晩撹拌する。析出
物を去し、ピリジンで洗浄後液にEt2Oを加
える。析出する油状物を撹拌して固化させる。こ
れを、取し、Et2Oで洗浄する。これをDMFに
溶解し、Et2Oを加えて得られる結晶をEtOHより
再結晶して無色粒状晶の4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエニル 3―ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピオネート メタンスルホネート3.9
gを得る。 実施例 8 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 3―
アミノプロピオネートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 3―
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
メタンスルホネート1.0gを30%HBr―
AcOH4.0mlに加え、室温で1時間撹拌する。結
晶は溶解し、黄色均一溶液となる。反応液に無水
Et2Oを加えると白色〜淡黄色粉末が析出する。
上澄液を除き、残渣を2〜3回Et2Oで洗浄した
後取し、吸湿性粉末の4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエニル 3―アミノプロピオネート ジ
ハイドロブロマイド0.5gを得る。 実施例 9 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 6―
ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネート
の合成 6―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロン
酸4.0gを乾燥ピリジン50mlに溶解し、これに氷
冷下DCC3.7gを加え30分間撹拌する。次いで、
4―アミジノ―2―ベンゾイルフエノール メタ
ンスルホネート5.0gを加え室温で一晩撹拌する。
析出物を去し、ピリジンで洗浄後液にEt2O
を加える。析出する白色結晶を取し、Et2Oで
洗浄する。これをDMFに溶解し、Et2Oを加える
と無色結晶が析出する。これを取、乾燥して
5.7gを得る。これをEtOHより再結晶して無色針
状晶の4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル
6―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネー
ト メタンスルホネート2.7gを得る。 実施例 10 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 6―
アミノカプロネートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 6―
ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネート
メタンスルホネート1.7gを30%HBr―AcOH8.0
mlに加え、室温で1時間撹拌する。結晶は4〜5
分で溶解し、均一な溶液となる。反応液に無水
Et2Oを加えると油状物が析出する。上澄液を除
き、油状物を2〜3回Et2Oで洗浄する。これを
少通の水に加熱溶解し、アセトンを加え氷冷下撹
拌すると無色粉末の4―アミジノース―ベンゾイ
ルフエニル 6―アミノカプロネート ジハイド
ロブロマイド0.9gを得る。 実施例 11 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 6―グ
アニジノカプロネートの合成 6―グアニジノカプロン酸、塩酸塩2.1gを乾
燥ピリジン40mlに加え、これに氷冷下DCC2.5g
を加え1時間撹拌する。次いで、4―アミジノ―
2―メトキシフエノール メタンスルホネート
2.6gを加え室温で一晩撹拌する。反応液にEt2O
を加え、上澄液を除き、油状物を得る。これを
DMFに溶解し、不溶物を去し、液にEt2Oを
加えて無色油状物質4.0gを得る。これを水に加
熱溶解し、活性炭処理してアセトンを加え、4―
アミジノ―2―メトキシフエニル 6―グアニジ
ノカプロネート メタンスルホネート・ハイドロ
クロライドの無色油状物質3.5gを得る。 実施例 12 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ルトランス―4―ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの
合成 トランス―4―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸4.3gを乾燥
ピリジン40mlに溶解し、これに氷冷下DCC3.7g
を加え30分間撹拌する。次いで、メチル5―アミ
ジノサリチレートメタンスルホネート4.1gを加
え室温で一晩撹拌する。析出物を去し、ピリジ
ンで洗浄し、液にEt2Oを加える。析出する無
色結晶を取し、Et2Oで洗浄する。これをDMF
に溶解し、Et2Oを加えると無色結晶が得られる。
これをEtOHより再結晶して無色粉末の4―アミ
ジノ―2―メトキシカルボニルフエニルトランス
―4―ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボキシレート メタンスルホネ
ート4.3gを得る。 実施例 13 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ルトランス―4―アミノメチルシクロヘキサン
カルボキシレートの合成 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ルトランス―4―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボキシレートメタン
スルホネート2.8gを30%HBr―AcOH9.0mlに加
え、室温で1時間撹拌する。結晶は2〜3分で溶
解し、均一な黄色溶液となり、しばらくすると結
晶が再び析出する。反応液に無水Et2Oを加え結
晶を取しEt2Oで洗浄し、乾燥して3.1gを得る。
これをEtOHより再結晶して無色粒状晶の4―ア
ミジノ―2―メトキシカルボニルフエニルトラン
ス―4―アミノメチルシクロヘキサンカルボキシ
レート ジハイドロブロマイド1.3gを得る。 実施例 14 実施例7〜13の方法により次の化合物が得られ
る。 実施例 15−a 4―アミジノ―3―メチルフエニル ベンゾエ
ートの合成 4―アミジノ―3―メチルフエノール メタン
スルホネート300mgを乾燥ピリジン4mlに溶解し、
これに氷冷下撹拌しながらベンゾイルクロライド
171mgをゆつくりと滴下する。次いで室温で1時
間撹拌する。反応液より析出する固形物を去
し、少量のピリジンで洗浄する。液にEt2Oを
加えると油状物が沈殿する。これを水に溶解し飽
和重曹水を加えると白色固体が析出する。これを
取し水、Et2Oで洗浄し表題化合物の炭酸塩150
mgを得る。 (IRνKBr naxcm-1:3350、2925、2600、1710、1600、
1580。) 次いで炭酸塩をMeOHに懸濁しメタンスルフ
オン酸60mgを加える。これにEt2Oを加えると白
色粉末の4―アミジノ―3―メチルフエニル ベ
ンゾエート メタンスルホネート160mgを得る。 実施例 15―b ここで使用した 4―アミジノ―3―メチルフエノールメタンス
ルホネートは下記のSchemeに示す方法により合
成する。 ) 4―ハイドロキシ―2―メチル安息香酸の
合成 4―ハイドロキシ―2―メチルアセトフエノン
20gをピリジン67mlに溶解し、これにヨウ素33.8
gを加え沸騰水浴上で30分間加熱し、室温で一夜
放置する。反応液より析出する淡褐色固体を
Et2Oで洗い出し、次いで水洗し乾燥して中間体
38gを得る。 (IRνKBr naxcm-1:3180、1670。) 次いで中間体35.7gを50%EtOH水溶液1.9に
懸濁し、これに水酸化ナトリウム38gを加え沸謄
水溶上で1時間加熱する。反応液を約半分まで濃
縮し酢酸エチルで洗浄する。水層に濃塩酸を加え
酸性化し酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧で溶媒を留去して暗
褐色油状物26.9gを得る。これをEt2O―石油エー
テルで処理して淡褐色固体12.4gを得る。 (IRνKBr naxcm-1:3380、2950、2600、1655、1600。) この淡褐色固体12.1gをMeOH100〜150mlに溶
解し、これに10%Pd―C1.2gを加え室温で撹拌
しながら注意してソデイウムボロンハイドライド
9.5gを少しずつ加える。30分間撹拌した後Pd―
Cを去し、液を減圧下濃縮して水を加える。
水溶液を濃塩酸で酸性化しEt2Oで抽出する。有
機層は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で溶媒を留去した後残渣を熱水よ
り再結晶して4―ハイドロキシ―2―メチル安息
香酸8.5gを得る。 mp175−177℃ IRνKBr naxcm-1:3600〜2000、1665、1600、1575。 NMR(CD3COCD3)δ:2.60(3H、s)、6.77
(2H,m)、7.67(2H,br)、8.00(1H,d,
J=9.0Hz)。 ) 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸
の合成 4―ハイドロキシ―2―メチル安息香酸7.1g
を無水Et2O40mlに溶解し、これに無水酢酸21.3g
を加え室温で一昼夜撹拌する。反応混合物より減
圧下に溶媒を留去し残渣に熱水を加える。これに
冷後Et2Oを加え抽出する。有機層を2%塩酸水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧で溶媒を留去する。残渣をEt2O―石油エ
ーテルより再結晶して4―アセチルオキシ―2―
メチル安息香酸7.5gを得る。 mp136〜137.5℃ IRνKBr naxcm-1:3250〜2400、1745、1670、1213。 NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s)、2.70(3H,
s)、7.10(2H,m)、8.17(1H,d,J=9.0
Hz)、11.42(1H,br)。 ) 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸
クロライドの合成 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸6.2
gを無水Et2O60mlに懸濁し、これに五塩化リン
8.0gを加え室温で3時間撹拌する。反応液より
減圧で溶媒を留去し、これにEt2Oを加え再び留
去して淡黄色油状物の4―アセチルオキシ―2―
メチル安息香酸クロライドを得る。 IR νneat naxcm-1:1760、1190。 ) 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸
アミドの合成 調製した酸クロライドを無水Et2O100mlに溶解
し、これに乾燥アンモニアガスを撹拌しながら吹
き込み20〜30分間撹拌する。反応液より析出する
白色固体を取し、これをEt2Oで洗浄する。次
いで、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧で溶媒を留去する。残
渣をEt2Oで洗い出し白色針状晶の4―アセチル
オキシ―2―メチル安息香酸アミド4.9gを得る。 mp 169.5〜171℃ IRνKBr naxcm-1:3360、3175、1750、16.50、1215。 NMR(DMSO―d6)δ:2.23(3H,s)、2.37
(3H,s)、7.00(2H,m)、7.42(1H,d,
J=9.0Hz)、7.13〜7.90(2H,br)。 ) 4―イミノエトキシメチル―3―メチルフ
エニルアセテート ハイドロジエンボロンテト
ラフルオライド 4―アセチルオキシ―2―メチル安息香酸アミ
ド3.9gを乾燥塩化メチレン40mlに懸濁し、これ
に撹拌しながらメヤワイン試薬
((C2H5)3O+BF4 -)3.8gの乾燥塩化メチレン15
ml溶液をゆつくりと滴下する。反応液を室温で一
昼夜撹拌した後これに大量の無水Et2Oを加え白
色固体を取し乾燥して4―イミノエトキシメチ
ル―3―メチルフエニル アセテートハイドロジ
エンボロンテトラフルオライド5.8gを得る。 mp 182〜184℃ IRνKBr naxcm-1:3330、3190、2920、1755、1690、
1600、1050。 NMR(DMSO―d6)δ:1.50(3H,t,J=
7.0Hz)、2.32(3H,s)、2.48(3H,s)、4.65
(2H,q,J=7.0Hz)、7.23(2H,m)、7.73
(1H,d,J=9.0Hz)。 ) 4―アミジノ―3―メチルフエノール メ
タンスルホネートの合成 4―イミノエトキシメチル―3―メチルフエニ
ルアセテートハイドロジエンボロンテトラフルオ
ライド5.8gをEtOH100mlに加え、撹拌しながら
アンモニアガスを通じ4〜5時間煮沸還流する。
反応液より減圧で溶媒を留去し、残渣にEtOHを
加える。これにメタンスルホン酸を加え、次いで
少量のEt2Oを加えた後不溶の固体を去する。
液より減圧で溶媒を留去して得られる粘性油状
物をアセトン―Et2Oで処理して結晶化させ白色
粉末の4―アミジノ―3―メチルフエノールメタ
ンスルホネート1.09gを得る。 mp 120〜122℃ IRνKBr naxcm-1:3300、3130、1655、1610、1228、
1210、1190。 NMR(DMSO―d6)δ:2.33(3H,s)、2.43
(3H,s)、6.80(2H,m)、7.30(1H,d,
J=9.0Hz)、8.78〜9.28(4H,br)、9.67〜
10.67(1H,br)。 実施例 16―a (化合物No.23) 4―アミジノ―2―メトキシフエニル ベンゾ
エートの合成 4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタ
ンスルホネート15.7gを乾燥ピリジン100mlに溶
解し、これに氷冷撹拌下ベンゾイルクロライド
8.4gをゆつくりと加える。滴下後室温で一晩撹
拌する。析出物を去し、ピリジンで洗浄し、
液にEt2Oを加えると油状物が析出する。油状物
を2〜3回Et2Oで洗浄し水に溶解し、撹拌下に
飽和重曹水を加えると表題の炭酸塩が析出する。
これを取し、水次いでEt2Oで洗浄し、乾燥し
て20.7gを得る。これをMeOH50mlに懸濁し、メ
タンスルホン酸6.9gを氷冷下に加える。結晶は
発泡して溶解し、再び結晶が析出する。これに
Et2Oを加え、無色粒状晶の4―アミジノ―2―
メトキシフエニル ベンゾエート メタンスルホ
ネート16.4gを得る。 実施例 16―b ここで使用した 4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタ
ンスルホネートは下記のSchemeに示す方法によ
り合成する。 ) 4―アミジノ―2―メトキシフエノールの
合成 バニリン25.0g、濃硫酸110ml、アジ化ナトリ
ウム13.5gよりSchmidt反応〔J.A.C.S.,70、
2293、(1948)〕により合成し、4―アミジノ―2
―メトキシフエノール9.4gを得る。 mp84〜86℃(文献値89−90℃) IRνKBr naxcm-1:3360、2220。 ) 4―メトキシイミノメチル―2―メトキシ
フエノールの合成 4―シアノ―2―メトキシフエノール7.5gを
無水MeOH50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら
乾燥塩化水素ガスを飽和させる。次いで室温で一
晩撹拌すると黄色結晶が析出する。これに乾燥
Et2Oを加え結晶を取し、Et2Oで洗い乾燥して
4―メトキシイミノメチル―2―メトキシフエノ
ールハイドロクロライド9.4gを得る。 mp 123〜124.5℃ IR νKBr naxcm-1:2920、1680。 NMR(DMSO―d6)δ:3.90(3H,s)、4.30
(3H,s)、7.07(1H,d,J=8.5Hz)、7.68
(1H,d,d,J=8.5,2.0Hz)、7.90(1H,
d,J=2.0Hz)、6.80〜8.00(1H,br)、11.23
〜12.00(1H,br)。 ) 4―アミジノ―2―メトキシフエノールの
合成 4―メトキシイミノメチル―2―メトキシフエ
ノール ハイドロクロライド8.7gを無水
MeOH100mlと液体アンモニア約50mlの混液中に
ゆつくりと加え、室温で一晩撹拌する。反応液よ
り析出する無色結晶を取し、MeOHで充分洗
浄し乾燥して4―アミジノ―2―メトキシフエノ
ール7.4gを得る。 mp>240℃ IRνKBr naxcm-1:3300、2800、1680。 次いで、4―アミジノ―2―メトキシフエノー
ル6.6gをMeOH20mlに懸濁し、メタンスルホン
酸4.7gを加える。結晶が溶解し均一な溶液とな
つた後Et2Oを加え氷冷下撹拌して無色結晶を得
る。これをEtOHより再結晶して無色プリズム状
晶の4―アミジノ―2―メトキシフエノールメタ
ンスルホネート8.1gを得る。 mp 151〜152℃ IRνKBr naxcm-1:3500〜2800(数本)、1660、1600、
1190。 NMR(DMSO―d6)δ:2.47(3H,s)、3.90
(3H,s)、7.00(1H,d,J=8.5Hz)、7.43
(2H,m)、8.67〜9.33(4H,br)、10.27(1H,
br,s)。 実施例 17―a 4―アミジノ―2―カルボキシフエニル ベン
ゾエートの合成 5―アミジノサリチル酸、メタンスルホン酸
3.0gを乾燥ピリジン40mlに懸濁し、ベンゾイル
クロライド1.5gを氷冷撹拌下ゆつくりと加え、
室温で3時間撹拌する。結晶は徐々に溶解し、淡
黄色澄明となり油状物が析出する。反応液に
Et2Oを加え、上澄液を除き、油状物をEt2Oで数
回洗浄する。これを水に溶解し、撹拌下に飽和重
曹水を加えると淡黄色結晶が析出する。これを氷
冷後取し、少量の水で洗浄し、乾燥して1.0g
を得る。これを少量のMeOHに懸濁し、メタン
スルホン酸0.4gを加えると結晶は溶解する。こ
れにEt2Oを加え撹拌して無色粉末の4―アミジ
ノ―2―カルボキシフエニル ベンゾエート メ
タンスルホネート0.8gを得る。 実施例 17―b ここで使用した5―アミジノサリチル酸 メタ
ンスルホネートは下記のSchemeに示す方法によ
り合成する。 ) 5―メトキシイミノメチルサリチル酸の合
成 5―シアノサリチル酸6.0gを無水MeOH60ml
に加え、氷冷下撹拌しながら乾燥塩化水素ガスを
飽和する。次いで、室温で一晩撹拌する。反応液
に無水Et2Oを加え、白色結晶の5―メトキシイ
ミノメチルサリチル酸・塩酸塩4.3gを得る。 mp 282〜284℃(dec.) IRνKBr naxcm-1:3280、2970、2720、1660。 MNR(DMSO―d6)δ:3.07(3H,s)、7.02
(1H,d,J=8.5Hz)、8.07(1H,d,d,
J=8.5,2.0Hz)、8.42(1H,d,J=2.0Hz)、
6.87〜8.67(2H,br)、10.13〜11.33(2H,
br)。 5―アミジノサリチル酸の合成 5―メトキシイミノメチルサリチル酸・塩酸塩
4.0gをMeOH40mlと液体アンモニア20mlの混液
に加え、室温で一晩撹拌する。反応液より析出す
る無色ゲル状物質をMeOHで洗浄後、水―アセ
トン(20ml−80ml)の混液で洗浄し、5―アミジ
ノサリチル酸2.6gを得る。 IRνKBr naxcm-1:3370、3050、1700、1615。 5―アミジノサリチル酸2.5gをMeOHに懸濁
し、メタンスルホン酸1.7gを加える。これに
Et2Oを加え、5―アミジノサリチル酸 メタン
スルホネート3.5gを得る。 mp〜260゜(dec.) IRνKBr naxcm-1:3600〜2700、1650。 NMR(DMSO―d6)δ:2.43(3H,s)、7.17
(1H,d,J=8.5Hz)、7.98(1H,d,d,J=
8.5,2.0Hz)、8.37(1H,d,J=2.0Hz)、8.77〜
9.46(4H,br)、10.20〜11.17(2H,br)。 実施例 18―a 4―アミジノ―2―メトキシカルボニルフエニ
ル ベンゾエートの合成 メチル 5―アミジノサリチレートメタンスル
ホネート4.0gを乾燥ピリジン40mlに溶解し、氷
冷撹拌下ベンゾイルクロライド1.9gを加える。
室温で一晩撹拌し、析出物を去後ピリジンで洗
い、液にEt2Oを加える。しばらくすると無色
結晶が析出する。これを取し、Et2Oで洗い、
水に溶解する。これに撹拌下に飽和重曹水を加え
ると無色結晶が析出する。これを取し、水次い
でアセトンで洗浄し、乾燥して表題の炭酸塩3.8
gを得る。これを少量のMeOHに懸濁し、メタ
ンスルホン酸1.2gを加えると発泡して溶解する
が直ちに無色結晶が析出する。これをMeOH―
Et2Oより再結晶して無色針状晶の4―アミジノ
―2―メトキシカルボニルフエニル ベンゾエー
ト メタンスルホネート4.1gを得る。 実施例 18―b ここで使用したメチル 5―アミジノサリチレ
ートメタンスルホネートは下記のSchemeに示す
方法により合成する。 ) メチル 5―ブロモサリチレートの合成 5―ブロモサリチル酸96.0gを無水・
MeOH400mlに溶解し、これに濃硫酸20mlを加え
約20時間還流する。溶媒を留去し、冷後Et2Oと
水を加え抽出する。有機層はさらに水で洗い、次
いで飽和重曹水(2度)、飽和食塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去し(無色結晶のメチル、5―ブロモサリチ
レート93.7gを得る。 mp 48〜50℃ IRνKBr naxcm-1:3170、1675。 メチル 4―シアノサリチレートの合成 メチル 4―ブロモサリチレート92.0g、シア
ン化第一銅42.8gの混合物にDMF90mlを加え室
素気流下激しく撹拌しながら油浴温160〜170℃で
2〜3時間加熱する。反応混合物を冷却後緑色固
形物を水に加え細かく粉砕し、これを取し、水
で充分に洗浄する。得られる粗生成物にアンモニ
ア水(濃アンモニア:水=1:5)を加え数回抽
出する。アンモニア水層を合せ、氷冷下10%塩酸
水で酸性化すると無色結晶が析出する。これを
取し、水洗後酢酸エチルに溶解し、水で2度、2
%重曹水で3度次いで飽和食塩水で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て無色結晶を得る。これをEtOHより再結晶して
無色針状晶のメチル 5―シアノサリチレート
45.0gを得る。 mp 114〜115℃ IRνKBr naxcm-1:3070、2220、1665。 NMR(CDCl3)δ:4.03(3H,s)、7.13(1H,
d,J=9.0Hz)、7.93(1H,d,d,J=
9.0,2.0Hz)、8.23(1H,d,J=2.0Hz) また、アルカリ層を10%塩酸水で酸性化すると
無色結晶が析出する。これをEtOH―H2Oより再
結晶して無色針状晶の5―シアノサリチル酸6.6
gを得る。 mp〜173℃(dec.) IRνKBr naxcm-1:3520、3470、3200〜2250、2240、
1680。 ) メチル 5―メトキシイミノメチルサリチ
レートの合成 メチル 5―シアノサリチレート44.0gを無水
MeOH450mlに懸濁し、氷冷下撹拌しながら乾燥
塩化水素ガスを飽和する。次いで、室温で2日間
撹拌する。低温で減圧下に約200mlに濃縮し、酢
酸エチルを加える。析出する無色結晶を取し、
乾燥してメチル 5―メトキシイミノメチルサリ
チレート ハイドロクロライド41.0gを得る。 IRνKBr naxcm-1:3170、1690、1630。 NMR(DMSO―d6)δ:3.08
(
【式】)、3.93(COOCH3)、7.07
(d,J=8.5Hz)、8.12(d,d,J=8.5,
2.5Hz)、8.38(d,J=2.5Hz) メチル 5―アミジノサリチレートの合成 無水MeOH200mlに乾燥アンモニアガス6.0gを
吹きこみ調製した溶液に、室温で撹拌しながらメ
チル 5―メトキシイミノメチルサリチレート
ハイドロクロライド40.0gを加える。結晶は溶解
し黄色澄明な溶液となるが5〜10分後に再び無色
結晶が析出する。これを取し、MeOHで洗浄
して、メチル 5―アミジノサリチレート16.8g
を得る。 mp226〜229℃(dec.) IRνKBr naxcm-1:3360、3200、1665。 次いで、メチル 5―アミジノサリチレート
16.0gをMeOH100mlに懸濁し、メタンスルホン
酸10.3gを加え、結晶を溶解する。これに氷冷下
撹拌しながらEt2Oを加えると無色針状晶のメチ
ル 5―アミジノサリチレート メタンスルホネ
ート23.0gを得る。 mp 156〜159℃ IRνKBr naxcm-1:3300、3050、1650、1200。 NMR(DMSO―d6)δ:2.47(3H,s)、3.93
(3H,s)、7.22(1H,d,J=8.5Hz)、8.02
(1H,d,d,J=8.5,2.0Hz)、8.32(1H,
d,J=2.0Hz)、8.79〜9.48(4H,br)、11.17
(1H,br)。 実施例 19―a 4―アミジノ―2―クロルフエニル ベンゾエ
ートの合成 4―アミジノ―2―クロルフエノール メタン
スルホネート2.7gを無水ピリジン30mlに加える。
ここに、氷冷下ベンゾイルクロライド1.4gを加
える。氷冷下30分間更に室温で5時間かくはんす
る。反応液にエチルエーテル100mlを加えると油
状物が析出する。これをメタノール20mlに溶解し
飽和重曹水に加える。析出結晶を取し、水およ
びアセトンで洗浄する。この結晶をメタノール20
mlに加え、更にメタンスルホン酸2.5gを加える。
不溶物を去し、エチルエーテル100mlを加え、
析出する無色結晶を取すると4―アミジノ―2
―クロルフエニルベンゾエート メタンスルホネ
ート2.5gが得られる。 実施例 19―b ここで使用した4―アミジノ―2―クロルフエ
ノール メタンスルホネートは下記のSchemeに
示す方法により合成する。 ) 2―クロル―4―シアノフエノールの合成 (a) 2―クロル―4―ブロムフエノール9.0g、
およびシアン化第一銅(CuCN)4.7gを
DMF10mlに加え、窒素ガスを通じつつこの溶
液を160℃で2時間、加熱する。反応液を冷却
し、10%NaOH水溶液100mlを加え、よくかく
はんする。不溶物を去し液に10%HClを加
え、中和する。析出物を取すると2―クロル
―4―シアノフエノール4.7gが淡黄色結晶と
して得られる。 mp 110―113℃ IRνKBr naxcm-1:3220、2240、1600、1307 ) 2―クロル―4―メトキシイミノメチルフ
エノール ハイドロクロライドの合成 2―クロル―4―シアノフエノール4.5gを無
水メタノール50mlに加え、氷冷下で乾燥塩酸ガス
(HCl)を通じ飽和させる。室温で一晩放置した
後、エチルエーテル100mlを加え析出結晶を取
すると2―クロル―4―メトキシイミノメチルフ
エノールハイドロクロライド4.0gが得られる。 mp 138〜139℃ IRνKBr naxcm-1:3010、1680、1600、1060 NMR(DMSO―d6)δ:3.05(3H,s)、5.0−
6.0(b)、7.03−8.23(3H,m) ) 4―アミジノ―2―クロルフエノール メ
タンスルホネートの合成 2―クロル―4―メトキシイミノメチルフエノ
ール ハイドロクロライド3.5gを無水メタノー
ル50mlに加え、乾燥アンモニアガス(NH3)を
通じる。室温で一晩かくはんし、その後溶媒を溜
去する。残渣をメタノール20mlに溶解し、メタン
スルホン酸2.5gを加え、更にエチルエーテル100
mlに加えると4―アミジノ―2―クロルフエノー
ルメタンスルホネート3.0gが無色油状物として
得られる。 実施例 20―a 4―アミジノ―2―ニトロフエニルベンゾエー
トの合成 4―アミジノ―2―ニトロフエノール メタン
スルホネート4.2gを乾燥ピリジン40mlに溶解し、
氷冷撹拌下ベンゾイルクロライド2.0gを少量ず
つ加える。次いで室温で一晩撹拌し、析出物を
去する。液にEt2Oを加えると油状物が析出す
る。上澄液を除き、油状物ををEt2Oで2〜3回
洗浄後水に溶解し、撹拌下に飽和重曹水を加える
と表題の炭酸塩が析出する。これを取し、水次
いでアセトンで洗浄し、乾燥して淡黄色の結晶
4.0gを得る。炭酸塩をMeOH10mlに懸濁し、メ
タンスルホン酸1.4gを加えると発泡し、均一な
溶液が得られる。これにEt2Oを加えると無色粒
状晶の4―アミジノ―2―ニトロフエニルベンゾ
エートメタスルホネート4.1gを得る。 実施例 20―b ここで使用した4―アミジノ―2―ニトロフエ
ノールメタンスルホネートは次の方法により得
る。 4―アミジノフエノールハイドロクロライド
7.6gを濃硫酸20mlに加え、塩化水素ガスの発生
がおさまつたら氷―食塩で冷却し、撹拌しながら
硝酸3.0mlをゆつくりと加える。次いで、室温で
20〜30分間撹拌する。橙色の反応液を大量の氷水
中に注ぎ希釈し、飽和重曹水に少量ずつ加えると
橙色針状晶が析出する。これを取し、乾燥して
4―アミジノ―2―ニトロフエノール7.6gを得
る。 mp>240℃ IRνKBr naxcm-1:3600〜2800、1650、1610、1490、
1275。 次いで、4―アミジノ―2―ニトロフエノール
7.3gをMeOH20mlに懸濁し、メタンスルホン酸
5.8gを加える。結晶を溶解し均一な溶液とした
後Et2Oを加え、氷冷下撹拌すると淡黄色結晶が
得られる。これをEtOHより再結晶して淡黄色粒
状晶の4―アミジノ―2―ニトロフエノールメタ
ンスルホネート9.8gを得る。 mp 158〜159.5℃ IRνKBr naxcm-1:3380、3050、1665、1620、1190、
1180。 NMR(DMSO―d6)δ:2.48(3H,s)、7.38
(1H,d,J=8.5Hz)、8.07(1H,d,d,
J=8.5、2.0Hz)、8.48(1H,d,J=2.0Hz)、
9.00〜9.53(4H,br)。 実施例 21―a (化合物No.28) 5―アミジノ―2―ベンゾイルオキシベンゼン
スルホン酸の合成 5―アミジノ―2―ハイドロキシベンゼンスル
ホン酸3.0gを乾燥ピリジン30mlに加え、これに
氷冷下ベンゾイルクロリド2.0gをゆつくり滴下
する。滴下後室温で一晩撹拌する。反応液より析
出する不溶物を取しピリジン、水、アセトンで
洗浄する。取物をMeOHに懸濁し、不溶物を
去する。液にEt2Oを加えると無色固体が析
出する。これを取し、MeOH―Et2Oより再結
晶して無色固体の5―アミジノ―2―ベンゾイル
オキシベンゼンスルホン酸を得る。 実施例 21―b ここで使用した5―アミジノ―2―ハイドロキ
シ ベンゼンスルホン酸は次の方法により得る。 4―アミジノフエノール温酸塩10.0gを氷冷撹
拌下60%発煙硫酸15mlにゆつくり加える。滴下後
室温で4時間撹拌後、氷水200mlにゆつくり注ぎ、
しばらく撹拌する。析出する無色固体を取し
水、アセトンで洗浄後乾燥し、5―アミジノ―2
―ハイドロキシベンゼンスルホン酸10.2gを得
る。 mp>300℃ IRνKBr naxcm-1:3600〜2600、1670、1610、1230、
1165。 NMR(NaOD―d6)δ:6.81(1H,d,J=9.0
Hz)、7.64(1H,d,d,J=9.0,3.0Hz)、
8.13(1H,d,J=3.0Hz)。 実施例 23―a 4―アミジノ―2―ベンゾイルアミノフエニル
ベンゾエートの合成 4―アミジノ―2―アミノフエノール ジメタ
ンスルホネート1.7gをピリジン30mlに溶解し氷
冷かくはん下、ベンゾイルクロライド1.8gを加
える。氷冷下で30分間、更に室温で2時間かくは
んする。反応液にエチルエーテル約100mlを加え
ると無色油状物が析出する。溶媒をデカントして
除き、残渣を少量のエタノールに溶解し飽和重曹
水に加えると4―アミジノ―2―ベンゾイルアミ
ノフエニル ベンゾエート炭酸塩が無色結晶とし
て析出する。これを取し水およびアセトンで洗
浄する。これをEtOHにサスペンドし、メタンス
ルホン酸を加えるとクリアーな溶液となる、更に
エチルエーテルを加え、析出する結晶を取す
る。エタノール/エチルエーテルより再結晶する
と4―アミジノ―2―ベンゾイルアミノフエニル
ベンゾエート メタンスルホネート1.4gが無
色結晶として得られる。 実施例 23―b ここで使用した4―アミジノ―4―アミノフエ
ノール ジメタンスルホネートは次の方法により
得る。 4―アミジノ―2―ニトロフエノール メタン
スルホネート15gおよび10%Pd―C1gをEtO200
mlに加え、H2gasを吸収しなくなるまで(約3700
ml)はげしくかくはんする。不溶物を去し、約
50mlまで濃縮する。メタンスルホン酸6.2gを加
え、更にエチルエーテル200mlを加え、析出結晶
を取すると4―アミジノ―2―アミノフエニル
ジメタンスルホネート13gが得られる。 mp 195〜197℃ IRνKBr nax:3700−2800、1665、1625、1190、1040 NMR(DMSO―d6)δ:2.40(6H,s)、7.07
−7.60(m)、8.73−9.33(4H,br)。 実施例 24 4―アミジノ―2―メトキシフエニル シンナ
メートの合成 4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタ
ンスルホネート6.2gを乾燥ピリジン30mlに溶解
し、氷冷撹拌下桂皮酸クロライド3.9gを加える。
反応液から直ちに無色固形物が析出する。室温で
3時間撹拌し、Et2Oを加え析出物を取する。
これをMeOHに溶解し、撹拌下に飽和重曹水に
加えると白色ゲル状物質が析出する。これを取
し、水次いでアセトンで洗浄後乾燥して表題の炭
酸塩6.3gを得る。炭酸塩をMeOH60mlに懸濁し、
メタンスルホン酸2.3gを加えると発泡し結晶形
が変化する。これを加熱して結晶を溶解し、冷却
すると無色針状晶の4―アミジノ―2―メトキシ
フエニル シンナメート メタンスルホネート
6.3gを得る。 実施例 25 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 3―フ
エニルプロピオネートの合成 (a) 3―フエニルプロピオン酸1.5gを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解後DCC3.1gをさらに加えて30
分間撹拌する、4―アミジノ―2―メトキシフ
エノール メタンスルホネート2.62gを加えて
さらに一晩撹拌を続ける。不溶物を去後、
液にEt2Oを加え、析出物を取する。これを
EtOHから再結晶して無色プリズム晶の4―ア
ミジノ―2―メトキシフエニル 3―フエニル
プロピオネート メタンスルホネート2.7gを
得る。 (b) 4―アミジノ―2―メトキシフエニル シン
ナメート メタンスルホネート2.0gおよび10
%Pd−C 0.5gをメタノール100mlに加え、は
げしくかくはんしながら水素ガスを吸収させ
る。不溶物を去し溶媒を留去し残渣をEtOH
から再結晶するとa)と同様の4―アミジノ―
2―メトキシフエニル 3―フエニルプロピオ
ネート メタンスルホネート1.5gを得る。 実施例 26 実施例15−25の方法により次の化合物が得られ
る。 実施例 27 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ベンジルオキシベンゾエートの合成 4―ベンジルオキシ安息香酸3.4gを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに水冷下DCC3.7gを加え
30分間撹拌する。次いで4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエノール メタンスルホネート5.0gを
加え室温で一晩撹拌する。反応液より析出する不
溶物を去し、液にEt2Oを加え、析出する不
溶物を取する。これをMeOH―Et2Oより再結
晶して、無色結晶の4―アミジノ―2―ベンゾイ
ルフエニル―4―ベンジルオキシベンゾエート
メタンスルホネート5.2gを得る。 実施例 28 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ハイドロキシベンゾエートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ベンジルオキシベンゾエート メタンスルホネー
ト2.7gをAcOH25mlに加え、これにアニソール
1mlを加える。これに氷冷下、30%HBr酢酸溶
液13.5gを加え5時間撹拌する。これに、Et2Oを
加え、析出物を取し、MeOH―Et2Oより再結
晶して4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル
4―ハイドロキシベンゾエート ハイドロブロマ
イド1.4gを得る。 実施例 29―a 4―アミジノ―2,6―ジブロモフエニル3,
4―メチレンジオキシベンゾエートの合成 4―アミジノ―2,6―ジブロモフエノール5
gをピリジン100mlに加え、その溶液に氷冷かく
はん下ピペロニルクロライド2.4gを加える。氷
冷下30分間、更に室温下で3時間かくはんする。
エチルエーテル約300mlを加え、析出物を取す
る。エタノールから再結晶すると4―アミジノ―
2,6―ジブロモフエニル3,4―メチレンジオ
キシベンゾエート メタンスルホネート4.8gが
無色結晶として得られる。 実施例 29―b ここで使用した4―アミジノ―2,6―ジブロ
ムフエノール メタンスルホネートは次の方法に
より得る。 4―アミジノフエノール ハイドロクロライド
5.2gを水100mlに溶解し、かくはん下ブロム
(Br2)9.6gを滴加する。室温下3時間かくはん
した後、飽和重曹水およびチオ硫酸ナトリウム水
溶液を加え析出結晶を取する。これをエタノー
ルにけんだくし、メタンスルホン酸を加える。一
度クリアーな溶液となり、後に白色結晶が析出
し。結晶を取し、エタノールで再結晶すると4
―アミジノ―2,6―ジブロモフエノール6.4g
を無色結晶として得る。 mp 215−217℃ IRνKBr naxCn-1:3650−2500,1690,1630,1455 NMR(DMSO―d6)δ:2.49(3H,S)、8.13
(2H,S)、9.03−9.46(4H,br) 実施例 30 実施例15−25、29の方法により次の化合物を得
る。 実施例 31 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
アセチルオキシシンナメートの合成 4―アセチルオキシケイヒ酸3.1gを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに氷冷下DCC3.7gを加え、
30分間撹拌する。次いで4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエノール メタンスルホネート5.0gを
加え室温で一晩撹拌する。反応液より析出する不
溶物を取し、これをDMFへ加え、可溶部に
Et2Oを加えると不溶物が析出する。これをEtOH
より再結晶して無色の4―アミジノ―2―ベンゾ
イルフエニル 4―アセチルオキシシンナメート
メタンスルホネート4.7gを得る。 実施例 32 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 3―
(4―アセチルオキシ)フエニルプロピオネー
トの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
アセチルオキシフエニルシンナメート メタンス
ルホネート2.6gにDMF25mlを加え、これに10%
pd−C500mgを加えて接触還元を行なう。反応液
から10%pd−Cを去し、液にEt2Oを加え析
出物を取する。MeOH―Et2Oより再結晶して
無色の4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル
3―(4―アセチルオキシ)フエニルプロピオネ
ート メタンスルホネート1.01gを得る。 実施例 33 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
アセチルアミノベンゾエートの合成 4―アセチルアミノ安息香酸1.79gを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解しさらにDCC3.1gを加えて氷冷
下30分間撹拌する。4―アミジノ―2―ベンゾイ
ルフエノール メタンスルホネート3.36gを加え
たのち一晩撹拌する。不溶物を取し、これを
DMFに懸濁し、不溶物を去する、液にEt2O
を加えて無色固形物を得る。これをMeOHから
再結晶して無色の4―アミジノ―2―ベンゾイル
フエニル 4―アセチルアミノベンゾエート メ
タンスルホネート0.9gを得る。 実施例 34 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエ
ートの合成 4―ベンジルオキシカルボニルアミノメチル安
息香酸3.7gに乾燥ピリジン40mlを加え、これに
氷冷下DCC3.1gを加え30分間撹拌する。次いで、
4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタン
スルホネート3.1gを加え室温で一晩撹拌する。
反応液より析出する不溶物を去し、液に
Et2Oを加え析出物を取する。れをMeOH―
Et2Oより再結晶して、無色結晶の4―アミジノ
―2―メトキシフエニル 4―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチルベンゾエート メタンスル
ホネート3.2gを得る。 実施例 35 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―ア
ミノメチルベンゾエートの合成 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエー
ト メタンスルホネート1.5gにAcOH15mlを加
え、これにアニリール1mlを加える。氷冷下、30
%HBr酢酸溶液3.0mlを加え、その後室温で一晩
撹拌する。反応液より析出する不溶物を取し、
これをEtOH―Et2Oより再結晶して、無色の4―
アミジノ―2―メトキシフエニル 4―アミノメ
チルベンゾエート ジハイドロブロマイド1.1g
を得る。 実施例 36 実施例34,35の方法により次の化合物を得る。 実施例 37 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―
(4―アミノフエニル)ブチレートの合成 4―(4―ニトロフエニル)ブチレート メタ
ンスルホネート2.4gを乾燥DME30mlに加え、さ
らに1090pd―C 0.5gとメタンスルホン酸0.6g
を加え接触還元をおこなう。反応液より不溶物を
去し、液にEt2Oを加え、析出する固体を
取し、Et2Oで洗浄する。これをEtOHより再結晶
して淡黄色粉末の4―アミジノ―2―メトキシフ
エニル 4―(4―アミノフエニル)ブチレート
ジメタンスルホネート1.8gを得る。 実施例 38 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ジメチルアミノベンゾエートの合成 4―ジメチルアミノ安息香酸1.65gを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解し、さらにDCC3.1gを加えて撹
拌する。30分後に4―アミジノ―2―ベンゾイル
フエノール メタンスルホネート3.36gを加えて
さらに一晩撹拌する。不溶物を去後液に
Et2Oを加えると無色結晶が析出する。これを
取してEtOHから再結晶して4―アミジノ―2―
ベンゾイルフエニル 4―ジメチルアミノベンゾ
エート メタンスルホネート1.2gを得る。 実施例 39 実施例15−25,29,31,32の方法により次の化
合物を得る。 実施例 41 4―アミジノ―2―ニトロフエニル 4―グア
ニジノベンゾエートの合成 4―グアニジノベンゾイルクロリド ハイドロ
クロリド7.0gと4―アミジノ―2―ニトロフエ
ノール メタンスルホネート7.4gを乾燥ピリジ
ン300mlに溶解し、室温で一晩撹拌する。不溶物
を取し、これをMeOH300mlに懸濁し不溶物を
去する。母液にEt2O300mlを加えて撹拌すると
無色固体が析出する、これを取し、少量の
MeOHに溶解した後、飽和重曹水を加えて撹拌
すると目的物の炭酸塩が析出する。これを取
し、風乾後少量のMeOHに懸濁し、冷時メタン
スルホン酸を加えて撹拌する。10分後Et2Oを加
えて結晶を析出させる。この結晶を取し、
Et2Oで充分に洗浄して、4―アミジノ―2―ニ
トロフエニル 4―グアニジノベンゾエート ジ
メタンスルホネートを得る。 mp 190−191℃ IRνKBr naxcm-1:3330、3200、1745、1680、1560、
1355、1175 実施例 42 4―アミジノ―2―(4―グアニジノベンゾイ
ルアミノ)フエニル 4―グアニジノベンゾエ
ートの合成、 4―グアニジノ安息香酸 ハイドロクロライド
4.3gを無水ピリジン50mlに加え、氷冷下
DCC4.9gを加え1時間かくはんする。実施例a)
で得た4―アミジノ―2―メトキシフエノール
ジメタンスルホネート3.4gを加え氷冷下30分間、
更に室温で一晩かくはんする。エチルエーテル
200mlを加え溶媒をデカントして除く。油状残渣
に水200mlを加え不溶物を去する。液に飽和
重曹水を加え、析出結晶を取すると4―アミジ
ノ―2―(4―グアニジノベンゾイルアミノ)フ
エニル 4―グアニジノベンゾエート3・炭酸塩
が得られる。 実施例 43 実施例40−42の方法により次の化合物を得る。 実施例 44 実施例15−25,29,31,32の方法により次の化
合物を得る。
2.5Hz)、8.38(d,J=2.5Hz) メチル 5―アミジノサリチレートの合成 無水MeOH200mlに乾燥アンモニアガス6.0gを
吹きこみ調製した溶液に、室温で撹拌しながらメ
チル 5―メトキシイミノメチルサリチレート
ハイドロクロライド40.0gを加える。結晶は溶解
し黄色澄明な溶液となるが5〜10分後に再び無色
結晶が析出する。これを取し、MeOHで洗浄
して、メチル 5―アミジノサリチレート16.8g
を得る。 mp226〜229℃(dec.) IRνKBr naxcm-1:3360、3200、1665。 次いで、メチル 5―アミジノサリチレート
16.0gをMeOH100mlに懸濁し、メタンスルホン
酸10.3gを加え、結晶を溶解する。これに氷冷下
撹拌しながらEt2Oを加えると無色針状晶のメチ
ル 5―アミジノサリチレート メタンスルホネ
ート23.0gを得る。 mp 156〜159℃ IRνKBr naxcm-1:3300、3050、1650、1200。 NMR(DMSO―d6)δ:2.47(3H,s)、3.93
(3H,s)、7.22(1H,d,J=8.5Hz)、8.02
(1H,d,d,J=8.5,2.0Hz)、8.32(1H,
d,J=2.0Hz)、8.79〜9.48(4H,br)、11.17
(1H,br)。 実施例 19―a 4―アミジノ―2―クロルフエニル ベンゾエ
ートの合成 4―アミジノ―2―クロルフエノール メタン
スルホネート2.7gを無水ピリジン30mlに加える。
ここに、氷冷下ベンゾイルクロライド1.4gを加
える。氷冷下30分間更に室温で5時間かくはんす
る。反応液にエチルエーテル100mlを加えると油
状物が析出する。これをメタノール20mlに溶解し
飽和重曹水に加える。析出結晶を取し、水およ
びアセトンで洗浄する。この結晶をメタノール20
mlに加え、更にメタンスルホン酸2.5gを加える。
不溶物を去し、エチルエーテル100mlを加え、
析出する無色結晶を取すると4―アミジノ―2
―クロルフエニルベンゾエート メタンスルホネ
ート2.5gが得られる。 実施例 19―b ここで使用した4―アミジノ―2―クロルフエ
ノール メタンスルホネートは下記のSchemeに
示す方法により合成する。 ) 2―クロル―4―シアノフエノールの合成 (a) 2―クロル―4―ブロムフエノール9.0g、
およびシアン化第一銅(CuCN)4.7gを
DMF10mlに加え、窒素ガスを通じつつこの溶
液を160℃で2時間、加熱する。反応液を冷却
し、10%NaOH水溶液100mlを加え、よくかく
はんする。不溶物を去し液に10%HClを加
え、中和する。析出物を取すると2―クロル
―4―シアノフエノール4.7gが淡黄色結晶と
して得られる。 mp 110―113℃ IRνKBr naxcm-1:3220、2240、1600、1307 ) 2―クロル―4―メトキシイミノメチルフ
エノール ハイドロクロライドの合成 2―クロル―4―シアノフエノール4.5gを無
水メタノール50mlに加え、氷冷下で乾燥塩酸ガス
(HCl)を通じ飽和させる。室温で一晩放置した
後、エチルエーテル100mlを加え析出結晶を取
すると2―クロル―4―メトキシイミノメチルフ
エノールハイドロクロライド4.0gが得られる。 mp 138〜139℃ IRνKBr naxcm-1:3010、1680、1600、1060 NMR(DMSO―d6)δ:3.05(3H,s)、5.0−
6.0(b)、7.03−8.23(3H,m) ) 4―アミジノ―2―クロルフエノール メ
タンスルホネートの合成 2―クロル―4―メトキシイミノメチルフエノ
ール ハイドロクロライド3.5gを無水メタノー
ル50mlに加え、乾燥アンモニアガス(NH3)を
通じる。室温で一晩かくはんし、その後溶媒を溜
去する。残渣をメタノール20mlに溶解し、メタン
スルホン酸2.5gを加え、更にエチルエーテル100
mlに加えると4―アミジノ―2―クロルフエノー
ルメタンスルホネート3.0gが無色油状物として
得られる。 実施例 20―a 4―アミジノ―2―ニトロフエニルベンゾエー
トの合成 4―アミジノ―2―ニトロフエノール メタン
スルホネート4.2gを乾燥ピリジン40mlに溶解し、
氷冷撹拌下ベンゾイルクロライド2.0gを少量ず
つ加える。次いで室温で一晩撹拌し、析出物を
去する。液にEt2Oを加えると油状物が析出す
る。上澄液を除き、油状物ををEt2Oで2〜3回
洗浄後水に溶解し、撹拌下に飽和重曹水を加える
と表題の炭酸塩が析出する。これを取し、水次
いでアセトンで洗浄し、乾燥して淡黄色の結晶
4.0gを得る。炭酸塩をMeOH10mlに懸濁し、メ
タンスルホン酸1.4gを加えると発泡し、均一な
溶液が得られる。これにEt2Oを加えると無色粒
状晶の4―アミジノ―2―ニトロフエニルベンゾ
エートメタスルホネート4.1gを得る。 実施例 20―b ここで使用した4―アミジノ―2―ニトロフエ
ノールメタンスルホネートは次の方法により得
る。 4―アミジノフエノールハイドロクロライド
7.6gを濃硫酸20mlに加え、塩化水素ガスの発生
がおさまつたら氷―食塩で冷却し、撹拌しながら
硝酸3.0mlをゆつくりと加える。次いで、室温で
20〜30分間撹拌する。橙色の反応液を大量の氷水
中に注ぎ希釈し、飽和重曹水に少量ずつ加えると
橙色針状晶が析出する。これを取し、乾燥して
4―アミジノ―2―ニトロフエノール7.6gを得
る。 mp>240℃ IRνKBr naxcm-1:3600〜2800、1650、1610、1490、
1275。 次いで、4―アミジノ―2―ニトロフエノール
7.3gをMeOH20mlに懸濁し、メタンスルホン酸
5.8gを加える。結晶を溶解し均一な溶液とした
後Et2Oを加え、氷冷下撹拌すると淡黄色結晶が
得られる。これをEtOHより再結晶して淡黄色粒
状晶の4―アミジノ―2―ニトロフエノールメタ
ンスルホネート9.8gを得る。 mp 158〜159.5℃ IRνKBr naxcm-1:3380、3050、1665、1620、1190、
1180。 NMR(DMSO―d6)δ:2.48(3H,s)、7.38
(1H,d,J=8.5Hz)、8.07(1H,d,d,
J=8.5、2.0Hz)、8.48(1H,d,J=2.0Hz)、
9.00〜9.53(4H,br)。 実施例 21―a (化合物No.28) 5―アミジノ―2―ベンゾイルオキシベンゼン
スルホン酸の合成 5―アミジノ―2―ハイドロキシベンゼンスル
ホン酸3.0gを乾燥ピリジン30mlに加え、これに
氷冷下ベンゾイルクロリド2.0gをゆつくり滴下
する。滴下後室温で一晩撹拌する。反応液より析
出する不溶物を取しピリジン、水、アセトンで
洗浄する。取物をMeOHに懸濁し、不溶物を
去する。液にEt2Oを加えると無色固体が析
出する。これを取し、MeOH―Et2Oより再結
晶して無色固体の5―アミジノ―2―ベンゾイル
オキシベンゼンスルホン酸を得る。 実施例 21―b ここで使用した5―アミジノ―2―ハイドロキ
シ ベンゼンスルホン酸は次の方法により得る。 4―アミジノフエノール温酸塩10.0gを氷冷撹
拌下60%発煙硫酸15mlにゆつくり加える。滴下後
室温で4時間撹拌後、氷水200mlにゆつくり注ぎ、
しばらく撹拌する。析出する無色固体を取し
水、アセトンで洗浄後乾燥し、5―アミジノ―2
―ハイドロキシベンゼンスルホン酸10.2gを得
る。 mp>300℃ IRνKBr naxcm-1:3600〜2600、1670、1610、1230、
1165。 NMR(NaOD―d6)δ:6.81(1H,d,J=9.0
Hz)、7.64(1H,d,d,J=9.0,3.0Hz)、
8.13(1H,d,J=3.0Hz)。 実施例 23―a 4―アミジノ―2―ベンゾイルアミノフエニル
ベンゾエートの合成 4―アミジノ―2―アミノフエノール ジメタ
ンスルホネート1.7gをピリジン30mlに溶解し氷
冷かくはん下、ベンゾイルクロライド1.8gを加
える。氷冷下で30分間、更に室温で2時間かくは
んする。反応液にエチルエーテル約100mlを加え
ると無色油状物が析出する。溶媒をデカントして
除き、残渣を少量のエタノールに溶解し飽和重曹
水に加えると4―アミジノ―2―ベンゾイルアミ
ノフエニル ベンゾエート炭酸塩が無色結晶とし
て析出する。これを取し水およびアセトンで洗
浄する。これをEtOHにサスペンドし、メタンス
ルホン酸を加えるとクリアーな溶液となる、更に
エチルエーテルを加え、析出する結晶を取す
る。エタノール/エチルエーテルより再結晶する
と4―アミジノ―2―ベンゾイルアミノフエニル
ベンゾエート メタンスルホネート1.4gが無
色結晶として得られる。 実施例 23―b ここで使用した4―アミジノ―4―アミノフエ
ノール ジメタンスルホネートは次の方法により
得る。 4―アミジノ―2―ニトロフエノール メタン
スルホネート15gおよび10%Pd―C1gをEtO200
mlに加え、H2gasを吸収しなくなるまで(約3700
ml)はげしくかくはんする。不溶物を去し、約
50mlまで濃縮する。メタンスルホン酸6.2gを加
え、更にエチルエーテル200mlを加え、析出結晶
を取すると4―アミジノ―2―アミノフエニル
ジメタンスルホネート13gが得られる。 mp 195〜197℃ IRνKBr nax:3700−2800、1665、1625、1190、1040 NMR(DMSO―d6)δ:2.40(6H,s)、7.07
−7.60(m)、8.73−9.33(4H,br)。 実施例 24 4―アミジノ―2―メトキシフエニル シンナ
メートの合成 4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタ
ンスルホネート6.2gを乾燥ピリジン30mlに溶解
し、氷冷撹拌下桂皮酸クロライド3.9gを加える。
反応液から直ちに無色固形物が析出する。室温で
3時間撹拌し、Et2Oを加え析出物を取する。
これをMeOHに溶解し、撹拌下に飽和重曹水に
加えると白色ゲル状物質が析出する。これを取
し、水次いでアセトンで洗浄後乾燥して表題の炭
酸塩6.3gを得る。炭酸塩をMeOH60mlに懸濁し、
メタンスルホン酸2.3gを加えると発泡し結晶形
が変化する。これを加熱して結晶を溶解し、冷却
すると無色針状晶の4―アミジノ―2―メトキシ
フエニル シンナメート メタンスルホネート
6.3gを得る。 実施例 25 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 3―フ
エニルプロピオネートの合成 (a) 3―フエニルプロピオン酸1.5gを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解後DCC3.1gをさらに加えて30
分間撹拌する、4―アミジノ―2―メトキシフ
エノール メタンスルホネート2.62gを加えて
さらに一晩撹拌を続ける。不溶物を去後、
液にEt2Oを加え、析出物を取する。これを
EtOHから再結晶して無色プリズム晶の4―ア
ミジノ―2―メトキシフエニル 3―フエニル
プロピオネート メタンスルホネート2.7gを
得る。 (b) 4―アミジノ―2―メトキシフエニル シン
ナメート メタンスルホネート2.0gおよび10
%Pd−C 0.5gをメタノール100mlに加え、は
げしくかくはんしながら水素ガスを吸収させ
る。不溶物を去し溶媒を留去し残渣をEtOH
から再結晶するとa)と同様の4―アミジノ―
2―メトキシフエニル 3―フエニルプロピオ
ネート メタンスルホネート1.5gを得る。 実施例 26 実施例15−25の方法により次の化合物が得られ
る。 実施例 27 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ベンジルオキシベンゾエートの合成 4―ベンジルオキシ安息香酸3.4gを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに水冷下DCC3.7gを加え
30分間撹拌する。次いで4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエノール メタンスルホネート5.0gを
加え室温で一晩撹拌する。反応液より析出する不
溶物を去し、液にEt2Oを加え、析出する不
溶物を取する。これをMeOH―Et2Oより再結
晶して、無色結晶の4―アミジノ―2―ベンゾイ
ルフエニル―4―ベンジルオキシベンゾエート
メタンスルホネート5.2gを得る。 実施例 28 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ハイドロキシベンゾエートの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ベンジルオキシベンゾエート メタンスルホネー
ト2.7gをAcOH25mlに加え、これにアニソール
1mlを加える。これに氷冷下、30%HBr酢酸溶
液13.5gを加え5時間撹拌する。これに、Et2Oを
加え、析出物を取し、MeOH―Et2Oより再結
晶して4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル
4―ハイドロキシベンゾエート ハイドロブロマ
イド1.4gを得る。 実施例 29―a 4―アミジノ―2,6―ジブロモフエニル3,
4―メチレンジオキシベンゾエートの合成 4―アミジノ―2,6―ジブロモフエノール5
gをピリジン100mlに加え、その溶液に氷冷かく
はん下ピペロニルクロライド2.4gを加える。氷
冷下30分間、更に室温下で3時間かくはんする。
エチルエーテル約300mlを加え、析出物を取す
る。エタノールから再結晶すると4―アミジノ―
2,6―ジブロモフエニル3,4―メチレンジオ
キシベンゾエート メタンスルホネート4.8gが
無色結晶として得られる。 実施例 29―b ここで使用した4―アミジノ―2,6―ジブロ
ムフエノール メタンスルホネートは次の方法に
より得る。 4―アミジノフエノール ハイドロクロライド
5.2gを水100mlに溶解し、かくはん下ブロム
(Br2)9.6gを滴加する。室温下3時間かくはん
した後、飽和重曹水およびチオ硫酸ナトリウム水
溶液を加え析出結晶を取する。これをエタノー
ルにけんだくし、メタンスルホン酸を加える。一
度クリアーな溶液となり、後に白色結晶が析出
し。結晶を取し、エタノールで再結晶すると4
―アミジノ―2,6―ジブロモフエノール6.4g
を無色結晶として得る。 mp 215−217℃ IRνKBr naxCn-1:3650−2500,1690,1630,1455 NMR(DMSO―d6)δ:2.49(3H,S)、8.13
(2H,S)、9.03−9.46(4H,br) 実施例 30 実施例15−25、29の方法により次の化合物を得
る。 実施例 31 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
アセチルオキシシンナメートの合成 4―アセチルオキシケイヒ酸3.1gを乾燥ピリ
ジン50mlに加え、これに氷冷下DCC3.7gを加え、
30分間撹拌する。次いで4―アミジノ―2―ベン
ゾイルフエノール メタンスルホネート5.0gを
加え室温で一晩撹拌する。反応液より析出する不
溶物を取し、これをDMFへ加え、可溶部に
Et2Oを加えると不溶物が析出する。これをEtOH
より再結晶して無色の4―アミジノ―2―ベンゾ
イルフエニル 4―アセチルオキシシンナメート
メタンスルホネート4.7gを得る。 実施例 32 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 3―
(4―アセチルオキシ)フエニルプロピオネー
トの合成 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
アセチルオキシフエニルシンナメート メタンス
ルホネート2.6gにDMF25mlを加え、これに10%
pd−C500mgを加えて接触還元を行なう。反応液
から10%pd−Cを去し、液にEt2Oを加え析
出物を取する。MeOH―Et2Oより再結晶して
無色の4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル
3―(4―アセチルオキシ)フエニルプロピオネ
ート メタンスルホネート1.01gを得る。 実施例 33 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
アセチルアミノベンゾエートの合成 4―アセチルアミノ安息香酸1.79gを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解しさらにDCC3.1gを加えて氷冷
下30分間撹拌する。4―アミジノ―2―ベンゾイ
ルフエノール メタンスルホネート3.36gを加え
たのち一晩撹拌する。不溶物を取し、これを
DMFに懸濁し、不溶物を去する、液にEt2O
を加えて無色固形物を得る。これをMeOHから
再結晶して無色の4―アミジノ―2―ベンゾイル
フエニル 4―アセチルアミノベンゾエート メ
タンスルホネート0.9gを得る。 実施例 34 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエ
ートの合成 4―ベンジルオキシカルボニルアミノメチル安
息香酸3.7gに乾燥ピリジン40mlを加え、これに
氷冷下DCC3.1gを加え30分間撹拌する。次いで、
4―アミジノ―2―メトキシフエノール メタン
スルホネート3.1gを加え室温で一晩撹拌する。
反応液より析出する不溶物を去し、液に
Et2Oを加え析出物を取する。れをMeOH―
Et2Oより再結晶して、無色結晶の4―アミジノ
―2―メトキシフエニル 4―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチルベンゾエート メタンスル
ホネート3.2gを得る。 実施例 35 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―ア
ミノメチルベンゾエートの合成 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルベンゾエー
ト メタンスルホネート1.5gにAcOH15mlを加
え、これにアニリール1mlを加える。氷冷下、30
%HBr酢酸溶液3.0mlを加え、その後室温で一晩
撹拌する。反応液より析出する不溶物を取し、
これをEtOH―Et2Oより再結晶して、無色の4―
アミジノ―2―メトキシフエニル 4―アミノメ
チルベンゾエート ジハイドロブロマイド1.1g
を得る。 実施例 36 実施例34,35の方法により次の化合物を得る。 実施例 37 4―アミジノ―2―メトキシフエニル 4―
(4―アミノフエニル)ブチレートの合成 4―(4―ニトロフエニル)ブチレート メタ
ンスルホネート2.4gを乾燥DME30mlに加え、さ
らに1090pd―C 0.5gとメタンスルホン酸0.6g
を加え接触還元をおこなう。反応液より不溶物を
去し、液にEt2Oを加え、析出する固体を
取し、Et2Oで洗浄する。これをEtOHより再結晶
して淡黄色粉末の4―アミジノ―2―メトキシフ
エニル 4―(4―アミノフエニル)ブチレート
ジメタンスルホネート1.8gを得る。 実施例 38 4―アミジノ―2―ベンゾイルフエニル 4―
ジメチルアミノベンゾエートの合成 4―ジメチルアミノ安息香酸1.65gを乾燥ピリ
ジン50mlに溶解し、さらにDCC3.1gを加えて撹
拌する。30分後に4―アミジノ―2―ベンゾイル
フエノール メタンスルホネート3.36gを加えて
さらに一晩撹拌する。不溶物を去後液に
Et2Oを加えると無色結晶が析出する。これを
取してEtOHから再結晶して4―アミジノ―2―
ベンゾイルフエニル 4―ジメチルアミノベンゾ
エート メタンスルホネート1.2gを得る。 実施例 39 実施例15−25,29,31,32の方法により次の化
合物を得る。 実施例 41 4―アミジノ―2―ニトロフエニル 4―グア
ニジノベンゾエートの合成 4―グアニジノベンゾイルクロリド ハイドロ
クロリド7.0gと4―アミジノ―2―ニトロフエ
ノール メタンスルホネート7.4gを乾燥ピリジ
ン300mlに溶解し、室温で一晩撹拌する。不溶物
を取し、これをMeOH300mlに懸濁し不溶物を
去する。母液にEt2O300mlを加えて撹拌すると
無色固体が析出する、これを取し、少量の
MeOHに溶解した後、飽和重曹水を加えて撹拌
すると目的物の炭酸塩が析出する。これを取
し、風乾後少量のMeOHに懸濁し、冷時メタン
スルホン酸を加えて撹拌する。10分後Et2Oを加
えて結晶を析出させる。この結晶を取し、
Et2Oで充分に洗浄して、4―アミジノ―2―ニ
トロフエニル 4―グアニジノベンゾエート ジ
メタンスルホネートを得る。 mp 190−191℃ IRνKBr naxcm-1:3330、3200、1745、1680、1560、
1355、1175 実施例 42 4―アミジノ―2―(4―グアニジノベンゾイ
ルアミノ)フエニル 4―グアニジノベンゾエ
ートの合成、 4―グアニジノ安息香酸 ハイドロクロライド
4.3gを無水ピリジン50mlに加え、氷冷下
DCC4.9gを加え1時間かくはんする。実施例a)
で得た4―アミジノ―2―メトキシフエノール
ジメタンスルホネート3.4gを加え氷冷下30分間、
更に室温で一晩かくはんする。エチルエーテル
200mlを加え溶媒をデカントして除く。油状残渣
に水200mlを加え不溶物を去する。液に飽和
重曹水を加え、析出結晶を取すると4―アミジ
ノ―2―(4―グアニジノベンゾイルアミノ)フ
エニル 4―グアニジノベンゾエート3・炭酸塩
が得られる。 実施例 43 実施例40−42の方法により次の化合物を得る。 実施例 44 実施例15−25,29,31,32の方法により次の化
合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、R1は炭素数1〜6個の直鎖または分枝
を有するアルキル基、炭素数3〜6のシクロアル
キル基、R3―(CH2)a―、
【式】 【式】CH3―CH=CH―CH=CH ―を示し、 ここで、 R3はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基を示
し、 aは1〜5の整数を示し、 R4およびR5は同一または異なり、水素、炭素
数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基、―
OR6、メチレンジオキシ、―COOR6、―COR7、
【式】(bは0又は1である)、 【式】NO2、CN、ハロゲン、 【式】【式】 ―OCOCH3、 ―NHCOCH3、―SCH3、―SO2NH2を示し、 R6は水素、メチル基またはベンジル基を示し、
R7は水素またはメチル基を示し、 R8およびR9は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 R10はSまたはNHを示し、 Zは―(CH2)c―、 【式】【式】を示し、 cは0、1、2、3であり、 R11は水素またはエチル基を示し、 R2は―COOR12、ハロゲン、―CH3、―OCH3、 ―NO2、―SO3H、【式】 【式】 を示し、ここで R12は水素またはメチル基を示し、 R13は水素またはグアニジノ基を示す、ただ
し、 R2が【式】である時、R1は 【式】 または【式】ではない、 R14は、R2がハロゲンである時は、ハロゲン
を、R2がハロゲン以外の時は水素を示す) で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩。 2 R2が3―CH3、2―O―CH3、2―COOH、
2―COOCH3、 2―クロル、2―ブロム、2―NO2、2―
SO3H、 【式】【式】 【式】であり、 R2が2―ブロムの時、R14は6―ブロムである
特許請求の範囲第1項の化合物。 3 式 R1―COOH (式中、 R1は炭素数1〜6個の直鎖または分枝を有す
るアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル
基、R3―(CH2)a―、【式】 【式】CH3―CH=CH−CH=CH ―を示し、 ここで、 R3はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基を示
し、 aは1〜5の整数を示し、 R4およびR5は同一または異なり、水素、炭素
数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基、 ―OR6、メチレンジオキシ、―COOR6、―
COR7、 【式】(bは0又は1である)、 【式】NO2、CN、ハロゲン、 【式】【式】 ―OCOCH3、 ―NHCOCH3、―SCH3、―SO2NH2を示し、 R6は水素、メチル基またはベンジル基を示し、
R7は水素またはメチル基を示し、 R8およびR9は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 R10はSまたはNHを示し、 Zは―(CH2)c―、【式】【式】 を示し、 cは0、1、2、3であり、 R11は水素またはエチル基を示す) で示されるカルボン酸化合物またはその反応性中
間体を式 (式中、 R2は―COOR12、ハロゲン、―CH3、―OCH3、
―NO2、―SO3H、【式】 【式】 を示し、ここで R12は水素またはメチル基を示し、 R13は水素またはグアニジノ基を示し、R14は、
R2がハロゲンである時は、ハロゲンを、R2がハ
ロゲン以外の時は水素を示す) で示されるアミジノフエノール化合物と通常のエ
ステル化反応させ、所望により、R6のベンジル
基を脱離し、または所望により、R3、R8、R9の
ベンジルオキシカルボニル基を脱離することを特
徴とする式 (式中R1,R2およびR14は前記と同様の意味を有
する、ただし、R2が【式】である 時、R1は【式】または 【式】ではない) で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩の製造方法。 4 R2が3―CH3、2―O―CH3、2―COOH、
2―COOCH3、2―クロル、2―ブロム、2―
NO2、2―SO3H、 【式】【式】 【式】であり、R2 が2―ブロムの時、R14が6―ブロムである特許
請求の範囲第3項の方法。 5 式 (式中、 R1は炭素数1〜6個の直鎖または分枝を有す
るアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル
基、R3―(CH2)a―、【式】 【式】CH3―CH=CH―CH=CH ―を示し、 ここで、 R3はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基を示
し、 aは1〜5の整数を示し、 R4およびR5は同一または異なり、水素、炭素
数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基、―
OR6、メチレンジオキシ、―COOR6、―COR7、
【式】(bは0又は1である)、 【式】NO2、CN、ハロゲン、 【式】【式】 ―OCOCH3、 ―NHCOCH3、―SCH3、―SO2NH2を示し、 R6は水素、メチル基またはベンジル基を示し、 R7は水素またはメチル基を示し、 R8およびR9は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 R10はSまたはNHを示し、 Zは―(CH2)c―、【式】【式】 を示し、 cは0、1、2、3であり、 R11は水素またはエチル基を示し、 R2は―COOR12、ハロゲン、―CH3、―OCH3、 ―NO2、―SO3H、【式】 【式】 を示し、ここで R12は水素またはメチル基を示し、 R13は水素またはグアニジノ基を示す、 ただしR2が【式】である時、R1は 【式】 または【式】ではなく、 R14は、R2がハロゲンである時は、ハロゲン
を、R2がハロゲン以外の時は水素を示す) で示される アミジン化合物およびその医薬として使用可能
な酸付加塩を活性成分とする抗補体剤。 6 R2が3―CH3、2―O―CH3、2―COOH、
2―COOCH3、2―クロル、2―ブロム、2―
NO2、2―SO3H、【式】 【式】 【式】であり、R2 が2―ブロムの時、R14が6―ブロムである特許
請求の範囲第5項の抗補体剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14065081A JPS5841855A (ja) | 1981-09-07 | 1981-09-07 | アミジン化合物 |
DE3207033A DE3207033C2 (de) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel |
FR8203258A FR2500825B1 (fr) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant |
GB8205699A GB2095239B (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Novel amidine compounds |
US06/611,937 US4514416A (en) | 1981-02-27 | 1984-05-21 | Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same |
US06/664,261 US4570006A (en) | 1981-02-27 | 1984-10-24 | Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14065081A JPS5841855A (ja) | 1981-09-07 | 1981-09-07 | アミジン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5841855A JPS5841855A (ja) | 1983-03-11 |
JPH0210823B2 true JPH0210823B2 (ja) | 1990-03-09 |
Family
ID=15273579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14065081A Granted JPS5841855A (ja) | 1981-02-27 | 1981-09-07 | アミジン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5841855A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0624549B2 (ja) * | 1989-07-27 | 1994-04-06 | ハウメディカ・インターナショナル・インコーポレーテッド | 交換義膝用脛骨要素 |
JP2606643B2 (ja) * | 1992-04-01 | 1997-05-07 | 日東紡績株式会社 | 安息香酸アミジノフェニルエステル誘導体 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5225740A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-25 | Yuichi Kaneoka | Preparation of o-acyl-amidinophenols or acid addition salts thereof |
JPS55154952A (en) * | 1979-05-23 | 1980-12-02 | Kowa Co | Amidinophenol derivative |
JPS565451A (en) * | 1979-06-27 | 1981-01-20 | Kowa Co | Acylamidinophenol derivative |
-
1981
- 1981-09-07 JP JP14065081A patent/JPS5841855A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5225740A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-25 | Yuichi Kaneoka | Preparation of o-acyl-amidinophenols or acid addition salts thereof |
JPS55154952A (en) * | 1979-05-23 | 1980-12-02 | Kowa Co | Amidinophenol derivative |
JPS565451A (en) * | 1979-06-27 | 1981-01-20 | Kowa Co | Acylamidinophenol derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5841855A (ja) | 1983-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR860000264B1 (ko) | 아미딘 화합물 및 그 염의 제조방법 | |
JP3231042B2 (ja) | 2−(2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ)フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
US4570006A (en) | Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same | |
DK149886B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid | |
JP2546470B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法 | |
ES2743199T3 (es) | Derivados de indanona, sales farmacéuticamente aceptables o isómeros ópticos de los mismos, método de preparación para los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo para prevenir o tratar enfermedades virales | |
CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
HU206082B (en) | Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JP2001226358A (ja) | Lpl活性増強剤 | |
US5004750A (en) | Benzofuran and benzothoiphene derivatives, of tetrazole and anti-hyperuricemia use thereof | |
US4127671A (en) | P-acetamidophenyl diethylaminoacetate | |
JPH0259145B2 (ja) | ||
JPH0210823B2 (ja) | ||
HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
BR112013032273B1 (pt) | Compostos derivados de 1,3-dioxoindeno, seus usos, métodos de preparação dos mesmos e composições farmacêutica | |
JPH037663B2 (ja) | ||
US4490388A (en) | Amidine compound and anticomplement agent comprising same | |
SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
AU675035B2 (en) | Benzene derivatives and pharmaceutical composition | |
JPS63218652A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤 | |
US3515749A (en) | Amino acid derivatives | |
KR20010102401A (ko) | 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
JPS6360738B2 (ja) | ||
JPS6134424B2 (ja) | ||
JPS6360739B2 (ja) |