KR100687809B1 - 약제화합물들 - Google Patents

약제화합물들

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니콕스 에스. 에이.
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Abstract

일반식(Ⅰ): A-B-N(O)S의 화합물들 또는 그 염들로, 여기서
s는 1 또는 2의 정수이고; A=R-T1-이고 R은 약물 라디칼이며 T1=(CO)t 또는 (X)t´, 여기서 X= O, S, NR1C이고, R1C는 H 또는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 자유원자가이며, t 및 t´는 t´=0일 때 t=1; t´=1일 때 t=0의 조건으로 정수들 및 0 또는 1이고, B=-TB-X2-O-에서 t=0일 때 TB=(CO), t´=0일 때 TB=X, X는 상기 정의된 바와 같고; 2가 라디칼 X2는 A의 선구물질약물 및 B의 선구물질이 각각 본 명세서에 설명된 약리시험에 부합되도록 하는 것이다.
산화성스트레스, 내피기능장애, 화합물

Description

약제화합물들{Pharmaceutical compounds}
[기술분야]
본 발명은 산화성스트레스 및/또는 중간정도의 내피기능장애들에 사용되는 전신(全身)용 및 비전신용의 새로운 약물 및 그의 조성물에 관한 것이다.
[배경기술]
산화성스트레스란 세포 및 주변조직의 세포 모두에 손상을 초래하는 자유라디칼 또는 라디칼화합물의 발생을 의미한다(pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 p48-54).
내피기능장애란 맥관내피세포에 관련되는 기능장애를 의미한다. 맥관내피손상은 이하에서 설명되는 바와 같이 여러 기관(器官) 및 신체기관에 영향을 미치는 일련의 병리학적 과정을 초래할 수 있는 중요한 사상(事象)들 중의 하나로서 공지되어 있다(pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 p1025).
공지된 대로, 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애는 이하에서 기술된 대로 여러 가지 병리들에 관련되어 있다. 산화성스트레스는 약효에 심각하게 영향을 미치는 매우 다양한 약물들의 독성에 의해서도 초래될 수 있다.
상기 병리적 사상들은 만성적이고, 쇠약 특성을 가지며, 노인들에게는 매우 전형적이다. 이미 기술한 대로, 사용되는 약물들이 상기 병리적 조건들에서는 현저하게 저하된 약효를 나타낸다.
산화성스트레스 및/또는 내피기능장애에 의해 초래되거나, 노인들에게 나타 나는 병리상태들의 예들은 다음과 같다:
- 심장혈관계: 심근 및 맥관허혈, 일반적으로 고혈압, 뇌일혈, 동맥경화 등
- 결합조직: 류머티스성관절염 및 관련염증 등
- 허파계: 천식 및 관련염증 등
- 위장계: 궤양성 및 비궤양성소화불량, 장염증 등
- 중추신경계: 치매 등
- 비뇨생식계: 발기부전, 실금
- 피부계: 습진, 신경성피부염, 좌창
- 일반적인 전염병들(참조: Schwarz-KB, Brady "Oxidative stress during viral infection: A review" Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649 1996).
또한 노화과정은 실제 병리조건으로서 고려될 수 있다(참조. Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, p 71-77).
공지된 약물들을 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애에 관련된 병리환자들에게 투여될 때, 낮은 활성 및/또는 높은 독성을 나타낸다.
이것은 예를 들어, 항염증약들, 심혈관약들, 호흡기관약들, 중추신경계약들, 골절계약들, 항생제들, 비뇨생식기의 약들, 내분비선의 약들(endocrin drugs) 등의 약물들에서 일어난다.
약물연구는 전술된 병리조건들에서도 향상된 치료지수(효능/독성 비) 또는 낮은 유해/유익 비를 가지는 새로운 분자들을 발견하는 방향으로 가고 있는데, 다 수의 약들의 치료지수는 낮은 결과를 나타낸다. 실제 전술된 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애의 조건들에서, 많은 약물들은 낮은 활성 및/또는 높은 독성을 나타낸다.
예를 들면, NSAID들과 같은 항염증약, 5-아미노살리실산 및 그 유도체 등과 같은 항대장염약은 이하의 결점들을 나타낸다. NSAID들은 특히 유기체가 산화성스트레스에 관련된 병의 조건들에 의해 허약하게 되거나 영향을 받게 될 때 독성을 띠게 된다. 상기 조건들은 예를 들어 다음과 같다: 나이, 현존하는 궤양, 위출혈의 선재, 특히 심장혈관, 신장, 혈액기질 등에 영향을 미치는 만성쇠약질환들이다("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rtheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E. Silverstein et Al., Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31a ed. 1996, P 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, P 431 and 794).
전술된 병리조건들의 환자에 대한 항염증약들의 투여는 현저한 독성현상을 방지하기 위해 처치에 사용되는 투여량보다 낮은 투여량만으로 행해질 수 있다. 따라서 항염증활성은 낮은 결과가 된다.
앙기나, 고혈압 및 심장 부정맥(arrhythmia) 치료를 위해 사용되는 베타차단제들은 호흡기관들에 대한 부작용들(호흡곤란, 기관지수축)을 일으키고, 따라서 이들 약물들은 상기 기관들에 대한 병리상태(천식, 기관지염)에 있는 환자들에게 문 제를 초래할 수 있다. 따라서, 베타차단제들은 천식과 같은 호흡질환들을 더 악화시킬 수 있다. 따라서, 천식환자들에게는 호흡기능에 더 이상 해를 끼치지 않도록, 상기 약물들의 감소된 투여량이 사용되어야 한다. 그러므로 베타차단제의 효능은 매우 감소되는 결과가 된다.
혈전현상의 예방을 위해 사용되는 예를 들어, 디피리다몰(dipyridamole), 아스피린등의 혈전치료제(antithrombotics)는 동일한 결점들을 가진다. 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애에 관련된 병에 걸린 환자들에서, 아스피린의 경우처럼 이런 약물들의 치료활성 또는 내용성(tolerability)은 크게 감소된다.
예를 들어 살부타몰(salbutamol)등의 기관지확장제는 천식 및 기관지염 치료에 사용되고, 콜린계에 활성인 약물들은 콜린성요실금 등의 병에 사용된다. 이런 약물들의 투여는 심장병 및 고혈압 환자 모두에게 문제를 초래하는 심장혈관기관에 부작용을 발생시킬 수 있다. 심장병 및 고혈압은 상기에서 설명한 대로 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애에 관련된 병이다. 또한, 이런 약물들은 전술된 것과 같은 결점들을 나타낸다.
호흡기관들의 염증상태 치료에 사용되는 거담제 및 점액용해약들은 상기에서 설명된 조건들에 의해 병에 걸린 환자들에게 결점으로 나타난다. 이런 약물들의 투여는 특히 노인들에게 가슴앓이 및 위자극과민을 일으킬 수 있다.
디포스포네이트(diphosphonates)(예를 들어 알렌드로네이트(alendronate), 등)와 같은 뼈흡수억제제들은 높은 위장독성을 나타내는 약물들이다. 따라서, 이런 약물들은 전술된 것과 동일한 결점들을 나타낼 수 있다.
심장혈관 및 호흡계질환에 사용되는 예를 들어 실덴나필(sildenafil), 자프리나스트(zaprinast)와 같은 포스포디에스테라제억제제는, 언급된 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애의 병리조건들에서 내용성 및/또는 효능에 유사한 문제점들에 의해 특징지어진다.
예를 들어, 세티리진(cetirizine), 몬테루카스트(montelukast) 등의 항알레르기약은 언급된 병리조건들에서 특히 효능에 관련된 유사한 문제점들을 나타낸다.
항안지오텐신약물들, 예를 들어, 에날라프릴, 캡토프릴 등의 ACE억제제 및 예를 들어 로사탄 등의 수용체억제제들은 심장혈관치료에 사용된다. 이들 약물의 결점은 전술된 병리조건들의 호흡기관에 부작용(예를 들어, 기침 등)을 일으킬 수 있다.
예를 들어, 설포닐우레아, 톨부타미드, 글리피라이드, 글리클라자이드, 글리부라이드, 니코틴아미드 등의 인슐린-감작성(insulin-sensitizing) 및 저혈당형 모두의 항당뇨약은, 당뇨합병증들의 예방에는 효과가 없다. 이런 약물들의 투여는 예를 들어, 위병변과 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 이런 현상들은 위에서 전술된 병리조건들에서 더욱 격심해진다.
예를 들어, 암피실린, 클라리트로마이신 등의 항생제, 및 아시클로비르 등의 항바이러스약 등은 그들의 내용성에 관해 문제점들을 나타내는데, 예를 들어 이런 약물들은 위장관과민성을 초래한다.
예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 시스프라티늄 등의 항종양약들은 위 및 내장 등의 다른 장기들에 대해 높은 독성을 갖는다. 상기 독성은 전술된 산화 성스트레스 및/또는 내피기능장애의 병들에서 더욱 악화된다.
예를 들어, 니코틴 및 콜리노미메틱스의 항치매약물들은 전술된 병리들에 특히 낮은 내용성으로 특징지어진다.
급성(천식 등) 또는 만성질환(장질환, 간질환, 호흡기질환, 여성생식기질환, 호르몬장애, 피부질환 등)의 치료에 사용되는 스테로이드구조를 가지는 약물들은 특히 위에서 전술된 산화성스트레스조건들에서 여러 기관들에 해를 주는 현저한 독성효과들로 특징지어진다. 하이드로코르티손, 코티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루드로코티손, 데소옥시코르티코스테론, 메틸프레드니솔론, 트리암시노론, 파라메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시노론 아세토나이드, 플루오시노론 아세토나이드, 베클로메타손, 아세토옥시프레그넬론 등의 스테로이드약물들의 이 부류는, 여러 기관들에 현저한 파마코-독성효과(farmaco-toxicological effects)를 가지며, 이런 이유로 해서 임상사용 및 중단 모두는 그 일부가 매우 치명적인 일련의 부작용들을 초래한다(참조: Goodman & Gilman, "The pharmaceutical Basis of Therapeutics" 9ed., pag. 1459-1465, 1996).
상기 독성효과들은 뼈조직을 변질세포대사 및 높은 골다공증발생를 유도하는 결과들, 고혈압증상을 발생시켜 심장혈관계에 영향을 주는 결과들, 위손상을 일으켜 위장관을 해치는 결과들로 언급될 수 있다
예를 들어 마티달 "엑스트라파마코피아", 30판, 페이지 712-723, 1993을 참조할 수 있다(Martindale "The extrapharmacopoeia", 30th ed., pag. 712-723, 1993).
간기능장애 및 담도산통의 치료에 사용되는 쓸개즙산들은 스테로이드약물에 속한다. 우르소데옥소시콜산 또한 일부 간기능장애들(쓸개즙원인의 간경변 등)에 사용된다. 이들의 내용성은 위장관합병증(만성간손상, 궤양, 장염 등)의 존재하에서 심하게 악화된다. 또한, 쓸개즙산의 경우에 산화성스트레스는 현저하게 약의 효능에 영향을 미쳐, 케노데옥시콜산 및 우르소데소옥시콜산의 효능 및 내용성 모두가 유의하게 감소된다. 특히, 간에 대해 원치 않는 효과들이 증진된다. 스테로이드화합물들중에 디스리피다에미아스(dislipidaemias), 호르몬기능장애, 여성장기종양처치에 사용되는 에스트로겐이 언급될 수 있다. 또한 상기 스테로이드들은 특히 간에서 전술한 부작용들을 나타낸다.
전술된 종래기술에 따르면, 치료작용에서 부작용을 방지하는 것이 거의 불가능하게 보인다(전술된 Goodman 등의 페이지 1474 참조).
중간정도의 산화성스트레스 및/또는 내피기능장애의 질병상태의 환자에게 종래기술의 약물들의 결점들을 나타냄이 없이 약물들이 투여될 수 있도록, 개선된 처치효능, 즉 낮은 독성 및/또는 높은 효능 모두가 부여된 것을 보여주는 유용한 약물들에 대한 필요성이 있어 왔다.
산화성스트레스 및/또는 내피기능장애에 걸린 환자들, 또는 일반적으로 노인들에게 이하 약물들의 투여로 입증된 전술된 문제점들은 이하에 설명된 대로 새로운 부류의 약물들에 의해 해결된다는 것을 의외로 뜻밖에 알게 되었다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 이하 일반적 화학식 (I)의 화합물들 또는 그 염들로,
A--B--N(O)S
여기서:
s는 1 또는 2인 정수이고, 바람직하게는 s = 2;
A = R--T1, 여기서
R은 약물 라디칼이고
T1 = (CO)t 또는 (X)t´, 여기서 X = O, S, NR1C이고, R1C 는 H 또는 1부터 6까지 탄소원자들을 갖는 선형 혹은 분지형 알킬, 또는 자유원자가이며, t 및 t´는 정수들이고, t´= 0일 때 t = 1; t´= 1일 때 t = 0의 조건으로 0 또는 1이고;
B = -TB--X2--O- 여기서
t = 0일 때 TB = (CO), t´= 0일 때 TB = X, X는 상기 정의된 바와 같고;
2가 라디칼 X2는 B의 대응 선구물질이 시험 5에 부합되지 않고 시험 4A에 부합되도록 하는 것이고; 상기 선구물질은 화학식 -TB--X2-OH을 가지며, 여기서 TB = (CO) 및 t = 0, TB의 자유원자가는
-OZ로 포화되고, 여기서 Z = H 또는 R1a, R1a는 선형 또는 가능할 때 분지형 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C5,
또는
Figure 112002004345417-pct00001
로 포화되고, 여기서 ZⅠ 및 ZⅡ는 같거나 또는 서로 다르며 Z 값들을 갖고, TB = X이고 t' = 0일 때, TB의 자유원자가는 H로 포화되고;
단:
약물 A = R--T1-, 자유원자가는 이하에서 언급되는 대로 포화되고;
- t´= 0일 때
- O-Z(전술된 대로 Z = H 또는 R1a임)로,
- 또는
Figure 112002004345417-pct00002
로 포화되고(ZI 및 ZII는 상기 정의된 대로임),
- t = 0일 때 X-Z(X 및 Z는 상기에서 정의한 대로임)로 포화되는 약물로서
시험 1-3 중 적어도 하나에 부합되는 것이고,
- 여기서 시험 1(NEM)은 대조군들(두 그룹들) 및 처치군들(두 그룹들)의 네 그룹들의 쥐들에게 수행되는 생체내시험으로, 상기 대조군들 중의 한 그룹 및 상기 처치군들 중 한 그룹은 각각 N-에틸말레이미드(N-ethylmaleimide 이하 NEM) 25㎎/㎏ s.c.을 1회복용량으로 투여되고, 대조군들은 담체로 처치되고 처치군들은 담체+ 자유원자가가 상기와 같이 포화된 화학식 A = R--T1의 약물로 처치되며, NEM을 받지 않은 쥐들에 의해 내성이 있는 최대치와 동일한 1회투여량 즉, 명백한 독성이 없는, 즉 증후학적으로 관찰할 수 있는 독성이 없는 동물에게 투여할 수 있는 가장 높은 복용량으로 투여하는 시험이며; NEM+담체+약물로 처치된 쥐들의 그룹이 위장관 손상들을 보일 때, 또는 NEM+담체+약물로 처치된 그룹에서 담체로 처치된 그룹, 담체+약물로 처치된 그룹 또는 담체+NEM으로 처치된 그룹의 손상보다 큰 위장관 손상들이 관찰될 때, 약물은 시험 1을 따르고, 즉 약물은 일반적 화학식 (Ⅰ)의 화합물들을 조제하는 데 사용될 수 있고;
시험 2(CIP)는 시험관내 실험으로, 배꼽정맥에서의 인간 내피세포가 표준조건들 하에 채취되고, 그 다음 하나는 배지에서 10-4M농도 약물의 혼합물로 처치되고, 다른 하나는 담체로 처치되는 두 그룹들(각 그룹은 5번 반복됨)로 나누어지고; 그 다음에 배지에 5mM농도를 갖는 큐멘히드로퍼옥사이드(CIP)가 두 그룹들 각각에 첨가되는 시험이며; 약물은 시험 2에 부합하고, 즉 약물은 CIP에 의해 유도된 세포자멸(세포손상)의 통계적으로 유의한 억제가 담체 및 CIP로 처치된 그룹에 대하여 p<0.01로 되지 않는다면, 일반적 화학식 (Ⅰ)의 화합물들을 조제하는 데 사용될 수 있고;
시험 3은(L-NAME) 대조군들(두 그룹) 및 처치군들(두 그룹)의 네 그룹들의 쥐들(각 그룹은 쥐 10마리로 구성됨)에게 4주동안 식수(drinking water)를 공급하여 수행되는 생체내시험으로, 대조군들 및 처치군들 중 각각의 한 그룹에 400㎎/ℓ농도의 N-ω-니트로-L-아르기닌 메틸에스테르(N-ω-nitro-L-arginine methyl ester 이하 L-NAME)를 첨가한 식수를 상기 4주 동안 공급하고, 대조군들은 담체가 4주동안 투여되며 처치군들은 담체+약물로 4주동안 처치되고, 담체 또는 약물+담체를 매일 한 번씩 투여하고, 약물은 L-NAME으로 선처치되지 않은 쥐들군에 의해 내성이 있는 최대 1회투여량, 즉, 명백한 독성이 없는, 즉 증후학적으로 관찰할 수 있는 독성이 없는 동물에게 투여할 수 있는 가장 높은 분량으로 투여하고; 상기 4주 후에 식수공급이 24시간동안 중단되며 그 후에 희생되고, 희생되기 1시간 전에 혈압을 측정하고, 쥐들의 희생 후에 플라즈마 글루탐피루빈산트란스아미나제(GPT)를 측정하고, 위조직을 검사하는 시험이며; 약물은 시험 3에 부합하고 즉, 담체만으로 처치된 그룹, 담체+약물로 처치된 그룹 또는 담체+L-NAME으로 처치된 그룹 각각과 비교하여, L-NAME+담체+약물로 처치된 쥐들군에서 더 큰 간손상들(더 높은 값의 GPT로 측정된) 및/또는 위 및/또는 심혈관손상들(더 높은 값의 혈압으로 측정된)이 발견될 때, 약물은 일반적 화학식 (Ⅰ)의 화합물들을 조제하는 데 사용될 수 있고;
B의 선구물질 화합물에 의해 부합되어야 하는 시험 4A는, 4일 동안 4℃에서 이전에 유지된 적혈구 현탁액의 부분인 시험관에서의 시험이고, 위스타 수컷쥐들로부터 표준과정에 의해 분리되고 인산염완충액으로 pH 7.4에서 생리용액에 현탁된 상기 적혈구는 5분 동안 1000rpm에서 원심분리되고, 원심분리된 적혈구들 0.1ml는 pH 7.4의 인산나트륨완충액 50ml로 희석되고; 각 3.5ml의 분량(샘플수 5)이 상기 희석된 현탁액으로부터 취해지고 농도 270㎛에서 쿠멘히드로퍼옥사이드의 존재하에서 37℃에서 배양되고, 현탁액 혼탁도가 최대혼탁도가 발생하는 시간(Tmax)을 입증하기 위해 30분 간격으로 710nm에서 측정되었는데, 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 용해된 최대세포양에 일치하고(100%이라고 가정되는 용혈); 그 다음 B의 선구물질 화합물들의 알콜용액들은, B의 선구물질이 최종농도 2mM가 되도록 원심분리된 적혈구의 희석된 현탁액의 3.5 ml 분량(분석된 B의 각 선구물질에 대한 5샘플에 대해 실시된 시험들)에 첨가되고 그 다음 결과적 현탁액은 30분 동안 전배양되고, 쿠멘히드로퍼옥사이드는 상기에 나타난 동일한 최종농도를 갖도록 양이 추가되고, Tmax에서 100이 곱해지는 적혈구, B의 선구물질 및 쿠멘히드로퍼옥사이드 각각을 함유하는 샘플의 흡광도와, 적혈구 및 쿠멘히드로퍼옥사이드를 함유하는 샘플의 흡광도 사이의 비율로부터 샘플에서의 용혈억제 백분율이 측정되고; 만약 그들이 백분율 ＞ 15%에 의해 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈을 억제한다면, B의 선구물질들은 시험에 부합되고;
B의 선구물질화합물에 의해 부합되어서는 안되는 시험 5는, B의 선구물질의 메탄올용액 10-4M의 분량을 인산염완충액 100mM 및 염 FeII(NH4)2(SO4)2 1mM와 물에서의 데옥시리보스 용액 2mM을 혼합하여 형성된 용액에 첨가하여 실시되는 분석적측정이며; 37℃에서 1시간 동안 용액의 온도가 일정하게 유지한 후 트리클로로아세트산 2.8% 수용액 분량 및 티오바르비투르산 0.5M의 분량이 순서대로 첨가되고, 가열은 15분 동안 100℃에서 실시되고 그런 다음 시험된 용액들의 흡광도가 532nm에서 판독되고; FeII에 의한 라디칼 생성에도 B의 선구물질에 의해 유도된 억제는 다음 식:
(1-AS/AC)×100
에 의해 백분율로 계산되고,
여기서 AS 및 AC는 각각 시험화합물 및 철염을 함유하는 용액의 흡광도값 및 철염만을 함유하는 용액의 흡광도값이고, B의 선구물질의 상기 정의된 대로의 억제 %가 50% 이상이면 그 화합물은 시험 5에 부합되고; 화학식 (I)에서 B의 X2가 선택적으로 치환된 5 내지 7의 탄소원자들을 갖는 선형 또는 분지형 C1 - C20 알킬렌 또는 시클로알킬렌이라는 조건하에서, 화학식 (I)의 화합물에서 사용된 상기에서 설명된 대로 자유원자가에 의해 포화된 화학식 A = R-T1 의 약물들은 다음 부류, 실금용 약물들, 항혈전약물들(ACE 억제제들), 프로스타글란딘들, 항염증약물들(NSAIDS 및 코르티코스테로이드들)에 사용되는 약물들에 속해서는 안되고, 그러나 항염증적 NSAIDS 파라세타몰 및 술린닥(sulindac)에서 제외되지 않는다.
시험 4A에 부합되고 시험 5에 부합되지 않는 B의 선구물질 화합물의 화학식 -TB-X2-O-에서, X2가 R1B-X-R2B(R1B 및 R2B은 동일하거나 다르고 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌들) 라디칼과 동일한 화합물들이 사용될 수 있고, X2는 2 알킬렌들 사슬 C1-C4, 바람직하게는 C1-C2가 4 또는 6 원자들, 바람직하게는 5 또는 6 원자들을 갖는 중앙고리의 인접하지 않은 위치에 결합되어 있고, 상기 고리는 O, S, N에서 선택되는 동일하거나 다른 하나 또는 두개의 헤테로원자들을 함유하는 불포화된 시클로지방족고리 또는 포화되거나 방향족인 헤테로고리이다. 불포화된 시클로지방족고리는 휙켈규칙에 따라 방향족 특징을 갖지 않는 고리를 의미한다.
B의 선구물질 화합물의 다른 예들은 다음과 같다; 1,4-부탄디올; HO-(CH2)4-OH, 6-히드록시헥산산; HO-(CH2)5-COOH, 4-히드록시부티르산; OH-(CH2) 3-COOH, N-메틸디에탄올아민; HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-OH, 디에틸렌글리콜; HO-(CH2)2-O-(CH2)2-OH, 티오디에틸렌글리콜; HO-(CH2)2-S-(CH2)2-OH; 1,4 디옥산-2,6-디메탄올, 테트라 히드로피란-2,6-디메탄올, 4H 피란-2,6-디메탄올, 테트라히드로티오피란-2,6-디메탄올, 1,4-디티안-2,6-디메탄올, 시클로헥센-1,5-디메탄올, 티아졸-2,5-디메탄올, 티오펜-2,5-디메탄올, 옥사졸-2,5-디메탄올, 바람직하게 N-메틸디에탄올아민, 디에틸렌글리콜, 티오디에틸렌글리콜.
약물 및 B의 선구물질화합물은 종래기술에 공지된 방법들에 의해 조제되고 예를 들어 여기에 참고문헌으로 포함되어 있는 "머크인덱스(Merck Index)", 12a판(1996)에 설명되어 있다.
화학식 (I)의 R 라디칼에 대응되는 약물을 확인하기 위해 실시된 시험들은 상세하게는 다음과 같다:
시험 1(NEM) : N-에틸말레이미드(NEM)의 투여에 따라 형성된 자유라디칼들에 의해 유도된 산화성스트레스로부터의 위장 손상의 평가(H.G. Utley, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulphydril reagents on peroxidation in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys. 118, 29-32 1967).
동물들(쥐들)은 다음 그룹들(그룹당 10마리)로 나뉘어진다.
A) 대조군들
1°그룹: 처치: 담체(카르복시메틸셀루로오즈의 수성 현탁액 1% w/v, 복용량: 약물이 경구로 투여될 때 5 ml/Kg, 비경구적 경로 즉, 피하, 복막내, 정맥내 또는 근사이의 경로에 의할 때 생리용액)만,
2°그룹: 처치: 상기 정의된 대로의 담체 + NEM,
B) 각 약물로 처치된 그룹들:
그룹 I: 처치: 담체 + 약물
그룹 II: 처치: 담체 + 약물 + NEM.
투여경로들은 그 약물에 대해 알려진 경로들이고, 경구 또는 피하, 복막내, 정맥내 또는 근 사이 경로일 수 있다.
NEM 복용량은 생리용액에서 25 mg/kg이고(피하경로), 약물은 한 시간 후에 담체에 현탁되어 1회 복용량으로 투여되는데, 상기 1회 복용량은 NEM로 전처치되지 않은 쥐그룹의 동물들이 견딜 수 있는 최대량에 대응되는 것 또는 최고량, 즉 동물들에서 증후가 명확하게 인식될 수 있는 독성으로 정의된 명백한 독성이 없는 상기 그룹에 투여될 수 있는 최고량이다. 동물들은 24시간 후에 희생되고 그런 다음 위장점막에 대한 손상이 평가된다.
특정 시험들을 이용하여 효력검정된 약물의 약물요법적 효능이 현저하게 감소되지 않을지라도, NEM + 담체 + 약물로 처치된 쥐들의 그룹이 위장 손상을 나타낼 때 또는 상기 그룹에서 발견된 위장손상이 담체만으로 처치된 그룹 또는 담체 + 약물로 처치된 그룹 또는 담체 + NEM으로 처치된 그룹의 손상 보다 더 클 때, 약물은 시험 1에 부합되고, 즉 약물은 일반적 화학식 (I)의 화합물들을 조제하기 위해 사용될 수 있다.
시험 2(CIP): 쿠멘히드로퍼옥사이드(CIP)에 의해 유도된 산화성스트레스에 대한 내피세포의 보호변수.
인간 배꼽정맥의 내피세포들이 일반적인 표준방법에 따라 준비된다. 신선한 배꼽정맥들이 콜라겐분해효소 용액 0.1중량%로 채워지고 5분 동안 37℃에서 배양된 다.
이어서 정맥들이, 실시예들에서 설명된 대로 다른 물질들이 더 첨가된 배지 M 199(GIBCO, Grand Island, NY) pH 7.4로 가득채워진다. 세포들은 원심분리에 의해 관류액(perfusate)으로부터 수집되고, 인간 파이브로넥틴으로 전처치된 배양플라스크 T-75에서 채취된다. 그런 다음 세포들은 소의 시상하부 성장인자 10 ng/ml가 더 첨가된 동일한 배지에서 채취된다. 제1세포배양 세포들(즉, 생체외에서 직접 얻어진 세포들)이 융합성 세포들의 단일층(약 8,000,000 세포들/플라스크)을 형성할 때, 배양이 중지되고 층들은 세척되고 트립신분해된다(trypsinized). 세포현탁액들이 24개의 웰을 가지는 세포배양플레이트의 웰들로 옮겨지는데, 상기 웰들의 반은 10-4M 농도의 약물을 함유하는 동일한 배양배지가 첨가되고, 일정한 습도에서 37℃의 자동온도조절기에서 채취된다. 제1의 2차배양으로부터의 세포들만이 쿠멘히드로퍼옥사이드(CIP)의 실험용으로 사용된다. 세포들은 형태검사 및 인자 VIII에 대해 특정 면역반응에 의해 내피세포들로서 확인되고; 상기 배양들은 근세포들 또는 섬유모세포들로부터 오염되지 않은 것으로 나타났다.
시험을 시작하기 전에, 세포배양배지는 제거되고 세포층들은 37℃의 온도에서 생리용액으로 조심스럽게 세척된다. 그런 다음 각 배양플레이트의 웰들은 배양배지에서 5mM 농도의 CIP로 1시간 동안 배양된다. 세포손상(세포자멸)은 대조군(CIP만으로 처치된)에 대해 DNA 분쇄(DNA fragmentation)의 백분율변동을 측정하여 평가되는데, 파장 405-450 nm에서의 형광변동에 의해 평가된다. 각 샘플당 5회 반복된다.
CIP만으로 처치된 그룹에 대해 CIP에 의해 유도된 세포소멸(세포 손상)의 통계학적으로 유의한 억제가 p ＜ 0.01에서 얻어지지 않을 때, 그 약물은 그 시험에 부합되고, 즉 약물은 일반식 (I)의 화합물들을 조제하기 위해 사용될 수 있다.
시험 3(L-NAME): L-NAME(NW-니트로-L-아르기닌-메틸에스테르)의 투여에 의해 유도된 내피기능장애의 평가(J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992).
내피기능장애는 L-NAME 투여에 의해 유도된 위장점막의 손상, 간손상 및 고혈압을 측정하여 평가된다.
동물들(쥐들)이 이하에서 나타난 대로 그룹들로 나뉘어진 다. L-NAME이 주어진 그룹은 식수에 400 mg/litre의 농도로 용해된 상기 화합물로 4주 동안 처치된다. 그룹들(그룹당 10마리)이 다음과 같이 구성된다:
A) 대조군들
1°그룹: 처치: 담체(카르복시메틸셀루로오즈의 현탁액 1% w/v, 복용량: 약물이 경구로 투여될 때 5 ml/Kg, 비경구적 경로에 의할 때 생리용액)만.
2°그룹: 처치: 담체 + L-NAME,
B) 약물이 투여된 그룹들:
3°그룹 : 처치: 담체 + 약물
4°그룹 : 처치: 담체 + 약물 + L-NAME.
투여경로들은 그 약물에 대해 알려진 경로들이고, 경구 또는 피하, 복막내, 정맥내 또는 근사이 경로일 수 있다. 약물은 L-NAME으로 전처치되지 않은 쥐그룹의 동물들이 견딜 수 있는 최고량, 즉 동물들에서 증후가 인식될 수 있는 명백한 독성이 없는 최고의 투여량을 투여된다. 약물은 4주 동안 하루에 1회씩 투여된다.
4주 처치 말기에 물에 대한 접근이 금지되고 24시간 후 동물들이 희생된다.
희생 1시간 전에 혈압이 측정되고, 혈압증가는 맥관내피에 대한 손상의 평가로서 해석된다. 위점막에 대한 손상은 시험 1(실시예 F1)에서 설명된 대로 평가된다. 간 손상은 희생후 글루탐-피루빈 트란스아미나제(GPT 증가)의 측정에 의해 결정된다.
특정 시험들을 이용하여 효력검정된 약물의 약물요법적 효능이 현저하게 감소되지 않을지라도, L-NAME + 약물 + 담체로 처치된 쥐들의 그룹에서 담체만으로 처치된 그룹 또는 담체 + 약물로 처치된 그룹, 또는 담체 + L-NAME으로 처치된 그룹과 비교해서 더 높은 간 손상(GPT) 및/또는 더 높은 위 손상 및/또는 더 높은 심혈관(혈압) 손상이 발견될 때, 약물은 시험 3에 부합되고 즉, 일반식 (I)의 화합물들의 조제에 사용될 수 있다.
약물이 효과적일 수 있는 통상의 복용량은 더 이상 견딜 수 없기 때문에, 생체시험 1 및 3의 설명에서 나타난 상태들하에서 약물의 치료지수는 감소된다.
시험 4A는 R. 마페이 파시노, M 카리니 G. 알디니, M.T. 칼로니의 약물 실험임상연구. XXIII(5/8) 157-165 1997(R.Maffei Facino, M Carini G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII(5/8) 157-165 1997)에 의해 설명된 방법에 따라 실시된다. 시험 4A는 생체내 시험으로, 위스타 수컷쥐들(Charles River)로부터 표준과정에 의해 분리된 적혈구들이 인산염완충액으로 pH 7.4에서 생리용액에 현탁되어 4일 동안 4℃에서 유지된다. 상기 기간 말기에 현탁액의 분량이 취해지고 1000rpm에서 5분 동안 원심분리된다. 원심분리된 적혈구들 0.1ml는 pH 7.4의 인산나트륨완충액 50ml로 희석되어, 적혈구 0.2부피%의 현탁액이 얻어진다. 희석된 현탁액 각 3.5ml의 5 분량이 쿠멘히드록시퍼옥사이드의 알콜용액 0.1-0.3ml가 첨가되어 농도 270㎛을 갖고 그런 다음 37℃에서 배양된다. 이 화합물은 세포용해를 초래하고, 상기 용해는 현탁액의 혼탁도의 증가를 초래한다. 세포용해 진행에 따라 710nm에서 혼탁도측정을 한다. 30분 간격으로 광학밀도(또는 투과도)의 판독에 의해, 현탁액 혼탁도가 최대인 시간(Tmax)이 측정되는데, 현탁액에서 용해된 세포의 최대량에 대응된다. Tmax는 적혈구용해 100%에 대응되는 시간으로 추정된다. 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈에 따른 B의 선구물질들의 억제효과를 측정하기 위해, B의 효력검정되는 전구물질화합물 각각의 에탄올용액 0.1-0.2ml가 원심분리된 적혈구의 현탁액 3.5ml 분량에 첨가되어(각 화합물 당 샘플수를 5로 함), 최종농도 2mM를 갖도록 하고 30분 동안 전배양된다. 그 다음 쿠멘히드로퍼옥사이드가 이전에 언급된 동일한 최종 몰농도를 갖도록 하는 양으로 첨가되고, Tmax에서 화합물의 용혈억제의 백분율은 100이 곱해지는 적혈구, 선구물질 B 및 쿠멘히드로퍼옥사이드 각각을 함유하는 검정하에서의 샘플현탁액에 의한 일정한 흡광도와, 적혈구 및 쿠멘히드록사이드를 함유하는 샘플의 흡광도 사이의 비율로서 결정되고; 만약 그들이 백분율 ＞ 15%에 의해 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈을 억제한다면, B의 선구물질화합물은 시험에 부합된다.
시험 5는 비색시험이고, 시험된 생성물들의 메탄올용액 10-4M의 분량 0.1ml이 2mM 데옥시리보스 용액 0.2ml, pH 7.4 100mM 인산염완충액 0.4ml 및 2mM의 HCl에서 1mM FeII(NH4)(SO4)2 0.4ml으로 제조된 용액을 함유하는 시험관에 첨가된다. 그 다음 시험관은 1시간 동안 37℃에서 유지된다. 그 다음 각 시험관에 2.8% 트리클로로아세트산 수용액 0.5ml 및 0.1M 티오바르비투르산 수용액 0.5ml이 순서대로 첨가된다. 대조블랭크(reference blank)가 메탄올의 상기 설명된 반응물수용액 0.1ml만을 함유하는 시험관이 추가로 준비된다. 시험관들은 밀폐되고 15분 동안 100℃ 오일중탕(oil bath)에서 가열된다. 분홍색착색은 라디칼산화적 악화가 진행되는 데옥시리보스의 양에 비례하여 강도가 변화된다. 용액들은 실온에서 냉각되고 그들의 흡광도가 532 nm에서 블랭크에 대해 판독된다. FeII에 의한 라디칼 생성에도 불구하고 B 또는 B1 또는 C = -TC-Y-H의 선구물질에 의해 유도된 억제는 다음 식에 의해 결정된다.
(1 - AS/AC)X100
여기서 AS 및 AC는 각각 시험화합물 + 철염을 함유하는 용액의 흡광도값 및 철염만을 함유하는 용액의 흡광도값이고, 화합물은 B의 선구물질로부터 상기 설명된 대로 라디칼생성의 억제백분율이 50%이상일 때 시험 5에 부합된다. 본 발명에 따른 B의 선구물질 화합물은 시험 5에 부합되지 않는다.
예기치않게 산화적 조건들에서 화학식 (I)의 본 발명의 생성물들이 선구물질 약물들에 비해 향상된 치료지수를 갖는다. B의 선구물질화합물이 시험 4A에 부합되지만 시험 5에는 부합되지 않는 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은, 상기 언급된 대로 중간정도의 산화성스트레스 상태를 치료할 수 있는 약물로서 사용될 수 잇다. 본 발명에 따른 의미에서 중간정도의 산화성스트레스의 조건들이 의도된다.
설명적 목적에서 전술된 시험들은 다음 화합물들에 적용된다. 표를 참조할 수 있다.
시험 1: 선구물질 약물: 인도메타신
- 쥐들에 대한 최대 투여량: 7.5mg/Kg p.o. 더 많은 복용량의 투여에 의해 독성이 명백하고 죽음(24시간 이내)에 이르는 장질환, 떨림, 진정을 특징으로 한다.
- 전술된 복용량으로 NEM + 인도메타신으로 처치된 쥐들의 그룹은 위장 손상을 나타낸다.
NEM으로 처치된 그룹들에서 인도메타신은 위장 손상을 초래하기 때문에, 그것은 시험 1에 부합된다. 따라서 인도메타신은 본 발명의 화합물 (I)을 조제하기 위한 약물로서 사용될 수 있다.
시험 2 : 선구물질 약물들 : 인도메타신, 파라세타몰 및 메살아민
CIP에 의해 유도된 세포손상(세포소멸) 억제가 대조군들에 비해 현저하게 다르지 않기 때문에 인도메타신 및 파라세타몰은 시험 2에 부합된다.
따라서, 상기 약물들은 본 발명의 화합물 (I)을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
반대로 메사라민은 CIP에 의해 유도된 세포자멸을 억제하기 때문에 시험 2에 부합되지 않는다. 따라서 시험 2에 따르면 메사라민은 본 발명의 화합물 (I)을 조제하기 위한 선구물질로서 사용될 수 없었다. 그러나, 시험 1에 따른 메사라민은 위장 손상을 초래하는 것이 발견되었다.
그러므로 메사라민도 본 발명의 화합물 (I)을 조제하기 위한 선구물질로서 사용될 수 있다.
시험 3(L-NAME) 선구물질 약물들: 파라세타몰, 심바스타틴, 오메프라졸
파라세타몰 및 심바스타틴은 L-NAME + 담체 및 약물 + 담체에 의해 유도된 것 보다 큰 위 및 간 손상을 초래하기 때문에 시험 3에 부합된다.
따라서, 이들은 본 발명의 화합물들 (I)을 조제하기 위한 선구물질들로서 사용될 수 있다.
반대로 오메프라졸은 위 또는 간 손상 어느 것도 초래하지 않고 혈압에도 영향을 미치지 않는다는 것이 발견되었다. 시험 3에 따르면, 오메프라졸은 본 발명에 따른 화합물들 (I)을 조제하기 위한 선구물질로서 사용될 수 없었다.
시험 4A(B의 선구물질에 대한 시험)
N-메틸디에탄올아민은 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈의 54.4%(표 5) 억제를 나타낸다. 따라서, 그것은 4A에 부합되고 시험 5에 부합되지 않는다면 B의 선구물질로서 사용될 수 있다.
디에탄올아민은 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈을 억제하지 않고 시험 4A에 부합되지 않는다. 따라서, 이 화합물은 B의 선구물질로서 사용될 수 없 다.
시험 5(B의 선구물질에 대한 시험)
상기 시험에 관련되는 표 3은, FeII로부터의 라디칼생성을 억제하지 않기 때문에 N-메틸디에탄올아민이 시험 5에 부합되지 않는다는 것을 보여준다. 따라서 화합물은 B의 선구물질로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 해당염들로 전환될 수 있다. 예를 들어 염들을 형성하기 위한 방법은 다음과 같다. 화학식 (I)의 화합물들의 분자에서 질소원자가 염화될 수 있을 정도로 충분히 존재할 때, 상기 화합물들의 해당염들은 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에서 해당 유기 또는 무기산의 등가분자량과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
유기산들의 예들에는 옥살산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 시트르산이 있다.
무기산들의 예들에는 질산, 염산, 황산, 인산이 있다.
본 발명에 따른 유도체들은 이들 약물들의 일부 그룹들에 대한 이하 예시된 다른 장점들을 얻을 수 있는 선구물질약물의 치료징후(therapeutic-indications)에 사용될 수 있다:
- 항염증제 NSAID들: 본 발명의 화합물들은 유기체가 허약해지고 산화성스트레스의 조건하에 있을 때도 매우 잘 양호하고 효과적인 것으로 나타났다. 상기 약물들은 염증이 이에 한정되는 것은 아니지만 예를 들어, 암, 천식, 심근경색과 같은 현저한 발병원으로 작용하는 이런 병들에도 사용될 수 있다.
- α또는 β차단제형의 아드레날린차단제들: 화학식 (Ⅰ)의 화합물들의 작용스펙트럼은 출발약물들의 작용스펙트럼보다 넓은 결과를 나타내며, 평근육조직상의 직접작용에 대해 혈관들의 수축을 지배하는 신경성베타아드레날린신호들의 억제가 관련된다. 호흡기관에 영향을 미치는 부작용들(호흡곤란, 기관지수축)은 감소한다.
- 항혈전약물들: 항혈소판 활성은 강화되고 아스피린유도체들의 경우에 위의 내용성은 향상된다.
- 기관지확장제들 및 콜린계에 작용하는 약물들: 심혈관기관에 미치는 부작용들(빈박증, 고혈압)은 감소된다.
- 거담제 및 점액용해약들: 위장관의 내용성을 향상시킨다.
- 디포스포네이트들: 위장관에 관여하는 독성이 현저히 감소된다.
- 포스포디에스테라제(PDE)억제제들(기관지확장제들): 투여량은 동일해도 치료효능은 향상되고, 따라서 본 발명의 화합물들을 이용하여 약물을 낮은 복용량으로 투여하고 부작용을 줄일 수 있다.
- 항백혈구약물: 보다 나은 효능.
- ACE억제제들: 보다 나은 치료효능 및 호흡기관에 미치는 낮은 부작용들(호흡곤란, 기침).
- 항당뇨약물들(인슐린-감작성 및 저혈당), 항생제, 항바이러스약, 항종양약, 항결장염약, 치매치료용 약물들: 보다 나은 효능 및/또는 내용성.
본 발명의 화합물들의 일반식에서 선구물질로서 사용될 수 있는 약물들은 전 술된 시험들(1,2,3) 중 적어도 하나와 부합되는 모든 약물들이다. 사용될 수 있는 선구물질약물들의 예들은 이하와 같다:
항염증제/진통제들에서, 이하는 예로서 언급될 수 있다:
항염증제들: 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산, 5-아미노-아세틸살리실산, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 벤다작, 베르모프로펜, α-비사보롤, 브롬페낙, 브로모살리게닌, 부클록스산, 부티부펜, 카르프로펜, 신메타신, 클리다낙, 클로피락, 디클로페낙나트륨, 디플루니살, 디타졸, 엔펜암산, 에토도락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루펜암산, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 글루카메타신, 살리실산글리콜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페조락, 이속세팍(isoxepac), 이속시캠(isoxicam), 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캠, 록소프로펜, 메클로펜암산, 메펜암산, 멜록시캠, 메살아민, 메티아진산, 모페졸락, 나프록센, 니플룸산, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파르살미드, 페리속살, 페닐아세틸살리실레이트, 옥살라진, 피라졸락, 피록시캠, 피르프로펜, 피라노프로펜, 프로티진산, 살라세트아미드, 살리실아미드 O-아세트산, 살리실황산, 살살레이트, 술린닥, 수프로펜, 숙시부존, 테녹시캠, 티아프로펜산, 티아르아미드, 티노리딘, 톨펜암산, 톨메틴, 트로페신, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤;
다른 항염증화합물들 FANS과 달리 술리닥은 콕스-억제제(cox-inhibitor)가 아니고;
진통제들: 아세트아미노펜(파라세타몰), 아세트아미노사롤, 아미노클로르테녹사진, 아세틸살리실릭 2-아미노-4-피콜린산, 아세틸살리실살리실산, 아닐레리딘, 베녹사프로펜, 벤질모르핀, 5-브로모살리실 아세테이트산, 부세틴, 부프레노르핀, 부토르파놀, 캡사이신, 신코펜, 시라마돌, 크로메타신, 크로닉신, 코데인, 데소모르핀, 데조신, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메펩타놀, 디피로세틸, 엡타조신, 에톡사젠, 에틸모르핀, 유게놀, 플록타페닌, 포스포살, 글라페닌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, p-락토페네타이드, 레보르파놀, 멥타지놀, 메타조신, 메토폰, 모르핀, 날부핀, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페나조신, 페노콜, 페노페리딘, 페닐부타존, 페닐살리실산, 페닐라미돌, 살리신, 살리실아미드, 티오르판, 트라마돌, 디아세린, 아크타리트;
파라세타몰은 콕스-억제제가 아니고;
호흡 및 비뇨생식기약물들(콜린계에 작용하는 약물들 및 기관지확장제들, 거담제/점액용해성 약물, 항천식/항알레르기 항히스타민약물들)에 대해서, 이하로 언급될 수 있다:
콜린계에 작용하는 약물들 및 기관지확장제들: 아세필린, 알부테롤, 밤부테롤, 바미필린, 베보니움메틸황산염, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 클로르프레날린, 디옥세테드린, 디필린, 에페드린, 에피네프린, 에프로지놀, 에타프레딘, 에틸노르에피네프린, 에토필린, 페노테롤, 브롬화플루토프리움, 헥소프레날린, 브롬화이프라트로피움, 이소에타린, 이소프로테네롤, 마부테롤, 메타프로테네롤, 옥 시부티닌, 브롬화옥시트로피움, 피르부테롤, 프로카테롤, 프로토킬롤, 프록시필린, 레프로테롤, 리미테롤, 살메테롤, 소테레놀, 테르부탈린, 1-테오브로민아세트산, 브롬화티오트로피움, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 자프리나스트, 시클로드린, NS-21, 2-히드록시-2,2-디페닐-N-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일메틸)아세트아미드;
거담제/점액용해성 약물들: 아세틸-시스테인, 암브로옥솔, 브롬헥신, 카르보시스테인, 도미오돌, 에르도스테인, 페룰산, 과이어콜, 과이페네신, 요오드화글리세롤, 레토스테인, 메시스테인염화물, 메스나, 소브레놀, 스테프로닌, 테르핀, 티오프로닌;
항천식/항알레르기 항히스타민약물들: 아크리바스틴, 알로클아미드, 암렉사녹스, 세티리진, 클로벤제팜, 크로모글리산, 클로몰린, 에피나스틴, 펙소페나딘, 포르모테롤, 히스타민, 히드록시진, 레보카바스틴, 로독스아미드, 마부테롤, 메트론s, 몬텔루카스트, 네도크로밀, 레피리나스트, 세라트로다스트, 수풀라타스트토실산, 테르펜아딘, 티아르아미드, 우루시올, 브롬헥신;
심혈관 약물들(ACE억제제들, 베타-차단제들, 항혈전제 및 혈관확장제, 항당뇨병 및 저혈당증 약물들)은 다음과 같이 언급될 수 있다:
ACE-억제제들: 알라세프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 로사르탄, 모벨티프릴, 나프토피딜, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트라돌라프릴, 우라피딜;
베타차단제들: 아세부토롤, 알프레노롤, 아모술라롤, 아로티노롤, 아테노롤, 베탁솔롤, 베반토롤, 부큐모롤, 부페토롤, 부프라롤, 부니트로롤, 부프라노롤, 부토피롤, 카라조롤, 카르테오롤, 카르베디롤, 셀리프로롤, 세타모롤, 디레발롤, 에파노롤, 에스모롤, 인데노롤, 라베타롤, 메핀도롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 모프로롤, 나도롤, 나독소롤, 네비보롤, 니페나롤, 니프리다롤, 옥프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프락토롤, 프로네타롤, 프로프라노롤, 소타롤, 술피나롤, 탈리노롤, 테트타토롤, 틸리소롤, 티모롤, 톨리프로롤, 크시베노롤;
항혈전성약물들 및 혈관활성제들: 아세토르판, 아세틸살리실산, 아르가트로반, 바메탄, 벤푸로딜 헤미숙신산염, 벤지오다론, 베타히스틴, 브로빈카민, 부페니오드, 시티콜린, 클로벤푸롤, 클로피도그렐, 시클란델레이트, 달테파린, 디피리다몰, 드로프렌닐아민, 에녹사파린, 펜딜린, 이펜프로딜, 일로프로스트, 인도부펜, 이스보그렐, 이속수프린, 헤파린, 라미피반, 미드로딘, 나드로파린, 니코티닐알콜, 닐리드린, 오자그렐, 페르헥실린, 페닐프로판올아민, 프레닐아민, 파파베롤린, 레비파린 나트륨염, 리도그렐, 술록티딜, 티노페드린, 틴자파린, 트리푸살, 크산티놀니아신네이트;
당료병치료제들: 아카르보스, 카르부트아미드, 글리보르누라이드 글리부티아졸, 미글리톨, 레파글리니드, 트로글리타존, 1-부틸-3-메타닐-우레아, 톨레스타트, 니코틴아미드;
항종양성약물들로서 다음이 언급될 수 있다: 안시타빈, 안트라마이신, 아자시티딘, 아자세린, 6-아자우리딘, 비칼루트아미드, 카루비신, 카르지노필린, 클로르암부실, 클로로조토신, 시타라빈, 다우노루비신, 데포스프아미드, 데메콜신, 데노프테린, 6-디아조-옥소-L-노르류신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드롤록시펜, 에다트렉세이트, 에플로르니틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에타니다조일, 에토포시드, 펜레티니드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 헥세스트롤, 이다루비신, 로니다민, 만노무스틴, 멜팔란, 메노가릴, 6-메르카프토푸린, 메토트렉세이트, 미토브로니톨, 미톨락톨, 미토마이신, 미톡산트론, 모피다몰, 미코페놀산, 니노프테린, 노갈라마이신, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 피라루비신, 피리트렉심, 플리카마이신, 포도필산, 포르머나트륨, 포르피로마이신, 프로파게르마늄, 푸로마이신, 라니무스틴, 레티노산, 로퀴니멕스, 스트레프토니그린, 스트레프토조신, 테니포시드, 테누아존산, 티아미프린, 티오구아닌, 토무덱스, 토포테칸, 트리메트렉세이트, 투베르시딘, 우베니멕스, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 조루비신;
항궤양성약물들로서는 다음이 언급될 수 있다: 아세트아미드카프로산, 아르바프로스틸, 세트락세이트, 시메티딘, 에카베트, 엔프로스틸, 에사프라졸, 이르소글라딘, 미소프로스톨, 오메프라졸, 오르노프로스틸, 판토프라졸, 플라우노톨, 리오프로스틸, 로사프로스톨, 로드락세이트, 소팔콘, 트리모프로스틸;
항고지혈성약물들 중 다음이 언급될 수 있다: 아토르바스타틴, 실라스타틴, 데르모스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니스타틴, 펜토스타틴, 펩스타틴, 프리바스타틴나트륨, 심바스타틴;
항생제/항바이러스 약물들 중 다음이 언급될 수 있다:
항생제들: 암디노실린, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아피시클린, 아스폭시실린, 아지드암페니콜, 아지도실린, 아즈로실린, 아즈트레오남, 벤조일파스, 벤질페니실린산, 비아페넴, 비코자마이신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 카린다실린, 칼루모남, 세파크로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파 졸린, 세프부페라존, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포크시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피르아미드, 세프피롬, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프족심, 세프트라이존, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린C, 세팔로틴, 세파피린나트륨, 세프라딘, 클로르암페니콜, 클로르테트라시클린, 시녹사신, 시프로플록사신, 클라불란산, 클로메토실린, 클로옥사실린, 시클라실린, 시클로세린, 데메클로시클린, 디클로옥사실린, 에피실린, 펜베실린, 플로목세프, 플로옥사실린, 헤타실린, 이미페넴, 레남피실린, 로라카르베프, 리메시클린, 마페니드, 메클로시클린, 메로페넴, 메타암피실린, 메타시클린, 메티실린나트륨, 메즐로실린, 미노시클린, 목살락탐, 무피로신, 믹신, 네가마이신, 노보비오신, 옥사실린, 파니페넴, 페니실린G칼륨염, 페니실린N, 페니실린O, 페니실린V, 페네티실린칼륨염, 피파시클린, 피페라실린, 피르리마이신, 포르피로마이신, 프로피실린, 퀴나실린, 리티페넴, 롤리테트라실린, 산시클린, 세데카마이신, 스펙티노마이신, 술박탐, 술베니실린, 테모실린, 테트라시클린, 티카르실린, 티게모남, 투베르시딘, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 엔비오마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 리파부틴, 리파아미드, 리파마이신, 리팍시민, 로키타마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신;
아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신, 겐타미신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신;
바캄피실린, 세프카펜 피복실, 세프포독심 프로섹틸, 파니페넴, 피밤피실린, 피브세팔렉신, 술타미실린, 탈람피실린;
카르보마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 미카마이신, 로사라미신, 시프로플록사신, 크리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 플루메퀸, 글레파플록사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 루플록사신, 스파르플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 클로모시클린, 구아메시클린, 옥시테트라시클린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진; p-아미노살리실산, p-아미노살리실산히드라지드, 클로파지민, 데옥시디히드로스트렙토마이신, 에탐부톨, 글리코니아지드, 이소니아지드, 오피니아지드, 페닐아미노살리실산염, 리팜핀, 리파펜틴, 살리나지드, 4-4′-술피닐디아닐린, 아세디아술폰, 답손, 숙시술폰, p-술파닐리벤질아민, 티아졸술폰, 아세틸술파메톡시피라진, 마페니드, 4′-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 살라조술파디미딘, 술파벤즈아미드, 술파세트아미드, 술파클로르피리다진, 술파클리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크르아미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메틸티아졸, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 2-p-술파닐일아닐리노에탄올, N4-술파닐일술파닐아미드, 술파닐일우레아, N-술파닐일-3,4-크실아미드, 술파페린, 술파페나졸, 술파프로옥실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술피소미딘, 술피소옥사졸, 4-술파닐아미도살리실산; 네가마이신, 카루모난, 클로옥시퀸, 니트로옥솔린, 아르기닌, 메트로니다조일;
항바이러스약물들: 아시클로비르, 아만타딘, 시도포비르, 시타라빈, 디다노신, 디데옥시아데노신, 에독수딘, 팜시클로비르, 플록수리딘, 간시클로비르, 이독수리딘, 인다나비르, 케톡살, 라미부딘, MADU, 펜시클로비르, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 사퀴나비르, 소리부딘, 스타부딘, 트리플루리딘, 발라시클로비르, 비다라빈, 크세나조산, 잘시타빈, 지도부딘;
골재흡수억제제들(디포스포네이트들) 중 다음이 언급될 수 있다: 알렌드론산, 부테드론산, 에티드론산, 옥시드론산, 파미드론산, 리세드론산;
항치매약물들로 아미리딘, 라자베미드, 모페길린, 살벨루졸, 옥시라세탐, 이피다크린, 네브라세탐, 타크린, 벨나크린을 들 수 있다.
바람직한 물질들은 다음과 같다:
항염증제들 중: 아세틸살리실산, 5-아미노아세틸살리실산, 카르프로펜, 디클로페낙나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 플루펜암산, 플루닉신, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캠, 록소프로펜, 메클로펜암산, 메펜암산, 멜록시캠, 메살아민, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 피록시캠, 살살레이트, 술린닥, 수프로펜, 테녹시캠, 티아프로펜산, 톨펜암산, 톨메틴, 조메피락, 토목시프롤;
진통제들 중: 아세트아미노펜, 아세틸살리실살리실산, 베녹사프로펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 캅사이신, 디아세린, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 유게놀, 페닐부타존, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 페나조신, 티오르판, 트라마돌, 아크타리트;
호흡계 및 비뇨생식기 약물들 중(콜린계에 작용하는 약물들 및 기관지확장제들, 거담제/점액용해제, 항천식/항알러지 항히스타민 약물들):
기관지 확장제 및 콜린계에 작용하는 약물들: 알부테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 디필린, 에토필린, 페노테롤, 브롬화이프라트로피움, 메타프로테레놀, 옥시부티닌, 피르부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 브롬화티오트로피움, 자프리나스트, 시클로드린, NS-21, 2-히드록시-2,2-디페닐-N-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일메틸)아세트아미드;
거담제/점액용해성 약물들: 아세틸-시스테인, 암브록솔, 브롬헥신, 카르보시스테인, 과이아콜, 페룰산, 염화메시스테인, 소브레놀;
항천식/항알레르기 항히스타민 약물들: 세티리진, 클로모글리케이트, 히스타 민, 레보카바스틴, 로독스아미드, 몬텔루카스트, 테르펜아딘, 브롬헥신;
심혈관약물들 중:
ACE억제제들: 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 로사르탄, 라미프릴;
베타차단제들: 알프레노롤, 아테노롤, 부프라노롤, 라베타롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 핀도롤, 프로프라노롤, 티모롤;
항혈전성약물들 및 혈관작용제들: 아세틸살리실산, 아세토르판, 아르가트로반, 클로피도그렐, 달테파린, 디피리다몰, 에녹사파린, 헤파린, 일로프로스트, 미도드린, 오자그렐, 페닐프로파놀아민, 트리플루살;
당료병치료제들: 톨레스타트, 니코틴아미드;
항종양성약물들 중: 안트라마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 빈블라스틴;
항궤양성약물들 중: 시메티딘, 오메프라졸, 판토프라졸;
항고지혈성약물들 중: 로바스타틴, 프라바스타틴나트륨, 심바스타틴;
항생제들/항바이러스제들 중: 아목시실린, 암피실린, 아즈트레오남, 비아페넴, 카르베니실린, 세파크로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세폭시틴, 클라불란산, 디클로옥사실린, 이미페넴, 메클로시클린, 메타시클린, 목살락탐, 파니페넴, 술박탐, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 미오카마이신, 리파부틴, 리파아미드, 리파마이신, 겐타미신, 파로모마이신, 시소미신, 바캄피실린, 카르보마이신, 클린다마이신, 시프로플록사신, 크리나플록사신, 디플록사신, 엔로플록사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 피페미드산, 아피시클린, 클로모시클린, 옥시테트라시클린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 다프손, 티아졸술폰, 술파메톡사졸, 술파목솔, 메트로니다졸, 아르기닌;
항바이러스약물들: 아시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 펜시클로비르, 리바비린, 비다라빈, 지도부딘;
골재흡수억제제들 중: 알렌드론산, 에티드론산, 파미드론산
항치매약물들 중 : 옥시라세탐, 타크린, 벨나크린.
전술된 물질들, R 선구물질은 종래기술에서 공지된 방법에 따라 조제된다. 여기에 참조로 포함된 "The Merck Index, 12a Ed.(1996)"을 예로서 참조할 수 있다. 사용가능할 때, 광학이성질체들을 포함하는 관련되는 이성질체들이 사용될 수 있다.
토목시프롤은 EP 12,866에 설명된 방법에 따라서 수득된다.
화학식 (I)의 화합물에서 선구물질 약물은 다음 구조를 갖는 A=R-의 스테로이드일 때
Figure 112002004345417-pct00003
여기서 일반식에서 언급된 CH기들의 수소들 또는 CH2기들의 2개의 수소들의 치환에서 이하의 치환기들이 존재될 수 있다:
위치 1-2에서: 이중결합이 될 수도 있고;
위치 2-3에서: 아래의 치환기가 될 수도 있고;
Figure 112002004345417-pct00004
위치 2에서: Cl, Br이 될 수 있고;
위치 3에서: CO, -O-CH2-CH2-Cl, OH가 될 수 있고;
위치 3-4에서: 이중결합이 될 수 있고;
위치 4-5에서: 이중결합이 될 수 있고;
위치 5-6에서: 이중결합이 될 수 있고;
위치 5-10에서: 이중결합이 될 수 있고;
위치 6에서: Cl, F, CH3, -CHO이 될 수 있고;
위치 7에서: Cl, OH가 될 수 있고;
위치 9에서: Cl, F가 될 수 있고;
위치 11에서: OH, CO, Cl, CH3 이 될 수도 있고;
위치 16에서: CH3, OH, =CH2이 될 수 있고;
위치 17에서: OH, CH3, OCO(O)ua(CH2)vaCH3, C ≡CH 또는
Figure 112002004345417-pct00005
이 될 수 있고(ua는 0 또는 1의 정수이고, va는 0 내지 4의 정수임);
위치 16-17: 다음의 기들이 될 수 있고:
Figure 112002004345417-pct00006
서로 동일하거나 다른 R 및 R'은 수소 또는 1 내지 4탄소원자들의 선형 또는 분지형 알킬들, 바람직하게 R = R' = CH3이 될 수 있고;
R"는 -(CO-L)t-(L)t2-(X0 I)t1-이고, 여기서 t=0일 때 t2=1이고 t=1일 때 t2=0인 조건으로, 그리고 A가 -OH기들을 포함하지 않을 때 t 및 t1, 또는 t2 및 t1은 동시에 0이 될 수 없는 것을 조건으로 하여, t, t1 및 t2는 0 또는 1로 서로 같거나 다른 정수들이다;
2가의 가교결합기(L)은 (CR4R5)na(O)nb(CR4R5 )n'a(CO)n'b(O)n"b(CO)n'''b(CR4R5 )n"a에서 선택되고, 여기서 서로 동일하거나 다른 na, n'a, 및 n''a는 0 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 정수들이며; 서로 동일하거나 다른 nb, n'b, n''b 및 n'''b는 0 또는 1인 정수들이며; 서로 동일하거나 다른 R4, R5는 수소, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 탄소원자들의 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되고;
XO I는 상기에서 정의한 대로 X이거나, X2 I와 동일하며 여기서 X2 I는 OH, CH3, Cl, N(-CH2-CH3)2, SCH2F, SH, 또는
Figure 112002004345417-pct00007
과 동일하고 바람직하게 화학식 (S-I)에서 R"는 -CO-CH2OH, 또는 -CH(CH3)-CH2-CH2-COOH 이다.
선구물질스테로이드들에서 위치 3 및/또는 위치 11에 수산 작용기를 가지고 그리고/또는 R"의 말단위치에서 히드록실산 또는 카르복실 작용기를 가지는 선구물질스테로이드들이 바람직하다.
언급될 수 있고 바람직한 A의 선구물질스테로이드들은 종래기술에서 공지된 처치과정에 따라 얻어질 수 있는, 이하에서 열거된 것들이다.
선구물질들 및 각 처치과정들로서, 여기서 참조로 포함된 1996년의 The Merck Index, ed 12에서 기술된 것들을 들 수 있다. 선구물질들(Merck 명칭에 따라서)은 아래와 같고, H2, H, R, R', R"는 이하 열거된 화합물들에서 언급된 의미를 가진다: 부데소나이드, 히드로코티손, 알클로메타손, 알게스톤, 베클로메타손, 베타메타손, 클로로프레드니손, 클로베타졸, 클로베타손, 클로코르토론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티코스테론, 데플라자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 데사메타손, 디플로라손 디플루코르토론, 디플루프레드네이트, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시노론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르토론, 플루오로메토론, 플루페로론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 트리암시노론, 트리암시노론 아세토나이드, 21-아세톡시프레그네노론, 코르티바졸, 암시노나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 마지프레돈, 틱소코르톨, 트리암시노론 헥사아세토나이드, 우르소데소옥시콜산, 체노데소옥시콜산, 미타트리에네디올, 목세스트롤, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 메스트라놀.
중간정도의 산화성스트레스의 조건하에서 사용되는 약물들로서 본 발명에 의한 화합물들의 효능은, 상기 화합물들이 배꼽정맥의 인간내피세포들에 대한 과산화수소에 의해 유도된 세포효과(cytolesive effects)를 억제할 수 있는 약학적시험에서도 나타났다. 내피세포는 병리학적 과정에서 공격되는 첫번째 세포 중에 하나이고("Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and childre" by McCance & Huether, 1998, page 1025), 과산화수소는 순한 산화제이고 산화성스트레스에 관련된 병리에서 필수적 매개체로서 간주된다(B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", page 416, 1993). 세포효과를 중화시키는 효과는 산화성스트레스의 조건하에서 사용되는 약물들의 약학적 활성을 위해 필수적인 것으로 여겨진다(B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", page 416, 1993).
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 이후에 특정된 반응에 의해 조제된다.
약물의 반응기(예를 들어, -COOH, -OH)가 예를 들어 에스테르, 아미드, 에테르의 공유결합과 관련된다면, 상기 작용기는 상기 언급된 화합물의 제조의 실시전에 종래기술에 주지된 방법으로 복귀될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 사용되는 반응들은 예를 들어 이 분야의 당업자에게 주지된 에스테르, 아미드, 티오에스테르의 결합들의 형성을 유도하는 반응들이다.
두 가지의 반응 화합물에서 다른 작용기들 COOH 및/또는 HX(여기서 X는 상기에서 정의된 대로임)이 존재한다면, 이들은 종래기술에 공지된 방법(예를 들어 Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980) 따라 반응 전에 보호되어야만 한다.
화학식 (I)의 화합물들(s = 2)은 이하에서 기술된 대로 조제된다.
IA) - 약물이 일반식 R-COOH를 가지고 약물 카르복실 작용기에 자체로 결합한 B의 선구물질 화합물의 작용기가 식 XZ(여기서, X는 상기에서 정의한 대로이고, Z = H)을 갖고, 또한 OH 작용기 또는 할로겐원자가 니트로화반응용 반응기로서 B의 선구물질화합물에 동시에 존재한다.
B의 선구물질화합물에 OH 작용기가 존재하다면, 합성의 일반적 개요는 R- COHal 산(Hal = Cl, Br)의 할로겐화물의 초기 형성 및 B의 선구물질 화합물의 HX기와의 연속하는 반응이 수반된다;
RCOOH ----＞ RCOHal + HX-X2-OH ----＞ R-T1-TB-X2-OH (IA.1)
여기서 X2, T1, TB는 상기에서 정의된 대로임.
RCOHal 아실할로겐화물이 종래기술에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 톨루엔, 클로로포름, DMF 등과 같은 반응조건들하에서 비활성용매에서 예를 들어 티오닐 또는 옥살일염화물, 또는 PIII 또는 PV 할로겐화물에 의해 조제된다. 그 다음, 아실할로겐화물은, 0℃-25℃의 온도범위에서 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등과 같은 반응 조건하에서 비활성용매를 이용해서 B의 선구물질 기 HX와 반응된다.
이전 합성의 대안으로, 식 R-COOH의 선구물질 약물은, -5 - 50℃의 온도범위에서 예를 들어 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로르포름 등과 같은 반응조건하에서 비활성용매에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드에서 선택되는 카르복실기의 활성제(agent activating)로 처리될 수 있다. 수득된 화합물은, 예를 들어 아세틸기의 형성에 의해 B의 선구물질에 존재하는 OH 작용기가 보호된 후 시튜(situ)에서 B의 선구물질 화합물과 반응되어, 종래기술에 주지된 방법에 의해 합성말기에 초기 작용기가 회수된다. 반응개요는 다음과 같다.
R-COOH + CDI + HX-X2-OG ------〉R-T1-TB-X2-OG -------〉
R-T1-TB-X2-OH (IA.1)
여기서 X2, T1, TB는 상기에서 정의된 대로이고 G는 OH작용기의 보호기이다.
그 다음 화학식 (IA.1)의 화합물에, -5℃ 내지 +50℃의 온도범위에서 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등과 같은 반응조건들하에서 비활성용매에서 예를 들어 PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 및 I2에 의해 할로겐화반응이 실시된다. 할로겐유도체는 25℃ 내지 80℃의 온도범위에서 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에서 AgNO3와 반응된다. 반응개요는 다음과 같다;
R-T1-TB-X2-OH ----〉R-T1-TB-X2-Hal (IA.2) ----〉
-----〉R-T1-TB-X2-ONO2
또한, X2가 선형 C4 알킬일 때, R-COOH산이 테트라히드로푸란 및 결과화합물 (IA.2)(여기서, X2는 부틸렌)에서 CBr4 및 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제의 존재하에서 트리페닐포스핀과 반응되고, 전술된 대로 니트로화된다.
또한 종래기술에 공지된 방법에 의해 그리고 -5℃ 내지 +25℃의 온도범위에서 테트라히드로푸란, 클로로포름 등 반응조건들하에서 비활성용매에서 식 Hal-X2-R3(R3는 OH, Hal임)의 할로겐유도체와 반응시켜 R-COOH산을 나트륨염으로 변환할 수 있다. 만약 R3 = Hal이면 수득된 유도체는 전술된 대로 니트로화된다. 반응개요는 다음과 같다:
R-COOH -----〉R-COONa + Hal-X2-R3 -----〉R-T1-TB-X2 -R3
------〉R-T1-TB-X2-ONO2
IIA) -약물이 일반식 R-XH을 갖고 약물의 작용기 HX에 자체 결합된 B의 선구물질화합물의 작용기는 카르복실기이고, X는 상기에서 정의된 대로이고 OH 작용기 또는 할로겐 원자는 니트로화반응에 대한 반응기로서 B의 선구물질화합물에서 동시에 존재할 수도 있다.
일반적 반응개요는, IA)에서 언급된 대로 활성제와 산 HOOC-X2-R4(여기서 R4는 Hal, OG(G는 적절한 보호기임)와의 반응 및 약물의 HX기와의 연속하는 반응을 포함한다.
HOOC-X2-R4 + CDI + HX-R ----- R-T1-TB-X2-R4 (IIA.1)
여기서 X2, T1, TB, R4는 상기에서 정의된 대로임.
수득된 화합물 (IIA.1)은 IA)에서 언급된 대로 대응 니트로유도체로 변환된다. 만약 치환기 OG가 존재한다면, 보호기는 공지방법들에 의해 먼저 제거된다.
이전 방법에 대한 대안으로서, 약물 R-OH는 IA)에서 언급된 조건에 따라 화학식 Hal-X2-COHal을 갖는 아실할로겐화물과 반응되고 그 다음 수득된 할로겐유도체는 전술된 대로 니트로화된다.
HalOC-X2-Hal + HX-R ----〉R-T1-TB-X2-Hal -----〉R-T1 -TB-X2-ONO2
여기서 X2, T1, TB는 상기에서 전술된 대로이다.
화학식 I의 화합물들(여기서 s = 1)은 이하에서 기술된 대로 조제된다.
IB) 약물은 일반식 R-COOH을 갖고 약물 카르복실작용기에 자체로 연결된 B의 선구물질화합물의 작용기가 화학식 XZ를 갖고, X는 상기 정의된 대로이고 Z = H, B의 선구물질화합물은 니트로화반응을 위한 반응기들로서 히드록시 작용기 및 할로겐화원자도 함유한다.
IA)에서 기재된 대로 수득된 화학식 R-T1-TB-X2-OH(IA.1)의 화합물은 종래기술에 공지된 과정에 따라 염산의 존재하에서 물에서 질산나트륨과의 반응에 의해 니트로소로 변환된다.
R-T1-TB-X2-OH + NaNO2 -----〉R-T1-TB-X 2-ONO
IIB) 약물은 일반식 R-XH을 갖고 약물의 작용기 HX에 자체로 결합된 B의 선구물질화합물의 작용기는 카르복실기를 갖고, X는 상기에서 정의된 대로이다. 합성개요는 IIA)에서 설명된 것과 유사하다.
IIA)에 기재된 대로 수득된 화학식 R-T1-TB-X2-R4(IIA.1)의 화합물은 IB)에 기술된 니트로소유도체로 변환된다.
본 발명의 화합물들은 종래기술에 주지된 방법에 따라 일반적인 부형제들과 함께, 비경구, 경구 및 국소용 대응 약학조성물들로 제제화되고, 예를 들어 "레밍턴의 제약학 15판(Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.)"을 참조할 수 있다.
이들 제제들에서 유효성분의 몰양은 대응 선구물질약물에 사용되는 양과 대 비해서 동일하거나 낮다.
일일 투여량들은 선구물질약물들의 투여량이거나 일정 경우 더 낮다. 일일 복용량은 예를 들어 "피지션즈 데스크 레퍼런스"("Physician's Desk reference") 같은 그 분야의 출판물들에서 찾을 수 있다.
[실시예]
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
4-니트록시부티르산 4'-아세틸아미노 페닐에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00008
약물은 다음 화학식의 파라세타몰이다.
Figure 112002004345417-pct00009
B의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
a) 4-브로모부티르산 4'-아세틸아미노 페닐에스테르의 조제
클로로포름(45ml)에서 4-브로모부티르산(4.6g, 27.6 mmoles) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)의 용액에, 파라세타몰(4.17g, 27.6 mmoles), N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(8.42g, 40.8 mmoles) 및 4-디메틸 아미노피리딘(0.15g, 1.25 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 72시간동안 실온에서 교반하에서 유지되고, 여과되고 진공하에서 증발된다. 반응초기재료는 에틸아세테이트로 처리되고 소금물로 그 다음 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그 다음 진공하에서 증발된다.
잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 4/6(비 V/V)로 용리하는 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 생성물 5.33g이 흰색고체로 수득된다. M.p. = 108° - 110℃.
b) 4-니트록시부티르산 4'-아세틸아미노페닐에스테르의 조제
아세토니트릴(80ml)에서의 4-브로모부티르산 4'-아세틸아미노페닐에스테르의 용액(5.33g, 17.8 mmoles)에 질산은(4.56 g, 26.9 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 80℃에서 광이 차단된 상태에서 16시간동안 가열되고, 그 다음 실온에서 냉각되고, 은염을 제거하기 위해 여과되고 감소된 압력하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 4/6으로 용리하는 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 생성물 4.1g은 흰색고체로서 수득된다. M.P. = 80-83℃.
원소분석 C H N
계산값(calculated) 51.07% 4.99% 9.92%
실측값(found) 51.06% 5.00% 9.90%
실시예 2
4-히드록시-3-(4-니트록시부탄오일옥시메틸)-α {(테르부틸아미노)메틸]벤질알콜의 조제
Figure 112002004345417-pct00010
선구물질약물은 다음 식의 살부타몰이다.
Figure 112002004345417-pct00011
B의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
화합물 (E-2)는 실시예 1에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율 : 21%
원소분석 C H N
계산값 55.13% 7.07% 7.56%
실측값 55.10% 7.09% 7.57%
실시예 3
4-(니트록시)부티르산 4-[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스시 클로헥실에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00012
선구물질약물은 암브록솔이다
Figure 112002004345417-pct00013
A의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
a) 4-[2-테르트-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스시클로헥산올의 조제
디옥산(35ml) 및 물(50ml)에서 암브록솔(5g, 13.22 mmoles)의 용액에, 트리에틸아민( 3.31 ml, 23.7 mmoles) 및 디-테르트-부틸디카르보네이트(3.46g, 15.86 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 24시간 동안 실온에서 교반하에서 방치되고, 그 다음 감압상태에서 농축된다. 잔여물은 pH 7 때까지 1% HCl 용액의 추가부분에 의해 처리되고, 그 다음 용액은 에틸아세테이트로 추출된다. 황산나트륨으로 무수화된 유기상은 진공하에서 증발된다. 4-[(2-테르트-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노] 트랜스시클로헥산올이 수득되고, 추가 정제없이 연속하는 단계에 이용된다.
b) 4-(니트록시)부티르산 4-[(2-테르트-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스시클로헥실에스테르의 조제
화합물은 실시예 1에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율 57%.
c) 4-(니트록시)부티르산 4-[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스시클로헥실에스테르의 조제
0℃에서 냉각된 에틸아세테이트(100ml)에서 4-(니트록시)부티르산 4-[(2-테르트-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스시클로헥실에스테르(3.5 g, 5.74 mmoles) 용액에, 에틸아세테이트에서 5N HCl 용액(5.95 ml)에 첨가된다. 용액은 5시간동안 0℃에서 교반하에서 유지되고, 그런 다음 여과된다. 수득된 고체는 에틸아세테이트에 현탁되고 유기층은 5% 탄산나트륨용액으로 세척된다. 유기상은 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고 감압하에서 증발된다. 잔여물은 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, n-헥산/에틸아세테이트 1/1(부피비)로 용리된다. 4-(니트록시)부티르산 4-[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스시클로헥실에스테르가 수득된다. 수율 31%.
원소분석: C H N Br
계산값 40.10% 4.55% 8.25% 31.38%
실측값 40.07% 4.54% 8.26% 31.39%
실시예 4
[4-[4-(니트록시)부티르오일]아미노-1-히드록시부틸리덴]비포스폰산의 조제
Figure 112002004345417-pct00014
선구물질약물은 다음 식의 알렌드론산이다.
Figure 112002004345417-pct00015
B의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
화합물은 실시예 1에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율: 11%
원소분석 C H N
계산값 25.27% 4.77% 7.37%
실측값 25.26% 4.79% 7.37%
실시예 5
[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산[N-메틸-N-(2- 니트록시에틸)]-2-아미노에틸에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00016
선구물질약물은 세티리진이다.
Figure 112002004345417-pct00017
B의 선구물질화합물은 화학식 HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2 -OH의 N-메틸디에탄올아민이다.
a) [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산 [N-메틸-N-(2-히드록시에틸)]-2-아미노에틸에스테르의 조제
0℃에서 냉각된, N,N-디메틸포름아미드(5ml) 및 톨루엔(50ml)에서의 세티리진(5 g, 12.85 mmoles) 용액에, 염화옥살릴(1.1ml, 25.7 mmoles)이 천천히 첨가된다. 실온에서 12시간 동안 교반하에서 반응혼합물이 유지된 후, 진공하에서 증발된다. 테트라히드로푸란(40ml)에서의 용해된 초기생성물에, N-메틸 디에탄올아민(4.05g, 38.55 mmoles)이 첨가되고 수득된 용액은 6시간 동안 실온에 서 교반하에서 유지된다. 반응혼합물은 감압하에서 증발된다. 잔여물은 에틸아세테이트로 처리되고 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 건조된다. 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 3/7(부피비)로 용리하는 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)]-2-아미노에틸에스테르가 수득된다.
b) [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산 [N-메틸-N-(2-클로로에틸)]-2-아미노에틸에스테르의 조제
0℃에서 냉각된, 클로로포름(70ml)에서의 [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)]-2-아미노에틸에스테르(3.8 g, 7.75 mmoles) 용액에, 클로로포름(30ml)에서의 염화티오닐(0.58 ml, 8.06 mmoles)이 첨가된다. 용액은 교반하에서 30분 동안 0℃에서 방치되고 그런 다음 6시간 동안 40℃에서 가열된다. 그 다음 반응물은 포화된 중탄산나트륨용액으로 연속해서 물로 세척된다. 황산나트륨으로 무수화된 유기상은 감압하에서 증발된다. 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3(부피비)로 용리하는 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산[N-메틸-N-(2-클로로에틸)]-2-아미노에틸에스테르가 수득된다.
c) [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산 [N-메틸-N-(2-니트록시에틸)]-2-아미노에틸에스테르의 조제
아세토니트릴(100ml)에서의 [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]1-피페라지닐]에 톡시]아세트산[N-메틸-N-(2-클로로에틸)]-2-아미노에틸에스테르(2.3 g, 4.52 mmoles) 용액에, 질산은(1.53 ml, 9.04 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 48시간 동안 광이 차단된 상태에서 80℃까지 가열되고, 그런 다음 다시 실온까지 내려오고, 은염들을 제거하기 위해 여과되고 감압하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3(부피비)로 용리하는 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]1-피페라지닐]에톡시]아세트산[N-메틸-N-(2-클로로에틸)]-2-아미노에틸에스테르가 수득된다.
수율 : 23%
원소분석: C H N Cl
계산값 58.37% 6.59% 10.47% 6.63%
실측값 58.38% 6.58% 10.45% 6.60%
실시예 6
6-[D(-)-α-아미노페닐아세트아미도]페니실란산 5-(니트록시)에틸옥시에틸에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00018
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00019
의 암피실린이다.
B의 선구물질화합물은 디에틸렌글리콜이다.
a) 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산의 조제
디옥산(18ml) 및 물(25㎖) 혼합물에서의 암피실린(3g, 8.58 mmoles) 용액에, 트리에틸아민(2.1㎖, 15.3mmoles) 및 디-테르트-부틸디카르보네이트(2.24g, 10.29㏖)가 첨가한다. 반응혼합물은 24시간 동안, 실온에서 교반하에서 방치되고, 그 다음 감압하에서 농축된다. 잔여물은 수용액상의 pH가 7이 될 때까지 1% HCl 용액의 연속적인 첨가에 의해 처리된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그 다음 진공하에서 증발된다. 6-[D(-)-α-테르트부톡시카르보닐아미노페닐 아세트아미도]페니실란산이 수득되고, 추가정제없이 연속하는 합성단계에 이용된다.
b) 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(히드록시)에틸옥시에틸에스테르의 조제
0℃에서 냉각된, N,N-디메틸포름아미드(5ml) 및 톨루엔(40ml)의 혼합물에서의 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노페닐 아세트아미도]페니실란산(3.8 g, 8.58 mmoles) 용액에, 염화옥살릴(0.74ml, 17.16 mmoles)이 천천히 첨가된다. 실온에서 12시간 동안 교반하에서 용액이 유지된 후, 그 다음 진공하에서 증발된다. 수득된 초기생성물은 테트라히드로푸란(70ml)에서 용해되고, 에틸렌글리콜(2.45 ml, 25.7 mmoles)이 첨가된다. 수득된 용액은 5시간 동안 실온에서 교반하에서 유지되고, 그 다음 감압하에서 증발된다. 잔여물은 에틸아세테이트로 처리되고 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 건조된다. 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 2/8(부피비)로 용리하는 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(히드록시)에틸옥시에틸에스테르가 수득된다.
c) 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(클로로)에틸옥시에틸에스테르의 조제
0℃에서 냉각된 클로로포름(70ml)에서의 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노페닐 아세트아미도]페니실란산 5-(히드록시)에틸옥시에틸에스테르(3g, 5.58 mmoles) 용액에, 클로로포름(30ml)에서의 염화티오닐(0.42ml, 5.8 mmoles)이 첨가된다. 용액은 30분 동안 0℃에서 교반하에서 유지되고 4시간 동안 40℃에서 가열된다. 연속해서 혼합물이 포화된 중탄산나트륨용액으로 그 다음 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그 다음 감압하에서 증발된다. 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(클로로)에틸옥시에틸에스테르가 수득된다.
d) 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(니트록시)에틸옥시에틸에스테르의 조제
아세토니트릴(100ml)에서의 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(클로로)에틸옥시에틸에스테르(2.1 g, 3.77 mmoles)의 용액에, 질산은(1.28g, 7.54 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 광이 차단된 상태에서 24시간 동안 80℃에서 가열된다. 실온에서 냉각되고, 은염들을 제거하기 위해 여과되고 감압하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]페니실란산 5-(니트록시)에틸옥시에틸에스테르가 수득된다.
e) 6-[D(-)-α-테르트-아미노페닐아세트아미도]페니실란산 5-(니트록시)에틸옥시에틸에스테르의 조제
0℃에서 냉각된, 에틸아세테이트(100ml)에서의 6-[D(-)-α-테르트-부톡시카르보닐아미노페닐아세트아미도]페니실란산 5-(니트록시)에틸옥시에틸에스테르(1.5 g, 2.57 mmoles)의 용액에, 에틸아세테이트(2.67 ml)에서의 5N HCl이 첨가된다. 용액은 7시간 동안 교반하에서 0℃에서 유지되고 그 다음 여과된다. 수득된 고체는 에틸아세테이트에서 현탁되고 5% w/v 탄산나트륨용액으로 세척된다. 유기상은 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고 감압하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1(부피비)로 용리되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 6-[D(-)-α-아미노페닐아세트아미도]페니실란산 5-(니트록시)에틸옥시에틸에스테르가 수득된다. 수율: 13%.
원소분석: C H N S
계산값 49.79% 5.43% 11.61% 6.64%
실측값 49.77% 5.45% 11.60% 6.65%
실시예 7
2-아미노-1,9-디히드로-9-[[2-(4-니트록시부티르오일옥시)에톡시)메틸]-6H-푸린-6-원의 조제
Figure 112002004345417-pct00020
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00021
의 아시크로비르이다.
A의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
화합물 (E-6)은 실시예 3에 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율 : 14%
원소분석: C H N
계산값 42.36% 4.74% 24.70%
실측값 42.38% 4.77% 24.68%
실시예 8
(8S-시스)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-[(4-니트록시부티르오일옥시)아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타센디온의 조제
Figure 112002004345417-pct00022
선구물질약물은 다음 화학식 (E-8a)
Figure 112002004345417-pct00023
의 독소루비신이다.
화합물 B의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
화합물은 실시예 1에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율: 7%
원소분석: C H N
계산값 56.53% 5.20% 4.25%
실측값 56.55% 5.22% 4.23%
실시예 9
디[1S-[1α,3α,7β,8β,(2S * ,4S * ),8αβ]]2-2-디메틸부티르산 1,2,3,7,8,8α-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[테트라히드로-4-(6-니트록시헥사노일옥시)-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈렌일에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00024
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00025
의 심바스타틴이다.
가교결합 B의 선구물질은 6-히드록시헥산산이다.
a) [1S-[1α,3α,7β,8β,(2S * ,4S * ),8αβ]]2-2-디메틸부티르산1,2,3,7,8,8α-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[테트라히드로-4-(6-브로모헥사노일옥시)-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈렌일에스테르의 조제
클로로포름(50ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에서의 심바스타틴(4g, 9.56 mmoles)의 용액에, 6-브로모카프로산(1.86g, 9.56 mmoles), N,N'-디시클로헥실카르보이미드(1.97g, 9.56 mmoles) 및 4-디메틸아미노피리딘( 52mg, 0.43 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 24시간 동안 실온에서 교반하에서 유지되고 그 다음 클로로포름으로 희석되고 물로 세척된다. 황산나트륨으로 무수화된 유기상은, 감압하에서 증발된다. 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [1S-[1α,3α,7β,8β,(2S*,4S*),8αβ]]2-2-디메틸부티르산 1,2,3,7,8,8α-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[테트라히드로-4-(6-니트록시헥사노일옥시)-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈렌일에스테르가 수득된다.
b) [1S-[1α,3α,7β,8β,(2S * ,4S * ),8αβ]]2-2-디메틸부티르산 1,2,3,7,8,8α-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[테트라히드로-4-(6-니트록시헥사노일옥시)-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈렌일에스테르의 조제
아세토니트릴(60ml)에서의 [1S-[1α,3α,7β,8β,(2S*,4S*),8αβ]]2-2-디메틸부티르산 1,2,3,7,8,8α-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[테트라히드로-4-(6-브로모헥사노일옥시)-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈렌일에스테르(1g, 1.67mmoles) 용액에, 질산은(0.57g, 3.35mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 광이 차단된 상태에서 80℃에서 6시간 동안 가열되고, 그 다음 실온에서 냉각되고, 은염을 제거하기 위해 여과되고 유기상은 감압하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1(부피비)가 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [1S-[1α,3α,7β,8β,(2S*,4S*),8αβ]]2-2-디메틸부티르산 1,2,3,7,8,8α-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[테트라히드로-4-(6-니트록시헥사노일옥시)-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈렌일에스테르가 수득된다. 수율: 13%
원소분석: C H N
계산값 62.71% 7.97% 2.35%
실측값 62.74% 7.99% 2.33%
실시예 10
6-(니트록시)헥산산테오필린에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00026
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00027
의 디필린이다.
B의 선구물질화합물은 6-히드록시헥산산이다.
화학식 (E-10)의 화합물은 실시예 9에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율: 23%
원소분석: C H N
계산값 44.76% 5.39% 16.31%
실측값 44.77% 5.41% 16.33%
실시예 11
9-[4-니트록시)부티르오일아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘의 조제
Figure 112002004345417-pct00028
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00029
의 타크린이다.
B의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
a) 9-[4-브로모)부티르오일아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘의 조제
클로로포름(50ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에서의 타크린(4g, 20.17mmoles)의 용액에, 4-브로모부틸오일클로라이드(3.5ml, 30.25mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 6시간 동안 실온에서 교반하에서 유지되고 그 다음 클로로포름으로 희석되고 물로 세척된다. 황산나트륨으로 무수화된 유기상은, 감암하에서 증발된다. 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 8/2(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 9-[4-브로모)부틸오일아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘이 수득된다.
b) 9-[4-니트록시)부티로일아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘의 조제
아세토니트릴(150ml)에서 9-[4-브로모)부티로일아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘(3.5g, 10.56mmoles)용액에, 질산은(2.08g, 12.68mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 광이 차단된 상태에서 6시간 동안 교반하에서 80℃에서 가열된다. 실온까지 냉각되고, 은염들을 제거하기 위해 여과되고 감압하에서 증발된다. 잔여 물은 n-헥산/에틸아세테이트 8/2(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 9-[4-니트록시)부티로일아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘이 수득된다. 수율: 33%
원소분석: C H N
계산값 62.00% 5.81% 12.76%
실측값 62.02% 5.83% 12.77%
실시예 12
(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c-]-피리딘-5(4H)아세트산 5-(니트록시)에틸티오에틸에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00030
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00031
의 클로피드로겔이다.
A의 선구물질화합물은 화학식 HO-(CH2)2-S-(CH2)2-OH의 티오디에틸렌글리콜이 다.
화학식 (E-12)의 화합물이 디에틸렌글리콜 대신에 티오디에틸렌글리콜을 이용해서 실시예 5에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율: 56%.
원소분석: C H N Cl S
계산값 49.94% 4.63% 6.13% 7.76% 14.03%
실측값 49.77% 4.63% 6.10% 7.75% 14.01%
실시예 13
5-메톡시-2-[[4-(4-니트록시부티르오일옥시)-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤조이미다졸의 조제
Figure 112002004345417-pct00032
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00033
의 데메틸로메프라졸이다.
B의 선구물질화합물은 4-히드록시부티르산이다.
화합물 (E-13)의 화합물은 실시예 1에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수 율: 22%
원소분석: C H N S
계산값 51.94% 4.79% 12.12% 6.93%
실측값 51.93% 4.77% 12.11% 6.94%
실시예 14
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)]-2-아미노에틸에스테르(E-14)의 조제
Figure 112002004345417-pct00034
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00035
의 디클로페낙이다.
B의 선구물질화합물은 화학식 HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2 -OH의 N-메틸디에탄올아민이다.
화합물은 실시예 5에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율: 52%
원소분석: C H N Cl
계산값 51.60% 4.78% 9.50% 16.03%
실측값 51.60% 4.77% 9.53% 16.04%
실시예 15
3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-프로펜산 4-(니트록시)부틸에스테르의 조제
Figure 112002004345417-pct00036
선구물질약물은 다음 식(E-15a)
Figure 112002004345417-pct00037
의 페룰산이다.
B의 선구물질화합물은 1,4-부탄디올이다.
a) 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-프로펜산 4-브로모부틸에스테르의 조제
테트라히드로퓨란(400ml)에서의 페룰산(10g, 51.51mmole) 용액에, 트리페닐포스핀(27g, 103mmoles) 및 테트라브롬화탄소(34.1 g, 103mmoles)가 첨가된다. 반응혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반하에서 유지되고, 그 다음 여과되고 감압하에서 증발된다. 반응초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-프로펜산 4-브롬부틸에스테르가 수득된다.
b) 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-프로펜산 4-(니트록시)부틸에스테르의 조제
아세토니트릴(25ml)에서의 3-[4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-프로펜산 4-브로모부틸에스테르(2.72g, 6.89mmoles)용액에, 질산은(1.48g, 8.71mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 교반하에서 유지되고 광이 차단된 상태에서 7시간 동안 80℃에서 가열되고, 그 다음 실온에서 냉각되고, 은염들을 제거하기 위해 여과되고 감압하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 3-(4-히드록시)-3-메톡시페닐)-2-프로판산 4-(니트록시)부틸에스테르가 수득된다. 수율: 56%
원소분석: C H N
계산값 54.02% 5.50% 4.50%
실측값 54.00% 5.52% 4.49%
약리작용 실험들
실시예
급성독성
급성독성은, 실험될 화합들 각각의 1회 복용량을 캐뉼러로 카르복시메틸셀룰로오즈 수성현탁액 2% w/v에서 경구로 20g 중량의 10마리의 쥐들의 그룹에게 투여하여 평가되었다. 동물들은 14일 동안 관찰하였다. 1회 복용량 100㎎/㎏의 투여 후에도 그룹내의 동물은 독성증상을 보이지 않았다.
실시예 F1
시험 1 - N-에틸말레이미드(N-ethylmaleimide 이하 NEM)에 의한 생체내 실험모델: 본 발명의 화합물들의 선구물질들로서 선별된 일부 약물들의 위내용성(gastric tolerability) 연구.
동물들(쥐들, 무게 약 200g)은 이하 그룹들(그룹당 10마리)로 나뉘어진다.
A) 대조군들:
1°그룹: 처치: 담체만(약물이 경구투여될 때, 또는 비경구적으로 생리용액이 투여될 때, 카르복시메틸셀룰로오즈 수성현탁액 1% w/v 복용량(dose): 5㎖/㎏)
2°군: 처치: 담체 + NEM,
B) 각 약물이 투여된 그룹들:
그룹Ⅰ: 처치 : 담체 + 약물,
그룹 Ⅱ: 처치 : 담체 + 약물 + NEM.
이 실험에서 검정되는 약물들은 다음과 같다(표 1): 인도메타신, 암브록솔, 메사라민, 소딕알렌드로네이트, 타크린, 오메프라졸, 미소프로스톨.
인도메타신, 암브록솔 및 알렌드로네이트는 경구로, 메사라민은 내부결장(직장) 경로로, 그리고 타크린, 오메프라졸, 미소프로스톨은 피하경로로 투여된다.
상기 경로들로 NEM처치되지 않은 동물들에게 각 물질을 투여함으로써 결정된 최고허용 복용량이 표 1에 기록된다. 표에 기록된 것보다 높은 복용량에 의해 장병증, 설사, 우울증, 전율 및 진정이 동물들에게 나타났다.
이 실험모델에서 동물들은 처음에 생리용액에서 복용량 25㎎/㎏으로 피하주사로 NEM으로 처치된다. 약물은 1시간 후에 담체에서의 현탁액으로 투여된다. 동물들은 24시간 후에 희생되고, 위장관 점막층의 손상 측정은 육안검사로 각 그룹내에, 위에 병변들이 있는 쥐들의 수를 세었다. 그 다음 상기 쥐들의 총수는 쥐들그룹의 총수로 나누고 100을 곱한다. 이와 같이 얻어진 백분율들은 표 1에 기록된다. 표는 NEM없이 상기 약물들로 처치된 쥐그룹에서 위병변이 검출될 수 없음을 나타낸다.
그룹 Ⅱ의 모든 쥐들(NEM 처치됨)은 이하의 약물들을 투여한 후에 위병변을 나타냈다: 인도메타신, 암브록솔, 메사라민, 소딕알렌드로네이트, 타크린. 그러므로 상기 약물들은 본 발명의 생성물들 합성에 사용될 수 있다.
대신에 오메프라졸 및 미소프로스톨은 시험 1에서 제공된 결과들을 기초로 본 발명의 생성물들을 조제하는 데 사용될 수 없다.
실시예 F2
시험 2(실험관 내): 본 발명의 화합물들의 선구물질들로서 선별된 일부 약물들이 존재하는 상태에서 CIP에 의해 내피세포들에서 유도되는 세포자멸(DNA 분쇄)의 억제.
이하의 선구물질 약물들(표 2): 인도메타신, 파라세타몰, 클로피도그렐, 살부타몰, 암브록솔, 소딕알렌드로네이트, 디필린, 세티리진, 에나라프릴, 니코틴아미드, 암피실린, 아시클로비르, 메사라민, 타크린, 심바스틴, 오메프라졸이 처치되었다.
인간 배꼽정맥의 내피세포들은 표준방법에 따라 준비된다. 신선한 배꼽정맥은 질량 0.1% 콜라겐분해효소용액으로 채워지고 5분동안 37℃에서 배양된다.
다음으로 정맥은 콜라겐분해효소 0.1%(질량/부피)을 가지는 M199(GIBCO, Grand Island, NY) pH 7.4의 배지에 관류되고, 10%의 소태아혈청(10mcg/㎖), 헤파린나트륨(50mcg/㎖), 티미딘(2.4mcg/㎖), 글루타민(230mcg/㎖), 페니실린(100UI/㎖), 스트렙토마이신(100mcg/㎖) 및 스트렙토마이신B(0.125mcg/㎖)가 첨가된다. 세포들은 관류액에서 800rpm의 원심분리법에 의해 채취되어 배양플라스크(T-75)에 수집되고, 인간의 파이부로넥틴으로 전처치된다. 그 다음 세포들은 동일한 배지에 수집되고, 소시상하부성장인자(100ng/㎖)가 첨가된다. 제1세포배양의 세포들(생체밖 배꼽정맥에서 직접 제거된 세포들에)이 융합성세포들(약 8,000,000세포/플라스크)의 단일층을 형성할 때, 수집은 멈춰지고 층들이 세척되고 트립신처리된다. 세포현탁액은 24개의 웰들을 가지며 그 중 절반에는 10-4M농도로 약물을 함유하는 동일 배지가 첨가되어 있는 배양판의 웰들에 옮겨지고, 온도 37℃에 일정습도(90%), CO2=5%에서 수집된다. 약물이 배지에 용해될 수 없을 때, 그것을 적은 양의 디메틸술폭사이드에 먼저 녹인다. 배지에 첨가될 수 있는 최대양의 디메틸술폭사이드는 0.5%이다. 이 제1의 2차배양으로부터 나온 세포들만이 큐멘히드로퍼옥사이드(CIP)로 시험되는 데 사용된다. 세포들은 형태학적 시험 및 인자 Ⅷ에 대한 특정 면역반응에 의해 내피세포로 확인되고; 이 배양들은 근세포 또는 섬유모세포로부터 오염이 보이지 않는다.
시험을 시작하기 전에, 세포배지는 제거되고 세포층들은 조심스럽게 인산 0.1M에 의해 pH7.0으로 37℃에서 중화된 표준생리용액으로 세척된다. 그 다음으로 각 웰성분이 5mM농도 배지에서 CIP현탁액으로 1시간동안 배양된다. 세포손상(세포자멸)의 평가는 CIP만으로 처치된 대조군들에 대한 약물+CIP를 함유하는 배양들의 DNA분쇄 백분율변화를 결정함으로써 수행된다. 상기 DNA분쇄 %변화는 파장 405∼450㎚로 설정된 BX60 올림푸스마이크로스코프(Olympus Co.,Roma)에 의해 대조군들의 광학밀도에 대한 시험표본들의 형광변화를 평가함으로써 결정된다. 각 표본의 형광은 5번 반복으로 결정된다. 통계적 평가는 스튜던트t검정(p,0.01)으로 수행되었다.
결과들은 표 2에 기입되고 인도메타신, 파라세타몰, 클로피도그렐, 살부타몰, 소딕알렌드로네이트, 디필린, 세티리진, 에나라프릴, 니코틴아미드, 암피실린, 아시클로비르, 타크린, 오메프라졸은 현저하게 세포파멸을 억제하지 않는다는 것을 나타내며; 그러므로 이 약물들은 본 발명의 생성물들을 조제하는 데 사용될 수 있다.
반대로, 암브록솔, 메사라민 및 심바스타틴은 세포파멸을 억제한다. 그러므로, 시험2의 결과들을 기초로 이들 화합물들은 본 발명의 생성물들을 조제하는 데 사용될 수 없다.
실시예 F3
시험 3 - NW-니트로-L-아르기닌-메틸에스테르(NW-nitro-L-arginine-methyl ester 이하 L-NAME)에 의한 생체내 실험모델: 본 발명의 화합물들의 선구물질들로서 선별된 일부 약물들의 위내용성(위장관의 손상발생), 간(GPT 복용량, 글루탐피루빈트란스아미나제)내용성 및 심혈관(혈압)내용성.
채용된 실험모델은 J.Clin. Investigation 90, 278-281, 1992에 따른다.
내피기능장애는 L-NAME투여에 의해 유도되는 손상을 위장관의 점막층, 간손상(GPT 증가) 및 고혈압과 같은 심혈관 또는 맥관내피 손상을 판정함으로써 평가된다.
동물들(쥐들, 평균무게 200g)은 이하에서 설명된 그룹들로 나누어진다. L-NAME을 받는 그룹은 식수에 400㎎/ℓ농도로 용해된 상기 화합물로 4주동안 처치된다. 아래의 그룹들(그룹당 10마리)로 구성된다.
A) 대조군들:
1°그룹: 처치: 담체만(카르복시메틸셀룰로오즈 수성현탁액 1% w/v, 복용량: 약물이 경구로 투여될 때 5㎖/㎏, 피경구경로에 의할 때 생리용액)
2°그룹: 처치: 담체 + L-NAME,
B) 약물로 처치된 그룹들:
3°그룹: 처치: 담체 + 약물,
4°그룹: 처치 : 담체 + 약물 + L-NAME.
시험에서 사용된 약물들은 파라세타몰, 독소루비신, 심바스타틴, 오메프라졸 및 미소프로스톨이다. 각 약물은 4주동안 하루에 한번씩 투여된다.
동물들에게 투여되는 약물의 최대허용 복용량은 미처치 동물들의 실험으로 어림잡은 각각의 복용량에서 장병증, 설사, 우울증, 떨림 및 진정과 같은 증후가 동물들에게 나타남을 평가함으로써 결정된다.
4주 말기에 물에 접근하는 것이 금지되고 24시간 후에 동물들은 희생된다.
희생되기 한시간 전 혈압이 측정되었고 혈압증가는 맥관내피에 발생하고 있는 손상을 나타내는 것으로 간주된다.
위점막의 손상은 시험 1(ex. F1)에서 전술한 바와 같이 평가된다. 간손상은 글루탐피루빈트란스아미나제(GPT 증가)에 의한 희생 후 평가에 의해 결정된다.
담체만으로 처치된 그룹 또는 담체 + 약물로 처치된 그룹 또는 담체 + L-NAME으로 처치된 그룹과 비교하여 담체 + 약물 + L-NAME로 처치된 쥐들의 그룹에서 보다 높은 간손상(더 높은 GPT값들) 및/또는 더 높은 위손상 및/또는 더 높은 심혈관손상(더 높은 혈압)이 발견될 때, 약물은 시험 3에 부합되고 그러므로 본 발명의 화합물을 조제하는 데 사용될 수 있다.
시험결과는 표 4에 기록된다. %위병변은 시험 1에서와 같이 결정되었다. %GPT 및 %혈압값들은 대조군들의 제1그룹의 동물들에서 발견된 해당하는 값으로 참조된다. 이 그룹의 혈압의 평균값은 105±8 ㎜Hg였다.
얻어진 결과는 파라세타몰, 독소루비신, 심바스타틴은 간손상 및 위장병증을 일으키는 것을 나타낸다(GPT값들 및 위병변들은 L-NAME 없이 약물로 처치된 해당군들 및 L-NAME로 처치된 대조군들 모두와 비교하여 %가 더 높다).
그러므로, 이 약물들은 본 발명의 생성물들을 조제하는 데 사용될 수 있다.
대신 오메프라졸 및 미소프로스톨는 이 시험을 기초로, 본 발명의 생성물들 을 조제하는 데 사용되어서는 안된다.
실시예 F4
시험 4A : 쿠멘퍼옥사이드에 의해 유도된 적혈구의 용혈억제에서 본 발명에 따른 생성물들에서 B 선구물질들로서 사용되는 일부 물질의 활성
시험 4A는 R.Maffei Facino, M. Carini G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII(5/8) 157-165 1997에 설명된 방법에 따라 수행된다.
위스타수컷쥐들(Charles River)로부터 표준방법을 이용하여 분리된 적혈구들은 인산염완충액으로 pH 7.4로 완충된 생리용액에서 현탁되고 4일동안 4℃에서 평형된다. 그 다음 상기 현탁액의 분량이 5분 동안 100rpm에서 원심분리되고 원심분리된 적혈구 0.1ml이 상기와 같은 몰의 인산염나트륨완충액으로 50ml까지 희석되고, 따라서 적혈구를 부피로 0.2% 함유하는 현탁액이 수득된다. 상기 희석된 현탁액의 3.5ml 부분이 쿠멘히드로퍼옥사이드 9.72mM의 알콜용액 0.1ml에 첨가되어 세포의 용해를 일으킨다. 그 다음 결과현탁액이 37℃에서 배양된다. 세포용해의 과정 후 30분 간격으로 광학밀도(또는 투과도)를 결정하여 710nm에서 혼탁도측정을 한다. 현탁액의 최대혼탁도에 대응되는 용해된 세포가 최대양인 시간이, Tmax로 취해지고 100% 세포용해에 대응되는 것으로 간주된다. B의 선구물질들로서 사용된 시험화합물들의 38mM 에탄올용액 0.2ml가 상기 제조된 적혈구의 희석현탁액 3.5ml 분량에 첨가되어, 결과현탁액은 30분 동안 전배양되고, 그 다음 쿠멘히드로퍼옥사이드 10.26mM의 알콜용액 0.1mM가 첨가되고, Tmax 시간에 적혈구, B의 선구물질 및 쿠멘히드로퍼옥사이드 각각을 함유하는 샘플의 현탁액으 흡광도와, 적혈구 및 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 함유하는 현탁액의 흡광도 사이의 비율에 100을 곱하여 샘플에서의 용혈억제 백분율이 결정되고; 만약 B의 선구물질들이 그들이 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈을 백분율 ＞ 15%로 억제한다면, 그들은 시험에 부합된다.
표 5에 다음 물질로 얻어진 결과들이 기록된다: N-메틸디에탄올아민, 디에틸렌글리콜, 티오-디에틸렌글리콜, 1,4-부탄디올, 부탄올 및 디에탄올아민.
표 5는 다음을 나타낸다:
- N-메틸디에탄올아민, 디에틸렌글리콜, 티오-디에틸렌글리콜, 1,4-부탄디올은 15% 이상의 범위로 쿠멘히드로퍼옥사이드에 의해 유도된 용혈을 억제하기 때문에, 시험 4에 부합된다.
- 대신 부탄올 및 디에탄올아민은 15% 미만의 범위로 쿠멘히드로퍼옥사이드로 유도된 용혈을 억제하기 때문에 효과가 없고, 따라서 본 발명에 따른 화합물들의 합성에서 B의 선구물질로서 사용될 수 없다.
실시예 F5
시험 5: FEII 화합물들로부터 라디칼생성을 억제하는 데 B의 선구물질들로서 사용되는 화합물들의 활성.
각각 디-에틸렌글리콜 및 티오디에틸렌글리콜의 N-메틸-디에탄올아민 1-4 부탄디올의 메탄올에서의 10-4M 메탄올용액들의 0.1ml 분량들이 2mM 데옥시리보오스 0.2ml, 인산염완충액 pH 7.4 100mM의 O.4ml 및 2mM HCl에서의 1mM FeII(NH4)2(SO4)2 1ml를 혼합함으로써 얻어진 수용액을 함유하는 시험관들에 첨가된다. 그 다음 시험관들은 1시간 동안 37℃의 온도에서 유지된다. 그 다음 각 시험관에 물에서 트리클로로아세트산에서의 2.8%용액 0.5ml 및 0.1M 티오바르비투르산 수용액 0.5ml가 순서대로 첨가된다. 대조블랭크는 시험화합물 메탄올용액의 상기 0.1ml 분량들을 메탄올 0.1ml로 치환함으로써 구성된다. 시험관들은 밀폐되고 15분 동안 100℃에서 오일중탕에서 가열된다. 분홍색착색은 라디칼산화적 악화가 진행되는 데옥시리보스의 양에 비례하여 강도가 변화된다. 용액들은 실온에서 냉각되고 그들의 흡광도가 532 nm에서 블랭크에 대해 판독된다. FeII에 의한 라디칼 생성에도 불구하고 B의 선구물질에 의해 유도된 억제는 다음 식에 의해 백분율로 결정된다.
(1 - AS/AC)X100
여기서 AS 및 AC는 각각 시험화합물 + 철염을 함유하는 용액의 흡광도값 및 철염만을 함유하는 용액의 흡광도값이다.
그 결과는 첨부된 표 3에 기재되는데, 시험화합물들은 철염으로부터 라디칼생성을 억제하는데 효과가 없다는 것을 나타낸다.
따라서, 이들 화합물들은 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 B의 선구물질화합물들로서 사용될 수 없다.
실시예 F6
과산화수소(HP)의 작용에 노출된 내피세포들에서 DNA퇴화(자멸)을 억제하는데 있어서의 본 발명의 목적화합물들 일부 및 대응 선구물질 약물들의 활성이 평가 된다.
과산화수소는 약한 산화제이고 산화성스트레스와 관련된 병리들에서 필수적 매개체로서 간주된다(B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", page 416, 1993). 따라서, 산화성스트레스 조건들하에서 사용되는 화합물들의 약리활성은 과산화수소의 세포효과들을 중화할 수 있는 그들의 능력을 통해서 평가된다(B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", page 416, 1993).
그 방법은 헤르만 등에 의해 설명된다(Herman C., Zeiner M.A., Dimmeler S., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17(12), 3588-82, 1997).
인간 배꼽정매의 내피세포들이 표준방법에 따라 준비된다. 방금 분리된 신선한 배꼽정맥들이 0.1%의 콜라겐분해효소용액으로 채워지고, 5분 동안 37℃에서 배양된다.
이어서 정맥들이, 인간혈청 20%을 함유하는 배지 M 199(GIBCO, Grand Island, NY) pH 7.4로 관류된다. 세포들은 800rpm으로 원심분리에 의해 관류액(perfusate)으로부터 수집되고, 인간 파이브로넥틴으로 전처치된 배양플라스크 T-75에서 채취된다. 그런 다음 세포들은 20% 인간혈청, 저분자량 헤파린나트륨(30mcg/ml), 페니실린(100,000 UI/ml) 및 소의 시상하부 성장인자(10 ng/ml)을 함유하는 배지 pH 7.4에서 채취된다. 제1의 융합성 세포들의 단일층(약 8,000,000 세포들/플라스크)은 세척되고 트립신분해된다(trypsinized). 세포현탁액들이 24개의 공동을 가지는 배양플레이트의 각 웰들로 옮겨지는데, 일정한 습도 에서 37℃의 자동온도조절기에서 채취된다. 제1의 2차배양으로부터의 세포들만이 HP의 실험용으로 사용된다. 세포들은 형태검사 및 특정염색반응들에 의해 내피세포들로서 확인된다. 상기 배양들은 근세포들 또는 섬유모세포들로부터 오염되지 않은 것으로 나타났다.
HP로 실험을 실시하기 위해, 세포배양배지는 제거되고 세포층들은 37℃의 온도에서 pH 7.0 인산염 0.1M로 완충된 생리용액으로 조심스럽게 세척된다. 그 다음 세포들은 200μ moles/l의 농도로 HP와 18시간 동안 배양된다.
세포손상(세포소멸)는, HP만 첨가된 대조군에 대해 샘플에서 DNA분쇄(DNA fragmentation)의 백분율변동을 측정하여 평가된다. 검정하에서 생성물들은 100μmoles/l 농도에서 시험된다. 만약 상기 생성물들이 배양배지에서 용해되지 않는다면, 그들은 소량의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해되는데, 배양배지에 첨가될 수 있는 최대 DMSO양은 0.5% v/v이라는 것이 고려된다. 각 샘플당 3회 반복된다.
그 결과들은 표 6에 기재되어 있는데 본 발명의 화합물로 처치된 세포배양샘플들에서는 DNA분쇄 또는 보다 일반적인 용어인 세포손상의 억제가 대응선구물질들로 처치된 샘플들에서 보다 적어도 2배인 것을 나타낸다.
실시예 F7
대응 약물 선구물질에 대한 본 발명의 화합물 투여에 의해 유도된 위병변들.
17시간 전부터 굶겨진 체중 180-200g의 수컷 위스타쥐들의 그룹들(각 그룹당 10마리)은, 경구로 캐뉼라로 다음 화합물들 중 하나가 첨가된 물(담체)에서의 2% 카르복시메틸셀루로오스 현탁액이 공급된다.
- 디클로페낙, 복용량 20mg/kg p.o.
- 실시예 14에 따른 디클로페낙 니트로에스테르, 상기와 동일한 복용량 p.o.
- 암브록솔, 100mg/kg p.o.
- 실시예 3에 따른 암브록솔 니트로에스테르, 상기와 동일한 복용량 p.o.
- 알렌드로네이트, 복용량 100mg/kg p.o.
- 실시예 4에 따른 알렌드로네이트의 니트록시에스테르, 상기와 동일한 복용량 p.o.
타크린 및 실시예 11에 따라 수득된 대응 니트록시에스테르가 100mg/kg의 복용량으로 생리용액에서 피하경로로 쥐들에게 투여된다.
동물들은 투여 6시간 후 희생된다. 위장관점막은 분리되고 검사된다. 위장관손상의 발생은 실험 F1에서 설명된 대로 평가된다.
결과들은 표 7에 기재되고 본 발명의 화합물들은 위병변을 유도하지 않고 또는 경우에 따라 상기 병변들의 발생이 선구물질 약물들에 의해 발견되는 것 보다 매우 낮다는 것을 나타낸다.
실시예 16
다음 식의 (S)-1-[N-[1-에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]-L-아랄닐]-L-프롤린[2-(N-메틸,N'-(2- 니트록시)에틸)-아미노]에틸에스테르의 합성
Figure 112002004345417-pct00038
선구물질은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00039
의 에날라프릴이고, B의 선구물질은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00040
의 N-메틸-디에탄올아민이다.
화학식 (E-16)의 화합물은 실시예 5에서 설명된 과정에 따라 합성된다. 수율: 19%
원소분석:
계산값 % C 58.19 H 7.51 N 10.44
실측값 % C 58.22 H 7.53 N 10.42
실시예 17
다음 식의 (4-니트록시)-부탄산 1-[(1-메틸에틸)아미노]-3-(1-나프탈렌옥시)-2-프로필에스테르의 합성
Figure 112002004345417-pct00041
선구물질은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00042
을 갖는 프로프라놀올이고, B의 선구물질은 4-히드록시-부탄산이다.
화합물 (E-17)은 실시예 1에 따라 합성된다. 수율: 25%
원소분석:
계산값 % C 61.53 H 6.71 N 7.17
실측값 % C 61.58 H 6.74 N 7.15
실시예 18
다음 식의 부탄이산[1-[5-(2,5-디히드로-5-옥소-3-푸라닐)-3-메틸-2-벤조푸 라닐]에틸[(2-니트록시)에톡시]에틸디에스테르의 합성
Figure 112002004345417-pct00043
선구물질 약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00044
을 갖는 벤푸로딜헤미숙시네이트이고,
B의 선구물질 화합물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00045
의 디에틸렌글리콜이다.
화합물 (E-18)은 실시예 6에 따라 합성된다.
수율: 16%.
원소분석:
계산값 % C 56.21 H 5.13 N 2.85
실측값 % C 56.26 H 5.10 N 2.90
실시예 19
다음 식의 N-[[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1-나프탈렌일[티옥소메틸]-N-메틸글리신[2-(N-메틸, N'-(2-니트록시)에틸)아미노]에틸에스테르의 합성
Figure 112002004345417-pct00046
선구물질 약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00047
의 톨레스타트이고,
B의 선구물질은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00048
의 N-메틸디에탄올아민이다.
화합물(E-19)는 실시예 5에 따라 합성된다.
수율 : 12%
원소분석:
계산값 % C 50.10 H 4.80 N 8.35 S 6.30 F 11.32
실측값 % C 50.15 H 4.82 N 8.30 S 6.25 F 11.34
실시예 20
다음 식 의 (8S-시스)-10[(3-아미노,2,3,6-트리-데옥시-α-L-릭소에소피란노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로,6,8,11-트리히드록시-8-[[3-메톡시-4-(4-니트록시부탄오일-옥시]메틸-옥소]메틸-옥소]-1-메톡시-5,12-나프타센디온의 합성
Figure 112002004345417-pct00049
선구물질 약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00050
의 독소루비신이다.
B의 선구물질 화합물은 4-히드록시-부티르산이다.
화합물(E-20)은 실시예 1의 공정에 따라 합성된다. 수율: 12%
원소분석:
계산값 % C 55.19 H 5.08 N 28.01
실측값 % C 55.21 H 5.09 N 28.08
실시예 21
다음 식의 (Z)-5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트산(4-니트록시)부틸에스테르의 합성
Figure 112002004345417-pct00051
선구물질약물은 다음 식
Figure 112002004345417-pct00052
의 술린닥이고, B의 선구물질은 1,4-부탄디올로이다.
a) 시스-5-플루오로-2-메틸-1-[p-(메틸설피닐)벤질리덴]인덴-3-아세트산 4-브로모부틸에스테의 조제
디메틸포름아미드(50ml)에서의 술린닥(5.17g, 14.5mmoles)용액에, EtONa(1.18g, 16.4mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 1시간 동안 교반하에서 유지되고, 그 다음 디메틸포름아미드(20ml)에서의 1,4-디브로모부탄용액이 첨가된다.
반응혼합물은 8시간 동안 실온에서 교반되고, 그 다음 에틸에테르로 희석되고 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨상에서 탈수되고 그 다음 감압하에서 증발된다. 이렇게 수득된 초기생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 3/7(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 컬럼크로그래피에 의해 정제된다. 시스-5-플루오로-2-메틸-1-[p-(메틸설피닐)벤질리덴)인덴-3-아세트산 4-브로모부틸에스테르가 수득된다.
b) 시스-5-플루오로-2-메틸-1-[p-(메틸설피닐)벤질리덴]인덴-3-아세트산4-(니트록시)부틸에스테르의 조제
아세트니트릴(60ml)에서의 시스-5-플루오로-2-메틸-1-[p-(메틸설피닐)벤질리덴]인덴-3-아세트산4-브로모부틸에스테르(5.01g, 10.18mmole) 용액에, 질산은이 첨가된다(3.5g, 20.6mmole)이 첨가된다. 반응혼합물은 광이 없는 상태에서 48시간 동안 80℃의 온도에서 교반되고, 그 다음 실온에서 냉각되고 불용성 은염들을 제거하기 위해 여과되고 감압하에서 증발된다. 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 3/7(부피비)로 용리하는 실리카겔상의 컬럼크로그래피에 의해 정제된다. 용매의 증발후, (Z)-5-플루오로-2-메틸-1-[[4-(메틸설피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트산(4-니 트록시)부틸에스테르(m.p. 93-97)가 수득된다. 수율: 40%
원소분석:
계산값 % C 60.87 H 5.11 F 4.01 N 2.96 S 6.77
실측값 % C 60.85 H 5.13 F 3.93 N 2.94 S 6.75
실시예 F8
실시예 F1이 3 그룹의 쥐들(각 그룹은 10마리)로 반복되고, 모든 그룹은 NEM이 제공되고, 다음과 같이 경구투여된다.
a. 대조군 : 카르복실메틸셀룰로오스의 수용현탁액 1% w/v로 형성된 매개체
b. 한 그룹(그룹 b-비교예): 상기와 동일한 매개체에서 디클로페낙 10mg/kg(0.034mmoles/kg) + N-메틸디에탄올아민 4mg/kg(0.034mmoles/kg)을 동시에 투여
c. 한 그룹(그룹 c): 상기와 동일한 매개체에서 본 발명에 따른 디클로페낙의 에스테르유도체 15mg/kg(0.034mmoles/kg)(실시예 14 참조)를 투여
그 결과들은 표 8에 기재되고 그룹 b(비교예)에 투여된 혼합물이 본 발명에 의한 유도체로 처치된 그룹(그룹 c) 보다 위병변을 감소시키는 데 훨씬 효과적이 않다는 것을 나타낸다.
실시예 F9
4-(니트로옥시)부탄산 4-(N-아세틸아미노)페닐에스테르(NO-파라세타몰) 및 선구물질 파라세타몰의 항염증 및 진통활성
머리말
NSAID의 주요치료효과들은 프로스타글란딘생성을 억제하는 능력에서 유래하고("Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9th Ed. 1996, McGraw Hill page 620) 약물들이 상기 원리에 기초해서 분류된다. 술린닥 및 파라세타몰은 프로스타글란딘생성을 억제할 수 있는 능력 경미하다는 점에서 가장 최근에 사용되는 NSAIDS와 기작이 다르다. 그들은 모두 산소자유라디칼들과 반응한다.
항염증 및 진통활성은 카라기난쥐(carrageenan rat) 발부종(paw edema) 및 아세트산 쥐 뒤틀림방법(writhing methods)에 따라 측정된다. 쥐들(rats, male, wistar 100-150g) 및 생쥐들(mice, male, LACA, 22-35g)이 사용된다. NO-파라세타몰, 파라세타몰 또는 매개체는 1mg/kg 부피로 카르복시메틸셀룰로오즈 현탁액(0.5% w/v)으로서 제공되었다.
카라기난 발부종
실험들은 알-스와에 등(Al-Swayeh et al., Brit. J. Pharamacol. 129, 343-350 2000)에 의해 설명된 대로 실시되었다. 뒷발 부피는 인터플랜터 카라기난주입(interplantar carrageenan injection, 100microliter, 2% w/v) 이전및 3시간 후 지체용적계에 의해 측정되었다. 화합물들은 카라기난주입 이전에 복강내로 15ml 제공되었다. 실험말기에 동물들은 경부탈구 및 실혈에 의해 희생된다. 표 9에 나타난 결과들은 발부종억제 %로 즉, 처치된 발부피에서 대조군(매개체)의 발부피를 차감하여 얻어진 차이를 대조군의 발부피로 나누어 표현된다.
아세트산 뒤틀림
실험들은 무레 등(Br. J. Pharmacol. 102, 198-202 1990)에 의해 설명된 대로 실시되었다. 화합물들은 복강내아세트산(식염수 pH 2.7에서 2% w/v, 10ml/kg) 15분전에 경구로 제공되었다. 생쥐들은 각각의 관찰케이지로 즉시 옮겨지고, 복부수축의 수가 이후 30분 동안 감시되었다. 관찰기간 말기에 동물들은 경부탈구 및 실혈에 의해 희생되었다. 결과들은 시험기간 동안 30분당 복부수축(뒤틀림)의 수로서 표현되고, 대조군에서 관찰된 복부수축의 수에 대한 백분율로서 표현되어 표 9에 기재되어 있다.
실시예 F10
NO-파라세타몰 및 파라세타몰의 다음 투여에 따른 간 안전성
NO-파라세타몰(1.4g/Kg i.p.) 또는 파라세타몰(1.16g/kg i.p.) 또는 매개체(20% v/v 트윈-20을 함유하는 0.9% w/v NaCl)이 쥐들에 제공되었다. 6시간 후 동물들은 경부탈구에 의해 희생되고, 몸통혈액이 수집되고 혈장은 아스파르테이트 아미노트랜스페라제(aspartate aminotransferase, AST) 및 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 활성, 간 글루타치온 및 빌리루빈농도에 대해 분석된다.
파라세타몰에 의해 유도된 글루타치온 고갈은 산화성스트레스의 신호로서 간주된다(B. Halliwell, J. Gutterbridge "Free radicals in biology and medicine" 1993, Clarendon Press, pages 334-335).
결과들은 표 10에 기재되고 매개체그룹(100%)의 대응값들에 대해 계산된 백분율로서 표현된다.
결과들은 대조군들에 대한 트랜스아미나제들 AST 및 ALT, 그리고 빌리루빈의 값들로부터 파라세타몰의 투여는 간 손상을 초래한다는 것을 나타낸다.
NO-파라세타몰의 투여는 빌리루빈농도는 대조군들에서의 농도 보다 낮은 반면, AST 및 ALT의 증가는 매우 낮은 것을 유도한다.
따라서, 파라세타몰과 달리, NO-파라세타몰은 산화성스트레스의 조건하에서도 간을 보호할 수 있다(즉, 간 글리타치온이 파라세타몰 및 NO-파라세타몰로 유사하게 고갈된다).


Figure 112002004345417-pct00053
Figure 112005509383568-pct00070
Figure 112002004345417-pct00055
Figure 112002004345417-pct00056
Figure 112002004345417-pct00057
Figure 112005509383568-pct00071
Figure 112005509383568-pct00072
Figure 112005509383568-pct00073
Figure 112002004345417-pct00061
Figure 112002004345417-pct00062

Claims (13)

  1. 다음 일반식 I의 화합물 또는 그의 염:
    A-B-N(O)2 (I)
    여기서 A는 다음으로부터 선택된 약물 라디칼:
    식 (E-1a)의 파라세타몰
    Figure 112006083962615-pct00074
    ,
    식 (E-2a)의 살부타몰
    Figure 112006083962615-pct00075
    ,
    식 (E-3a)의 암브록솔
    Figure 112006083962615-pct00076
    ,
    식 (E-4a)의 알렌드론산
    Figure 112006083962615-pct00077
    ,
    식 (E-7a)의 아시크로버
    Figure 112006083962615-pct00078
    ,
    식 (E-8a)의 독소루비신
    Figure 112006083962615-pct00079
    ,
    식 (E-11a)의 타크린
    Figure 112006083962615-pct00080
    ,
    식 (E-13a)의 5-메톡시-2-[[4-히드록시-3,5-디메틸데메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤조이미다졸
    Figure 112006083962615-pct00081
    ,
    및 식 (E-17a)의 프로프라노롤
    Figure 112006083962615-pct00082
    ;
    B = -(CO)-R1B-X-R2B-O-, 여기서 R1B 및 R2B는 서로 같거나 다르고, 선상 또는 분지상 C1-C6 알킬렌, 및
    X는 자유원자가 또는 O, S, NR1C, R1C는 H 또는 선상 또는 분지상 C1-C6 알킬.
  2. 제1항에 있어서,
    B의 선구물질 화합물은 4-히드록시부티르산: HO-(CH2)3-COOH인 화합물 또는 그의 염.
  3. 4-니트록시부티르산 4'-아세틸아미노 페닐에스테르.
  4. 산화성 스트레스 및 내피세포 부전과 관련된 염증의 치료를 위한 4-니트록시부티르산 4'-아세틸아미노 페닐에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 산화성 스트레스에 의해 야기된 병리학적 상태에 대한 치료약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 염으로서, 여기서 산화성 스트레스는 심근과 혈관계의 허혈(虛血), 고혈압, 뇌졸중 및 동맥경화와 같은 심혈관 질환, 류머티스성 관절염 및 관련된 염증성 질환과 같은 결합 조직 질환, 천식 및 관련된 염증성 질환과 같은 폐 질환, 궤양성과 비궤양성의 소화불량 및 장염과 같은 위장관 질환, 알츠하이머병과 같은 중추신경계 질환, 발기불능 및 실금(失禁)과 같은 비뇨생식계 질환, 습진, 신경피부염 및 여드름과 같은 피부계 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 산화성 스트레스에 의해 야기된 병리학적 상태에 대한 치료약으로서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 산화성 스트레스는 심근과 혈관계의 허혈(虛血), 고혈압, 뇌졸중 및 동맥경화와 같은 심혈관 질환, 류머티스성 관절염 및 관련된 염증성 질환과 같은 결합 조직 질환, 천식 및 관련된 염증성 질환과 같은 폐 질환, 궤양성과 비궤양성의 소화불량 및 장염과 같은 위장관 질환, 알츠하이머병과 같은 중추신경계 질환, 발기불능 및 실금(失禁)과 같은 비뇨생식계 질환, 습진, 신경피부염 및 여드름과 같은 피부계 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 삭제
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