CN1984871A - 制备硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法、用于所述方法的中间体及其制备 - Google Patents

制备硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法、用于所述方法的中间体及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及根据下列反应方案(I)、(II)、(III)，制备具有至少一个羟基或者巯基官能团的化合物的硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法。本发明还涉及可用于所述方法的中间体以及它们的制备。

Description

制备硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳 酸酯的方法、用于所述方法的中间体及其制备
本发明涉及制备具有至少一个羟基或者巯基官能团的化合物的硝基氧基酯、硝基氧基硫酯、硝基氧基碳酸酯和硝基氧基硫代碳酸酯的方法，并且涉及用于所述方法的中间体以及它们的制备。
在文献中，已经报道了数种由卤代烷基/羟基烷基羧酸或者由硝基氧基烷芳基-羧酸合成硝基氧基烷基/烷芳基取代酯的方法。
WO 01/12584公开了4-硝基氧基丁酸4-(乙酰氨基)苯基酯的制备。该产品通过以下方法进行制备：使4-(乙酰氨基)苯酚的酚基与4-溴丁酸的羧基发生缩合反应(酯化反应)，并且使由此获得的4-溴丁酸酯与硝酸银反应。
上述公开的合成方法的主要缺点是其中使用了大于化学计量的量的银盐。大量硝酸银的使用使得该方法费用浩大，并且基于工业应用的角度并不实用。此外，该方法在最后的步骤中使用过渡金属，导致除非对其应用色谱纯化工艺，否则过渡金属难于从活性药物产品中得到完全除去。
WO 02/094758描述了21-[4’-(硝基氧基烷基)苯甲酸]皮质类固醇酯的合成方法，其中包括使21-羟基烷基皮质类固醇与式(I)的硝基氧基烷基苯基羧酸衍生物反应，
其中R’为OH、卤素原子或者R10C(O)O-，其中R10可以为芳基。当R’为OH时，该反应在适宜的偶联剂存在下进行，或者当R’为卤素原子或者基团R10C(O)O-时，该反应在适宜的碱存在下进行。
本申请提供了克服先前方法缺点的新合成方法，其中在活化酯或者活化碳酸酯的备用形式中，使用硝基氧基取代的羧酸和硝基氧基取代的碳酸衍生物作为中间体。所述中间体能够易于被分离为基本上纯的形式、易于反应、易于处理并且无爆炸性。
此外，现已惊人地发现，如果其他官能团，例如羧基或者N1H-四唑基团存在于将要被衍生化的分子上，可以在反应期间不对它们进行保护。
由此，本发明的目的是提供制备具有至少一个羟基或者巯基官能团的化合物的硝基氧基酯、硝基氧基碳酸酯、硝基氧基硫酯和硝基氧基硫代碳酸酯的新方法。
本发明目的是根据以下方案提供制备通式(III)化合物的方法
Figure A20058002405100141
包括：
使(a)式(I)化合物与
(b)式(II)化合物
在二甲基氨基吡啶(DMAP)或者二甲基氨基吡啶和路易斯酸存在下反应，
其中：
在式(I)中，其中X为O或者S的R(X)-为选自以下的化合物基团，包括：
Figure A20058002405100142
-在式(II)中，t为0或者1，
W选自：
Y如以下所定义：
-在式(III)中，t、R(X)-和X如上所定义，
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或者支链C1-C20亚烷基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C3-C6亚烷基，其任选地被一个或者多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、-ONO2或者T0，其中T0为
-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；
-具有5～7个碳原子的亚环烷基，所述环任选地被侧链T取代，其中T为具有1～10个碳原子的直链或者支链烷基，优选T为CH3；
b)
Figure A20058002405100171
其中
n为0～20的整数，优选n为0或者1，
n1为1～20的整数，优选n1为1～6的整数，更优选n1为1，
n2为0或者1，优选n2为0；
条件是-ONO2基团连接在-(CH2)n1-基团上；
c)
d)
Figure A20058002405100173
其中X2为O或者S，
n3、n4和n6为独立地选自0～20的整数，优选n4和n6选自1～5，更优选n4和n6为1，
优选n3选自0～4，更优选n3为0，
n5为0～6的整数，优选为0～4，更优选n5为0，
R6为H、CH3或者硝基氧基，优选R6为H，
R7为CH3或者硝基氧基；
当Y为选自组c)的二价基团时，-ONO2基团连接在-(CH2)n6-基团
当Y为选自组d)的二价基团时，-ONO2基团连接在-CH(R7)-基团上；
e)
Figure A20058002405100181
其中：
n7为0～10的整数；
n8为1～10的整数；
R8、R9、R10、R11相同或者不同，并且为H或者直链或者支链C1-C4烷基，优选R8、R9、R10、R11为H；
其中-ONO2基团连接在 上，
其中n8如上所定义；
Y2为含有一个或者多个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环饱和、不饱和或者芳香5元或者6元环，并且其选自
Figure A20058002405100183
本发明的另一目的为式(II)化合物
Figure A20058002405100192
其中W、t、Y如以上所定义，该化合物为以上所报道的方法的中间体。
当式(I)中，R(X)残基如式(1a)所定义时，所述化合物通称为洛沙坦(Losartan)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1b)表示时，所述化合物通称为卡托普利(Captopril)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1c)表示时，所述化合物通称为阿魏酸(ferulic acid)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1d)表示并且Z为H时，所述化合物通称为噻吗洛尔(timolol)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1e)表示时，所述化合物通称为氢化可的松(hydrocortisone)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1f)表示时，所述化合物通称为地塞米松(dexamethasone)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1g)表示时，所述化合物通称为泼尼松龙(prednisolone)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1h)表示时，所述化合物通称为布地缩松(budesonide)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1i)表示时，所述化合物通称为二氟美松(flumethasone)；
当式(I)中，R(X)残基由式(1l)表示时，所述化合物通称为氟尼缩松(flunisolide)；
上述报道的式(I)化合物可以市场购买到或者可以根据本领域熟知的方法得到；特别是：
洛沙坦可以如D.J.Carini等人，J.Med.Chem.34，2525(1991)中所述进行制备。
卡托普利可以如M.A.Ondetti，D.W.Cushman，DE2703828；eidem，US 4046889和US 4105776(1977，1977，1978)中所述进行制备。
阿魏酸、噻吗洛尔、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、布地缩松、二氟美松和氟尼缩松可以从市场购买到。
在此使用的术语“C1-C20亚烷基”是指通过从非环饱和烃上除去两个氢原子而得到的支链或者直链C1-C20饱和烃链，优选其具有1～10个碳原子，比如-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-等等。
在此使用的术语“C1-C10”烷基是指含有1～10个碳原子的支链或者直链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正辛基等等。
在此使用的术语“亚环烷基”是指具有5～7个碳原子的环，包括但不限于亚环戊基、任选地被侧链(比如直链或者支链(C1-C10)-烷基，优选CH3)取代的亚环己基。
在此使用的术语“杂环”是指含有一个或者多个选自氮、氧、硫原子的杂原子的饱和、不饱和或者芳香5元环或者6元环，比如，例如为吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉和咪唑等等。
在本发明的一方面中并且如以上通式反应方案中所公开，式(I)化合物和式(II)硝基氧基衍生物之间的反应在相对于式(II)化合物而言至少为等摩尔量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。
式(I)∶(II)化合物的摩尔比为1～0.5。
式(II)化合物∶DMAP的摩尔比为1。
当式(I)化合物的R(X)H结构中存在游离羧基或者1N-H四唑基团时，另外将等摩尔量的无机碱或者有机碱(比如DMAP、TEA、吡啶、DIPEA、三丁基膦)加入其中。该反应一般在约-15℃～约100℃，优选-5℃～40℃的温度下进行。
通常，所述反应在有机溶剂中进行，并且通常在非质子性溶剂(比如，吡啶、二氯甲烷或者氯仿)或者偶极性溶剂(比如，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈或者其混合物)中进行，这取决于参与反应的化合物的溶解性；优选溶剂为二氯甲烷、DMF、二氯甲烷和THF的混合物或者二氯甲烷和DMF的混合物。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物和式(II)硝基氧基衍生物之间的反应在催化量的路易斯酸催化剂(比如三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钪)存在下和相对于式(II)化合物至少为等摩尔量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。优选所述路易斯酸催化剂为三氟甲磺酸钪。
式(I)∶(II)化合物的摩尔比为1～0.5。
优选式(II)化合物∶DMAP的摩尔比为1。
式(II)∶DMAP∶Sc(OTf)3的摩尔比为1∶1∶0.1。
当式(I)化合物的R(X)H结构中存在游离羧基或者1N-H四唑基团时，另外将等摩尔量的无机碱或者有机碱(比如DMAP、TEA、吡啶、DIPEA、三丁基膦)加入其中。优选所述碱为DMAP。
优选当式(I)化合物具有酸性的未保护的官能团时并且当在式(II)化合物中，Y为其中n1为1的式(2i)基团(即Y为硝酸苄基酯)时，所述反应始终在过量DMAP存在下采用Sc(OTf)3进行。
该反应一般在约-15℃～约100℃，优选-5℃～40℃的温度下进行。
1A)如上所定义的式(II)化合物可以通过如下所述得到制备。
其中W和Y如上所定义并且t为1的式(II)化合物是通过
使式(IVa)化合物
HO-Y-ONO2                 (IVa)
与式(V)化合物在DMAP存在下反应而制备的，
W-COCI                    (V)
其中W如上所定义。其中(V)∶(IVa)∶DMAP的摩尔比为1.2∶1∶2。
该反应在有机溶剂中进行，通常在非质子性溶剂(比如吡啶、二氯甲烷或者氯仿)或者偶极性溶剂(比如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈或者其混合物)中进行。
该反应一般在约-15℃～约100℃，优选-5℃～40℃的温度下进行。
2A.1)如上所定义的式(V)化合物可以从市场购买到，或者可以通过使式(VI)化合物
W-H                    (VI)
与光气或者三光气在碱(比如吡啶、TEA或者DIPEA)存在下，在二氯甲烷、四氢呋喃、DMF或者其混合物中反应而制备得到。
该反应一般在约-15℃～约100℃，优选-5℃～40℃的温度下进行。
2B)另外，其中W和Y如上所定义并且t为1的式(II)化合物可以通过以下反应得到：
使式(IVa)化合物
HO-Y-ONO2              (IVa)
与式(V)化合物
W-COCl                 (V)
其中W如上所定义，
在催化量的路易斯酸催化剂(比如三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钪)并且相对于式(V)化合物至少等摩尔量的DMAP存在下反应。
(V)∶(IVa)∶Sc(OTf)3∶DMAP的摩尔比为1.2∶1∶0.12∶2。
该反应在有机溶剂中进行，通常在非质子性溶剂(比如吡啶、二氯甲烷或者氯仿)或者偶极性溶剂(比如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈或者其混合物)中进行。
该反应一般在约-15℃～约100℃，优选-5℃～40℃的温度下进行。
如上所定义的式(V)化合物可以从市场购买到或者可以使用2A.1)中所述方法得到。
2B.2)式(IVa)化合物
HO-Y-ONO2              (IVa)
其中Y如上所定义，
可以通过以下方法获得：在氮气下，在暗处，在20℃～80℃的温度下，使式HO-Y-Hal(IVa’)的市售化合物与AgNO3在适宜的有机溶剂(比如乙腈或者四氢呋喃(THF))中反应，其中Hal为卤素原子，并且Y如上所定义；另外，与AgNO3的反应可以在微波辐射下，在比如乙腈或者THF的溶剂中，在约100～180℃的温度下进行约1～60分钟。
式(IVa’)化合物可以从市场购买到或者可以通过文献中熟知的方法进行制备。
3A)其中W和Y如上所定义并且t为0的式(II)化合物通过如下反应获得：
使式(IVb)化合物
HOOC-Y-ONO2                 (IVb)
其中Y如上所定义，
与式(VI)化合物
W-H                         (VI)
其中W如上所定义，
在缩合剂(比如DCC、EDAC·HCl)存在下反应。该反应在二氯甲烷、THF、DMF或者其它溶剂中进行。
4A)另外，如上所定义的式(II)化合物可以通过以下反应获得：
使式(VII)化合物
与三氟甲磺酸酐/硝酸季铵盐在过量碱(比如DMAP、吡啶、TEA或者DIPEA)存在下，进行原位衍生和硝化反应。
优选硝酸季铵盐为硝酸四乙基铵。该反应在约-50℃～100℃的温度下进行。优选所述温度为-50℃～40℃。
该反应在有机溶剂中进行，通常在选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈、二氯甲烷的溶剂中进行。
优选溶剂为二氯甲烷或者二氯甲烷/DMF。
(VII)∶三氟甲磺酸酐∶硝酸四烷基铵的摩尔比为1∶2∶21。
4A.1)其中t为1的式(VII)化合物可以由化合物(V)和式(VIIa)的市售化合物
HO-Y-OH                     (VIIa)
使用与2B)中所述方法相同的方法，但是使用化合物(VIIa)而不是使用化合物(IVa)而制备得到。
4A.2)其中t为0的式(VII)化合物可以利用化合物(II)制备中所述方法进行制备，使式(VI)化合物与式(VIIb)的市售化合物
HO-Y-COOH                   (VIIb)
在本领域熟知的缩合剂(比如，DCC或者EDAC·HCl)存在下反应。
5A)另外，如上所定义的式(II)化合物可以通过以下反应获得：
使式(VII)化合物
Figure A20058002405100241
与硫酸-硝酸混合物根据本领域已知的方法反应。
式(II)化合物可以在-20℃下进行分离和贮存。
5A.1)其中t为1的式(VII)化合物可以如4A.1)中所述得到。
5A.2)其中t为0的式(VII)化合物可以通过使用4A.2)所述的方法得到。
6A)另外，如上所定义的式(II)化合物可以通过以下反应获得：
使式(VIII)化合物
其中Hal为选自Cl、Br、I的卤素原子，Y和t如上所定义；
与硝化剂(比如碱金属硝酸盐、硝酸季铵盐、季膦盐和AgNO3、Zn(NO3)2·6H2O)反应。优选使用AgNO3。
(VIII)/硝化剂的摩尔比为1∶2～1∶10，优选该摩尔比为1∶3。
该反应在约0℃～约150℃的温度下进行。该反应在比如乙腈的溶剂中进行。通过在微波装置中进行反应，可以获得高温。
6A.1)其中W和Y如上所述并且t为1的式(VIII)化合物可以通过以下反应获得：
使式(VI)化合物与式(VIIIa)的市售化合物
在二氯甲烷、THF、DMF或者其它溶剂中，在本领域已知的碱(比如吡啶、TEA、DIPEA和DMAP)存在下进行反应。
6A.2)其中W和Y如上所述并且t为0的式(VIII)化合物可以通过以下反应获得：
使式(VI)化合物与式(VIIIb)的市售化合物
Figure A20058002405100252
在二氯甲烷、THF、DMF或者其它溶剂中，在缩合剂(比如DCC或者EDAC·HCl和DMAP)存在下根据本领域已知的方法进行反应。
以下实施例用于进一步说明本发明，并不是对其进行限定。
实施例1
两步法合成式(IIIa)的4-(硝基氧基)丁酸4-乙酰氨基苯基酯
Figure A20058002405100253
步骤1：4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成(制备1)
在氮气下，向冷却至0℃的4-溴丁酸(0.91g，5.4mmol)、五氟苯酚(1.00g，5.4mmol)和DMAP(0.13g，1.1mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中分批加入N，N-二环己基碳化二亚胺(1.70g，8.1mmol)。1小时之后，将该反应缓慢升温至室温并且将其搅拌5小时。将二环己基脲滤出，对母液进行浓缩并且通过快速色谱法(正己烷/EtOAc 98∶2)对其进行纯化，从而得到无色油状的4-溴丁酸五氟苯基酯(1.40g，78％)。
在微波下，将4-溴丁酸五氟苯基酯(0.65g，1.9mmol)和AgNO3(0.83g，4.9mmol)的CH3CN(8ml)混合物在70℃下加热20分钟。将形成的盐滤出，对溶剂进行浓缩并且通过快速色谱法(正己烷/EtOAc95∶5)对所得残余物进行纯化，从而得到透明油状的4-硝基氧基丁酸五氟苯基酯(0.38g，62％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.60(2H，t)，2.86(2H，t)，2.23(2H，m)。
步骤1：4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成(制备2)
向冷却至0℃的五氟苯酚(3.3g，17.96mmol)、4-溴丁酸(3.0g，17.96mmol)和DMAP(0.440g，3.59mmol)的CH2Cl2(30ml)混合物中分批加入EDAC·HCl(5.2g，26.94mmol)。然后，在0℃下将所得混合物搅拌30分钟。随后，逐渐将其升温至室温并且将其搅拌480分钟。然后用NaH2PO4水溶液(5％，50ml)对所得混合物进行稀释，并且用1N HCl将其酸化至pH值3～4。将有机相分离，将所得水相用CH2Cl2(2×50mL)进行萃取。用盐水洗涤所得有机相、用Na2SO4干燥并且进行蒸发，从而得到油状产品，通过快速色谱法(正己烷/EtOAc98∶2)对其进行纯化，从而得到无色油状的4-溴丁酸五氟苯基酯(5.2g，86％)。
在暗处，在氮气中，将4-溴丁酸五氟苯基酯(5.2g，15.61mmol)和AgNO3(6.6g，39.03mmol)的CH3CN混合物在60℃下加热300分钟。
然后对所得混合物进行冷却、浓缩并且用EtOAc对其进行稀释。将所得银盐滤出，将溶剂蒸发。在对其进行快速色谱法(正己烷/EtOAc95∶5)纯化之后，得到无色油状的4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(3.9g，80％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.60(2H，t)，2.86(2H，t)，2.23(2H，m)。
步骤2：式(IIIa)的4-(硝基氧基)丁酸4-乙酰氨基苯基酯的合成
在搅拌和氮气气氛下，向保持在0℃的4-乙酰氨基苯酚(Paracetamol)(0.96g，6.30mmol)、TEA(0.64g，6.3mmol)和DMAP(0.77g，6.3mmol)的CH2Cl2/THF(9∶1，30ml)溶液中加入4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(2.0g，6.30mmol)(制备2)的CH2Cl2(10ml)溶液。在室温下，将所得溶液进一步搅拌20分钟。将所得反应混合物倾倒入pH值为3的缓冲溶液(约50ml)中，用1N HCl将其酸化至pH值3～4并且用CH2Cl2对其进行提取(2×50ml)。所得有机相用盐水洗涤(100ml)、用硫酸钠干燥并且在真空下进行蒸发。通过快速色谱法(正己烷/AcOEt1∶1)对所得残余物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(1.52g，84％)。M.p.、NMR和HPLC分析与文献报道数据一致。
1HNMR(CDCl3)δ：7.55(1H，S)；7.49(2H，d)；7.02(2H，d)；4.58(2H，t)；2.71(2H，t)；2.19(2H，m)；2.14(3H，S)。
实施例2
两步法合成式(IIIb)的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑
步骤1：4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成
使用(制备2)中所述方法合成该化合物。
步骤2：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲 基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑；4-(硝基氧基)丁酸的 合成
使用与实施例1中所述相同的方法，但是由2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(Losartan)(2.13g，5.04mmol)和4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(1.59g，5.04mmol)、TEA(0.7ml，5.04mmol)、DMAP(0.615g，5.04mmol)开始，并且使用DMF作为溶剂。然后用缓冲溶液(pH＝3)对上述混合物进行稀释；将其pH值调节为2～3并且用EtOAc对所得混合物进行提取。将所得有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并进行蒸发。利用快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)对上述所得残余物进行纯化，从而得到白色固体的标题化合物(1.48g，53％)。
m.p.66-68℃
1HNMR(CDCl3)δ：7.85(IH，d)，7.58(2H，m)，7.42(IH，d)，7.11(2H，d)，6.79(2H，d)，5.15(2H，s)，4.94(2H，s)，4.42(2H，t)，2.53(2H，t)；2.21(2H，t)，1.93(2H，m)，1.56(2H，m)，1.29(2H，m)，0.85(3H，t)。
实施例3
两步法合成式(IIIb)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑
步骤1：4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成
使用(制备1)中所述方法合成该化合物。
步骤2：式(IIIb)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯 基]-4-基]甲基]-5-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑的合成
向冷却至0℃的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(0.48g，1.1mmol)、TEA(0.16ml，1.1mmol)和DMAP(0.14mg，1.1mmol)的DMF(3ml)溶液中加入4-硝基氧基丁酸五氟苯基酯(0.36g，1.1mol)的DMF(3ml)溶液。将该反应缓缓升温至室温并且将其搅拌3小时。然后，在减压下将溶剂蒸发。将所得残余物溶于EtOAc(10ml)中，并且用缓冲溶液(pH＝3)对其进行洗涤，随后用盐水对其进行洗涤。用Na2SO4干燥所得有机层、浓缩并且通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)进行纯化，从而得到标题化合物(0.41g，66％)。
实施例4
两步法合成式(IIIc)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-[(4-(硝基氧基)丁基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑
Figure A20058002405100281
步骤1：5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯的合成(制备3)
由5-溴戊酸(1.0g，5.52mmol)和五氟苯酚(1.0g，5.52mmol)开始，应用与制备2中所述相同的方法，得到无色油状的5-溴戊酸五氟苯基酯(1.5g，78％)。
由5-溴戊酸五氟苯基酯(1.5g，4.32mmol)和AgNO3(1.8g，10.80mmol)开始，加热至回流并且应用与制备2中相同的方法，在快速色谱法(正己烷/EtOAc 98∶2)纯化之后，得到浅黄色油状的5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯(0.72g，50％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.53(2H，t)，2.77(2H，t)，2.00-1.85(4H，m)。
步骤2：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲 基]-5-[(4-(硝基氧基)丁基)羰基氧基]甲基-1H-咪唑的合成
应用与实施例1中所述相同的方法，但是由2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(Losartan)(0.93g，2.19mmol)和5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯(0.72g，2.19mmol)、TEA(0.30ml，2.19mmol)、DMAP(0.27g，2.19mmol)开始，在通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)对所得残余物进行纯化之后，获得白色泡沫状的标题化合物(0.72g，60％)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.72-7.48(4H，m)；7.10(2H，d)；6.94(2H，d)；5.24(2H，s)；5.00(2H，s)；4.44(2H，t)；2.10(2H，t)；1.57-1.44(6H，m)；1.29(4H，m)；0.83(3H，t)。
实施例5
两步法合成式(IIId)的1-[(2S)-3-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基硫基]-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸
步骤1：4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯的合成
使用(制备2)中所述方法合成该化合物。
步骤2：1-[(2S)-3-[(3-(硝基氧基)丙基)羰基硫基]-2-甲基-1-氧代丙 基]-L-脯氨酸的合成
应用与实施例1中所述相同的方法，但是由1-[(2S)-3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(Captoprll)(0.41g，1.9mmol)、4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(0.60g，1.9mmol)、TEA(0.26ml，1.9mmol)和DMAP(0.23g，1.9mmol)开始，在通过快速色谱法(CH2Cl2/丙酮80∶20)对所得残余物进行纯化之后，获得为白色泡沫的标题化合物(0.140g，20％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.61(1H，m)；4.51(2H，t)；3.61(2H，m)；3.15(1H，dd)；3.02(1H，dd)；2.72(2H，t)；2.39(1H，m)；2.08(5H，m)；1.27(3H，d)。
实施例6
式(IIIe)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-[((4-(硝基氧基)甲基)苯基]羰基氧基]甲基-1 H-咪唑
Figure A20058002405100301
步骤1：[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯的合成(制备4)
由4-(溴甲基)苯甲酸(5.0g，23.25mmol)和五氟苯酚(4.3g，23.25mmol)开始，应用与制备2中所述相同的方法，得到灰白色固体的4-(溴甲基)苯甲酸五氟苯基酯(5.0g，56％)。
由4-(溴甲基)苯甲酸五氟苯基酯(5.0g，13.12mmol)和AgNO3(5.6g，32.80mmol)开始，将其加热至回流并且应用与制备2中所述相同的方法，在快速色谱法(正己烷/EtOAc 95∶5)纯化之后，得到白色固体的[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯(4.2g，88％)。
m.p.75-76℃。
1HNMR(CDCl3)δ：8.26(2H，d)，7.60(2H，d)，5.55(2H，s)。
步骤2：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲 基]-5-[[((4-(硝基氧基)甲基)苯基]羰基氧基]甲基-1H-咪唑的合成
在搅拌和氮气气氛下，向保持在-5℃的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(Losartan)(3.1g，7.27mmol)、Sc(OTf)3(0.3g，0.61mmol)和DMAP(1.5g，12.12mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯(2.2g，6.06mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。在室温下，将所得溶液进一步搅拌16小时。将所得反应混合物倾倒入pH值为3的缓冲溶液(约50ml)中，用1N HCl将其酸化至pH值3～4并且用CH2Cl2对其进行提取(2×50ml)。所得有机相用硫酸钠进行干燥并且进行蒸发。利用快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)对上述所得残余物进行纯化之后，得到白色固体的标题化合物(1.70g，47％)。m.p.155℃
1HNMR(DMSO)δ：7.73-7.56(5H，m)；7.47(2H，d)；7.24(IH，d)；7.00(4H，m)；5.60(2H，s)；5.36(2H，s)；5.27(2H，s)；2.56(2H，t)；1.53(2H，m)；1.28(2H，m)；0.82(3H，t)。
实施例7
五氟苯基碳酸4-(硝基氧基)丁基酯的合成
在氮气下，向冷却至0℃的五氟苯酚(1g，5.43mmol)和TEA(0.91ml，6.52mmol)的CHCl3(8ml)溶液中滴加加入氯甲酸4-氯丁基酯(0.76ml，5.43mmol)的CHCl3(1ml)溶液。使上述混合物升温至室温并且将其搅拌480分钟。然后用KHSO4水溶液(2％)对其进行稀释，将两相分离并且对所得有机相进行干燥和蒸发，从而得到无色油状的五氟苯基碳酸4-氯丁基酯(1.69g，98％)，不需进一步纯化即可使用。
在氮气下，将五氟苯基碳酸4-氯丁基酯(1.69g，5.3mmol)和NaI(7.99g，53.3mmol)的CH3CN(20ml)混合物回流960分钟。然后，将溶剂蒸发并且将所得残余物吸收在CH2Cl2中，用水(2×50ml)对其进行洗涤。然后，对所得有机相进行干燥和蒸发，从而得到黄色油状的五氟苯基碳酸4-碘丁基酯(1.95g，90％)，不需进一步纯化即可使用。
在氮气中，在暗处，将五氟苯基碳酸4-碘丁基酯(1.95g，4.75mmol)和AgNO3(14.6mmol)的混合物在室温下搅拌24小时。然后，将银盐滤出，随后实施与(制备2)中已述相同的工艺，在进行快速色谱法纯化(正己烷/EtOAc 95∶5)之后，获得无色油状的五氟苯基碳酸4-(硝基氧基)丁基酯(0.99g，60％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.51(2H，t)；4.15(2H，t)；1.94(4H，m)
实施例8
4-硝基苯基碳酸[3-(硝基氧基)甲基]苯基酯的合成
按照与制备3中所述相同的方法，但是由3-(溴甲基)苯酚(9.3g，49.6mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(10g，49.6mmol)开始，在通过快速色谱法(正己烷/EtOAc 85∶15)对所得残余物进行纯化之后，获得为白色固体的4-硝基苯基碳酸3-(溴甲基)苯基酯(3.7g，21％)。
在氮气中，在暗处，将4-硝基苯基碳酸3-(溴甲基)苯基酯(3.6g，10.2mmol)和AgNO3(8.66g，51mmol)的混合物在60℃下加热48小时。然后应用与制备2中所述相同的方法，在快速色谱法纯化之后，获得浅黄色固体的4-硝基苯基碳酸[3-(硝基氧基)甲基]苯基酯(3.3g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.33(2H，d)；7.49(2H，d)；7.49-7.20(4H，m)；5.58(2H，s)。
实施例9
4-(硝基氧基)丁酸N-琥珀酰亚胺基酯的合成
向冷却至0℃的N-羟基琥珀酰亚胺(3.3g，28.74mmol)、4-溴丁酸(4.0g，23.95mmol)和DMAP(0.59g，4.82mmol)的CH2Cl2(40ml)混合物中分批加入DCC(7.4g，35.93mmol)。然后，在0℃下将所得混合物搅拌30分钟。随后，将其逐渐升温至室温并且将其搅拌480分钟。然后，用EtOAc(40ml)对上述混合物进行稀释，将固体滤出并且对溶剂进行蒸发。将所得残余物吸收在EtOAc中，用盐水洗涤所得有机相、用Na2SO4干燥并且进行蒸发。通过快速色谱法(正己烷：EtOAc 70∶30)对所得残余物进行纯化，从而得到为白色固体的4-溴丁酸N-琥珀酰亚胺基酯(3.0g，48％)。
在微波装置(Creator，Biotage)中，将4-溴丁酸N-琥珀酰亚胺基酯(1.8g，6.82mmol)和AgNO3(2.9g，17.04mmol)的CH3CN(18ml)溶液在70℃下加热18分钟。然后将上述混合物冷却、用EtOAc对其进行稀释，将银盐滤出并且将溶剂蒸发，从而得到4-(硝基氧基)丁酸N-琥珀酰亚胺基酯(1.4g，83％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.59(2H，t)；2.87(4H，m)；2.79(2H，t)；2.21(2H，m)。

Claims (12)

1、制备通式(III)化合物的方法
Figure A2005800240510002C1
包括：
使(a)式(I)化合物
R(X)-H
(I)
与(b)式(II)化合物
在二甲基氨基吡啶(DMAP)或者二甲基氨基吡啶和路易斯酸存在下反应，
其中：
在式(I)中，其中X为O或者S的R(X)-为选自以下的化合物的游离基，包括：
Figure A2005800240510002C3
-在式(II)中，t为0或者1，
W选自：
Figure A2005800240510004C1
Y如以下所定义；
-在式(III)中，t、R(X)-和X如上所定义，
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或者支链C1-C20亚烷基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C3-C6亚烷基，其任选地被一个或者多个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、-ONO2或者T0，其中T0为
-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；
-具有5～7个碳原子的亚环烷基，所述环任选地被侧链T取代，其中T为具有1～10个碳原子的直链或者支链烷基，优选T为CH3；
b)
Figure A2005800240510004C2
其中
n为0～20的整数，优选n为0或者1，n1为1～20的整数，优选n1为1～6的整数，更优选n1为1，
n2为0或者1，优选n2为0；
条件是-ONO2基团连接在-(CH2)n1-基团上；
c)
Figure A2005800240510005C1
其中X2为O或者S，
n3、n4和n6为独立地选自0～20的整数，优选n4和n6选自1～5，更优选n4和n6为1，
优选n3选自0～4，更优选n3为0，
n5为0～6的整数，优选为0～4，更优选n5为0，
R6为H、CH3或者硝基氧基，优选R6为H，
R7为CH3或者硝基氧基；
当Y为选自组c)的二价基团时，-ONO2基团连接在-(CH2)n6-基团上；
当Y为选自组d)的二价基团时，-ONO2基团连接在-CH(R7)-基团上；
其中：
n7为0～10的整数；
n8为1～10的整数；
R8、R9、R10、R11相同或者不同，并且为H或者直链或支链C1-C4烷基，优选R8、R9、R10、R11为H；
其中-ONO2基团连接在 上，
其中n8如上所定义；
Y2为含有一个或者多个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环饱和、不饱和或者芳香5元或者6元环，并且其选自
Figure A2005800240510006C3
2、根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物：式(II)化合物的摩尔比为1～0.5，并且摩尔比(II)∶DMAP为1。
3、根据权利要求1和2的方法，其中在式(I)化合物中，R(X)-为(1a)、(1b)或者(1c)，并且其中添加有等摩尔量的无机或者有机碱。
4、根据权利要求1～3的方法，其中在式(II)和(III)中，Y为直链或者支链C1-C20亚烷基。
5、根据权利要求1和2的方法，所述方法在二甲基氨基吡啶和路易斯酸的存在下进行。
6、根据权利要求5的方法，其中摩尔比(II)∶DMAP∶Sc(OTf)3为1∶1∶0.1。
7、根据权利要求5和6的方法，其中所述路易斯酸为Sc(OTf)3。
8、根据权利要求5～7的方法，其中在式(II)和(III)中，Y为
b)
其中
n为0～20的整数，
n1为1，
n2为0；
条件是-ONO2基团连接在-(CH2)n1-基团上。
9、根据权利要求5～8的方法，其中在式(I)化合物中，R(X)-为(1a)、(1b)或者(1c)，并且所述方法在另外的等摩尔量无机碱或者有机碱存在下进行。
10、作为权利要求1方法的中间体的式(II)化合物
Figure A2005800240510008C1
其中t为0或者1，
W选自：
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或者支链C1-C20亚烷基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C3-C6亚烷基，其任选地被一个或者多个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、-ONO2或者T0，其中T0为
-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；
-具有5～7个碳原子的亚环烷基，所述环任选地被侧链T取代，其中T为具有1～10个碳原子的直链或者支链烷基，优选T为CH3；
b)
Figure A2005800240510009C1
其中n为0～20的整数，优选n为0或者1，
n1为1～20的整数，优选n1为1～6的整数，更优选n1为1，
n2为0或者1，优选n2为0；
条件是-ONO2基团连接在-(CH2)n1-基团上；
Figure A2005800240510009C2
其中X2为O或者S，
n3、n4和n6为独立地选自0～20的整数，优选n4和n6选自1～5，更优选n4和n6为1，
优选n3选自0～4，更优选n3为0，
n5为0～6的整数，优选为0～4，更优选n5为0，
R6为H、CH3或者硝基氧基，优选R6为H，
R7为CH3或者硝基氧基；
当Y为选自组c)的二价基团时，-ONO2基团连接在-(CH2)n6-基团上；
当Y为选自组d)的二价基团时，-ONO2基团连接在-CH(R7)-基团上；
e)
Figure A2005800240510010C1
其中：
n7为0～10的整数；
n8为1～10的整数；
R8、R9、R10、R11相同或者不同，并且为H或者直链或者支链C1-C4烷基，优选R8、R9、R10、R11为H；
其中-ONO2基团连接在
其中n8如上所定义；
Y2为含有一个或者多个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环饱和、不饱和或者芳香5元或者6元环，并且其选自
Figure A2005800240510011C1
11、式(II)化合物，其中Y为
a)
-直链或者支链C1-C20亚烷基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C3-C6亚烷基，其任选地被一个或者多个选自以下的取代基所取代：卤素原子、羟基、-ONO2或者T0，其中T0为
-OC(O)-(C1-C10烷基)-ONO2或者-O-(C1-C10烷基)-ONO2；
-具有5～7个碳原子的亚环烷基，所述环任选地被侧链T取代，其中T为具有1～10个碳原子的直链或者支链烷基，优选T为CH3；
b)
其中n为0～20的整数，优选n为0或者1，
n1为1～20的整数，优选n1为1～6的整数，更优选n1为1，
n2为0或者1，优选n2为0；
条件是-ONO2基团连接在-(CH2)n1-基团上。
12、根据权利要求10和11的式(II)化合物，为
4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯，
5-(硝基氧基)戊酸五氟苯基酯，
[4-(硝基氧基)甲基]苯甲酸五氟苯基酯，
五氟苯基碳酸4-(硝基氧基)丁基酯，
4-硝基苯基碳酸[3-(硝基氧基)甲基]苯基酯，
4-(硝基氧基)丁酸N-琥珀酰亚胺基酯。
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