JP2008506748A

JP2008506748A - ニトロオキシエステル、ニトロオキシチオエステル、ニトロオキシカルボネートおよびニトロオキシチオカルボネートの製造法、該製造法において有用な中間体、ならびにその製造法

Info

Publication number: JP2008506748A
Application number: JP2007521923A
Authority: JP
Inventors: アルミランテ，ニコレッタ; フェラリオ，マッシミリアノ; オンジニ，エンニオ
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 2004-07-20
Filing date: 2005-02-02
Publication date: 2008-03-06
Also published as: AU2005263655A1; WO2006008196A1; US20070238882A1; US7723529B2; CN1984871A; CA2574666A1; EP1778617A1

Abstract

本発明は、次の反応式（Ｉ）、（II）、（III）により、少なくとも１つのヒドロキシまたはチオール官能基を有する化合物のニトロオキシエステル、ニトロオキシチオエステル、ニトロオキシカルボネートおよびニトロオキシチオカルボネートを製造する方法に関する。本発明は、該製造法において有用な中間体およびその製造法にも関する。

Description

本発明は、少なくとも１つのヒドロキシまたはチオール官能基を有する化合物のニトロオキシエステル、ニトロオキシチオエステル、ニトロオキシカルボネートおよびニトロオキシチオカルボネートの製造法、および前記の製造法において有用な中間体、ならびにその製造に関する。

文献には、ハロアルキル/ヒドロキシアルキルカルボン酸から、またはニトロオキシアルキルアリール−カルボン酸からニトロオキシアルキル/アルキルアリール置換エステルを合成するいくつかの方法が報告されている。

WO 01/12584は、4-(アセチルアミノ)フェニル 4-ニトロオキシブタノエートの製造を記載している。この物質は、4-(アセチルアミノ)フェノールのフェノール性の基を4- ブロモ酪酸のカルボキシ基で縮合（エステル化）することにより得られている。このようにして得られた4-ブロモブタノエートを硝酸銀と反応させる。

上記に報告された合成の第１の欠点は、化学量論量より多い銀塩を使用することにある。大量の硝酸銀の使用により、この製造法は費用が嵩み、工業上の利用という観点から見ると有用ではない。さらに、この製造法の最後の段階での遷移金属の使用は、クロマトグラフィーによる精製技術を適用しない限り、活性のある医薬物質からの該遷移金属の完全な除去を困難ならしめる。

WO 02/094758は、21-ヒドロキシアルキルコルチコステロイドを、式（Ｉ）：

［式中、R'はOH、ハロゲン原子またはR¹⁰C(O)O-（ここで、R¹⁰はアリール基であり得る）である］
のニトロオキシアルキルフェニルカルボン酸誘導体と反応させることを含む、21-[4'-(ニトロオキシアルキル)ベンゾエート]コルチコステロイドの合成方法を記載している。この反応は、R'がOHであるときは適当なカップリング剤の存在下に、あるいはR'がハロゲン原子または基R¹⁰C(O)O-であるときは適当な塩基の存在下に行われる。

本発明は、活性化されたエステルまたは活性化されたカルボネートの形態にある使用できるばかりのニトロオキシ-置換カルボン酸およびニトロオキシ-置換炭酸誘導体を中間体として用いることにより、従来の方法の欠点を克服した新しい合成方法を提供する。該中間体は、実質的に純粋な形に簡単に単離することができ、簡単に反応し、簡単に取り扱うことができ、しかも爆発性でない。

さらに、驚くべきことに、例えばカルボキシ基またはN¹H-テトラゾール基のような他の官能的な基が、誘導体化されるべき分子中に存在していても、それらは反応の間、保護されなくてもよいことが分かった。
したがって、本発明は少なくとも１つのヒドロキシまたはチオール官能基を有する化合物のニトロオキシエステル、ニトロオキシカルボネート、ニトロオキシチオエステルおよびニトロオキシチオカルボネートの新規な製造法を提供することを目的とする。

本発明の目的は、次の反応式：

に従って、
(a) 式（Ｉ）の化合物を
(b) 式（II）の化合物と
ジメチルアミノピリジン（DMAP）またはジメチルアミノピリジンとルイス酸の存在下に反応させることを含む、一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法である。

［式中、
−式（Ｉ）において、Ｒ（Ｘ）−（ここで、XはOまたはSである）は、次の群：

から選択される化合物の基であり、

−式（II）において、ｔは０または１であり、
Wは、

から選択され、
Ｙは以下で定義され、

−式（III）において、ｔ、Ｒ（Ｘ）−およびＸは、上で定義されたとおりであり、
Ｙは以下の意味を有する２価の基である
ａ）
−直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくはC₁-C₁₀アルキレン、より好ましくはC₃-C₆アルキレンであり、これらはハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはＴ₀（ここで、Ｔ₀は-OC（O）-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ または-O-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい；
−５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、その環は側鎖Ｔ（ここで、Ｔは１〜１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、好ましくはＴはＣＨ₃である）で任意に置換されていてもよい；

ｂ）

（式中、
ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０または１であり、
n1は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ１は１〜6の整数であり、より好ましくはｎ１は１であり、
n2は０または１であり、好ましくはｎ２は０である；
ただし、ＯＮＯ₂基は-(CH₂)_n1-基に結合している；

ｃ）

ｄ）

（式中、
X₂はＯまたはＳであり、
n3、n4およびn6は、０〜２０から独立して選択される整数であり、好ましくはn4およびn6は１〜５から選択され、より好ましくはｎ４およびｎ６は１であり、好ましくはn3は０〜４から選択され、より好ましくはｎ３は０であり、n5は０〜６の整数であり、好ましくは０〜４であり、より好ましくはｎ５は０であり、
R₆はH、CH₃またはニトロオキシ基であり、好ましくはＲ₆はHであり、
R₇はCH₃またはニトロオキシ基である；
Ｙがグループｃ）の２価の基から選択されるとき、
-ONO₂基は-(CH₂)_n6-基に結合しており；
Ｙがグループｄ）の２価の基から選択されるとき、
-ONO₂基は-CH(R₇)- 基に結合しており；

ｅ）

（式中、
ｎ７は０〜１０の整数であり；
ｎ８は１〜１０の整数であり；
R₈、R₉、R₁₀、R₁₁は、同一または異なって、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₄アルキルであり、好ましくは、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁はHであり；

ここで、-ONO₂基は、

（式中、ｎ8は上で定義されたとおりである）
に結合している；
Ｙ²は、窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和または芳香族の５〜６員の複素環式基であり、

から選択される。

本発明のもう１つの目的は、式（ＩＩ）：

（式中、W、t、Y は上で定義されたとおりである）
の化合物であり、該化合物は上記の製造法の中間体である。

式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1a）により定義されたとおりであるとき、該化合物はロサルタンとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1b）で表わされるとき、該化合物はカプトプリルとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1c）で表わされるとき、該化合物はフェルラ酸として知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1d）で表わされ、Z が Hであるとき、該化合物はチモロールとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1e）で表わされるとき、該化合物はヒドロコルチゾンとして知られており；

式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1f）で表わされるとき、該化合物はデキサメタゾンとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1g）で表わされるとき、該化合物はプレドニゾロンとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1h）で表わされるとき、該化合物はブデソニドとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1i）で表わされるとき、該化合物はフルメタゾンとして知られており；
式（Ｉ）において、R(X) 残基が式（1l）で表わされるとき、該化合物はフルニゾライドとして知られている。

上記の式（Ｉ）の化合物は、市販されているか、または当該技術分野で知られている製造法に従って得ることができる。特に：
ロサルタンは、D.J. Carini ら, J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)に記載されているようにして製造することができる。
カプトプリルは、M. A. Ondetti, D.W. Cushman, DE 2703828; 同, US 4046889 および US 4105776 (1977, 1977, 1987)に記載されているようにして製造することができる。

フェルラ酸、チモロール、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、フルメタゾンおよびフルニゾライドは、市販されている。

ここで使われている用語「C₁-C₂₀ アルキレン」は、飽和非環式炭化水素から二つの炭化水素原子を除いて得られる分枝鎖もしくは直鎖状のC₁-C₂₀飽和炭化水素鎖を表わし、好ましくは-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、 -(CH₂)₆- などのような、１〜１０の炭素原子を有する。

ここで使われている用語「C₁-C₁₀アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-オクチルなどを含む、１〜１０の炭素原子を含む、分枝鎖もしくは直鎖状のアルキル基を表わす。

ここで使われている用語「シクロアルキレン」は、直鎖もしくは分枝鎖状の(C₁-C₁₀)-アルキル、好ましくはCH₃のような側鎖で任意に置換されていてもよいシクロペンチレン、シクロヘキシレンを非限定的に含む、５〜７の炭素原子を有する環を表わす。

ここで使われている用語「複素環」は、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾールなどのような、窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和または芳香族の５〜６員の環を表わす。

本発明の一面において、また上記の一般的な反応式で報告されているように、式（Ｉ）の化合物と式（II）のニトロオキシ誘導体との反応は、化合物（ＩＩ）に対して少なくとも等モル量のジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下に行われる。

式（Ｉ）：（ＩＩ）の化合物のモル比は、１〜０．５である。
（ＩＩ）：DMAPのモル比は、１である。
式R(X)Hの化合物（Ｉ）の構造中に遊離のカルボン酸基または1N-Hテトラゾール基が存在するときには、DMAP、TEA、ピリジン、DIPEA、トリブチルホスフィンのような等モル量の無機または有機の塩基が追加的に加えられる。
この反応は、概して約−１５℃〜約１００℃、好ましくは−５℃〜４０℃の間の温度で行われる。

一般的に、この反応は、反応に関与する化合物の溶解性により、有機溶媒、通常、ピリジン、メチレンクロライドもしくはクロロホルムのような非プロトン性溶媒、またはアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N-メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリルのような双極性溶媒、あるいはそれらの混合溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、メチレンクロライド、ＤＭＦ、メチレンクロライドとＴＨＦとの混合溶媒、またはメチレンクロライドとＤＭＦとの混合溶媒である。

もう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）のニトロオキシ誘導体との反応は、触媒量のビスムテトリフレート（bismuthe triflate）、スカンジウムトリフレートなどのルイス酸触媒の存在下、そして化合物（ＩＩ）に対して少なくとも等モル量のDMＡPの存在下に行われる。好ましいルイス酸触媒は、スカンジウムトリフレートである。

式（Ｉ）：（ＩＩ）の化合物のモル比は、１〜０.５である。
（ＩＩ）：ＤＭＡＰのモル比は１が好ましい。
（ＩＩ）: DMAP: Sc(OTf)₃のモル比は、１：１：０.１である。
式R(X)Hの化合物（Ｉ）の構造中に遊離のカルボン酸基または1N-H テトラゾール基が存在するとき、追加的に等モル量のDMAP、 TEA、ピリジン、DIPEA 、トリブチルホスフィンのような、無機または有機の塩基が加えられる。好ましい塩基はＤＭＡＰである。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物が酸性の保護されていない官能基を有するとき、および式（ＩＩ）の化合物においてＹが式（2i）の基（ここで、n1は１（すなわちＹがベンジルナイトレートである）であるとき、この反応は常に過剰のＤＭＡＰの存在下にSc(OTf)₃とともに行われる。

この反応は、概して約−１５℃〜約１００℃、好ましくは−５℃〜４０℃の間の温度で行われる。
1A) 上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、以下に報告されるようにして得られる。

ＷおよびＹが上記で定義されたとおりであり、ｔが１である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶa）：
HO-Y-ONO₂ (IVa)
の化合物と式（V）：
W-COCl （Ｖ）
（式中、Ｗは上記で定義されたとおりである）
の化合物とを、ＤＭＡＰの存在下に反応させることにより得られる。
（Ｖ）：（ＩＶa）：DMAPのモル比は、１．２：１：２である。

この反応は、有機溶媒、通常、ピリジン、メチレンクロライドもしくはクロロホルムのような非プロトン性溶媒、またはアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N-メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリルのような双極性溶媒、あるいはそれらの混合溶媒中で行われる。

この反応は、概して約−１５℃〜約１００℃、好ましくは−５℃〜４０℃の間の温度で行われる。
2A.1）上記で定義された式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、あるいは式
（ＶＩ）：
W- H (VI)
の化合物をホスゲンまたはトリホスゲンと、メチレンクロライドまたはＴＨＦまたはＤＭＦまたはそれらの混合溶媒中で、ピリジン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡのような塩基の存在下に反応させることにより得られる。
この反応は、概して約−１５℃〜約１００℃、好ましくは０℃〜４０℃の間の温度で行われる。

2Ｂ）あるいは、ＷおよびＹが上記で定義されたとおりであり、ｔが１である式（ＩＩ）の化合物は、式（IVa）：
HO-Y-ONO₂ (IVa)
の化合物を、式（Ｖ）：
W-COCl (V)
（式中、Ｗは上記で定義されたとおりである）
の化合物と、触媒量のビスムテトリフレート、スカンジウムトリフレートのようなルイス酸触媒の存在下、そして化合物（Ｖ）に対して少なくとも等モル量のDMＡPの存在下に反応させることにより得られる。
(V):(Iva):Sc(OTf)₃:DMAPのモル比は、１.２：１：０.１２：２である。

この反応は、有機溶媒、通常、ピリジン、メチレンクロライドもしくはクロロホルムのような非プロトン性溶媒、またはアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N-メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリルのような双極性溶媒、あるいはそれらの混合溶媒中で行われる。
この反応は、概して約−１５℃〜約１００℃、好ましくは−５℃〜４０℃の間の温度で行われる。

2B.1) 上記で定義された式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、あるいは2A.1)に記載された方法によって得られる。

2B.2) 式（ＩＶa）：
HO-Y-ONO₂ (IVa)
（式中、Ｙは上記で定義されたとおりである）
の化合物は、市販されている式：
HO-Y-Hal (IVa')
（式中、Halはハロゲン原子であり、Yは上記で定義されたとおりである）
の化合物とAgNO₃を、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン(THF)のような適当な有機溶媒中、暗所で、２０℃〜８０℃の間の温度で、窒素下に反応させることにより得られる；あるいは、AgNO₃との反応は、アセトニトリルまたは THFのような溶媒中、約１００℃〜１８０℃の間の温度で、約１〜６０分間、マイクロ波照射下に行うことができる。
式(IVa')の化合物は、市販されているか、または文献上で周知の方法によって得ることができる；

３Ａ）式（ＩＩ）（式中、WおよびYは上記で定義されたとおりであり、tは０である）の化合物は、式(IVb)：
HOOC-Y-ONO₂ (IVb)
（式中、Yは上記で定義されたとおりである）
の化合物を、式（VI）：
W-H (VI)
（指揮中、Ｗは上記で定義されたとおりである）
の化合物と、DCC、EDAC.HClのような縮合剤の存在下に反応させることにより得られる。
この反応は、ジクロロメタン、THF、DMFまたはその他の溶媒中で行われる。

４Ａ）あるいは、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：

の化合物を、トリフリックアンハイドライド/硝酸４級アンモニウム塩と、過剰のDMAP、ピリジン、TEAまたはDIPEAのような塩基の存在下に反応させて、その場で誘導体化およびニトロ化することにより得られる。
好ましい硝酸４級アンモニウムは、テトラエチルアンモニウムナイトレートである。
この反応は、約−５０℃〜１００℃、好ましくは−５０℃〜４０℃の間の温度で行われる。

この反応は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、メチレンクロライドから選択される溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロメタン/DMFである。
(VII):トリフリックアンハイドライド:硝酸テトラアルキルアンモニウムのモル比は、１：２：２．１である。

4A.1) tが１である式（ＶＩＩ）の化合物は、化合物（Ｖ）および市販されている式（ＶＩＩa）：
HO-Y-OH (VIIa)
の化合物から、化合物(ＩＶa)の代わりに化合物(ＶＩＩa)を用いて、2B)に記載されたのと同じ方法により得られる。

4A.2) ｔが０である式（ＶＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ）の製造のために記載された方法を用いて、化合物（ＶＩ）を、市販されている式（ＶＩＩb）：
HO-Y-COOH (VIIb)
の化合物と、DCCまたはEDAC.HCｌのような当該技術分野で周知の縮合剤の存在下に反応させることにより得られる。

5A) あるいは、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、式（ＶＩＩ）：

の化合物をスルホナイトリック（sulfonitric）混合物と反応させることにより得られる。
式（II）の化合物は、単離され、−２０℃で貯蔵される。

5A.1) ｔが１である式（ＶＩＩ）の化合物は、4A.1)に記載されたようにして得られる。
5A.2) tが０である式（ＶＩＩ）の化合物は、4A.2)に記載されたようにして得られる。

6A) あるいは、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、HalはCl、Br、 Iから選択されるハロゲン原子であり、Yおよびtは上記で定義されたとおりである）
の化合物を、硝酸アルカリ金属、硝酸４級アンモニウム、４級ホスホニウム塩およびAgNO₃、Zn(NO₃)₂ 6H₂Oのようなニトロ化剤と反応させることにより得られる。好ましくは、AgNO₃が用いられる。
（ＶＩＩＩ）/ニトロ化剤のモル比は、1:2 〜 1:10であり、好ましいモル比は、１：３である。

この反応は、約０℃〜約１５０℃の間の温度で行われる。
この反応は、アセトニトリルのような溶媒中で行われる。マイクロ波装置内で反応を行うことによって高温が得られる。

6A.1) WおよびYが上記のとおりであり、tが１である、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、市販されている式（ＶＩＩＩa）：

の化合物と、ジクロロメタン、THF、DMF、またはその他の溶媒中、当該技術分野で知られているように、ピリジン、TEA、DIPEA、およびDMAPのような塩基の存在下に反応させることにより得られる。

6A.2) WおよびYが上記のとおりであり、tが０である、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、市販されている式（ＶＩＩＩb）：

の化合物と、ジクロロメタン、THF、DMF、またはその他の溶媒中、当該技術分野で公知の方法に従って、DCCまたはEDAC.HClおよびＤＭＡＰのような縮合剤の存在下に反応させることにより得られる。
以下の実例は、本発明を限定することなく、さらに説明するためのものである。

実施例１
式(IIIa)の4-(ニトロオキシ)ブタン酸 4-アセトアミドフェイルエステルの２工程合成法

工程１：4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成（製造例１）
窒素下で０℃に冷やされた4-ブロモ酪酸(0.91 g、5.4 mmol)、ペンタフルオロフェノール(1.00 g、5.4 mmol)およびDMAP (0.13 g、1.1 mmol)のCH₂Cl₂(10 ml)溶液に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.70 g、8.1 mmol)を少しずつ加えた。１時間後、反応液をゆっくり室温に温め、５時間撹拌した。ジシクロヘキシルウレアを濾去し、母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 98:2)により精製して、４−ブロモ酪酸ペンタフルオロフェニルエステル（1.40ｇ、78％）を無色の油状物として得た。
CH₃CN(８ml)中の４−ブロモ酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.65 g、1.9 mmol)およびAgNO₃ (0.83 g、4.9 mmol)の混合物を、マイクロ波で２０分間７０℃に加温した。形成された塩を濾去し、溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 95:5)により精製して、4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.38 g, 62 %)を澄明な油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.60(2H,t), 2.86(2H,t), 2.23(2H,m).

工程１：4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成（製造例２）
０℃に冷却されたCH₂Cl₂ (30 ml)中のペンタフルオロフェノール(3.3 g、17.96 mmol)、4-ブロモブタン酸(3.0 g、17.96 mmol)およびDMAP (0.440 g、3.59 mmol) の混合物に、EDAC.HCl (5.2 g、26.94 mmol)を少しずつ加えた。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、それを徐々に室温まで温め、４８０分間撹拌した。次いで、混合物をNaH₂PO₄ 水溶液(5%、50 ml) で希釈し、1N HClでpH 3-4 に酸性化した。有機相を分離し、水相をCH₂Cl₂(2 ×50 ml)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させて油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 98:2)により精製して、4-ブロモブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.2 g、86%)を無色の油状物として得た。
CH₃CN中の4-ブロモブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.2 g、15.61 mmol)およびAgNO₃ (6.6 g、39.03 mmol)の混合物を、暗所で窒素下に３００分間６０℃に加温した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈した。銀塩を濾去し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 95:5)で精製して、4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.9 g, 80%)を無色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.60(2H,t), 2.86(2H,t), 2.23(2H,m).

工程２：式(IIIa)の4-(ニトロオキシ)ブタン酸 4-アセタミドフェニルエステルの合成
０℃に保たれた、4-アセタミドフェノール(パラセタモール) (0.96 g、6.30 mmol) 、TEA (0.64 g、6.3 mmol) およびDMAP (0.77 g、6.3 mmol)のCH₂Cl₂/THF (9:1、30 ml)溶液に、４−（ニトロオキシ）ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(2.0ｇ、6.30mmol）（製造例２）のCH₂Ｃｌ₂（10ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下に撹拌しながら加えた。得られた溶液を室温でさらに２４０分間撹拌した。反応混合物をpH 3 の緩衝液(約50 ml)に注ぎ、1 N HCl でpH 3-4に酸性化し、CH₂Cl₂ (2 ×50 ml)で抽出した。有機相を塩水(100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/AcOEt 1:1) により精製して、表題の化合物(1.52 g、84%)を白色の固体として得た。融点、NMR およびHPLC分析は、文献で報告されているデータと一致した。
¹HNMR (CDCl₃) δ: 7.55 (1H,s); 7.49 (2H,d); 7.02 (2H,d); 4.58 (2H,t); 2.71 (2H,t); 2.19(2H,m); 2.14(3H,s).

実施例２
式(IIIb)の2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの２工程合成方法

工程１：4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成
この化合物を（製造例２）に記載された方法によって合成した。
工程２：2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'- (1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[(3-(ニトロオキシ) プロピル)カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾール；4-(ニトロオキシ)ブタン酸の合成
2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール(ロサルタン)(2.13 g、5.04 mmol) および4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(1.59 g、5.04 mmol) 、TEA (0.7 ml、5.04 mmol)、DMAP (0.615 g、5.04 mmol) から出発し、溶媒としてDMFを用い、実施例１に記載されたのと同じ手順を採用した。次いで、混合物を緩衝溶液(pH=3)で希釈し、pHを２〜３に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ (CH₂Cl₂/MeOH 98:2)で精製し、表題化合物(1.48 g、53%)を白色固体として得た。
m.p. 66-68°C
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.85(1H,d), 7.58(2H,m), 7.42(1H,d), 7.11(2H,d), 6.79(2H,d), 5.15(2H,s), 4.94(2H,s), 4.42(2H,t), 2.53(2H,t); 2.21(2H,t), 1.93(2H,m), 1.56(2H,m), 1.29(2H, m), 0.85(3H,t).

実施例３
式（IIIｂ）の2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[(3-(ニトロオキシ) プロピル)カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの２工程合成法
工程１： 4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成
（製造例１）に記載された方法を用いて本化合物を合成した。

工程２：式（IIIｂ）の2-ブチル-4-クロロ-1- [[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[(3-(ニトロオキシ)プロピル) カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの合成
０℃に冷却されたDMF (3 ml)中の、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール(0.48 g, 1.1 mmol)、TEA (0.16 ml、1.1 mmol) およびDMAP (0.14 mg、1.1 mmol)の溶液に、4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.36 g、1.1 mmol)のDMF (3 ml)溶液を加えた。反応液をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をEtOAc (10 ml)に溶解し、緩衝溶液(pH=3)、次いで塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(CH₂Cl₂/ MeOH 98:2)により精製して、表題化合物(0.41 g、66%)を得た。

実施例４
式（IIIｃ）の2-ブチル-4-クロロ-1- [[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[(4-(ニトロオキシ) ブチル)カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの２工程合成法

工程１：5-(ニトロオキシ)ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成（製造例３）
5-ブロモペンタン酸(1.0 g、5.52 mmol) およびペンタフルオロフェノール(1.0 g, 5.52 mmol)から出発し、製造例２に記載されたのと同じ方法を用いて、5-ブロモペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(1.5 g、78%)を無色の油状物として得た。
5-ブロモペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(1.5 g、4.32 mmol)およびAgNO₃ (1.8 g、10.80 mmol)から出発し、加熱還流し、製造例２に記載されたのと同じ方法を適用し、フラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 98:2)により精製して、5-(ニトロオキシ)ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.72 g、50%)を淡黄色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ:4.53(2H,t), 2.77(2H,t), 2.00-1.85(4H,m).

工程２：2-ブチル-4-クロロ-1- [[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]- 5-[(4-(ニトロオキシ)ブチル) カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの合成
2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール(ロサルタン) (0.93 g、2.19 mmol)および5-(ニトロオキシ)ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.72 g、2.19 mmol)、TEA (0.30 ml、2.19 mmol)、DMAP (0.27 g、2.19 mmol)から出発し、実施例１に記載されたのと同じ方法を適用し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(CH₂Cl₂/MeOH 98:2)により精製して、表題の化合物(0.72 g、60%)を白色泡状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.72-7.48(4H,m); 7.10(2H,d); 6.94(2H,d); 5.24(2H,s); 5.00(2H,s); 4.44(2H,t); 2.10(2H,t); 1.57-1.44(6H,m); 1.29(4H,m); 0.83(3H,t).

実施例５
式（IIIｄ）の1-[(2S)-3-[(3-(ニトロオキシ) プロピル)カルボニルチオ]-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの２工程合成法

工程１：4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成
（製造例２）に記載された方法を用いてこの化合物を合成した。

工程２：1-[(2S)-3-[(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルボニルチオ]-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プロリンの合成
1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチル-1-オキソプロピル]-L-プロリン(カプトプリル)(0.41 g、1.9 mmol)、4-(ニトロオキシ)ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.60 g、1.9 mmol)、 TEA (0.26 ml、1.9 mmol) およびDMAP (0.23 g、1.9 mmol)から出発し、実施例１に記載されたのと同じ方法を用い、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(CH₂Cl₂/アセトン 80:20)により精製して、表題化合物(0.140 g、20%)を白色の泡状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.61 (1H,m); 4.51 (2H,t); 3.61 (2H,m); 3.15 (1H,dd); 3.02 (1H,dd); 2.72 (2H,t); 2.39 (1H,m); 2.08 (5H,m); 1.27 (3H,d).

実施例６
式（IIIe）の2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[[((4-(ニトロオキシ)メチル) フェニル] カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの合成

工程１：[4-(ニトロオキシ)メチル]安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルの合成（製造例４）
4-(ブロモメチル)安息香酸(5.0 g、23.25 mmol) およびペンタフルオロフェノール(4.3 g、23.25 mmol)から出発し、製造例２に記載されたのと同じ方法を適用して、4-(ブロモメチル)安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.0 g、56%)をオフホワイトの固体として得た。

4-(ブロモメチル)安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.0 g, 13.12 mmol)およびAgNO₃ (5.6 g、32.80 mmol)から出発し、加熱還流し、製造例２に記載されたのと同じ方法を適用し、フラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 95:5)により精製して、 [4-(ニトロオキシ)メチル]安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(4.2 g、88%)を白色の固体として得た。
m.p. 75-76°C
¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.26(2H,d), 7.60(2H,d), 5.55(2H,s).

工程２：2-ブチル-4-クロロ-1- [[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-5-[[((4-(ニトロオキシ)メチル) フェニル) カルボニルオキシ]メチル-1H-イミダゾールの合成
−５℃に保たれたCH₂Cl₂ (25 ml)中の、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール（ロサルタン）(3.1 g、7.27 mmol)、Sc(OTf)₃ (0.3 g、0.61 mmol)およびDMAP (1.5 g、12.12 mmol)の溶液に、[4-(ニトロオキシ)メチル]安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(2.2 g、6.06 mmol)のCH₂Cl₂(5 ml)溶液を、窒素雰囲気下に撹拌しながら加えた。得られた溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をpH 3 の緩衝溶液(約50 ml)中に注ぎ、1N HClでpH 3-4に酸性化し、CH₂Cl₂ (2×50 ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(CH₂Cl₂/MeOH 98:2)により精製して、表題化合物(1.70 g, 47%)を白色固体として得た。
m.p. 155
¹H NMR (DMSO) δ: 7.73-7.56 (5H,m); 7.47 (2H,d);7.24 (1H,d); 7.00(4H,m); 5.60(2H,s); 5.36(2H,s); 5.27(2H,s); 2.56(2H,t); 1.53(2H,m); 1.28(2H,m); 0.82(3H,t).

実施例７
4-(ニトロオキシ)ブチルペンタフルオロフェニルカルボネートの合成
窒素下で０℃に冷却されたペンタフルオロフェノール(1 g、5.43 mmol)およびTEA (0.91 ml、6.52 mmol)のCHCl₃(8 ml)溶液に、4-クロロブチルクロロホルメート(0.76 ml、5.43 mmol)のCHCl₃(1 ml)溶液を滴下した。この混合物を放置して室温に温め、４８０分間撹拌した。次いで、KHSO₄水溶液 (2%)で希釈し、二相を分離し、有機相を乾燥し、蒸発させて、4-クロロブチルペンタフルオロフェニルカルボネート(1.69 g、98%)を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。

CH₃CN (20ml) 中の4-クロロブチルペンタフルオロフェニルカルボネート（1.69g、5.3mmol）およびNaI（7.99g、53.3mmol）の混合物を、窒素下に９６０分間還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂で採取し、水（2×50ml）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、蒸発させて、4-ヨードブチルペンタフルオロフェニルカルボネート（1.95ｇ、90％）を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。

4-ヨードブチルペンタフルオロフェニルカルボネート(1.95 g、4.75 mmol)およびAgNO₃(14.6 mmol)の混合物を、窒素下に暗所で、室温で２４時間撹拌した。次いで、銀塩を濾過し、（製造例２）ですでに記載されたのと同じ操作を行い、フラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 95:5)により精製して、4-(ニトロオキシ)ブチルペンタフルオロフェニルカルボネート(0.99 g、60%)を無色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.51 (2H,t); 4.15 (2H,t); 1.94 (4H,m)

実施例８
[3-(ニトロオキシ)メチル]フェニル 4-ニトロフェニルカルボネートの合成
3-(ブロモメチル)フェノール(9.3 g、49.6 mmol)および4-ニトロフェニルクロロホルメート(10 g、49.6 mmol)から出発し、製造例３に記載されたのと同じ方法を行い、フラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン/EtOAc 85:15)により精製して、3-(ブロモメチル)フェニル 4-ニトロフェニルカルボネート(3.7 g、21%)を白色固体として得た。

CH₃CN中の 3-(ブロモメチル)フェニル 4-ニトロフェニルカルボネート(3.6 g、10.2 mmol)およびAgNO₃ (8.66 g、51 mmol)の混合物を、窒素下、暗所で、６０℃で４８時間加熱した。次いで、製造例２に記載されたのと同じ方法を適用し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、[3-(ニトロオキシ)メチル]フェニル 4-ニトロフェニルカルボネート(3.3 g、96%)を淡黄色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.33 (2H,d); 7.49 (2H,d);7.49-7.20 (4H,m); 5.58 (2H,s).

実施例９
4-(ニトロオキシ)ブタン酸 N-スクシンイミジルエステルの合成
０℃に冷却されたCH₂Cl₂ (40 ml)中のN-ヒドロキシスクシンイミド(3.3 g、28.74 mmol)、4-ブロモブタン酸(4.0 g、23.95 mmol)およびDMAP (0.59 g、4.82 mmol)の混合物に、DCC (7.4 g、35.93 mmol)を少しずつ加えた。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、これを徐々に室温まで温め、４８０分間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc (40 ml)で希釈し、固形物を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcで採取し、有機相を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(n-ヘキサン: EtOAc 70:30)により精製して、4-ブロモブタン酸N-スクシンイミジルエステル(3.0 g, 48%)を白色固体として得た。
4-ブロモブタン酸N-スクシンイミジルエステル(1.8 g、6.82 mmol)およびAgNO₃ (2.9 g、17.04 mmol)のCH₃CN (18 ml)溶液を、マイクロ波装置(Creator（商標）、Biotage)中で、１８分間７０℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、銀塩を濾去し、溶媒を蒸発させて、4-(ニトロオキシ)ブタン酸 N-スクシンイミジルエステル(1.4 g、83%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.59 (2H,t); 2.87 (4H,m); 2.79 (2H,t); 2.21 (2H,m)

Claims

(a) 式（Ｉ）：

の化合物を、ジメチルアミノピリジン（DMAP）またはジメチルアミノピリジンとルイス酸の存在下に、
(b) 式（II）：

の化合物と反応させることを含む、一般式（III）：

の化合物の製造法
［式中、
−式（Ｉ）において、Ｒ（Ｘ）−（ここで、XはOまたはSである）は、次の群：

から選択される化合物の基であり、
−式（ＩＩ）において、ｔは０または１であり、
Wは、

から選択され、
Ｙは以下で定義され、
−式（ＩＩＩ）において、ｔ、Ｒ（Ｘ）−およびＸは、上で定義されたとおりであり、
Ｙは以下の意味を有する２価の基である
ａ）
−直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくはC₁-C₁₀アルキレン、より好ましくはC₃-C₆アルキレンであり、これらはハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはＴ₀（ここで、Ｔ₀は-OC（O）-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ または-O-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい；
−５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、その環は側鎖Ｔ（ここで、Ｔは１〜１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、好ましくはＴはＣＨ₃である）で任意に置換されていてもよい；
ｂ）

（式中、
ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０または１であり、
n1は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ１は１〜6の整数であり、より好ましくはｎ１は１であり、
n2は０または１であり、好ましくはｎ２は０である；
ただしＯＮＯ₂基は-(CH₂)_n1-基に結合している；
ｃ）

（式中、
X₂はＯまたはＳであり、
n3、n4およびn6は、０〜２０から独立して選択される整数であり、好ましくはn4およびn6は１〜５から選択され、より好ましくはｎ４およびｎ６は１であり、好ましくはn3は０〜４から選択され、より好ましくはｎ３は０であり、n5は０〜６の整数であり、好ましくは０〜４であり、より好ましくはｎ５は０であり、
R₆はH、CH₃またはニトロオキシ基であり、好ましくはＲ₆はHであり、
R₇はCH₃またはニトロオキシ基である；
Ｙがｃ）グループの２価の基から選択されるとき、
-ONO₂基は-(CH₂)_n6-基に結合しており；
Ｙがｄ）グループの２価の基から選択されるとき、
-ONO₂基は-CH(R₇)- 基に結合しており；
ｅ）

（式中、
ｎ７は０〜１０の整数であり；
ｎ８は１〜１０の整数であり；
R₈、R₉、R₁₀、R₁₁は、同一または異なって、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₄アルキル、好ましくは、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁はHであり；
ここで、-ONO₂基は、

（式中、ｎ8は上で定義されたとおりである）
に結合している；
Ｙ²は、窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和または芳香族の５〜６員の複素環式基であり、

から選択される］。
式（Ｉ）：（II）の化合物のモル比が、１〜０．５であり、（II）：DMAPのモル比が、１である請求項１に記載の製造法。
式（Ｉ）の化合物においてR(X)-が(1a)、(1b) または (1c) および追加的等モル量の無機または有機塩基である請求項１および２に記載の製造法。
式（II）および（III）において、Yが直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₂₀アルキレンである請求項１〜３に記載の製造法。
ジメチルアミノピリジンとルイス酸の存在下に行なわれる請求項１および２に記載の製造法。
（II）:DMAP: Sc(OTf)₃のモル比が、1:1:0.1である請求項５に記載の製造法。
ルイス酸がSc(OTf)₃である請求項５および６に記載の製造法。
式（II）および（III）において、Yが
ｂ）

（式中、ｎは、０〜２０の整数であり、
n1は1であり、
n2は０である；
ただしＯＮＯ₂基は-(CH₂)_n1-基に結合している）
である請求項５〜７に記載の製造法。
式（Ｉ）の化合物において、R(X)−が、(1a)、(1b) または(1c)であり、方法が無機または有機塩基の追加的等モル量の存在下に行われ請求項５〜８の製造法。
請求項１の製造法の中間体としての式（II）の化合物：

［式中、ｔは０または１であり、
Wは

から選択され、
Yは以下の意味を有する２価の基であり、
ａ）
−直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくはC₁-C₁₀アルキレン、より好ましくはC₃-C₆アルキレンであり、これらはハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはＴ₀（ここで、Ｔ₀は-OC（O）-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ または-O-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい；
−５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、その環は側鎖Ｔ（ここで、Ｔは１〜１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、好ましくはＴはＣＨ₃である）で任意に置換されていてもよい；
ｂ）

（式中、
ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０または１であり、
n1は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ１は１〜6の整数であり、より好ましくはｎ１は１であり、
n2は０または１であり、好ましくはｎ２は０である；
ただしＯＮＯ₂基は-(CH₂)_n1-基に結合している；
ｃ）

ｄ）

（式中、
X₂はＯまたはＳであり、
n3、n4およびn6は、０〜２０から独立して選択される整数であり、好ましくはn4およびn6は１〜５から選択され、より好ましくはｎ４およびｎ６は１であり、好ましくはn3は０〜４から選択され、より好ましくはｎ３は０であり、n5は０〜６の整数であり、好ましくは０〜４であり、より好ましくはｎ５は０であり、
R₆はH、CH₃またはニトロオキシ基であり、好ましくはＲ₆はHであり、
R₇はCH₃またはニトロオキシ基である；
Ｙがｃ）グループの２価の基から選択されるとき、
-ONO₂基は-(CH₂)_n6-基に結合しており；
Ｙがｄ）グループの２価の基から選択されるとき、
-ONO₂基は-CH(R₇)- 基に結合しており；
ｅ）

（式中、
ｎ７は０〜１０の整数であり；
ｎ８は１〜１０の整数であり；
R₈、R₉、R₁₀、R₁₁は、同一または異なって、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₄アルキル、好ましくは、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁はHであり；
ここで、-ONO₂基は、

（式中、ｎ8は上で定義されたとおりである）
に結合している；
Ｙ²は、窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和または芳香族の５〜６員の複素環式基であり、

から選択される］。
Yが
ａ）
−直鎖もしくは分枝鎖状のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくはC₁-C₁₀アルキレン、より好ましくはC₃-C₆アルキレンであり、これらはハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはＴ₀（ここで、Ｔ₀は-OC（O）-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ または-O-（C₁-C₁₀アルキル）-ONO₂ である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい；
−５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、その環は側鎖Ｔ（ここで、Ｔは１〜１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、好ましくはＴはＣＨ₃である）で任意に置換されていてもよい；
ｂ）

（式中、
ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０または１であり、
n1は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ１は１〜6の整数であり、より好ましくはｎ１は１であり、
n2は０または１であり、好ましくはｎ２は０である）であり、
ただしＯＮＯ₂基は-(CH₂)_n1-基に結合している
式（II）の化合物。
４−（ニトロオキシ）ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル、
５−（ニトロオキシ）ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル、
［４−（ニトロオキシ）メチル］安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、
４−（ニトロオキシ）ブチルペンタフルオロフェニルカルボネート、
［３−（ニトロオキシ）メチル］フェニル４−ニトロフェニルカルボネ−ト、
４−（ニトロオキシ）ブタン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル
である請求項１０または１１に記載の式（II）の化合物。