RU2122541C1

RU2122541C1 - Способ получения серосодержащих производных имидазола, промежуточные соединения

Info

Publication number: RU2122541C1
Application number: RU93057746A
Authority: RU
Inventors: Бхатнагар Неержа; Бюандиа Жан; Гриффуль Кристин
Original assignee: Руссель Юклаф
Priority date: 1993-09-16
Filing date: 1993-12-30
Publication date: 1998-11-27
Also published as: IL108131A0; US5391732A; YU48702B; ZA9419B; HRP940004A2; AU5300394A; NO940018D0; PL301777A1; NO940018L; CZ1294A3; DK0644188T3; HU9400020D0; HUT67958A; EP0644188B1; CN1100415A; EP0644188A1; ATE229006T1; SK594A3; BR9400016A; DE69431824T2

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения серосодержащих производных имидазола общей формулы (I), обладающих ценными фармакологическими свойствами, и к новым промежуточным продуктам формулы III, IV и V

(I)
где
R₁ - C₁-C₄-алкил;
R₂ - алкилтионил, содержащий 1-4 атома углерода, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, алкокси, бензилокси, а также означает фенилтио или меркапто;
R₃ - карбоксил, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир с линейным или разветвленным C₁-C₄-алкилом, или гидроксиалкил;
R₄ - радикал (CH₂)_m-SO₂-X-R¹⁰, где X - NH-, NHCONH-, NHCO-O-; R¹⁰-водород или C₁-C₃-алкил, m = 0, 1;
взаимодействием амидазола формулы II

(II)
с соответствующим галогенпроизводным - соединением формулы III

(III)
где
B - атом бора;
X₁ и X₂ - гидроксил или X₁ с X₂ образуют вместе с атомом бора, с которым они связаны, цикл с получением соединения IV

(IV)
которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы V

(V)
где
X₄ - атом галогена.

Соединения формулы (I) или их соли могут использоваться в качестве средств при лечении артериальной гипертонии, сердечной или почечной недостаточности и для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики. 4 с. и 3 з. п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новому методу получения серосодержащих производных имидазола и к новым полученным промежуточным продуктам.

Предметом настоящего изобретения является новый метод получения продуктов формулы (I):

(I)
в которой
R₁ представляет собой такие радикалы, как алкильный, алкенильный, алкинильный, алкилтионильный, каждый из которых может быть линейным или разветвленным и включает не более 10 атомов углерода, или же циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 7 атомов углерода, причем все указанные радикалы могут быть замещены,
R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбраны среди:
а) атома водорода, галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, меркапто, формильный, ацильный, карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, нитрильный, цианильный, и -PO₃(R)₂, где R представляет собой атом водорода, алкильный или фенильный радикал с возможностью замещения;
б) радикалов -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, в котором m1 принимает целочисленное значение от 0 до 4, m2 принимает целочисленное значение от 0 до 2, а X представляет собой простую связь или радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N= CH-N-R₁₃, -NH-CO-NH-, а R₁₀ и R₁₃, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, или же циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, фенильный или бензильный радикал с возможностью замещения, или же такие радикалы, как пиридильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный;
в) алкильного, алкенильного, алкоксильного и алкилтионильного радикалов, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем каждый из вышеуказанных радикалов, линейных или разветвленных, включающих не более 6 атомов углерода, может быть разорван одним или несколькими гетероатомами, выбранными среди атомов серы, кислорода или азота, с возможностью замещения;
г) фенильного, бензоильного и фенилтионильного радикалов, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем указанные радикалы могут быть замещенными;
д) радикалов

в которых:
или R₆ и R₇ или R₈ и R₉, одинаковые или различные, выбраны среди:
атома водорода,
аминокислот,
алкильного и алкенильного радикалов, включающих не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения,
фенильного, бензильного и фенетильного радикалов, с возможностью замещения,
радикала -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше,
или R₆ и R₇ или R₈ и R₉ соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, содержащий 5, 6 или 7 атомов, или радикал, состоящий из одинаковых или различных конденсированных циклов, содержащий от 8 до 14 атомов, причем они могут включать один или несколько других гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, таких радикалов как гидроксильный, нитрильный, алкильный и алкоксильный, включающих не более 6 атомов углерода, аминный, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или различными алкильными радикалами, включающими не более 6 атомов углерода, и фенильный,
или R₈ и R₉, одинаковые или различные, представляют собой ацильный радикал, или один из R₈ или R₉ представляет собой карбамоильный, алкоксикарбонильный или бензилоксикарбонильный радикал, или R₈ и R₉ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо,
е) радикала -S-S-R₁₂, в котором R₁₂ имеет значения, определенные для R₂ или R₃ в пунктах с а) по д), за исключением аминного и алкоксильного радикалов, причем следует иметь ввиду, что хотя бы один из R₂ и R₃ представляет собой алкоксильный радикал с возможным замещением или радикал -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, R₄ выбран среди радикала -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, галогенного атома, нитрильного радикала, радикалов -(CH₂)_m1-COOR₁₄, -(CH₂)_m1-CONHR₁₄, -(CH₂)_m1-CN, в которых m1 имеет вышеуказанное значение, -SO₂-NH-SO₂-R₁₄, -NH-SO₂-R₁₄, -PO₃R₁₄, -NH-SO₂-CF₃ и

-(CH₂)_m1-SO₃R₁₄, -CO-NH-OR₁₄, -CO-NH-NH-SO₂-CF₃, -CO-NH-SO₂-R₁₄, -CH₂SO₂NHCO-R₁₄, -CH₂CONH-SO₂R₁₄, -NHSO₂NHCO-R₁₄, -NHCONHSO₂-R₁₄, -CONHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHCONR₁₄R₁₅, -SO₂N(R₁₄)OR₁₅, -SO₂NHSO₂R₁₄,
-SO₂NHSO₂R₁₄, -SO₂NHPO(R₁₄)₂, -CONHPO(R₁₄)₂, -SO₂NHCN, -SO₂NHCOR₁₄, -SO₂NHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHSO₂N(CH₂CH₂)₂Y, -NHSO₂NHSO₂R₁₄, -NHSO₂NHPO(R₁₄)₂,
-NHSO₂R₁₄, -NR₁₄COCO₂H, -SO₂NHCO₂R₁₄, в которых R₁₃ имеет вышеуказанное значение, а R₁₄ и R₁₅, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, с возможностью замещения, а Y представляет собой атом кислорода или серы, причем все радикалы: алкильный, алкенильный, циклоалкильный, алкилтионильный, фенилтионильный, алкоксильный, фенильный, бензильный могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, нитрильного радикала, алкильного, алкенильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, аминного, моно и диалкиламинного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, галоалкильного, алкилтионильного, галоалкилтионильного, галоалкоксильного, фенильного, пиридильного, бензильного, фенетильного, бензоильного, феноксильного, бензилоксильного, фенилтионильного, карбамоильного, ацильного, ацилоксильного и тетразолильного, причем указанные продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I), причем отличительной особенностью является то, что соединение формулы (II):

(II)
в которой
R'₁, R'₂ и R'₃ имеют указанные выше значения соответственно для R₁, R₂ и R₃, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены, вводится в реакцию с соединением формулы (III):

(III)
в которой
Hal представляет собой галогенный атом, B является атомом бора, а X₁, X₂ таковы что:
или X₁ и X₂, одинаковые или различные, представляют собой гидроксильный, алкильный или алкоксильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, фенильный или феноксильный радикал,
или X₁ с X₂ образуют вместе с атомом бора, с которым они связаны, цикл, выбранный среди:

причем
X₃ представляет собой атом водорода или алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, для получения продукта формулы (IV):

(IV)
в которой
R'₁, R'₂, R'₃, X₁, X₂ и B имеют вышеуказанные значения, после чего этот продукт формулы (IV) вводят в реакцию с продуктом формулы (V):

(V)
в которой
X₄ представляет собой галогенный атом, алкоксильный, трифлатовый радикал или радикал -O-SO₂F, а R'₄ имеет значение, указанное выше для R₄, где возможные функциональные группы могут быть защищены, для получения продукта формулы (I'):

(I')
который при желании и в случае необходимости подвергают одной или нескольким из нижеперечисленных реакций в произвольном порядке:
а) реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,
б) реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или основанием,
в) реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,
г) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы,
д) реакции превращения функциональной циано-группы в кислую функциональную группу,
е) реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу,
ж) реакции превращения функциональной алкокси-группы в гидроксильную функциональную группу,
з) реакции окисления группы, включающей атом серы, в соответствующий сульфоксид или сульфон,
и) реакции превращения функциональной сульфоксидной или сульфонной группы в соответствующую сульфоксиминную функциональную группу,
к) реакции превращения функциональной нитрильной группы в тетразольную функциональную группу,
л) реакции разделения рацемических форм на раздельные продукты,
м) реакции превращения карбоксильного радикала в карбамоильный,
н) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильный,
причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В радикале -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, как определено выше, когда m1 отличается от 0, радикал (CH₂)_m1 имеет значения алкиленных радикалов, таких как, например, метилен, этилен, н-пропилен или н-бутилен, и, в частности, когда m1 имеет значение 0, 1 или 2, радикал (CH₂)_m1 представляет собой соответственно простую связь, метиленный или этиленный радикал.

Среди значений -S(O)_m2-X-R₁₀ можно назвать, например, причем этот перечень не будет исчерпывающим, такие радикалы, как: -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, -SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CH₂-C₆H5, -CH₂-SO₂-NH₂, -CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-CF₃, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-D, где D представляет собой радикал, такой как фенильный, пиридинный или пиримидинный,

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-CH=CH-CH₃,

где A и B, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, фенильного, пиридильного и пиримидильного радикалов,

где
n = 1 или 2.

В продуктах формулы (I), а также в нижеследующем:
термин линейный или разветвленный алкильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, но может также означать радикалы пентильный или гексильный и, в частности, изопентильный и изогексильный;
термин линейный или разветвленный алкенильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как винильный, аллильный, 1-пропенильный, бутенильный и, в частности, 1-бутенильный или пентенильный;
термин линейный или разветвленный алкинильный радикал означает, в первую очередь, радикалы - этинильный, пропинильный, бутинильный, линейный или разветвленный.

Среди алкильных радикалов, разорванных одним или несколькими гетероатомами, можно назвать такие радикалы, как метоксиметильный, метоксиэтоксиметильный, пропилтиопропильный, пропилоксипропильный, пропилтиоэтильный, метилтиометильный.

термин галогенный атом означает, в первую очередь, атом хлора или брома, однако он может также представлять атом фтора или иода;
термин линейный или разветвленный алкоксильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как метоксильный, этоксильный, пропоксильный или изопропоксильный, однако он может также представлять собой линейный, вторичный или третичный бутоксильный радикал;
термин ацильный радикал означает, в первую очередь, радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, как, например, такие радикалы, как формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный, однако он может также представлять собой радикалы, такие как пентаноильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный;
термин амино, замещенный одним или двумя алкильными радикалами, означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал (алкильные радикалы) выбран (выбраны) среди алкильных радикалов, как определено выше, как, например, для моноалкиламино - метиламинный или этиламинный радикал или, например для диалкиламино - диметиламинный или же метилэтиламинный;
термин ацилоксильный радикал означает, например, радикал, в котором ацильный радикал имеет указанные выше значения и означает, в первую очередь, такие радикалы, как формилоксильный, ацетилоксильный, пропионилоксильный, бутирилоксильный или бензоилоксильный;
термин циклоалкильный радикал означает, в первую очередь, такие радикалы, как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный;
термины моноциклический радикал и радикал, состоящий из конденсированных циклов, означают насыщенные или ненасыщенные радикалы;
термин моноциклический радикал означает насыщенные радикалы, например, пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный, морфолинильный, тиоморфолинильный, азепинильный радикалы, или ненасыщенные радикалы, например, пираннильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидинильный, пиридазинильный, тиазолильный, тиадиазолильный, оксазолильный, фуразаннильный, пирролинильный, такой как δ -2-пирролинильный, имидазолинильный, такой как δ -2-имидазолинильный, пиразолинильный, такой как δ -3-пиразолинильный, а также изомеры положения гетероатома (гетероатомов), которые могут быть включены в указанные радикалы, такие как, например, изотиазолильный или изоксазолильный радикалы;
термин радикал, состоящий из конденсированных циклов, означает насыщенные радикалы, например, 1-окса спиро[4,5]децильный, тетрагидропирран-2-спироциклогексильный, циклогексанспиро-2'-(тетрагидрофуранильный) или 1,10-диаза антр-4-ильный радикалы, или ненасыщенные радикалы, например, бензотиенильный, нафто[2,3-b] тиенильный, инденильный, индолизинильный, изоиндолильный, 3H-индолильный, индолильный, индазолильный, пуринильный, хинолизинильный, бензопирролильный, бензимидазолильный, изохинолинный, хинолильный, фталазинильный, нафтиридинильный, хиноксалинильный, хиназолинильный, циннолинильный, птеридинильный, карбазолильный, β- -карболинильный, акридинильный, феназинильный, индолинильный, изоиндолинильный или же конденсированные полициклические системы, состоящие из гетероциклических моноциклов, таких как, например, определенные выше, например: фуро[2,3-b]пиррол или тиено[2,3-b]фуран;
термин галоалкильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал соответствует определенному выше и замещается одним или несколькими галогенными атомами, как определено выше, как, например, бромэтил, трифторметил, трифторэтил или же пентафторэтил;
термин алкилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал соответствует определенному выше, как, например, метилтио или этилтио;
термин галоалкилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал соответствует определенному выше и замещен одним или несколькими галогенными атомами, как определено выше, как, например, бромэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или же пентафторэтилтио;
термин галоалкоксильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкоксильный радикал соответствует определенному выше и замещен одним или несколькими галогенными атомами, как определено выше, как, например, бромэтокси, трифторметокси, трифторэтокси или же пентафторэтокси;
термин карбамоильный радикал также означает карбамоильные радикалы, замещенные, например, низшей N-моноалкилкарбамоильной группой, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, низшей карбамоильной группой N,N-диалкил, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, карбамоильной группой N-(низший гидроксиалкил), такой как N-(гидроксиметил)карбамоил, N-(гидроксиэтил)карбамоил, низшей карбамоилалкильной группой, такой как карбамоилметил, карбамоилэтил;
термин фенильный радикал, защищенный алкилтионильным радикалом, представляет, например, бензилтионильный радикал.

В продуктах формулы (I), а также в нижеследующем алкильный, алкенильный, циклоалкильный и фенильный радикалы, которые могут представлять или включать R₁, R₂, R₃ и R₄, могут принимать значения, указанные выше для данных радикалов и могут или не могут замещаться одним или несколькими одинаковыми или различными заменителями, как определено выше для указанных радикалов.

Таким образом, R₂ и R₃ могут, например, представлять собой радикалы, такие как алкилтионильный, фенилтионильный, алкилсульфинильный, фенилсульфинильный, алкилсульфонильный или арилсульфонильный, но также и циклоалкилтионильный радикал, как, например, циклогексилтио:
термины алкилтионильный, алкилсульфинильный и алкилсульфонильный радикалы означают радикалы, в которых линейный или разветвленный алкильный радикал может иметь, например, значения, указанные выше для алкильного радикала; таким образом, эти радикалы означают, в первую очередь, радикалы метилтио, гидроксиметилтио, этилтио, аминоэтилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, но могут также представлять собой радикалы пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио, или же радикалы, в которых радикал тио оксидирован в радикал сульфинил или сульфонил.

В зависимости от значений m1, m2 и R₁₀ в радикале -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, R₂ и R₃ могут также представлять следующие радикалы: фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио, N-метилимидазолилтио, или же радикалы, в которых радикал тио оксидирован в радикал сульфинил или сульфонил, как, например, в фенилсульфиниле или в фенилсульфониле.

В качестве примеров замещенных алкильных радикалов можно назвать радикалы, замещенные одним или несколькими фенильными радикалами, например бензильный, дифенилметильный, трифенилметильный радикалы, и радикалы, замещенные пиридильным радикалом, например пиридилметильный радикал, причем следует учитывать, что в вышеуказанном неисчерпывающем перечне примеров радикалов алкильный радикал может быть безразлично представлен такими радикалами, как этильный, пропильный или бутильный, такими как, например, в фенэтильном радикале.

В качестве примеров замещенных алкенильных радикалов можно назвать радикалы, замещенные одним или несколькими фенильными или пиридильными радикалами, как указано в вышеприведенных примерах, в которых алкильный радикал замещен алкенильным радикалом, например, фенилвинильный или фенилаллильный радикалы.

Вышеуказанные карбамоильный и аминный радикалы, в частности радикалы

означают радикалы, в которых с атомом азота связаны два радикала, одинаковых или различных, выбранных среди атома водорода для получения аминного радикала; алкильные радикалы, определенные выше для получения моноалкильных или диалкиламинных радикалов, в которых линейные или разветвленные алкильные радикалы включают от 1 до 6 атомов углерода, в частности метильный, этильный, изопропильный, метоксиметильный, метоксиэтильный, этоксиэтильный радикалы; фенильный, бензильный, фенетильный радикалы, с возможностью замещения для получения, например, фениламинного или бензиламинного радикала.

Среди замещенных карбамоильных радикалов можно назвать в качестве замещенного карбамоильного радикала такие группы, как низшая N-моноалкилкарбамоильная группа, например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил; низшая N,N-диалкилкарбамоильная группа, например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил; (низшая гидроксиалкильная) N-карбамоильная группа, например, N-(гидроксиметил)карбамоил, N-(гидроксиэтил)карбамоил; низшая карбамоилалкильная группа, например, карбамоилметил, карбамоилэтил; фенилкарбамоил; пиридилкарбамоил; бензилкарбамоил; N-метил N-фенилкарбамоил; пиридилметилкарбамоил.

Термин аминокислота означает, в первую очередь, остаток, производный от одной из природных аминокислот, таких как α-аминоуксусная кислота, аминопропионовая кислота, α-аминоизовалериановая кислота, α-аминоизоеапроновая кислота, α- амино- β -метил- β / -этилпропионовая кислота, β -фенил- -α-аминопропионовая кислота и, в первую очередь, α-пирролидинкарбоновая кислота или другая природная аминокислота, известная специалистам.

Среди радикалов -(CH₂)_m1-X-R₁₀, которые могут быть представлены R₆, R₇, R₈ или R₉, можно назвать, в частности, радикалы -NH-SO₂-CH₃, -NH-SO₂-C₆H₅, -NH-SO₂-CF₃, -NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -CO-NH-SO₂-C₆H₅, -CO-NH-SO₂-CH₃,
-CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅.

Гетероцикл, который может быть образован R₆ и R₇ или R₈ и R₉, предпочтительно насыщен.

Он может быть замещен уже указанными ранее заменителями, в частности одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов хлора и фтора, такими радикалами как метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, бензоильный, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный; в качестве примера можно назвать такие радикалы, как метилпиперазинильный, этилпиперазинильный, пропилпиперазинильный, фенилпиперазинильный или бензилпиперазинильный радикалы; при этом в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как указано ранее, как, например, в хлорфениле или трифторфениле.

Ацильные радикалы, которые могут быть представлены R₈ и R₉, могут быть выбраны, в частности, среди таких радикалов, как ацетильный, пропионильный, бутирильный, пентаноильный и карбамоильный.

В тех случаях, когда R₈ или R₉ представляет собой алкоксикарбонильный радикал, этим радикалом, в первую очередь, является трет-бутилоксикарбонильный.

Карбоксильный радикал (карбоксильные радикалы) продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль или в сложный эфир различными группами, известными специалистам, среди которых можно в качестве примера назвать:
среди солеобразующих соединений: минеральные основания, такие как, например, соль натрия, калия, лития, кальция, магния или аммиака, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин,
среди этерифицирующих соединений: алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем указанные алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, среди галогенных атомов, таких радикалов, как гидроксильный, алкоксильный, ацильный, ацилоксильный, алкилтионильный, аминный или арильный, как, например, в хлорметильной, гидроксипропильной, метоксиметильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной группах.

Добавляемыми солями с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, образованные с бромистым водородом, иодистым водородом, хлористоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспаргиновой, аскорбиновой кислотами, с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота, α-этандисульфокислота и β-этандисульфокислота, с арилмоносульфокислотами, такими как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами.

Когда R₂ и R₃ представляют собой оба алкилтионильную или фенилтионильную серосодержащую группу, которая может быть окислена, причем R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными, предпочтительными продуктами изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), в которых указанные серосодержащие группы обладают той же степенью окисления.

Среди предпочтительных продуктов изобретения находятся, в частности, продукты формулы (I), в которых один из R₂ и R₃ представляет собой серосодержащую группу, которая может быть окислена, как указано выше, а второй из R₂ и R₃ представляет собой такой радикал, как алкильный, алкоксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, или фенильный с возможностью замещения одним или несколькими заменителями, как указано выше.

Среди предпочтительных продуктов изобретения находятся, в первую очередь, продукты формулы (I), в которых R₂ представляет собой серосодержащий радикал.

R₂ и/или R₃ могут, в частности, представлять собой такие радикалы, как алкилтионильный или алкенилтионильный, которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов, таких как формильный, гидроксильный, алкоксильный, ацилоксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, аминный, замещенный аминный, карбамоильный, замещенный карбамоильный, алкилтионильный, фенилтионильный, пиридинильный, пиримидинильный, фенильный.

Среди заменителей, которые могут содержать радикалы R₂ и R₃, аминный и карбамоильный радикалы могут, в частности, быть замещены одним или двумя алкильными радикалами и вышеперечисленными аминокислотами.

Замещенный аминный и карбамоильный радикалы, которые могут содержать радикалы R₂ и R₃, могут также составлять гетероцикл наподобие вышеперечисленных.

R₂ и R₃ могут также представлять алкилтионильные радикалы, замещенные одним или несколькими галогенными атомами, такими как хлор и фтор. В качестве примера можно назвать радикалы -S-CF₃, -S-CHF₂, -S-CH₂F, -S-CF₂-CHF₂, -S-CF₂-CHFCl.

Таким образом, R₂ и R₃ могут представлять следующие радикалы, в которых n, n1 и n2, одинаковые или различные, имеют значения от 0 до 2:

-SO₃H; -S-CH₃;
-S-(CH₂)_n1-S-(CH₂)_n2-X₄;
-S-(CH₂)_n-X₄;
-S-(CH₂)_n1-NH-(CH₂)_n2-X₄;
-S-CH=CH-(CH₂)_n-X₄;
-S-(CH₂)_n1-CH=CH-(CH₂)_n2-X₄;
где
X₄ представляет собой H, OH, циклогексил, пиридил, фенил, CHO, COOH, NH₂ или

Радикалы R₂ и R₃ могут также представлять, в частности, следующие радикалы: -COOH; -CO₂X₅; -SX₅; -NH₂; -C

N; -OMe; -OEt; -CH=CH-COOH; тетразолил;

во всех их изомерных и цис-транс-изомерных формах,

-NH-CH₂-COO-X₂
-NH-COO-X₂
где
X₂ представляет собой алкильный или арильный радикал.

Радикалы R₂ и R₃ могут, в частности, представлять собой радикал:

Таким образом, продукты формулы (I) представляют, в частности, продукты, в которых R₂ и R₃ имеют указанные выше значения и, в первую очередь, продукты, в которых R₂ представляет собой алкилтионильный радикал, который может быть замещен, как указано выше, или алкоксильный радикал, такой как, например, метоксильный, а R₃ представляет собой карбоксильный радикал, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, или амидированный радикал, такой как, в частности, -COOH, -COO метил, -COO этил, -CONH₂ или

Среди предпочтительных значений R₄ можно назвать, в частности, цианильный радикал, радикал -(CH₂)_m1-SO₂-R₁₀, как указано выше, и, в частности, нижеперечисленные радикалы:
-SO₂-NH-CO-NH-CH₂CH=CH₂, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃,
-SO₂-

-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃,
K⁺

Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I), отвечающий формуле (I_a):

в которой:
R_1a представляет собой линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
R_2a и R_3a, одинаковые или различные, выбраны среди:
а) атома водорода, радикалов, таких как меркапто, формильный, карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир, галогенного атома, гидроксильного, цианильного, нитрильного, ацильного радикалов;
б) радикалов, таких как алкильный, алкенильный, алкоксильный, алкилтионильный, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем каждый из вышеуказанных радикалов может быть линейным или разветвленным и включает не более 6 атомов углерода, таких радикалов как фенильный, бензоильный, фенилтионильный, в котором атом серы может быть моно или диокисленным, причем все перечисленные радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди:
галогенных атомов,
таких радикалов, как гидроксильный, трифторметильный, цианильный, нитрильный, формильный, алкильный и алкоксильный, включающий не более 4 атомов углерода, фенильный и карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир,
в) радикалов

в которых:
или R_6a, R_7a, R_8a и R_9a, одинаковые или различные, выбраны среди атомов водорода, аминокислот, алкильных радикалов, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода, фенильного, бензильного, фенетильного радикалов,
или R_6a и R_7a и R_8a и R_9a соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, причем эти одинаковые или различные радикалы выбраны среди таких радикалов, как имидазолильный, пирролильный, пирролинильный, пирролидинильный, пиридильный, пиперидинильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный, пиперазинильный, фенилпиперазинильный, пиперидильный, оксазолильный, морфолинильный и тиоморфолинильный, азепинный, индолильный, причем перечисленные радикалы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, нитрильный, алкильный и алкоксильный, причем указанные радикалы включают не более 6 атомов углерода и фенила,
R_4a представляет собой радикал, такой как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, радикал -(CH₂)_p-SO₂-X_a-R_10a, в котором p имеет значения 0 и 1, X_a, представляет собой радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-,

-NH-CO-NH- или простую связь, а R_10a и R_13a, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, пиридильный, фенильный, бензильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный; при этом алкильный и алкенильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, нитрильного радикалов, алкильного, алкенильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, цианильного, аминного, моно и диалкиламинного, карбоксильного, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, фенильного, тетразолильного, причем вышеперечисленные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a), причем отличительной особенностью является то, что для их получения, как описано выше, используют продукты формул (II), (III) и (IV), в которых R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ имеют значения, указанные выше соответственно для R_1a, R_2a, R_3a и R_4a, в которых функциональные группы могут быть защищены.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I), отвечающий формуле (I_b):

(I_b)
в которой:
R_1b представляет собой алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
R_3b представляет собой атом водорода, формильный, ацилоксильный, алкильный или алкоксильный радикал с возможностью замещения и карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир алкильным радикалом,
R_2b представляет собой такой радикал, как фенилтионильный, фенилсульфонильный, фенилсульфинильный, алкилтионильный, алкилсульфонильный или алкилсульфинильный, с возможностью замещения, как во всех радикалах, которые могут быть представлены R_2b и R_3b, алкильный, алкоксильный радикалы, включающие не более 6 атомов углерода, а фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и таких радикалов, как гидроксильный, трифторметильный, ацилоксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, фенильный, пиридильный, тетразолильный, алкильный и алкоксильный, включающие не более 4 атомов углерода, причем они сами могут быть замещены алкоксильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода,
R_4b представляет собой такой радикал, как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, радикал -SO₂-X_b-R_10b, в котором X_b представляет собой радикал -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-,

-NH-CO-NH- или простую связь, а R_10b и R_13b, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, метильный, этильный, пропильный, винильный, аллильный, пиридильный, фенильный, бензильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный, причем вышеуказанные продукты формулы (I_b) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_b), причем отличительной особенностью является то, что для их получения, как описано выше, используют продукты формул (II), (III) и (IV), в которых R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ имеют значения, указанные выше соответственно для R_1b, R_2b, R_3b и R_4b, в которых функциональные группы могут быть защищены.

Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь, вышеуказанный метод получения продуктов формулы (I), отвечающий формуле (I_d):

(I_d)
в которой:
R_1d представляет собой алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода,
R_3d представляет собой радикал:
карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, формильный, ацилоксильный, алкильный, включающий не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения гидроксильным радикалом,
R_2d представляет собой радикал:
фенилтионильный, фенилсульфонильный, фенилсульфинильный, алкилтионильный, алкилсульфонильный или алкилсульфинильный, в котором алкильный радикал включает не более 4 атомов углерода,
а R_4d представляет собой радикал -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CO-O-R_10d, -SO₂-N= CH-NR_13d или -SO₂-NH-CO-NH-R_10d, в котором R_10d и R_13d, одинаковые или различные, выбраны среди атома углерода, метильного, этильного,

-пропильного и пропенильного, причем указанные продукты формулы (I_d) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_d), причем отличительной особенностью является то, что для их получения, как описано выше, используют продукты формул (II), (III) и (IV), в которых R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ имеют значения, указанные выше соответственно для R_1b, R_2b, R_3b и R_4b, в которых функциональные группы могут быть защищены.

Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь, вышеуказанный метод, отличающийся тем, что на начальном этапе используется продукт формулы (II), в которой R'₁ представляет собой алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, R'₃ представляет собой радикал, такой как карбоксильный, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир линейным или разветвленным алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, формильный, ацилоксильный, алкильный, включающий не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения гидроксильным радикалом,
R'₂ представляет собой радикал:
фенилтионильный, фенилсульфонильный, фенилсульфинильный, алкилтионильный, алкилсульфонильный или алкилсульфинильный, в котором алкильный радикал включает не более 4 атомов углерода, а функциональные группы могут быть защищены, а также продукт формулы (V), в которой R'₄ представляет собой радикал -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CO-O-R_10d, -SO₂-N=CH-NR_13d или -SO₂-NH-CO-NH-R_10d, в котором R_10d и R_13d, одинаковые или различные, выбраны среди атома углерода, метильного, этильного

-пропильного и пропенильного, с возможностью защиты функциональных групп.

Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь, вышеуказанный метод, отличающийся тем, что на начальном этапе используется продукт формулы (II), в которой R'₃ представляет собой радикал, такой как алкоксильный или карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир,
а R'₂ представляет собой алкилтионильный или фенилтионильный радикал с возможностью окисления в форме сульфоксида или сульфона, причем указанные алкоксильный, алкилтионильный и фенилтионильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, алкильного или алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильного, аминного, моно или диалкиламинного, цианильного, ацильного, ацилоксильного или фенильного радикалов.

Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный метод получения продуктов формулы (I), отвечающих следующим формулам:
- 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(фенилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2- бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(метилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 4'-[[2-бутил 4-(этилтио) 5-(гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота,
- 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(этилсульфонил) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(этилсульфинил) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(фенилсульфонил) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(фенилсульфинил) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 1-[[2'-тетразолил (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(метилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
- 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] -1H-имидазол 5-карбоновая кислота, дикалиевая соль.

Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь, вышеописанный метод получения продуктов формулы (I), отвечающих следующим формулам:
- 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
- 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоновая кислота,
- 2-бутил 4-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоновая кислота, дикалиевая соль.

В предпочтительных условиях внедрения настоящего изобретения продукт формулы (III) таков, что Hal представляет собой, в первую очередь, атом брома, но может также являться и атомом хлора или иода.

Реакция продукта формулы (III) с продуктом формулы (II) может производиться в растворителе, таком как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилпропилкарбамид, диметоксиэтан или диметилсульфоксид в растворителе в состоянии кипения или при комнатной температуре, желательно при взбалтывании; реакцию желательно производить в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или калия, метилат, этилат или трет-бутилат натрия или калия, или же, в первую очередь, карбоната натрия, калия или цезия.

Реакция полученного таким образом продукта формулы (IV) с соединением формулы (V), как определено выше, в котором X₄ является, в первую очередь, атомом брома, иода или хлора, может производиться в растворителе, таком как, например, смесь толуола и этанола, или же диметилформамид в присутствии слабого основания, такого как, например, бикарбонат натрия, калия или цезия, желательно в присутствии катализатора, такого как, например, тетракис трифенилфосфинпалладий или смесь трифенилфосфина и диацетата палладия или же тетракис трифенилфосфинникель.

Среди других катализаторов можно назвать, например, комплексные соединения никеля, палладия, родия или платины, в первую очередь, комплексные соединения палладия: бис (дибензилиденацетон) палладий в присутствии PPh₃; трис ((дибензилиденацетон) палладий; трансбензил (хлор) бис (трифенилфосфин) палладий; Pd(OAc)₂ трис фурилфосфин; Pd(OAc)₂ трифенилфосфин; тетракис (трифенилфосфин) палладий; 1,4 бис (дифенилфосфино) бутан Pd, Cl, Br или OAc; 1,3 бис (дифенилфосфино) пропан Pd, Cl, Br или OAc; 1,2 бис (дифенилфосфино) этан Pd, Cl, Br или OAc; 1,1 бис (дифенилфосфино) ферроцен Pd, Cl, Br или OAc.

В реакции продукта формулы (IV) с продуктом формулы (V) используемые растворители желательно предварительно подвергнуть дегазированию, например, путем аргонного барботирования.

Различные функциональные группы, которые могут входить в некоторые соединения определенных выше реакций, могут при необходимости быть защищены: речь идет, например, о таких радикалах, как гидроксильный, ацильный, свободный карбоксильный или же аминный и моноалкиламинный, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Перечень различных используемых защитных групп приводится, например, во французском патенте BF 2 499 995.

Ниже приводится неисчерпывающий перечень примеров защиты функциональных групп:
гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими как, например, трет-бутильный, триметилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, метоксиметильный, тетрагидропиранильный, бензильный или ацетильный,
аминные группы могут быть защищены, например, такими радикалами, как ацетильный, тритильный, бензильный, трет-бутоксикарбонильный, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов,
ацильные группы, такие как формильная группа, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, таких как диметил или диэтилкеталь или диоксикетальный этилен,
кислые центры описанных выше продуктов могут, при желании, быть аминированы первичным или вторичным амином, например в метиленхлорид в присутствии, например, хлоргидрата 1-этил-3-(диметиламинопропил) карбодиимида при комнатной температуре,
кислые центры могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, полученных с помощью легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры, или же сложных эфиров, широко известных в химии пептидов.

В зависимости от значений R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ полученные таким образом продукты формулы (I') могут являться или не являться продуктами формулы (I).

В тех случаях, когда продукты формулы (I') не представляют собой продукты формулы (I), они могут подвергаться, при желании и в случае необходимости, нижеуказанным реакциям для получения продуктов формулы (I).

Выделение защитных групп, как например, указанные выше, может производиться в общепринятых у специалистов условиях, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота или же путем каталитической гидрогенизации.

Группа фталимидо может быть выделена гидразином.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом реакций превращения в соль, например, минеральной или органической кислотой, в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом, при возможных функциональных карбокси-группах, реакции превращения в соль неорганическим или органическим основанием или же превращения в сложный эфир: указанные реакции превращения в сложный эфир и в соль могут выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Возможные превращения сложноэфирных групп в кислую функциональную группу указанных выше продуктов могут, при желании, выполняться в общепринятых у специалистов условиях, в частности, методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты.

Возможные функциональные цианогруппы описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в кислую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например, методом двойного гидролиза в кислой среде, как, например, в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем указанные три компонента используются, как правило, в равных пропорциях, или же в кипящей смеси едкого натра, этанола и воды.

Возможные функциональные карбокси-группы, свободные или превращенные в сложный эфир, описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в спиртовую функциональную группу общеизвестными у специалистов методами: для функциональных карбокси-групп, превращенных в сложный эфир, можно использовать, в частности, гидрид лития и алюминия в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или же диоксан или этиловый эфир.

Для свободных функциональных карбокси-групп можно использовать, в частности, гидрид бора.

Возможные функциональные алкокси-группы, в частности такие, как метокси, описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в гидроксильную функциональную группу, в общепринятых у специалистов условиях, например трибромидом бора в таком растворителе, как, например, метиленхлорид, бромгидратом или хлоргидратом пиридина или же бромистым водородом или хлористоводородной кислотой в воде или в уксусной кислоте в состоянии кипения.

Возможные функциональные группы, включающие атом серы, описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в соответствующую сульфоксидную или сульфонную группу в общепринятых у специалистов условиях, такими надкислотами, как, например, надуксусная или метахлорнадбензойная кислоты, или же озоном, оксоном, периодатом натрия в растворителе, таком как, например, метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре.

Для получения сульфоксидной функциональной группы может использоваться эквимолярная смесь продукта, включающая алкилтионильную или арилтионильную группу, и реактива, такого как, в частности, надкислота.

Для получения сульфонной функциональной группы может использоваться смесь продукта, включающая алкилтионильную или арилтионильную группу с избытком реактива, такого как, в частности, надкислота.

Возможные спиртовые функциональные группы вышеописанных продуктов могут быть превращены, при желании, в альдегидную или кислую функциональную группу путем окисления в общепринятых у специалистов условиях, например, путем воздействия окисью марганца для получения альдегидов или реактива Джонса для доступа к кислотам.

Возможные нитрильные функциональные группы описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в тетразол в общепринятых у специалистов условиях, например циклическим добавлением азидида металла, например азидида триалкила олова, в нитрильную функциональную группу, как в методе, описанном в следующей статье: J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971), С. Козима и др.

Возможные оптически активные формы продуктов формулы (I) можно получать путем разделения рацемических форм общепринятыми у специалистов методами.

Реакции превращения формильного радикала в карбамоильный радикал и карбамоильного радикала в нитрильный радикал выполняются в общепринятых у специалистов условиях.

Продукты формулы (I) известны и описаны, в частности, в патентных заявках ЕЭС N 0 465 368 и 0 503 162.

Продукты формулы (I), полученные в соответствии с вышеописанным методом, а также их добавляемые соли с кислотами обладают любопытными фармакологическими свойствами.

Продукты имеют антагонистические свойства для рецептора к ангиотензину II и являются, таким образом, ингибиторами действия ангиотензина II, в частности сосудосуживающего действия, а также трофического действия на уровне миоцитов.

Указанные свойства оправдывают употребление в качестве медикаментов продуктов формулы (I), полученных в соответствии с вышеописанным методом, причем указанные продукты формулы (I) могут иметь любые изомерные рацемические или оптически активные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами указанных продуктов формулы (I).

Продукты формулы (I), полученные в соответствии с вышеописанным методом, а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами могут использоваться, в частности, в качестве медикаментов при лечении артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики.

Они могут также использоваться при лечении некоторых желудочно-кишечных и гинекологических нарушений и, в частности, для релаксации на уровне матки, в виде фармацевтических составов, включающих в качестве действующего начала как минимум один из определенных выше медикаментов.

Указанные фармацевтические составы могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от используемого препарата, от особенностей больного и от заболевания, составлять от 1 до 100 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Некоторые исходные продукты формулы (II) известны и могут быть приготовлены, например, как описано в патенте ЕЭС EP 168 950.

Исходные продукты формулы (II) могут, в частности, быть приготовлены в соответствии с методом, отличающимся тем, что соединение формулы (II_a):

(II_a)
в которой
R'₂ имеет вышеуказанное значение, подвергается воздействию восстановителя для получения соответствующего амина формулы (II_b):

(II_b)
в которой
R'₂ имеет указанное ранее значение, продукт формулы (II_b), который подвергается воздействию соединения формулы (II_c):

(II_c)
в которой
R'₁ имеет вышеуказанное значение, а Hal представляет собой галогенный атом, для получения продукта формулы (II_d):

(II_d)
в которой
R'₁ и R'₂ имеют ранее указанные значения, который подвергается воздействию соединения формулы (II_e):
R'₃-YH (II_e)
в которой
R'₃ имеет вышеуказанное значение, а Y представляет собой атом серы или кислорода для получения продукта формулы (II_f):

(II_f)
в которой
R'₁, R'₂, R'₃ и Y имеют указанные ранее значения, который подвергается реакции циклизации для получения продукта формулы (II), который подвергается, при желании и в случае необходимости, одной или нескольким из следующих реакций, в производной последовательности:
а) реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,
б) реакции превращения с соответствующую соль неорганической или органической кислотой или основанием,
в) реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,
г) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,
д) реакции превращения функциональной циано-группы в кислую функциональную группу,
е) реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу,
ж) реакции превращения функциональной алкокси-группы в гидроксильную функциональную группу,
з) реакции окисления функциональной группы, включающей атом серы, в соответствующую сульфоксидную или сульфонную функциональную группу,
и) реакции окисления функциональной спиртовой группы в альдегидную или кислую функциональную группу,
к) реакции превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу,
л) реакции разделения рацемических форм на раздельные продукты,
м) реакции превращения карбоксильного радикала в карбамоильный радикал,
н) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильный радикал,
причем указанные полученные таким образом продукты формулы (II) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях внедрения изобретения вышеописанный метод применяется следующим образом:
восстановление оксима формулы (II_a) для получения соединения формулы (II_b) может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, как, например, амальгамирование алюминия, выполняемое в общепринятых условиях, как, например, воздействием хлорида ртути на алюминий; реакция производится в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или толуол, желательно при температуре около 50^oC;
добавление продукта формулы (II_c), в которой Hal представляет собой атом брома или, предпочтительно, атом хлора, к амину формулы (II)_b), может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, как, например, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин; реакция выполняется желательно при температуре около 0^oC;
Соединение формулы (II_d) может также быть получено, подвергнув соединение формулы (II_a) реакции восстановления и ацилирования в присутствии ангидрида, такого как, например, уксусный, масляный или валериновый, путем гидрогенизации в присутствии палладия или цинка или же дитионита натрия.

добавление серосодержащего производного формулы (II_e) к амиду формулы (II_d) выполняется, например, растворением амида формулы (II_d) в таком растворителе, как, например, спирт, такой как этиловый или метиловый, с последующим последовательным добавлением основания, такого как, например, триэтиламин и соединения формулы (II_e), желательно при взбалтывании и при комнатной температуре;
реакция циклизации соединения формулы (II_f) может выполняться в растворителе, таком как, например, дихлорметан, дихлорэтан или же трихлорметан; реакция может выполняться, например, в присутствии пентахлорида фосфора, предварительно растворенного в дихлорметане при температуре около -78^oC в присутствии основания, такого как, например, пиридин или диметиламинопиридин; реакция может выполняться при взбалтывании при комнатной температуре.

Полученный таким образом продукт формулы (II) может быть подвергнут одной или нескольким из вышеперечисленных реакций, причем указанные реакции могут выполняться в тех же условиях, что и указанные выше для продуктов формулы (I).

Соединение формулы (II_a) может быть, например, этилизонитрозоцианоацетат, который можно найти, например, в форме продукта, выпускаемого фирмой "ЛАНКАСТЕР" под номером 8930.

Соединение формулы (III), как определено выше, может быть получено в результате реакции уравновешенного соединения (в его тримерной форме) формулы (VI):

(VI)
в которой:
B определен, как указано выше, а tol представляет собой толильный радикал с соответствующим спиртом, таким как, например, метиловый, этиловый или бутанол, или же с двухатомным спиртом, таким как, например, пропандиол, этиленгликоль или диметилпропандиол.

для получения соединения формулы (VIII):

(VIII)
в которой
B, X₁ и X₂ имеют приведенные выше значения: продукт формулы (VIII) вводят в реакцию с галогенирующим средством для получения продукта формулы (III).

Можно также указать метод получения продукта формулы (I), как указано выше, отличающийся тем, что продукт формулы (IV) получают в результате ввода соединения формулы (VI), как указано выше, в реакцию с галогенирующим средством, как описано в статье Х.Р. Снидера и др., J. Ann. Chem. Soc. 80, 835 (1958), для получения уравновешенного соединения (в его тримерной форме) формулы (VI'):

(VI')
в которой
B и tol имеют вышеуказанные значения, а Hal представляет собой галогенный атом, в первую очередь, атом брома;
полученное соединение формулы (VI') вводят в реакцию с соединением формулы (II) для получения продукта формулы (IV), после чего синтез продолжают, как указано выше, для получения продукта формулы (I).

Подобные реакции могут выполняться в вышеописанных условиях, а также с применением методов, описанных в приготовлении примеров.

Как указано выше, метод получения продуктов формулы (I), как указано выше, может, таким образом, осуществляться путем ввода в реакцию продукта формулы (II):

(II)
в которой
R'₁, R'₂ и R'₃ имеют вышеуказанные значения, причем продукт формулы (III) отвечает формуле (III_a):

(III_a)
в которой
Hal и B имеют вышеуказанные значения, для получения продукта формулы (IV), отвечающего формуле (IV_a):

(IV_a)
в которой
R'₁, R'₂, R'₃ и B имеют вышеуказанные значения, который вводят в реакцию с соединением формулы (V_a):

(V_a)
в которой
Hal и R'₄ имеют вышеуказанные значения.

Пример подобного получения продукта формулы (I), как указано выше, приводится ниже в примере 1.

В вышеописанном методе продукт формулы (II), как указано выше, можно ввести в реакцию с продуктом формулы (III), отвечающим формуле (III_b):

(III_b)
в которой
Hal и B имеют вышеуказанные значения, для получения продукта формулы (IV), отвечающего формуле (IV_b) или (IV'_b):

или

в которых
R'₁, R'₂, R'₃ и B имеют вышеуказанные значения; полученный продукт формулы (IV_b) или (IV'_b) вводят в реакцию с продуктом формулы (V), как указано выше.

Пример подобного получения продукта формулы (I), как указано выше, приводится ниже в примере 2.

Подобный продукт формулы (I) может подвергаться, при желании и в случае необходимости, различным реакциям для получения других продуктов формулы (I), как указано выше, в частности реакции омыления. Таким же образом продукты формулы (IV), а также, в качестве примера, продукты формулы (IV_a), (IV_b) или (IV'_b) могут также подвергаться различным реакциям для получения других продуктов формулы (IV).

Предметом настоящего изобретения также являются в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I), соединения формул (IV) и (V), как описано выше.

Некоторые продукты формулы (III) также являются новыми продуктами и, в качестве таковых, являются предметом настоящего изобретения.

Предметом настоящего изобретения в качестве новых промышленных продуктов, в первую очередь, являются следующие продукты:
1 - 2-иодбензолсульфонамид,
2 - 2-иод N-[(пропиламино) карбонил] бензолсульфонамид,
4a - 2-[4-бромметил) фенил] 5,5-диметил 1,3,2-диоксаборолан,
4b - 2-[4-(бромметил) фенил] 1,3,2-диоксаборолан,
5 - 1-[(4-(боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
6a - 2-бутил 1-[4-(5,5-диметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
6b - 2-бутил 1-[4-(1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
7 - (7-4) ((4-((2-бутил 4-метилтио) 5-(этоксикарбонил) 1H-имидазол 1-ил ((метил) фенил) ((2,2'-(метилимино) бис-(этанолато)) (2)-N,O,O')-бор,
8 - 2-бутил 1-((4-(1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил) фенил) метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
9a - 2-бутил 1-((4-(4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксолаборолан- 2-ил) фенил) метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
9b - 2-бутил 1-((4-(1,3,2-диоксолаборолан-2-ил) фенил) метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила.

Перечисленные продукты 1, 2, 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 7, 8, 9a и 9b соответствуют приведенным далее схемам продуктов с 1 по 9:

в которых
Z и W, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал и, в частности метильный или этильный радикал, а продукты 4, 6 и 9, как указано выше, соответственно называют 4_a, 6_a и 9_a, когда Z представляет собой метильный радикал, и 4_b, 6_b и 9_b, когда Z представляет собой атом водорода.

Ниже, в экспериментальной части приводятся методы получения вышеперечисленных соединений и некоторых из их гомологов.

Приводимые далее примеры приготовления продуктов формулы (I) иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Приготовление 1 : 2-иодбензолсульфонамид (Продукт 1)
До температуры 60^oC нагревают 3,5 г α - аминобензолсульфонамида и 25 мл серной кислоты, концентрированной на 98%. Затем добавляют 20 г льда, а затем при температуре 0 - 5^oC раствор 1,45 г нитрита натрия в 4 мл воды. После этого взбалтывают в течение 3 ч при температуре ниже 10^oC, а затем добавляют при температуре 5 - 10^oC раствор 3,75 г иодида калия в 25 мл воды.

Затем выдерживают при взбалтывании 19 ч и добавляют 50 мл воды, фильтруют, промывают водой и забирают в 50 мл этилацетата, промывают 0,2 н. раствором тиосульфата натрия, а затем водой, концентрируют и получают 4 г целевого продукта.

Результаты анализов
t_пл 197 - 198^oC
Инфракрасный спектр в вазелиновом масле
3360, 3255, 1562 см^-1
Масс-спектр М⁺ 283
Спектр ЯМР: CDCl₃
5,17 (sl,

); 7,23 и 7,52 (td, ароматические вещества, 2H); 8,08 и 8,20 (dd, ароматические вещества, 2H).

Приготовление 2 : 2-иод N-[(пропиламино) карбонил] бензолсульфонамид (Продукт 2)
4 г иодобензолсульфонамида смешивают с 40 мл ацетона. Затем добавляют 3,92 г карбоната калия. После этого доводят до температуры кипения, добавляют 1,46 мл н-пропилизоцианата и выдерживают в течение 2 ч при температуре кипения. Затем концентрируют, добавляют 200 мл воды, после чего, охладив реакционную смесь примерно до температуры 0 - 5^oC, добавляют 2 н. раствор хлористоводородной кислоты до получения pH 3. Затем выполняют рекристаллизацию из смеси ацетона и простого изопропилового эфира, в результате чего получают 4,9 г целевого продукта.

Результаты анализов
t_пл 211 - 212^oC
Инфракрасный спектр в вазелиновом масле
3406, 3368, 1715, 1565, 1539 см^-1
Масс-спектр М⁺ 368
Спектр ЯМР: CDCl₃
0,92 (tJ = 7,5,

, 3H); 1,45 (m,

, 2H); 3,14 (m,

, 2H); 6,39 (t,

, 1H); 7,29 (dt, J = 1,5, ароматические вещества); 7,54 (td, J = 8,15, ароматические вещества); 8,13 (m, ароматические вещества); 7,59 (s,

, 1H).

Получение продуктов 6_a, 6_b, 7, 8, 9_a и 9_b, описанное в экспериментальной части, может быть обозначено схемой 1 (см. в конце текста).

Приготовление 3 : 1-[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила (Продукт 5).

Метод 1
В смесь 0,484 г 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилата этила, 5 мл диметилформамида и 0,552 г карбоната калия добавляют 0,423 г 4-бромметилфенилбороновой кислоты (полученной по методу, описанному Х.Р. Снидером и др. J. Ann. Chem. Soc. 80, 835 (1958). После 48 ч взбалтывания при комнатной температуре реакционную смесь вливают в ледяную воду. После этого взбалтывают в течение 15 мин, фильтруют, промывают водой и выполняют рекристаллизацию из смеси циклогексана и простого изопропилового эфира, в результате чего получают 0,450 г целевого продукта.

Метод 2
В смесь 9,44 г 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилата этила, 62 мл безводного диметилформамида и 10,78 г карбоната калия добавляют раствор 11 г 2-(4-(бромметил) фенил) 1,3,2-диоксаборолана в 66 мл диметилформамида. После 48 ч взбалтывания при комнатной температуре реакционную смесь вливают в ледяную воду и подкисляют до pH 2 с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем фильтруют, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 10,45 г целевого продукта (t_пл 169 - 170^oC).

Инфракрасный спектр в вазелиновом масле
1693, 1610, 1555, 1513 см^-1
Масс-спектр 1074 (тримерная форма)
Спектр ЯМР: CDCl₃
Смесь мономера и тримера - разделение - 3/4 - 1/4 сигналов 0,87 и 0,86 (t

, 3H); 1,32 (m,

, 2H); 1,30 (t,

, 3H); 1,64 (m,

, 2H); 2,60 (m,

, 2H); 2,61 и 2,63 (s,

, 3H); 4,25 (q раздел.,

, 2H); 5,55 и 5,60 (s,

, 2H); 7,00 и 7,68 (dl, ароматич., 2H); 7,11 и 8,12 (dl, ароматич, 2H); 4,93 (m, широк. ~0,2H, мобильн).

Приготовление 4 : 2-бутил 1-[4-(1,3,2-диоксаборолан-2- ил) фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила (Продукт 6b).

При температуре кипения в течение 4 ч взбалтывают, удаляя образующуюся воду, смесь 1,292 г 1-[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила, полученного, как указано в Приготовлении 3, 25 см³ толуола и 0,710 см³ 1,3 пропандиола. Затем выпаривают досуха при пониженном давлении, выполняют горяче-холодную кристаллизацию осадка в гептане, фильтруют, промывают и получают 1,12 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ (250 МГц) млн^-1
0,86 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,30 (m, 2H) - 1,60 (m, 2H) - 2,58 (t, 2H); CH₂ nBu; 1,28 (t, 3H) - 4,23 (q, 2H); -COOEt; 2,04 (m, 2H);

; 4,14 (t, 4H);

; 2,58 (s, 3H);

; 5,52 (s, 2H); Ar-CH₂-имидазол; 6,94 и 7,68 (2D, 4H); ароматич.

Приготовление 5 : 2-бутил 1[4-(5,5-диметил 1,3,2-диоксаборолан- 2-ил) фенилметил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила (Продукт 6a).

Операции выполняются как в Приготовлении 4 с использованием 250 мг 1-[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила и 70 мг 2,2'-диметил 1,3-пропандиола, в результате чего получают 200 мг целевого продукта.

Приготовление 6 : (Т-4)-((4-((2-бутил 4-(метилтио) 5-(этоксикарбонил)-1H-имидазол-1-ил) метил) фенил) ((2,2'- (метилимино) бис (этанолато)) (2-)-N,O,O')-бор (Продукт 7).

Операции выполняются как в Приготовлении 4 с использованием 2 г 1-[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила, 30 см³ циклогексана и 10 см³ этилацетата, затем после растворения при повышенной температуре 0,611 см³ N-метилдиэтаноламина. После концентрации получают 2,17 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ (250 МГц) млн^-1
0,85 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,3 (t, 3H): CH₃-COOEt; 1,3 (m, 2H) - 1,62 (q, 2H): CH₂ в п. 3 и CH₂ в п. 2 nBu; 2,30 (s, 3H): -N⁺-CH₃; 2,60 (s, 2H и t, 2H): S-CH₃ и CH₂ в п. 1 nBu; 2,98 и 3,20 (m, 4H):

; 4,15 (m, 4H):

; 4,27 (q, 2H): CH₂COOEt; 5,50 (s, 2H):

6,9 и 7,5 (2d, 4H) ароматич.

Приготовление 7 : 2-бутил 1-((4-(1,3,2-бензодиоксаборол-2- ил) фенил) метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила (Продукт 8).

Операции выполняют как в Приготовлении 4 с использованием 1 г 1-[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила и 0,293 г катехина. В результате получают 1,16 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ (200 МГц) млн^-1
0,87 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,35 (m, 2H): CH₂ в п. 3 nBu; 1,65 (m, 2H): CH₂ в п. 2 nBu; 2,63 (t, 2H): CH₂ в п. 1 nBu; 1,30 (t, 3H): CH₃CO₂Et; 4,25 (q, 2H): CH₂CO₂Et; 2,63 (s, 3H): SCH₃; 5,6 (s, 2H): CH₂ бензил; 7,1 и 8,05 (2d): ароматич.; 7,15 и 7,3: катехин.

Приготовление 8 : 2-бутил 1-((4-(4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксолаборолан-2-ил) фенил) метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила (Продукт 9a)
Операции выполняются как в Приготовлении 4 на основе 0,5 г 1-[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила с использованием 0,189 г пинакона. В результате получают 0,511 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ (250 МГц) млн^-1
0,87 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,33 (m, 2H): CH₂ в п. 3 nBu; 1,63 (m, 2H): CH₂ в п. 2 nBu; 2,53 (t, 2H): CH₂ в п.1 nBu; 1,33 (s, 12H): 4CH₃-C-; 1,23 (t,3H): CO₂Et; 4,23 (q, 2H): CO₂Et; 2,61 (s, 3H): S-CH₃; 5,53 (s):

6,37 и 7,73 (2d, 4H): ароматич.

Приготовление 9 : 2-бутил 1-((4-(1,3,2-диоксолаборолан-2-ил) фенил) метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила (Продукт 9b)
Операции выполняются как в Приготовлении 4 на основе 0,2 г 1[(4-боронофенил) метил] 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилата этила с использованием 99 мг этиленгликоля. В результате получают 0,21 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ (200 МГц) млн^-1
0,9 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,35 (m, 2H): CH₂ в п. 3 nBu; 1,65 (m, 2H): CH₂ в п. 2 nBu; 2,63 (t, 2H): CH₂ в п. 1 nBu; 1,30 (t, 3H): CO₂Et; 4,25 (q, 2H): CO₂Et; 2,63 (s, 3H):

5,60 (s, 2H):

4,45 (s, 4H): 2CH₂-O; 7,02 и 7,8 (2d): ароматич.

Приготовление 10 : 2-бром N-[(пропиламино) карбонил] бензолсульфонамид
До температуры кипения нагревают 15 г 2-бромбензолсульфонамида в 150 см³ ацетона, после чего добавляют 17,6 карбоната калия и 6,6 см³ N-пропилизоцианата, взбалтывают в течение 2 ч 30 мин при температуре кипения, охлаждают до 0^oC и подкисляют до pH 5. В результате получают 18,35 г целевого продукта (t_пл 218-219^oC).

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
0,84 (t, 3H): CH₃; 1,45 (m, 2H), 3,07 (q, 2H): CH₂; 6,08 (l, 1H):

7,5 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H): ароматич.; 10,00 (l, 1H): NH.

Пример 1: 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-(((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоновая кислота ди калиевая соль
Этап A: 2-[(4-бромметил) фенил] 5,5-диметил 1,3,2-диоксаборолан
В течение 4 ч нагревают до температуры кипения, удаляя образующуюся воду, 3,4 г 4-метилфенилбороновой кислоты (или его трехмерной формы) и 2,6 г 2,2-диметилпропан 1,3-диола в 50 см³ циклогексана. Затем добавляют 4,45 г N-бромсукцинамида и 100 мг азо-бис-изобутиронитрила. Затем выдерживают в течение 4 ч при температуре кипения, охлаждают, фильтруют, промывают циклогексаном и в результате получают 7 г искомого продукта (t_пл 110^oC).

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
1,01 (s, 6H):

3,75 (s, 4H):

4,52 (s, 2H):

6,95 (d, 2H), 7,72 (d, 2H): ароматич.

Этап Б : 2-бутил 1-[4-(5,5-диметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
В течение 30 мин взбалтывают смесь 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила, 65 см³ диметилформамида и 3,75 г карбоната калия, после чего добавляют 8 г продукта, полученного на Этапе А, растворенного в 32 см³ диметилформамида. Затем взбалтывают в течение 48 ч при комнатной температуре, вливают в воду, экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. После сгущения в смеси циклогексана и этилацетата (8:2) получают 5,67 г искомого продукта (t_пл 145-146^oC).

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
0,86 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,29 (t, 3H): CH₃CO₂Et; 1,34 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,60 (d, 2H); CH₂ nBu; 2,61 (s, 3H): S-CH₃; 4,23 (q, 2H: CH₂ CO₂Et; 5,52 (s, 2H): CH₂ бензил; 6,96 (d, 2H) и 7,71 (d, 2H): ароматич.

Этап В : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
В течение 24 ч взбалтывают при температуре кипения смесь 62 мг 2-бром N-[(пропиламино) карбонил] бензолсульфонамида, полученного в соответствии с Приготовлением 10, 4 см³ толуола, 0,193 см³ 2 н. водного раствора карбоната натрия, 7 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 1,6 см³ этанола и 85,5 мг продукта, полученного на Этапе Б, и 0,4 см³ толуола. Затем добавляют немного толуола и подкисляют до pH 2 с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты. После этого экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают водой, высушивают, выпаривают досуха и получают 165 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : толуол-диоксан-уксусная кислота (95 : 4 : 1)). В результате получают 75 мг искомого продукта (t_пл 182^oC).

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
0,72 (t, 3H): CH₃ nBu; 1,67 (m, 2H): CH₂; 3,03 (q, 2H):

6,01 (s, 1H):

6,11 (t, 1H):

7,25 (d), 7,64 (t), 7,53 (t), 8,12 (d): ароматич.

Этап Г : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоновая кислота ди калиевая соль
В раствор 2 г продукта, полученного, как на Этапе В, в 40 см³ этанола добавляют при температуре 0^oC 2,3 см³ 6 н. раствора едкого кали. Затем температуре дают подняться до комнатной. Через 72 ч осадок центрифугируют и промывают 4 см³ этанола, а затем 4 см³ этилацетата. После высушивания получают 2,04 г целевого продукта (t_пл > 260^oC).

Химический состав для C₂₆H₃₀K₂N₄O₅S₂
%расчетный C50,30; H4,87; N9,02; S10,33
%полученный C50,5; H4,9; N9,0; S10,3
Пример 2a : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоновая кислота ди калиевая соль
Этап А : 2-[(4-бромметил) фенил] 1,3,2-диоксаборолан
Операции выполняются, как на Этапе А Примера 1, на основе 21,06 г 4-метилфенилбороновой кислоты с использованием 17,4 см³ триметиленгликоля, 250 см³ циклогексана, 440 мг азо-бис-изобутиронитрила и 32,03 г N-бромсукцинамида. В результате получают 31 г искомого продукта (t_пл 108-109^oC).

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
2,05 (m, 2H): CH₂ центральн. ; 4,14 (t, 4H):

4,49 (s, 2H):

7,27 (d, 2H) и 7,74 (d, 2H): ароматич.

Этап Б : 2-бутил 1-[4-(1,3,2-диоксаборолан 2-ил) фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
В течение 30 мин при температуре 20-22^oC взбалтывают смесь 34,5 г 2-бутил 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила, 59 г карбоната калия, 3,82 г бромида тетрабутиламмония и 312 см³ ацетона. Затем добавляют 33,6 г продукта, полученного на вышеприведенном Этапе А. После этого взбалтывают в течение 24 ч, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. После горяче-холодной кристаллизации в 59 см³ этанола получают 20,3 г искомого продукта (t_пл 120-121^oC).

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1
0,86 (t, 3H): CH₃; 1,28 (t, 3H): CH₃CO₂Et; 1,30 (m, 2H): CH₂; 1,60 (m, 2H); CH₂; 2,58 (t, 2H):

2,55 (s, 3H): S-CH₃; 2,04 (m, 2H): CH₂ центральн.; 4,14 (t, 4H):

4,23 (t, 2H): CH₂CO₂Et; 5,52 (s, 2H):

6,94 (d, 2H) и 7,68 (d, 2H): ароматич.

Этап В : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
После взбалтывания в течение 15 мин в смесь, состоящую из 264 мг продукта, полученного в Приготовлении 10, с 1,3 см³ толуола, 1,027 см³ 2 н. раствора карбоната натрия, 97,8 мг бромида калия и 17,3 мг гальвиноксила, добавляют 12,9 мг трифенилфосфина и 5,5 мг ацетата палладия. Затем взбалтывают в течение 15 мин. и добавляют раствор 400 мг продукта, полученного на вышеописанном Этапе Б, в 1,3 см³ толуола и 5,3 см³ этанола. После этого взбалтывают в течение 24 ч при температуре кипения. После разбавления толуолом и подкисления путем добавления 1,47 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты выполняют экстрагирование с использованием метиленхлорида, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем выполняют хроматографию на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-n-хлорбутан-изопропанол (75 : 25 :5)). В результате получают 0,25 г целевого продукта, идентичного продукту, полученному на Этапе В Примера 1.

Этап Г : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоновая кислота ди калиевая соль
Операции выполняются как на Этапе Г Примера 1.

Пример 2b : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4 ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоновая кислота ди калиевая соль
Операции выполняются как в примере 2а; однако на Этапе В вместо 12,9 мг трифенилфосфина используют 10,1 мг 1,3 бис-дифенилфосфинопропана. В результате получают 49,6 мг продукта, полученного на Этапе В Примера 2а, который подвергают обработке, как описано на Этапе Г Примера 1, для получения целевого продукта.

Пример 3 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 1, с использованием 0,0824 г 2-иод N-[(пропиламино) карбонил] бензолсульфонамида, полученного, как описано в Приготовлении 2, и 109 мг продукта, полученного в Приготовлении 4, в результате чего получают целевой продукт.

Пример 4 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 2, с использованием 828 мг 2-иод N-(пропиламино) карбонилсульфонамида и 1,2 г продукта, полученного в Приготовлении 5. В результате получают 905 мг целевого продукта.

Пример 5 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 1, на основе 442 мг продукта, полученного в Приготовлении 6, с использованием 264 мг продукта, полученного в Приготовлении 10. В результате получают 152 мг целевого продукта.

Пример 6 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил) метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 2, на основе 1 г продукта, полученного в Приготовлении 3, с использованием 722 мг продукта, полученного в Приготовлении 10. В результате получают 646 мг целевого продукта.

Пример 7 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как в Примере 6, на основе 1 г продукта, полученного в Приготовлении 3, и 828 мг 2-иод N-[(пропиламино) карбонил] бензолсульфонамида, полученного, как описано в Приготовлении 2. В результате получают 571 мг целевого продукта.

Пример 8 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 2, с использованием вместо продукта, полученного на Этапе Б Примера 2, 432,8 мг продукта, полученного в Приготовлении 7. В результате получают 121 мг целевого продукта.

Пример 9 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'-(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 2, с использованием вместо продукта, полученного на Этапе Б Примера 2, 387 мг продукта, полученного в Приготовлении 9. В результате получают 220,5 мг целевого продукта.

Пример 10 : 2-бутил 4H-(метилтио) 1-[[2'-((((пропиламино) карбонил) амино) сульфонил) 1,1'(бифенил) 4-ил] метил] 1H-имидазол 5-карбоксилат этила
Операции выполняются, как на Этапе В Примера 2, с использованием вместо продукта, полученного на Этапе Б Примера 2, 440 мг продукта, полученного в Приготовлении 8. В результате получают 172 мг целевого продукта.

Пример 11 : Фармацевтическое соединение
Были приготовлены таблетки, имеющие следующую формулу:
Продукт примера 1 - 50 мг
Основа для готовой таблетки - 200 мг
(Деталировка основы: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Среди продуктов, которые можно получить с использованием вышеуказанного метода, являющегося предметом настоящего изобретения, можно назвать нижеследующие:

в которых
G является, в первую очередь, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃ или -SO₂-NH-CO₂-алкилом, в котором алкил представляет собой метильный, этильный, пропильный или бутильный радикал.

Claims

1. Способ получения серосодержащих производных имидазола формулы I

где R₁ - C₁-C₄-алкил;
R₂ означает алкилтионил, содержащий 1 - 4 атома углерода, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, алкокси, бензилокси, а также означает фенилтио или меркапто;
R₃ означает карбоксил, свободный или превращенный в соль или в сложный эфир с линейным или разветвленным C₁-C₄-алкильным радикалом, или гидроксиалкил;
R₄ представляет собой радикал (CH₂)_m-SO₂-X-R₁₀,
где X - NH-, -NHCONH-, -NHCO-O-;
R₁₀ - водород или C₁-C₃-алкил, m = 0, 1,
взаимодействием имидазола формулы II

в которой R₁, R₂ и R₃ принимают вышеуказанные значения, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены, с соответствующим галогенпроизводным, отличающийся тем, что в качестве галогенпроизводного используется соединение формулы III

в которой Hal представляет собой атом галогена;
B - атом бора;
X₁ и X₂ представляют собой гидроксильный радикал или X₁ с X₂ образуют вместе с атомом бора, с которым они связаны, цикл, выбранный среди

где X₃ - атом водорода или C₁-C₄-алкил,
для получения соединения формулы IV

в которой R₁, R₂ и R₃, X₁, X₂ и B принимают вышеуказанные значения,
которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы V

где X₄ - атом галогена;
R₄ имеет вышеуказанные значения,
с получением соединения формулы I'

которое, в случае необходимости, подвергают реакции омыления сложноэфирной группы или реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или основанием.

2. Способ по п.1 для получения соединений формулы I, отвечающих следующим формулам:
2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2'-((((пропиламино)карбонил)-амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2'-((((пропиламино)карбонил)-амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1H-имидазол 5-карбоновая кислота,
2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2'-((((пропиламино)карбонил)-амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)-4-ил] метил] -1H-имидазол 5-карбоновая кислота, дикалиевая соль.

3. Промежуточные соединения формулы IV

где R₁, R₂, R₃, B, X₁, X₂ принимают вышеуказанные значения.

4. Промежуточные соединения формулы IV по п.3, выбранные из
1-[(4-(боронофенил)метил] -2-бутил-4-(метилтио)-1H-имидазол-5 -карбоксилат этила,
2-бутил-1-[4-(5,5-диметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
2-бутил-1-[4-(1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилметил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила,
(7-4)((4-((2-бутил-4-(метилтио) 5(этоксикарбонил) 1H-имидазол 1-ил ((метил)фенил) ((2,2'-(метилимино)бис-(этанолато)) (2-)-N,O,O')-бор, 2-бутил-1-((4-(1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил)фенил)метил] 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила, 2-бутил-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксолаборолан-2-ил)фенил)метил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила, 2-бутил-1-((4-(1,3,2-диоксолаборолан-2-ил)фенил)метил)4-(метилтио) 1H-имидазол 5-карбоксилат этила.

5. Промежуточное соединение формулы V

где R₄ и X₄ принимают вышеуказанные значения.

6. Промежуточные соединения формулы V по п.5, выбранные из 2-иодбензолсульфонамида и 2-иод N-[(пропиламино)карбонил]бензолсульфонамида.

7. Промежуточные соединения формулы III

где Z = H (4b),
CH₃ (4a).