SK594A3 - Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates - Google Patents

Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates Download PDF

Info

Publication number
SK594A3
SK594A3 SK5-94A SK594A SK594A3 SK 594 A3 SK594 A3 SK 594A3 SK 594 A SK594 A SK 594A SK 594 A3 SK594 A3 SK 594A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
carbon atoms
radical
butyl
Prior art date
Application number
SK5-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Neerja Bhatnagar
Jean Buendia
Christine Griffoul
Holger Heitsch
Adalbert Wagner
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SK594A3 publication Critical patent/SK594A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy sírnych derivátov imidazolu a získaných nových medziproduktov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je nový spôsob prípravy produktov vzorca I
kde
R predstavuje alkylový, alkenylový, alkinylový zvyšok alebo' alkyltioskupinu, pričom každý z týchto zvyškov je lineárny alebo rozvetvený a obsahuje až 10 atómov uhlíka alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom všetky tieto zvyšky sú prípadne, substituované .
R9 a R^, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho a/ atóm vodíka, atómy halogénu, zvySky hydroxylový, merkapto, íormylový, acylový, karboxy voľný, vo forme soli alebo esterifikovaný, nitro, kyano a -PO^ÍR^» predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný alkylový alebo fenylový zvyšok.
b/ zvyšok “(^Η2)πίη rS(0?m2-X-R1 q, kde predstavuje celé číslo 0 až 4, ^2 Predstavuje celé číslo 0 až 2 a X predstavuje jednoduchú väzbu alebo zvyšky -NH-,
-NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R13, -NH-CO-NH- a θ a R^3> rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový zvyšok až sa 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl, dalej pyridyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperi.dinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, tetrahydrofuranyl, metyltetrahydrofuranyL, c/ alkylový, aleknylový zvyšok, alkoxy alebo alkyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom každý z týchto zvyškov, lineárnych alebo rozvetvených a až so 6 atómami uhlíka, je prípadne prerušený jedným alebo niekolkými heteroatómami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy síry, kyslíka alebo dusíka, a prípadne substituovaný,
d./ fenylový, benzylový zvyšok a fenyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, zvyšky, ktoré sú prípadne substituované,
Rg > Rg e/ zvyšky -CO-N < ' a -N < z r7 ' r9 z kde bucl Rg. 3 Ry alebo Rg a RQ, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho
- atóm vodíka.,
- aminokyseliny,
- alkylový a alkenylový zvyšok .až so 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
- fenylový, benzylový a fenetylový zvyšok, prípadne substituovaný,
- zvyšok -fCH27ml s^0^m2”X R10’ definovaný vyššie, alebo Rg a R^. alebo . Rg a R^ tvorí vždy s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, monocyklický zvyšok s 5-, 6 alebo 7 atómami v kruhu alebo zvyšok tvorený rovnakými alebo rôznymi kondenzovanými kruhmi s 8 až 14 atómami v kruhu obsahujúcimi prípadne jeden alebo niekolko Óalších heteroatómov, vybraných z atómov kyslíka, dusíka a síry, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými zvyškami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl a alkoxy až so 6 atómami uhlíka, amínoskupinu, prípadne substituovanú jedným ale bo dvoma rovnakými alebo rôznymi alkylovými zvyškami až so 6 atómami uhlíka a fenyl, alebo Rg a R^, rovnaké alebo rôzne, predstavujú acylový zvyšok alebo jeden zo substituentov Rg a R^ predstavuje karbamoylový, alkoxykarbonylový alebo benzyloxykarbonylový zvyšok alebo Rg a R^ tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, zvyšok ftalamido alebo sukcinimido, f/ zvyšok -S-S-R12> kde Rj 2 ma význam, uvedený pre R2 aleb R-j v odstavcooh a/ až e/ okrem zvyškov amíno a alkoxy, za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov R2 a R^ pred stavuje- prípadne substituovanú alkoxyskupinu alebo zvyšok -(CH2)ml -S-(O )m2”x”Ri o s vyšäie definovaným významom.
R^. je vybrané zo súboru zahŕňajúceho zvyšok ”^^^m1 ~S 0 s vyšsie definovaným významom, atómy halogénu* zvyšok nitro, zvyšky -(CH?)ml-COOR1 4,
-(CH2)' ^-sCONHR^ 4, -CN, kde m1 má vyššie uvedený význam, -SO2“NH-SO2.-R1 4, -NK-SO2-R1 4, -PO^R^,
-NHsSCy-CF^ a -SO2“N=C(R^)-N (0¾) 2, -(0¾) m1-SO^ 4,
-CO-NH-OR14, -C0-NH-NH-S02“CF , -CO-NK-SC^-Rj 4 -ch2so2nhco-r14, -ch2conh-so2r1 4, -nhso2nhco-r*4
-NKC0NHS027R14, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(Ru)OR15, -SO2NHSO2R14, -SO2NHPOfR14)2, -C0NHP0(R14)2, SO2NHCN, -SO2NHCOR14, -SO2NHSO2NR14R1 r -SO2NHSO2NfGH2CH2)2Y, -NHSC^NHSO^ 4, -NHSC^NHPO^ j 2 , -NSSO2R14, “NRi4COGO2H, -S02NHG02R^4, kde R^.má vyáäie uvedený význam a R^ 4 a R^, rovnaké aleboírôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, a Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry, pričom všetky zvyšky alkylové, alkenylové, cykloalkylové, alkyltio', fenyltio., alkoxy, fenylové, benzylové sú prípadne v
disubtituované; jedným alebo niekolkými .zvyškami, vybratými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka, trifluormetyl, kyano, v
amŕno, mono a dialkylamíno, karboxyskupinu, volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, haloalkyl, alkyltio, haloalkyltio, haloalkoxy, fenyl, pyridyl, benzyl, fenetyl, benzoyl, fenoxy, benzyloxy, fenyltio, karbamoyl, acyl, acyloxy a tetrazolyl, a pričom všetky produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diastereomérnych formách, rovnako ako adičných solí produktov vzorca I s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a anorganickými bázami, spočívajúce v tom, že so zlúčeninou vzorca II
// (II) kde R*1 , R*2 a ^*3 majú význam, uvedený vyššie pre R1 , resp. R^, resp. Rj, a kde sú prípadne reaktívne skupiny prípadne chránené, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca III
Xi \
X2 (III) kde Hal predstavuje atóm halogénu, B predstavuje atóm boru a X1, X2 sú také, že buä X1 a X2, rovnaké alebo rôzne, predstavujú hydroxylový alkylový alebo alkoxyzvyšok až so 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenoxy, alebo X- s X~ tvoria s atómom boru, ku ktorému sú viazané / v cyklus vybraný zo súboru zahŕňajúceho
kde X3 predstavuje atóm vodíka alebo až so 4 atómami uhlíka, za vzniku produktu vzorca IV alkylový zvyšok
(IV) kde R*1 , R*2» r#3> X1 » X2 a E ma^ú vyššie potom sa produkt vzorca IV nechá reagovaí vzorca V uvedený význam, s produktom
R'4 (V) kde X. predstavuje atóm halogénu, alkoxy, triflát alebo -O-SC^F a R 4. má význam, uvedený vyššie pre kde prípadné funkčné skupiny sú prípadne chránené., za vzniku produktu vzorca I
ktorý sa, ak je to žiadúce a nutné, podrobí jednej alebo n ekolkým nasledujúcim reakciám v akomkolvek poradí :
a/ odstránenie chrániacich skupín, ktoré môžu niesí chránené reaktívne skupiny, b/ prevedenie na sol minerálnou alebo organickou kyselinou alebo bázou, c/ esterifikácia; funkčnej skupiny kyseliny, d/ zmydelnenie esterovej skupiny, e/ premena kyanoskupiny na funkčné skupiny kyseliny, f/ redukcia karboxyskupiny na alkoholickú skupinu, g/ premena alkoxyskupiny na hydroxylovú skupinu, h/ oxidácia skupiny, obsahujúcej atóm síry, na zodpovedajúcu .sulfoxidovú alebo sulfónovú skupinu, i/ premena sulfoxidovej alebo sulfónovej skupiny na zodpovedajúcu sulfoximínovú skupinu,
j./ premena nítrilového zvyšku na tetrazol, k/ rozštiepenie racemických foriem na jednotlivé produkty,
1/ premena karboxylového zvyšku na karbamoylový zvyšok, m/ premena karbamoylového zvyšku na nitrilový zvyšok, pričom takto získané produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diastereo márnych formách.
Vo vyššie definovanom zvyšku -ÍCHg) -S θ v prípade, že m je rôzne od ú, má (CH2)m1 význam alkylénového zvyšku, ako je napríklad metylén, etylén, n-propylén alebo n-butylén, a predovšetkým v prípade, ked m..j predstavuje hodnotu 0., 1 alebo 2, predstavuje zvyšok (CHg) jednoduchú väzbu, resp. metylénový zvyšok, resp, etylénový zvyšok.
Medzi významy -SÍO^-X-I^ θ je možné ako nie vyčerpávajúce príklady uviest zvyšky -S0o-NH2, -SC^-NH-CK^,
-3Ο2-ΝΗ-Ο?3,
-S0o-NH-GHo-G,H 2 2 o
-CHo-SOo-NH
-CH9-SO2-NH-C6H5, -5O9-NK-CO-NH-CH3, ,-NK-CO-NK-v -SÓo-NH-CO-NH-CK. ,-CrK
-SO^-NH-CO-NH-G^,
-Sd.-NH-CO-NH-D,
-S0o-NK-C0-NK-CF., .
J 2 2 c j ’ 2 kde D predstavuje fenylový, pyridínový alebo pyrimidínový
zvyšok, -3O2-MH-G0-NH-CH2-((JV-VSO2-íÍS-=GO-ÍÍH-OH2-CH2-CH3,
-S02-NK-C0-NH-CH=GH-GH,, -S02-xNH-C0-NH-CH2-C=CH, kde A a B, A 3 rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, fenylový, pyridylový a pyrimidylový zvyšok,
-S 09-NK-C 0-NH-GHy-GK?
-so2-nh-co-nh-ce2-ξ
N· •M i'# _
-SO--NK-GO-NH- GH2 n-<^ y X N=/ , kde n = 1 alebo 2
V produktoch vzorca 1 a v nasledujúcom texte
- výraz lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok označuje prednostne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl a terc. butyl, avšak môže rovnako znamenat pentyl, alebo· hexyl a predovšetkým isopentyl a izohexyl,
- výraz lineárny alebo rozvetvený alkenylový zvyšok označuje prednostne vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl a predovšetkým 1-outenyl alebo pentenyl,
- výraz lineárny alebo rozvetvený alkinylový zvyšok označuje prednostne lineárny alebo rozvetvený etinyi, propinyl, butynil,
- ako príklady alkylových zvyškov, prerušených jedným alebo niekolkými heteroatómami, je možné uviest metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, propyitiopropyl, propyloxypropyl, propyltioetyl, metyltiometyl,
- výraz atóm halogénu označuje prednostne atóm chlóru alebo brómu, ale môže tiež znamenat atóm fluóru alebo jódu,
- výraz lineárna alebo rozvetvená slkoxyskupina označuje prednostne zvyšky metoxy, etoxy, propoxy alebo izopropoxy, ale môže tiež znamenat lineárnu, sekundárnu alebo terciárnu but cxyskupinu,
- výraz acylový zvyšok označuje prednostne zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad formyl, acetyl, propionyl, butyryl alebo benzoyi, ale rovnako pentanoyl, hexynoyl, akryloyi, krotonoyl alebo karbamoyl,
- výraz amínoskupina, substituovaná jedným alebo dvoma alkylovými zvyškami, označuje prednostne zvyšky,v ktorých je alkylový zvyšok alebo zvyšky vybrané zo zvyškov, definovaných vyššie,, ako je napríklad pre monoalkyiamíno zvyšok metylamínoalebo- etyiamíno alebo napríklad pre dialkylamíno,dimetylamínc alebo ďalej setyletylamino,
- výraz acyloxyskupina označuje zvyšok, v ktorom má acylový zvyšok vyššie uvedený význam, a prednostne znamená formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy alebo benzyloxy,
- výraz cykloaikylový zvyšok označuje prednostne cykiopropyl, cyklo'outyi, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
- výraz monocyklický zvyšok a zvyšok, tvorený kondenzovanými kruhmi označujú nasýtené alebo nenasýtené zvyšky,
- výraz monocyklický zvyšok označuje nasýtené zvyšky, napríklad pyrrolidinyl, ímidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, azepinyl, alebo nenasýtené zvyšky, napríklad pyranyl, pyrrolyl·, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl·, tiadiazolyl, oxazolyi, ŕurazanyl, pyrrolinyl, ako je delta-2-pyrrolinyl, imidazolinyl, ako je delta-2—inri azolinyl, pyrazolinyl, ako je delta-j-pyrazolinyl, rovnako ako izoméry v polohe heteroatómu ale&o heteroatómov, ktoré môžu tieto zvyšky obsahoval, ako je napríklad izotiazolyl alebo izoxazolyl,
- výraz zvyšok tvorený kondenzovanými kruhmi označuje nasýtené zvyšky, napríklad 1-oxaspiro[4,5] decyl, tetrahydrooyran-2-spiroeyklohexyl, cyklohexanspiro-2 '-(tezrshydrofuran) alebo- I, : O-daazaanth-4-yl, alebo nenasýtené zvyšky, napríklad bensotienyl, nafto£2,3-bJtienyl, indenyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolyi, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, benzopyrroiyl, benzimidasolyl, izochinolyl, chinolyl, ítalazinyi, naftyridinyl, chinoxalunyi, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, kar’oazolyl, /-karboiinyl, akridinyl, í*enazinyl, indolinyl, izoindolinyi, alebo ďalej kondenzované poly cyklické systémy, tvorené heterocyklickými monocyklami, ktoré sú definované vyššie, ako je napríklad furoi[2,3-bJpyrrol ale bo ti eno [2,3 -b] f urán,
- výraz haloalkyiový zvyšok označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkylový zvyšok vyššie uvedený význam a je substituovaný jedným alebo niekolkými atómami halogénu s vyššie uvedeným významom, napríklad brómetyl, triílucrmetyí, trifluóre.tyl, alebo ďalej pentafluóretyl,
- výraz alkyltioskupina označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkylový zvyšok vyššie uvedený význam, napríklad· metyltio alebo etyltio,
- výraz haloalkyltioskupina označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkylový zvyšok vyššie uvedený význam a je šube tituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu s vyššie uvedeným významom, napríklad brómetyltio, trifluórmetyltio, trifluoretyltio alebo dalej pentafluóretyltio,
- výraz haloalkoxyskupina označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkoxyskupina vyššie uvedený význam a je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu s vyššie uvedeným významom, napríklad brómetoxy, trifluórmetoxy, trifluóretoxy alebo .ďalej pentafluóretoxy,
- výraz karbamoylový zvyšok označuje tiež karbamoylové zvyšky, N-monosubstituované nižšou alkylovou skupinou, ako je: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, skupinu N,N-di(nižšiu) alkyikarbamoylovú, ako je Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, N, N-di e tylkarbamoyl, skupinu N-(nižšiu, hydroxyalkyl)karbanoyiovú, ako je N-( hydroxymetyl)karbamoyl, N-(hydroxyetyl)karbamoyl, karbamoyl(nižší) a 1kyL, ako je karbamoylmetyl, karbamoyletyl,
- výraz fenylový zvyšok, substituovaný aikyltioskupinou, predstavuje napríklad henzyltioskupinu.
V produktoch vzorca Tav nasledujúcom texte môžu alkyiové, alkenylové, cykloalylové a fenyiové zvyšky, ktoré môžu predstavoval alebo ni.esl R^ , Rp, P. a R^, mal významy, vyššie uvedené pre tieto zvyšky a môžu byt nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoíkými rovnakými alebo rôznymi substituentami s vyššie uvedeným významom. P9 a R^ môžu napríklad predstavoval alkyltio, fenyltio, alkylsui.finyl, fenylsuiíinyl, alkylsulfonyl alebo arylsuifonyl, ale aj .cykloalkyitio skupinu, ako je napríklad cyklohexyltio,
- výrazy alkyltio, alkylsulíinyl a alkylsulfonyl označujú zvyšky, v ktorých lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok môže mat. napríklad význam, uvedený vyššie pre s lkylové zvyšky : tieto zvyšky potom prednostne predstavujú metyltio, hydroxymetyltio, etyitio, amínoetyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, ale môžu rovnako· znamenať propyltio, izopropyltio, butyltio, sek.butyltio, terc. butyltio, izopentyltio alebo izohexyltio alebo rovnaké zvyšky, v ktorých je tioskupina oxidovaná na sul fínylový alebo sulfonylový zvyšok,
Podlá významu m^, a - (CH, “S (0) πι2-^^1 0 ”2 zvyšky : fenyltio, pyridyltio lyltio, N-metylímidazolyltio, je tioskupina oxidovaná na sul „ vo zvyšku U a R^ tiež predstavoval tieto alebo· pyrimidyltio, imidazorovnako ako zvyšky, v ktorých finyiovú alebo suifonylovú skupinu, ako- je napríklad fenyls inyl alebo fenylsulfonyl.
Ako on.-'ľlaay sudslí a^kyxovýcnzvyškov je možne uviest zvyšky substituované jedn mi zvyškami, napríklad benzyl, d a zvyšky substituované pyridylov dylmetyľ, pričom samozrejme v uv ým alebo niekoľkými fenylový ifenylmetyl, trifenyimetyl, ým zvyškom, napríklad pyriedenom nevyčerpávajúcom vyratúvaní propyl ai zvyškov môže alkylový zvyšok ebo butyl, ako napríklad vo rovnako znamenať etyl, fenetykovovom zvyšku.
Ako príklady substituovaných alkenylových možné uviest zvyšky substituované jedným, alebo fenylovými alebo pyridylovými zvyškami, ako je šie, pričom alkylový zvyšok je nahradený aikeny kom., napríklad fenyivinyl alebo fenyLallyl.
zvyškov je niekolkými uvedené vyšiovým zvýš13 vyšáie uvedené karbamoylové zvyšky a amínoskupiny s hlavne.· zvyšky
a
znamenajú zvyšky, v ktorých sú na atóm dusíka viazané dva zvyšky, rovnaké alebo rôzne, zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka za vzniku amínoskupiny, alkylové zvyšky s vyššie uvedeným významom za vzniku monoalkyl- alebo dialkyiamínoskupiny, v ktorých lineárne. alebo rozvetvené alkylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, predovšetkým metyl, etyl, izopropyl, metoxymetyl, metoxyetyl a fenyl, benzyl alebo fenetyl, prípadne substituované za vzniku napríklad fenylamínoskupiny alebo benzylamía^oskupiny.
Medzi substituovanými karbamoyiovými zvyškami je možné ako substituovaný karbamoylový zvyšok uviesl N-mono(nižšiuJ alkyl-karbamoylovú skupinu, napríklad M-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-di(nižšiu)alkylkarbamoyiovú skupinu, napríklad Μ,Ν-dimetylkarbamoyl, :I,K-dietylkarbamoyl, N-(nižší hydroxyalkyl)karbamoyl, napríklad M-(hydroxymetyi)karbamoyi, N-(hydroxyetyl)karbamoyl, nižšiu karbamoylalkylovú skupinu, napríklad karbaaoylmetyi, karbamoyletyl, fenylkarbamoyl, pyridylkarbamyol, M-mety1-N-fenylkarbamoyl, pyridylmetylkarbamoyl.
Výraz aminokyselina označuje prednostne zvyšok odvodený od. jednej z prírodných aminokyselín, ako je glyc.ín, alanín, valín, leucín, izoleucín, íenylalalnín a predovšetkým prolín. alebo jednej z uaiších prírodných aminokyselín, známych odborníkom.
Medzi zvyšky -(CH2 )jnl -X-?1 Q, ktorá môžu predstavoval R<,
Ηγ, Rg alebo Rg, je možne uviest predovšetkým zvyšky -NH-SC^-CH^, -nh-so2-c6h , -nh-so2-gf3, -nh-ch2-so2-nh-g6h5^
-Π
O-NK-SO?-C2H5, -co-nk-so2-ch3, -co-nk-so2-ch9-c5h5
Heterocyklus, ktorý môžu tvoril Rg a R? alebo Rg a RQ, je prednostne nasýtený.
Môže byt prípadne substituovaný vyššie uvedenými substitue.ntami, predovšetkým jedným alebo niekoľkými zvýšt v z z kami, vybranými so súboru, zahŕňajúceho atómy chlóru a fluóru, metyl, etyl, izopropyl, terc.butyl, metoxy, etoxy, propoxy, benzoyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl : je. možné uvies* napríklad metylpiperazinyl, etylpiperazinyl, propylpiperasinyl, fenylpiperazinyl alebo benzylpiperazinyl : v týchto posledných dvoch zvyškoch môže byt fenyl a benzyl substituovaný vyššie uvedeným spôsobom, napríklad ako chlórfenyl alebo trifluórfenyl.
Acy^ové svysxy, kcore môžu by- predovšetkým zvolené môžu oredstavoval Rc a R„,
S acetylového, propionylového, butyrylového, pentancylového a karbamoylového zvyšku.
Ak oredstavuje Rc alebo R„ alkoxykarbonylový zvyšok, je c v týmto zvyškom prednostne terc. butyloxykarbonyl.
Karboxylové zvyšky produktov vzorca I môžu byt vo forme soli alebo esterifikované rôznymi skupinami, známymi odborníkovi, medzi ktorými je možné napríklad uviest :
- ako zlúčeniny, tvoriace soli, minerálne bá^-', ako je napríklad sodná, draselná, lítna, vápenatá, horečnatá alebo amónna soľ, alebo organické bázy , ako je napríklad me tylamín, propylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, Ν,Ν-dimatyletanolamín, tris(hydroxymetyl)amínoneoan, etanolamín, pyridín, pikolín, dicyklohexamín, morfolín, benzylamín, prokaín, lyzín, arginín, histidín, N-metylglukamín.
- ako esterifikačné zlúčeniny alkylové zvyšky za vzniku aikoxykarbonylových skupín, ako je napríklad ne toxykartóny 1, etoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl, pričom tieto alkylové zvyšky nožu byt substituované zvyšky, zvolené napríklad z atómov halogénu, hydroxylu, skupín alkoxy, acyl, acyloxy, alkyltio·, amíno- alebo aryl, ako napríklad v skupinách chlórmetyl, hydroxypropyl, metoxymetyl, propionyloxymetyl, metyltiometyl, dimetylamínoetyl, benzyl alebo fenetyl.
Adičné soli produktov vzorca I s minerálnymi alebo organickými kyselinami môžu byt napríklad soli, vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, oromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, propionovcu, octovou, mravčou, benzoovou, maleínovou, fumarovou, jantárovou, vínnou, citrónovou, štavelovou, glyoxylovou, asparágovou, askorbovou, s 'kyselinami alkylmonosuifónovými, ako napríklad kyselina metansulfónová, kyselina etansulfónová, kyselina prooansulfonová, s kyselinami slkyidisulfónovými, ako je naprík' lad kyselina metandisulfónová, kyselina -etandisulfónová, s kyselinami aryimonosuifonovými, ako je kyselina benzénsulfónová a s kyselinami aryldisuifónovými.
Ak oba zvyšky a ? predstavujú sírnu skupinu aikyltio· alebo fenyltio, prípadne oxidovanú, pričom Ro a 3, sú rovnaké alebo rôzne, sú výhodnými :p>j£ftdttktaini... podlá vynálezu predovšetkým produkty vzorca 1, v ktorom majú tieto sírne skupiny ovnaký oxidačný stupeň u oredovsetedsn zo zvyškov Rn a R predscs—
Jedzi výhodnými produktami podlá vynálezi , kde .j<= kým produkty vzorca ľ vuje vyššie uvedenú sírnu skupinu, prípadne oxiuovsnú, a druhý so zvyškov R? a Rj predstavuje prednostne alkyl, alkoxy, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esteri_ikovanú alebo fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami, ako je definované vyššie.
Medzi vhodnými produktsmi podľa vynálezu sa konkrétne nachádzajú produkty vzorca 1, kde R2 predstavuje sírny zvyšok.
I?2 a/alebo R^ môže predovšetkým predstavoval zvyšky alkyltio albo alkenyltio, prípadne substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami, vybranými zo skupiny zahŕňajúcej formyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, karboxyskupinu voľnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, amíno, substituovanú amínoskupinou, karbamoyl, substituovaný karbamoyl, alkyltio, fenyltio, pyridinyl, pyrimidinyL, fenyl.
Medzi substituentami, ktoré môžu niest zvyšky R9 a R<, môžu predovšetkým amínoskupina a karbamoyl byt substituované jedným alebo dvoma zvyškami a vyššie uvedenými aminokyselinami.
Substituované aaínoskupiny a karbamoylové zvyšky, ktoré môžu niest zvyšky R^ a R?, môžu rovnako tvoril hezeroeyklus, napríklad vyššie popísaného typu.
Ro a R, môžu dalej predovšetkým predstavoval alkyltioskupiny, substituované jedným alebo niexoikými atómami naxogénu, ako je chlór a fluór. -Je možné uviest napríklad zvyš.ty — S—O-d « — o— «« — s—uŕí
vyšky Ro a R^, môžu t3kto oredstavovat nasledujúc^ zvyšky, kde n, n^ a n^, rovnaké alebo rôzne, môžu mat hodnotu 0 až 2 : -S-C-uH^, -SO^ií, -o-uH·^, *S-f ~S ”^4»
-S-(CH2)n-X4, -S-(CH2)n1-MH-ÍCH2)n2-X4, -S-CH=CH-(CH2)n-X4,
-S-(CH2?pl-CH=CH-fCH2) 9-X4, kde X predstavuje H, OH, cyklohexyl, pyridyl, fenyí, OHO, GOOH, NH2 alebo
V'
N í
Rr
Zvyšky R^. a R^ môžu tiež predstavoval predovšetkým nasledujúce zvyšky : -GOOH, -GOjX^j ”SX^, -NH2,
-OMe, OEt, -GH=GH-COOH, tetrazolyl,
-C=CCCH3>-CH2I
COOMe
COOH COOII
C - CHz -
vo všetkých izomérnych formách, izoméry cis-trans
-CH-NH-C
I
COOH
\
0X5
-NH-CHz-COO-Xfe,
-NH-COO-X5, kde Χς predstavuje alkylový alebo arylový zvyšok,
Zvyšky R2: a R^ môžu predovšetkým predstavoval zvyšok
-CO-NHΝ'
Produkty vzorca I teda predstavujú predovšetkým produkty, v ktorých 3 ^3 majú vyššie uvedený význam, a zvlášt produkty, v ktorých R^ Predstavuje vyššie definovanú aikyitioskupinu, prípadne substituovanú alebo alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxy, a predstavuje karboxyskupinu vo vodnej forme, vo forme soli, esteru alebo amidu, ako je predovšetkým -GOOH, -COO-metyl, -COo-etyl, -CONH2 al.ebo
N'-N h \x
-CO-NII-v/ N
N
I
H
Medzi prednostnými všetkým skupinu kyano, definovaným významom a významami R4 je možné menovat p skupinu -tCH?)ail-SOp-X-R1 θ s vyš zvlášt'· zvyšky -S02-NK-C0-NH~CHo redošie
:í-CO-NE-GH2-GHy
Predmetom vynálezu je predovšetkým vyššie uvedený pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu
SD^SOb
fla>
kde.
R, predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, R2a a K3a rovnaka alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho a/ atóm vodíka, merkapto, formyl, karboxyskupinu volnú vo forme soli alebo esterifikovanú, atómy halogénu, hydroxyl, kyano, nitro, acyl, b/ alkyl, alkenyl, alkoxy, alkyltio, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom tieto zvyšky sú lineárne alebo rozvetvené a obsahujú až 6 atómov uhlíka, fenyl, benzoyl, fenyltio, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom všetky · tieto zvyšky sú prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifluormetyl, kyano, nitro, formyl, alkyl a alkoxy
..... až so 4 atómami uhlíka, fenyl a karboxyskupinou νοϊnou vo forme soli alebo esterifikovanou^ c/ zvyšky -CO-N <
a -N <
8a
R,
7a kde bud Rga, R^a, Rga a R^a, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, amíno21 formách a tiež ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo· minerálnymi a organickými bázami, spočívajúce v tom, že sa pre vyššie popísanú prípravu použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*1, R*2-> a R*4 majú významy,, uvedené vyššie pre R^a, resp. R2a> resp. R^, v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.
Predmetom vynálezu je zvlášl vyššie uvedený sposob pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu I&
kde
R, k1b
3b
R,
2b predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, predstavuje atóm vodíka, formyl, acyloxy, prípadne substituovaný alkyl alebo aikoxy alebo karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú alkylovým zvyškom, predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkyisulfonyl alebo alkylsulŕinyl, prípadne substituovaný, takže,/vo všetkých zvyškoch, ktoré môžu predstavoval R^ a R^b, obsahujú alkylová -zvyšky a alkoxyskupiny až 6 atomov uhlíka a fenyiové zvyšky sú prípadne substituované jedným
V v
- alebo- niekolkými- zvyškami vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifluormetyl, acyloxy, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, fenyl, pyridyl, tetrazolyl, alkyl a aikoxy až so 4 atómami uhlíka a prípadne, substituované alkoxyskupinou až so 4 atómami uhlíka,
R^b predstavuje kyano, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, zvyšok -SO2“Xb“R^ob’ k kde predstavuje, zvyšky -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R1 -jb> -NH-CO-NH- alebo jednoduchú väzbu a R1 Ob a b* rovnaka alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, metyl, etyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, tetrahydrofuranyl, metyltetrahydrofuranyl, pričom uvedené produkty vzorca sú vo vštkých možných izomérnych racemických, enantiomerných a diastereoizomérnych formách a tiež.ich adičných solí a minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi alebo organickými bázami, spočívajúce v tom, že sa pre ich prípravu vyššie uvedeným spôsobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*1 , R*2, ^*3 a ^*4 maďú významy, uvedené vyššie ^4.b’ v ktorých reak resp. R^b> resp pre R1b resp. R2b, tívne funkčné skupiny prípadne chránené.
Predmetom vynálezu je äalej zvláší spôsob pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu 1^
(Iu>
kde predstavuje, alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, Rjd predstavuje karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú. lineárnym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom až so 4 atómami uhlíka, formyl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylom.
predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkylsulfonyl, alebo alkylsulfinyl, kde alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka,
R^d predstavuje zvyšok -SC^-NHg , -SO^-NH-CO-O-R^
-SOq-N=CH-NR1 ,. alebo ^S0o-NH-C0-NH-R.n,, kde R. n, a 2 13d 2 lOď t 1 Od ^13ď Γ0νη3^θ alebo rôzne, sú vybrané z atomov vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, pričom uvedené produkty vzorca Id sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomerných a diasteroizomérnych formách a tiež ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami, spočívajúcimi v tom, že sa pre ich prípravu vyššie uvedeným sposobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*, R*2> 3 majú významy, uvedené vyššie pre Rld, resp. Rg^, resp. R^, resp. R^, a v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.
predmetom vynálezu je Šalej zvlášt vyššie uvedený spôsob, spočívajúci v tom, že sa ako východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R*^ predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, R*^ predstavuje karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú lineárnym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom až so 4 atómami Uhlíka, forr myl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituované hydroxylovým zvyškom, B.'? predstavuje fenyltio, fenylsulf onyl, fenylsulf inyl, alkyi.tiom, alkylsulfonyl alebo alkylsulfinyl, kde alkylový zvyšok obsahuje, až. 4 atómy uhlíka a reaktívne funkčné skupiny sú prípadne chránené a produkt vzorca V, kde R*^ predstavuje zvyšok -SC^-NI^-, -SO2-NH-CO-O-R1Qd, -S02-N=GH-NR1 alebo -SO^-NH-CO-NH-R^od, kde R1 a R^ rovnaké alebo rôzne: z.sú vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, kde reaktívne . funkčné skupiny sú prípadne chránené.
Predmetom vynálezu je Šalej zvlášl vyššie uvedený spôsob, spočívajúci v tom, že sa ako východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R*^ predstavuje alkoxyskupinu alebo karboxyskupinu voínú, vo forme soli alebo' es« terifikovanú a R*2 predstavuje alkyltio alebo fenyltio, prípadne oxidované vo forme sulfoxidu alebo sulfónu,pri• čom, tieto zvyšky alkoxy, alkyltio a fenyltio: sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými zvyškami, vybranými zo súboru, zahrňujúceho' atómy, halogénu, alkyl alebo alkQtyskupinu až so 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, amíno, mono- alebo dialkylamíno, kyano, acyl, acyloxy alebo fenyl.
Predmetom vynálezu je ďalej hlavne vyŠŠie uvedený spôsob prípravy produktov vzorca I, zodpovedajúcich týmto vzorcom:
- kyselina 2-butyl-1 — LĽ2 *-karboxy(1,1 ‘’-bifenyl) -4-ylJ.metylJ-4-(fenyltio)-1H-imidazol-5-karboxylová,
- kyselina 2-butyl-l - [[2 *-karboxy-(1 ,1 *-bifenyl) -4 -yUmetyl]-4- (metylticr)-l H-imidazo'l.-5-karboxylová,
- kyselina 4*-C[2-butyl-4-(etyltio)-5“íhydroxymetyl)-1H-imidazol.-1 -ylľjmetylj- (1 ,1 *-bifenyi)-2-karboxylová,
-kyselina 2-butyl-1 -[[2 '-karboxy-(l , 1 '-bifenyl}-4-yiJmetyl] -4-(etýlsulfonyl)-1 H-imidazoi-5-karboxylová,
- kyselina 2-buty 1-1 — [[2 '-karboxy-( 1,1 *-bifenyl)-4-ylJ- . m'etyl] -4-(etýlsulf inyl) -1 H-imidazol-5-karboxylová,
- kyselina 2-butyL-1 - [t2 '-karboxy- (1,1 *-bif enyl) “4-y lj metyl]-4- (etyltio)-1H-imidazol-5-karboxylová,
- kyselina 2-butjrl-1 - C[2 *-karboxy-(i., 1 #-bifenyl)-4-yl7metyl] -4- (fenylsulfonyl) -1 H-imidazol-5-karboxylová,
- kyselina 2-butyl-1- [[2 *-karboxy-(l ,1 *-bifenyl)-4-ylJmetylj -4- (fenylsulfinyl)-1 H-imidazol-5-karboxylová,
- kyselina 2-butyl-1 [[2 '-tetrazolyl- (1 ,1 '-bifenyl) -4-ylJmetylj -4-(metyltio)-1H-imidazol-5-karboxylová,
- etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1-[£2#- ff((propylamínojkarbonyl)amíno)sulfonyl) -(1,1 '-bifenyl)-4-ylj mety 1J-1H-imidazoL-5-karboxylát,
- kyselina 2-butyl-4-(metyltio>)-1 - ££2 *-(((( propylamíno) karbonyl) amíno)sulfonyl)- (Ί , 1 *-bifenyl) -4-y Ij metylj-1 H-imidazol-5-karboxylová,
- didraselná soí kyseliny 2-butyl-4- (metyltio)-l - [{2 '- (Y(.(propylamíno)karbonyl) amíno) sulfonyl )-(1 ,1 *-bifenyl)-4-ylJmetylJ-1 H-imidazol-5-karboxylov ej.
Predmetom vynálezu je ďalej zvlášť vyššie uvedený, sposob .prípravy produktov vzorca I,. zodpovedajúcich týmto vzorcom :
- etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1-£[2 *- ((((propylamíno)karbonyl) amíno) sulfonyl.)- (1 ,1 *-bifenyl) -4-ylJmetylJ-1H-imid.a z ol-5-karboxy 1 át,
- kyselina 2-butyl-4-(metyltio)-1-EĽ2*-(((( propylamíno)karbonyl) amíno) sulfonyl) -(i ,1 *-bifenyl)-4-ylJmetylJ-1H-imidazol-5“karboxylová,'
- didraselná soí kyseliny 2-buty1-4-(metyltio)-1 -[[2
- (((( propylamíno)karbonyl) amínojsulf onyl)- (1 ,1 *-bifenyl)-4.-y Ij metylj-1 R-imidazol-5-karboxylovej.
2a výhodných podmienok realizácie vynálezu je produkt vzorca III taký,’ že Hal predstavuje prednostne atóm brómu,, ale môže tiež predstavovat atóm c&oru alebo jódu.
Reakcia produktu vzorca III s produktom vzorca II môže byť realizovaná v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetón, acetonitril, dimetylpropylmočovina, dimetoxyetan alebo dimetylsulfoxid, pri refluxe rozpúšťadla alebo pri teplote miestnosti, prednostne za miešania : reakcia sa realizuje v prítomnosti bázy, ako je napríkLad hydrid sodný alebo draselný, metylát, etylát. alebo terc.butylát sodný alebo draselný, alebo prednostne uhličitan sodný, draselný alebo cézný.
Reakcia takto získaného produktu vzorca IV s vyššie definovanou zlúčeninou vzorca V, kde predstavuje prednostne. atóm brómu, jódu alebo chlóru, môže byt realizovaná v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes toluénu a etanolu,alebo ďalej v dimetylformamide v prítomnosti slabej, bázy, ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný, draselný alebo cézny, prednostne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad tetrakistrifenylf osfín paládia alebo zmes trifenylfosfínu a diacetátu paládia alebo ďalej tetrakistrifenylfosfín niklu.
Ako ďalšie katalyzátory je možné uviesť napríklad komplexy niklu, paládia, ruténia alebo platiny a prednostne kom plexy paládia : bis (dibenzylidenacetón)Pd v prítomnosti PPh-, tris(dibenzylidenaceton)Pd, trans-benzyl(chlór? bis ftrifenylf osfín) paládLum, Pd^OAc^-trisfurylfosfín, Pd(0Ac)2 -trifenyl fosfín, tetrakis (trifenylfosfín) paládium, 1,4-bis(difenylfosfíno) bután Pd, CL, Sr alebo OAc, 1 ,3-bis(difenylfosfíno)propán Pd, Cl, Br alebo OAc, 1 ,2-bis(difenylfosfíno)etan Pd, Cl, Br alebo OAc, 1,1-bis(difenylfosfíno)ferroceň Pd, Cl, Br alebo OAc.
Pri reakcii produktu vzorca IV s produktom vzorca V sú použité. rozpúšťadlá. východne vopred odplynené, napríklad prebublávaním argónu.
Rôzne reaktívne funkčné skupiny, ktoré môžu niesť niektoré'vyŠsie uvedené reakčné zložky, môžu byť, ak je to nutné chránené : jedná sa napríklad o hydroxylové, acylové, voíné karboxylové zvyšky a nalej amíno a monoalkylamíno, ktoré mozu Dy:t chranene príslušnými cnramacimi skupinami.
Výpočet rôznych použitelných chrániacich skupín je mo; né nájst napríklad v patente 3F 2 499 995.
Tu je možné uviest nevyčerpávajúce príklady ochrany reaktívnych funkčných skupín :
- hydroxylové skupiny je. možné chránil napríklad alkyiovými zvyškami, ako je terc.butyl, trimetylsilyi, terc.butyldimetylsilyL, metoxymetyl, tetrahydropyranyl, benzyl alebo acetyl,
- amínoskupiny je možné chránil napríklad acetylovým trityiovým,benzylovým,terc.butoxykarbonylovým zvyškom, ftaiimidoskupinou alebo inými zvyškami, známymi v chémii peptidov,
- acylové skupiny, ako je formyl, je možné chránil nanríklsd vo forme cyklických alebo acyklických ketalov, ako je dimetyl-alebo dietylketal alebo etyléndioxyketal,
- kyslé funkcie vyššie uvedených produktov je možné, ak ;
s.
to žiaduce, amidifikovat primárnym alebo sekundárnym amínom, naoríklad v metylénci'iíoride. v orítomnoszi naoríklad hydro— chloridu 1-etyl-J- dimetylamínopropyl. karbodiimidu pri teplote miestnosti,
Λ- kyslé funkcie môžu byt dalej chránené napríklad vo
V V forme esterov, tvorených sa lahko odštiepitelnymi esterami,axo je benzylester alebo terc.butylester, známymi v chémii peptidov,
Získaná produkty vzorca I .aeubvV „v 1 , Λ p, Λ -s &
produkty vzorca I.
v zavisiosii na vyznáme suo5otom bua tvoria alebo netvoria
Ak produkty vzorca 1 nepredstavujú produkty vzorca I, nožu byl, ak je to nutné alebo žiadúce, podrobené lalej uvedeným reakciám za vzniku produktov vzorca I.
Odstránenie chrániacich skupín, ako sú napríklad vyššie uvedené skupiny, je možné realizovat za podmienok, známych odborníkovi, predovšetkým kyslou hydrolýzou s použitím kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, benzénsulfónová alebo v
p-toLuénsulfonová, mravčia alebo trifluoroctová alebo dalej katalytickou hydrogenáciou.
Ftalamidoskupina môže byt odštiepená hydrazínom.
Vyššie uvedené produkty môžu byt, ak js to žiaduce, podrobená reakciám, vedúcim k tvorbe solí, napríklad s minerálnou alebo organickou kyselinou, obvyklými metódami, známymi odborníkovi.
Vyššie uvedené produkt;/ môžu byt, ak je to žiadúce, na prípadnej karboxyskupine podrobené reakcii tvorby solí s minerálnou alebo organickou bázou alebo esterifikáciou : tieto· reakcie je možné realizovat obvyklými metódami, odborníkovi známymi.
Prípadné premeny esterovej funkcie na kyslú funkciu u vyššie uvedených produktov môžu byí, ak je to žiaduce, realizované pri obvyklých podmienkach, odborníkovi známych, predovšetkým kyslou alebo alkalickou hydrolýzou, napríklad hydroxiaom sodným alebo draselným v prostredí alkoholu, napríklad metanolu alebo kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou.
rW prípadné kyanoskupiny vyššie uvedených produktov môžu by ak je to žiadúce, premenené na kyslú funkciu pri obvyklých podmienkach, odborníkovi známych, napríklad dvojitou hydrolýzou realizovanou v kyslom prostredí, ako napríklad v zmesi kyseliny sírovej, ľadovej kyseliny octovej a vody, prednostne pri29 tomných v rovnakých dieloch alebo v zmesi hydroxidu sodného, etanolu a vody za refluxu.
Prípadné volné alebo esterifikované karboxyskupiny vo vyššie uvedených produktoch môžu byt, ak je to žiadúce, redukované metódami, odborníkovi známymi, na alkoholickú funkciu : v prípade esterifikovaných karboxyskupín je možné použit predovšetkým hydrid lítny a hlinitý v rozpúštadie, ako je napríklad tetrahydrofuran alebo nalej dioxan alebo etyláter.
v v
Pre volné karboxyskupiny je možne použit predovšetkým· hydrid boru.
prípadné alkoxyskupiny, vyššie uvedených produktoch, vedené na hydroxylovú skupinu níkovi známych, napríklad bro je napríklad metylénchlorid, dom pyridínu alebo ďalej kyse ako je predovšetkým metoxy, môžu byt, ak je to žiadúce, vo pre rovodíkovou vo vode aiebc kyselinou octovo za obvyklých podmienok, odbormidom boritým v rozpúštadie, ak hydrobromidom alebo hydrochiori linou bromovodíkovou alebo chio refxuxu.
Prípadné skupiny, obsahujúce atóm síry, vo vyššie uvedených produktoch môžu byt, ak je to žiadúce, premenené :na zodpovedajúce sulfoxidové alebo suifónovéskupiny za obvyklýc podmienok, odborníkovi známych, napríklad pomocou perkyseiín ako je napríklad kyselina peroctová alebo kyselina m-chlórpe benzoová, alebo' ozónom, oxónom, jodistanom sodným v rozpúšťadle.,. ako je napríklad metylénchlorid alebo dioxan, pri tep lote miestnosti.
Sulfoxidovú funkciu je možné získaš ekvimolárnym zmieša ním produktu, obsahujúceho alkyltio alebo aryltioskupinu a činidlá, ako je predovšetkým perkyseiina.
- 30 Sulfónovú funkciu je možné získat zmiešaním produktu, obsahujúceho alkyítioskupinu alebo aryltioskupinu, s prebytkom činidla, ako- je predovšetkým perkyselina.
Prípadné alkoholické skupiny vyššie popísaných produktov môžu byl, ak je to žiaduce, premenené na aldehydlckú alebo kyslú funkciu oxidáciou pri obvyklých podmienkach, odborníkovi známych, ako je napríklad pôsobenie oxidu manganatého, za vzniku aldehydov alebo Jonesovho činidla, vedúceho ku kyselinám.
Prípadné nitrilo^ej funkcie vyššie popísaných produktov môžu byl, ak je to žiaduce, premenené na tetrazol pri ovbyk lých pdomienkach, známych odborníkovi, ako napríklad cykloadíciou kovového azidu, ako je napríklad tMalkyícínasid, zostupe, popísanom na nitrilovú skupinu, ako- 53 uveasní v článku v J. Orgsnometallic Chemistry 33, 337 >971 , ľúozima, Ξ. a d.
Prípadne opticky aktívne axupiny v pr oduktoch vzorca I môžu byt pripravené štiepením recemických zmesí obvyklými metódami, odborníkovi známymi.
Produkty vzorca I sú známe a sú popísané predovšetkým v európskych patentových prihláškach č. 0 465 3-63 a 0 pC3 162.
Produkty vzorca 1 pripravené vyššie uvedeným spôsobom, rovnako ako ich adičné soli 3 kyselinami , majú zaujímavé farmakologické vlastnosti.
t Produkty sú obdarené, antagonistickými vlastnosťami voči receptoru angiotensínu II 2 sú teda hlavne inhibítor mi účinkov angiotensínu II, zvlášt vasokonstrikčného účinku a tiež trofického účinku na úrovni myocytov.
Tieto vlastnosti oprávňujú použitie produktov vzorca I pripravených vyššie uvedeným spôsobom, v terapii ako liečiv, pričom uvedené produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických alebo opticky aktívnych formách, alebo adičných solí produktov vzorca I s farmaceuticky prijatelnými minerálnymi alebo organickými kyselinami,
Produkty vzorca I, pripravené vyššie uvedeným spôsobom, rovnako ako ich adičné soli s farmaceutický prijateínými minerálnymi alebo organickými kyselinami, môžu byt používané predovšetkým ako liečivá pri liečbe arteriálnej hypertenzie, srdečných nedostatočností , .ľ’enálnych nedostatočností a pri prevencii post-angioplastických restenôz.
Z,lôšu byt používané tiež pri liečbe niektorých gastrointestináinych a gynekologických porúch a predovšetkým pre relaxačný účinok na úrovni delohy vo· forme farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich ako účinnú látku aspoň jedno vyššie definované liečivo.
Tieto farmaceutické prostriedky môžu byt podávané bukáinou, re.ktáinou, parenteráínou alebo lokálnou cestou pri topickej aplikácii na kožu alebo na sliznice.
Tieto prostriedky môžu byt tuhé alebo kvapalné a môžu sa nachádzal vo všetkých farmaceutických formách, používaných bežne v humánnej medicíne, ako sú napríklad oinjek;
á pré'* byčajné tabletky(alebo drsžé, kapsle, čipky, paráty, masti, krémy, gély a aerosólové prípravky : priora vujú sa obvyklými metódami. Účinná látka môže byt formulovaná v nosičoch, používaných obvykle v týchto farmaceutických prostriedkoch ako je talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo ne.vodné vehikula, tukové základy živočíšneho .alebo rastlinného pôvodu, paraŕinické deriváty, glykoly, rôzne nanáčadlá, dispergátory alebo eaiulgátory, konzervačné prostriedky.
Obvyklé dávkovanie, meniace sa podlá použitého produktu liečeného subjektu a typu napadnutia, môže byt napríklad 1 až 1 00 mg denne u dospelého orálnou cestou.
Niektoré východiskové produkty vzorca II sú známe a môžu byô pripravené napríklad podlá európskeho ostentu EF 158 950.
Východiskový produkty vzorca II môžu byt predovs-e tkým pripravované sposooom, spočívajúcim v tom, vzorca Ila •a ziucenim
HO——C =N (Π J kd.e R*2 má vyššie uvedený význam, podrobí pôsobeniu redukc néhc činidla za vzniku zodpovedajúceho aminu vzorca II.
kde H má vyššie uvedený význam, ktorý sa podrobí pôsobeniu zlúčeniny vzorca II.,
R , _ C _Hal ( ) ' II- L ~
O kde má vyššie uvedený význam, za vzniku produktu vzorca 1¾
- 33 .0 = N
G — NHGH'
R kde R^ s H j majú vyššie uvedený význam, ktorý sa nechá reagovat so zlúčeninami vzorca II
R 3-YH < T-Te >
kde R * má vyššie uvedený význam a Y predstavuje- atóm síry alebo kyslíka, za vzniku produktu vzorca II
NH, mne onroo:
(11J
R , a Y majú vyššie uvedený význam, ktorý sa 'yklizacnej reaxcii za vzniku produš .t,x,.
vzorca n, kt;
’ý sa potom pourooi, ak je niekoľkým nasledujúcim reakciám v f· .auuce a nutné, jednej slečo uoov oinom ooraci :
a/ odštiepenie chrániacich « nené reaktívne funkčné skupiny, skupín, ktoré môžu niest chrácz reakcia s minerálnou aieco organickou kyselinou alebo bázou za vzniku zodpovedajúcej soli, c/ esterifikácia kyslej funkcie, d/ -zmydeinenie esterovej funkcie na kyslú funkciu, premena kyanoskupiny na kyslú funkciu, redukcia karboxyskupiny na alkoholickú funkciu, g/ reakcia premeny aikoxyskupiny na hjdroxylovú funkciu, h/ oxidácia skupiny obsahujúcej atóm síry na zodpovedajúcu sulfoxidovú alebo sulfónovú funkciu, i/ oxidačné alkoholické funkcie .na aldehydickú alebo e z f/ kyslú funkciu, j/ premena nitrilovej funkcie ns tetrasolovú funkciu, k/ štiepenie, racemických foriem na jednotlivá izoméry, 1/ premena karboxyskupiny na karbamoylový zvyšok, m/ premena karbamoylového zvyšku na nitrikový zvyšok, pričom takto získané produkty vzorca II sú vo všetkých možných izomérnych,racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách.
Za prednostných podmienok realizácie vynálezu je vyššie uvedený spôsob robený týmto spôsobom :
- redukcia vzorca ΖΖΛ za vzniku zlúčeniny vzorca 3 ,
II môže byt realizovaná obvyklými metódami, odborníkovi známymi, ako je napríklad amalgám hliníka, pripravený za obvyklých podmienok, ako je napríklad pôsobenie chloridu ortuti na hliník; reakcia sa robí v rozpúšmadle, ako je naprík lad tetrahydrofurán alebo toluén, prednostne pri teplote as ?0° G;
- adícia produktu vzorca IZ„, kde W predstavuje atóm brómu alebo prednostne atóm chlóru, na amín vzorca ZZ^ môže byt realizovaná metódami, odborníkovi známymi, napríklad v prítomnosti bázy, ako je pyridín áLebo trietyiamín; reakci sa robí prednostne: pri teplote asi P G. Je možne tiež získa* zlúčeninu vzorca ZZ.^ podrobením zlúčeniny vzorca ZZ re axn o;
lukcii a acylácii v prítomnosti anhydridu, akc naoríklac acetanhydrid, anhydrid kyseliny maslovej aiebo Valérovej, hydrogenáciou v prítomnosti naladia aiebo zinku alebo daLej ditionátu sodného.
- adícia sírneho derivátu vzorca ZZ na amid vzorca ZZ
O sa robí napríklad rozpustením amidu vzorca ZZH v rozpúšťal.Á le, napríklad v alkohole, ako je etanol alebo metanoi, a po tom. postupným prídavkom bázy, ako je trietyiamín a zlúčenín, vzorca ZZ prednostne za miešania a pri teplote miestnosti, e - ··
- reakcia cyklizácie zlúčeniny vzorca 11^ sa môže robiť v rozpúšťadle, ako je napríklad diehiórmetan, dichlóretan alebo chloroform; reakcia môže byť robená napríklad v prítomnosti chloridu fosforečného, vopred rozpusteného v dichlórmetane, pri teplote asi -75° G v prítomnosti bázy, ako je.· napríklad pyridín alebo dimetylamínopyridín; reakcia môže byť robená za miešania pri teplote miestnosti.
Takt.o získaný produkt vzorca II môže byť podrobený jednej alebo niekoíkým reakciám, ktoré je možné robit za rovnakých podmienok, aké sú uvedené vyššie pre produkty vzor ca I.
Zlúčeninou vzorca II môže byť naoríklad etylizonitroa zokyanoacetát, ktorý sa môže nachádzať napríklad vo forme ko merčného produktu fy LANCASTSR pod označením S93C.
Zlúčeninu vzorca III, ako je definovaná vyššie, je možné získať reakciou zlúčeniny v rovnováhe s jej trimérnou for mou vzorca 71
B C OH >2
t.ol-S
I o
Z 1 \
1 /
S i
1 tol
S-tol
I o
(71) kde
B má vyššie uvedený význam a tol predstavuje toíyíový zvyšok s príslušným alkoholom, ako je napríklad meíanol,etanol, alebo butanoi, alebo s dmolom, ako je napríklad propandiol, etylénglykoi alebo dimei^Xpropandioi, za vzniku zlúčeniny vzorca Vili
\ / fVIII) kde 3, Xj a X9 majú vyššie uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať s haiogenačným činidlom za vzniku produktu vzorca III.
Je možné Hale j uviesť spôsob prípravy produktu vyššie uvedeného vzorca I, spočívajúceho v tom, že sa získa produkt vzorca IV reakciou zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca VI s haiogenačným činidlom, uvedeným v H, H. SNYDER a d.,
1953 za vzniku zlúčeniny v rov:P, o
u. Ann. Jnem. boe, nováhe. so svojou trimérnou formou vzorca
Hal lial
Lol-S' I
O
S-tol-Hal
I
O
I t-ol I
Ha l kde S a toi majú vyššie uvedený význam 2 Hal predstavuje, atóm halogénu, prednostne atóm brómu,táto zlúčenina vzorca VI*sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca II za vzniku produktu vzorca IV, potom sa pokračuje v syntéze vyššie uve42
co2v
SCH·
SCH-
co2v spôsobom sa vzniku produktu vzorca Io
Tieto reakcie je možné realizovat pri vyššie uvedených podmienkach a tak, ako je uvedené v príkladoch realizácie.
Ako je uvedené vyššie, je možné spôsob prípravy produktov vzorca I realizovat reakciou produktu vzorca II
kde P.*1 , R*o a R*ma.jú vyššie uvedený význam, dukt vzorca ITT zodpovedá vzorcu IIIa or o·
Hal
kde Kal a b majú vyššie uvedený význam, za vzniku oroduktu vzorca 17, zodpovedájúceho vzorcu IV
kde H'., H'j, r'j sa produkt vzorca a B majú vyššie uvedený význam, potom IVo nechá reagoval so zlúčeninou vzorca V
Hal
R'-» (vj kde Hal a Rmajú vyššie uvedený význam.
príklad takejto prípravy produktu vyššie uvedeného vzorca I je uvedený v príklade 1.
Vo vyššie uvedenom postupe je možné nechal reagoval produkt vyššie uvedeného vzorca 11 s produktom vzorca 111, zodpovedajúcom vzorca III.
kde Kal a rto majú vyššie uvedený význam, za vzniku produktu vzorca IV, zodpovedajúceho vzore
R'2
R'3
(IV J axeoo nrodu e R , R 9, R a o majú vysaie uvedený vyznám, potom sa odukt vzorca IV, alebo IV*, nechá reagovať s vyššie uvedeným produktom vzorca V
Príklad takejto prípravy produktu vyššie uvedeného vzorca 1 je uvedený v príklade 2.
Takýto produkt vzorca I môže byt podrobený, ak .je to nutné a ak je to žiadúce, rôznym reakciám pri vzniku Ôalších produktov vzorca I, uvedeným vyššie, predovšetkým zmydelnenie.· Tak isto produkty vzorca IV a napríklad produkty vzorca IVg, IV& alebo IV*^ môžu byt tiež podrobené rôznym reakciám za vzniku ôalších produktov vzorca IV.
Predmetom vynálezu sú äalej ako nové priemyslové produkty a predovšetkým ako medziprodukty, nevyhnutné k príprave produktov vzorca I, z účeniny vyššie uvedených vzorcov IV a V.
Niektoré produkty vzorca III sú tiež nové a tvoria z toho titulu predmet vynálezu.
Predmetom vynálezu sú zvlášt, ako nové priemyslové produkty, tie.to produkty :
· 2-jódbenzénsulfonamid
2. 2-jód-N- [(propyiamíno) karbonyij benzénsulfonamid
4.a 2-[4-(brómmetyl>fenyl3-5,5-dimetyl-1 ,3,2-dioxaborolan
4b 2-[4-(brómmetyl) fenyl]-1 ,3,2-dioxaborolan etyl-1- [(4-boronofenyl)metyl]-2-buty1-4-(metyltio)-1K-imidazoT-5-karboxylát
6a e.tyl-2-butyl-1 -£4-( 5,5“dimetyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)ŕenylmetyl]-4-(metylt.io)-1 H-imidazol-5-karboxylát 6b etyl-2-butyl-1 - [4-(l ,3,2-dioxaborolan-2-yl.)fenylmetyl.J-(metyltio)-lH-imidazol-5-karboxylát · (7-4) ((4-((2-butyl-4-(hietyltiO')-5'-(etoxykarbonyl)-lHimidazol-1 -yl-(( metyl) fenyl)-((2 ,2 *-(metylimíno)-bis(etanolato)) (2-)-N,0,0*-bor
8 etyl-2-butyl-1-((4-(l,3,2-benzodioxaborol 2-yl)fenyJJmetyl)-4-(metyltio?-1H-imidazol-5-karboxylát 9a etyl-2-butyl-1 - ((4-(4,4,5,5-1etrámetyl-1,3,2-dioxolaborolan-2-ylJfenyl)metyl)-4-(metyltio)-1 H-imidazol-5-karboxylát
9b etyl-2-buty-1 - ((4- (1,3,2-dioxolaboŕolan-2-yl )fenylj metyl)-4-(metyltio)-1H-imidazol-5“karboxyláť.
Tieto produkty zodpovedajú nasledujúcim vzorcom 1 až 9 :
v
SCHco2v
5CH3
Bu—\
B co2v
«άώαύΟΒώ&αΛββίααι
kde. Z a W, rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo1 alkylový zvyšok, predovšetkým metyl alebo etyl, a vyššie uvedené. produkty 4, 6 a 9 sú označené 4a, 6a a 9a, ak predstavuje Z mety Lovy zvyšok a 4b, 6b a 9b, ak predstavuje Z atóm vodíka .
- 44 Spôsoby prípravy vyššie uvedených zlúčenín a niektorých, ich homológov sú uvedené v experimentálnej časti.
Príklad?/ realizácie vynálezu
Príklady prípravy produktov vzorca I sú uvedené pre osvetlenie vynálezu, ale neobmedzujú jeho rozsah.
CJ
Príprava 1 : 2-jodbenzénsulfonamid (produkt 1)
Na 60° G sa zahrieva j,5 g χ-amínobenzénsuíz'onamidu a 25 ml kyseliny sírovej, koncentrácie 36 ?í. Pridá sa 20 g iadu a pri 0 až 5° G sa pridá roztok 1,45 g dusitanu sodného v 4 ml vody. Zmes sa mieša 3 hod. pri teplote nižšej ako 10' G, potom sa pri 5 až i 0° G pridá roztok 3,75 g did.u draselného v 25 ml vody.
Zmes sa mieša 1.9 hodín a pridá sa 50 ml vody, urobí sa filtrácia a premytie vodou, potom sa zvyšok vyjae do 50 mi etylacetätu, premyje 0,2N roztokom tiosíranu sodného, potom vodou, zahustí sa a získajú sa 4 g očakávaného oroduktu.
Analytické výsledky :
Teplota topenia 197-196
IP fnujoi;
3367, 3255, 1562 cm“1
4*
Hmotnostné spektrum 11 NMP : GDGí {
5,17 fbs,NHp) , 7,23 a 7,52 (td, arornáty, 2H), 6,08 (iď, aromáty, 2H).
s 3,20
263 «—MWMÍMBS
- 45 Príprava 2 t 2-jód-N- [(propylamíno)karbonyy benzénsuif onamid (produkt 2)
Zmieša sa 4 g jodbenzénsuiŕonamidu a 40 ml acetónu. Pridá sa 3,92 g uhličitanu draselného. Zmes sa privedie k reŕluxu, pridá sa 1,46 ml n-propylizokyanátu a zmes sa udržuje 2 hod. na reŕiuxe. Zahustí sa, pridá sa 200 ml vody, potom sa za chladenia reakčnou zmesou na asi 0 až 5° C pridá 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej, do pH 3. Prekryštaiizovaním zo zmesi acetôn-izopropyléter sa získa 4,9 g očakávaného produktu.
Analytické výsledky :
Teplota topenia 2·1-212 ~ C TP (nujol) β 1
3^06, 3366, 1715, 1565, 1539 cm
4Hmtnostné spektrum M 366 JblH . --J
0,82 (t J - Ί,ϊ, CH-j t 3H), 1 ,4p (m. CH? , 2H), 3,14 (m. CH,, 2H), 6,39 (t, C ONE, 1H ), 7,29 ( dt, J=1 ľ ô, arornáty J, 7,54 (td, J=S,15, srornáty), 8,13 (m, arornáty) , 7,59 (s, SC?HH, 1H).
Príprava produktov 5a, 6'o, 7, 5, 9a a 9b, popísaných v
v experimentálnej časti, je možné schematicky znázornit takto :
fiiiÉfnhťWťťťifirŕŕi
tn o
H ’Y
<30
CD
O o λλ
(0 (J* vi * y^ \_y v^O-O * cz>
H
Ύ
in
S 3= o o u
Vi O y=^ vh>O ‘
SCHÉMA
33 o o
Vi
H
Ύ
(0
UD
I
OJ s
o o (Λ U
H 2 ·* Y
οΥΆ oooeeiiafiadttEäfe^.
- 47 Príprava J etyl-1- ((4-boronof ehyi) metylj ~2-butyl-4-(metyltio)-1 H-imidazol-p-karboxylát (produkt 5)
Metoda 1 :
Ku zmesi 0,434 g etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1H-imidazol-5-karboxylátu, 5 ml dimetylformamidu a 0,552 g uhličitanu draselného sa pridá 0,423 g kyseliny
4-brómmetylfenylboronovej (pripravenej metódou podía Snydera a d., JACS 30, 335 (1955)). Po 43 hod. miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do íadovej vody. Mieša sa 15 minút, zmes sa prefiltruje, premyje vodou a prekryátalizuje zo zmesi cyklohexaru a isopropyléteru a získa sa 0,450 g očakávaného produktu.
Metoda 2 :
Do zmesi 9,44 g etyl-2-butyl-4-(metyltio)-!H-imidazol-5-karboxylátu, 62 ml bezvodeho dimetyiformamidu a 10,75 g uhličitanu draselného sa pridá roztok 11 g 2'-(4-(brómmetyi)fenyl)-1,3>2-dioxabcrolanu v 56 mi dimetylformamidu. Po 43 hodinách miešania ori teoiote miestnosti sa reakčná zmes vleje do ladovej vedy a okyslí sa na pH 2 '27 kyselinou ohlo— dt1! I ‘r*’!- — ?---— — .--‘o - , emyje vogou, a vysusi a získa sí
10,45 .g očakávaného produktu.
Teplota topenia 159-170° G
IR (aujol) _ 1 £C < 1 0 1 'S - C 1 J rvm • “-D f i t V j í > „· ✓ f · ,· · J- w Ja
Hmotnostná spektrum 1074 (trimérna forma)
NMR : 3DC1<
Zmes moneméru a zdvojenie triméru - 3/4-1/4 signálov 0,37 a 0.,36 (t GHp JH), 1,32 (m, GH2, 2H), 1,30 (t, 502CH9CHjh), 1,64 (m, GH2, 2H), 2,6.0 (m, GH2, 2H), 2,Ó1 a 2,5j (s, SCH , 3H), 4,25 (zdvojený q. GO^GH^GH-^. 2H), 5,5 a 5,60 (s,
Anotácia PV
Názov vynálezu
Nov?/ soosob prípravy sírnych derivátov imidazolu a nové medziprodukty
Produkty vzorca I, kde R,, Rp, R^ a R4 majú význam, uvedený v patentových nárokoch, sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca II, kde R*1 , R*2-a R*^ majú význam, .uvedený v patentových nárokoch, so . * z kde Hal je atóm halogénu s X, a
I v patentových nárokoch, za vzni kde R tových vzorca
T3 P 7 , u p, - 3» A] nárokoch, ktors
V.
k p Ucí j u sa nechá zlúčeninou vzorca III, majú význam uvedený ku zlúčeniny vzorca IV, význam uvedený v pstenreagovať so zlúčeninou
Produkty majú ·: toru angiotenzínu Iľ účinkov angiotenzínu a tiež tropického ú>'
lastnosti voči ovšeokým inhibí okonstrikčného myocytov.
receptory účinku ^í^tUMUSxiS.
- 76 Vzorce pre anotaciu C I,
II
III, IV, V)
Xz /
CIII) <V>
μβμβββ.
- 43 N-Cí^-Ph, 2H) , 7,00 a 7,63 (bd, aromáty, 2H.), 7,1 1 a 8,12 (bd, aromáty, 2H), 4,93. (m, široký - 0,2H, mobilný).
Príprava 4 : etyl-2-butyl-1-f4-(l,3,2-dioxaborolsn-2-yl)f enylmetyl]-4-(metyltio)-1H-imidazol-5“ -karboxylát. (produkt 6b)
Po dobu 4 hod. sa pri refluxe za odstraňovania vznikajúcej vody mieša zmes 1,292 g etyl-1 - Ĺ(4-boroncŕenyl)metylJ-2
-butyl·-4“ (metyltio)-1H-imidazol-5karboxylátu, získaného v ' 3 j, podlá prípravy 3, 25 cm toluénu a 0,710 cm^ 1,3-propandiolu. Zmes sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vykryštalizuje pôsobením tepla a chladu z heptanu, prefiltruje, premyje a získa sa 1,12 g hľadaného produktu.
NIvIR : CDC13 (250 MHz) ppm
0,36 (t, 3K): 0H3 nBu, 1,30 (m, 23)-1,60 (m, 2H)-2,5S (t, 2H):. CH? nBu, 1,23 (t, 3H)-4,23 ( Q, 2H): -OOOEt, 2,01 (m, 2H): 0-ČH2-eH7-CH7-0, 4,14 (t, 4KJ: -0-CH2-CHo-CH9-0-, 2,55 (s, 3K):’SCH3, 5?52 (s, 2H): Ar-CK^-imidizol“ 6,94 a 7,63 (22, 4H): aromáty.
Príorsva 5 etyl-2-butyl-1-£4-(5,5-dimetyl-1,3,2-d Lan-2-yl) fenylmeeylj -4-(metylt.io)-1 H-i -5-karboxylát (produkt 6a) aoxa o or o211US 2 Οχ”
Postupujeme podie prípravy 4 s· použitím 2?0 mg etyl-·- L( 4-boronofenyl) metyl) -2-butyl. l-(me tyltio)-i H-imidazol- 5-karboxylátu a 70 mg 2,2*-dimetyl-‘,3-propsnlioiu a získa sa 200 mg hladeného produktu.
Príprava ( T-4) - (( 4- (( 2-butyl-4-(metyltio)-5-( ezoxyKarbonyl) -1 H-imidazol-1 -yl)metyl) fenyl) -((2,2 -(metylimino) -bis (etanolato)- (2-) -N,0,0^-bor (produkt 7)
AäÄíi£síifiSíiiiáaižaátasaiSíÄi£iiÄ5iidiidÍii5ŕa^ŕiÄíiaŕití£áÄäciÄíto^^
Postupuje sa podlá prípravy 4 s použitím 2 g etyl-1- f(4-boronofenyl)metyl]-2-buty1-4-(metyltio)-1 H-imidazolj j
-5-karboxylátu, 30 cnľ' cyklohexynu a 1 0 cm etylacetatu a po rozpustení za tepla 0,611 cm^ N-metyldietanolamínu. Po zahustení sa získa 2,17 g hľadaného produktu.
NMR : CĽCl^ (250MHz? ppm
0,35 (t, 3H): CH< nBu, 1,3 (t, 3H?: CH^ z -COOEt, 1,3 (m, 2H)-1,62 (q, 2H?: CK2 v polohe J a CH2 v polohe 2 nBu, 2,30 (s, 3H?, -N+-CHj, 2,60 (s, 2H a T, 2H?: S-CH^ a CH2 v polohe 1 nBu, 2,98 a J,20(m, 4H) : 4,15 (m, 4 H) .CH2-3ť.
4,27 (q, 2H}, CH^ z COOEt, 5,50 ( s, 2H): Ár-CH2-imidazol,.
6,9 a 7,5 (2d, 4H) aromáty.
Príprava 7 : etyl-2-butyl-l - ((4-(l , 3,2-beinzodicosborol-2-yi)· fenyl) me ty l) - 4- (me ty 1 ti o) -1 H- imid a z ol- 5-karboxvlát (orodukt 3)
Postupuje sa pódia prípravy 4 s použitím 1 g etyl-1-1(4-boron.oŕenyl) metyl) -2-’outyi-4- (metyltio)-1 H-imidazol-5-karboxylátu a 0,233 g kszecholu. Získa sa i,16 g hľadaného. produktu.
2ÍMR : CDC13 (200 MHz ) ppm 0,37 (t, 3H): CH-, nBu, 1,35 (m, 2H): 2¾ ( m, 2K) y I λ í- a O 2 O 7 “5 v .„-J·.-.- jolone 3 n cu,
OO· ( í. , ir.) ;
Lohe
-. · ) r> /í- '-j·^ . .-»tt .-t9 τρσι λ qc ii_u, . (-> u--/· -1--' -^2-ι-, p, 2H '“9 polohe ľ. nBu, 1,jC· Lt, 3E), CE^ v C02-£t, 4,25 (q, 2H): CE, v •vOpit, 2,&3 (s, j,-); p,c (·=, 2u): oenz.yl, 7,1 a 3,05 (2d):- aromáty, 7, 15 a 7,3 : katechol.
Príprava 8 : etyl-2-butyl-l - ((4- (4,4,5 ,p-tetrametyl-1 ,3,2-di oxa bor o len-2-y i) fenyl) metyl.)-4-( metyl tio ) aaeúB&eS£&äS£.
·· .·.; ?··ζ^^
- 50 -1H-imidazol-5-karboxylat (produkt '9a)
Postupuje sa podlá prípravy 4 : vychádza sa z 0,5 g etyl-1 -£( 4-boronofenyl) metylj -2-butyl-4- (metyitio)-l H-imidazol-5-karboxylátu s použitím 0,189 g pinakolu. Získa sa 0,511 g hladaného produktu.
NMR : GDC13 (250 MHz) ppm
0,87 (t, 3H)j. CK3 nBu, 1,33 (m, 2H): CK2 v polohe 3 nBu,
1 ,63 (m, 2H): CH2 v polohe 2 nSu, 2,53(t, 2H): gh2 v po-
lohe 1 nBu, 1,33 (s, 12HJ : 4 GE^-G-, 1,23 (t, 3H): fin !?>· Vy 2 ** J
4,23 (q, 2Hj: CO2St, 2,61 (s, 3E): S-GH^, 5,52 (s) : N-GH?-Ar.
6,37 a 7,73 (2d, 4H): aromáty.
Príprava 9 : etyl-2-butyl-((4-(1,3,2-dioxabcrol2n-2-yl) fenyl)metyl)-4-(metyltio )-1H-imidazol·---karboxyiát (produkt 9b)
Postupuje sa pódia prípravy 4 : vychádza sa z 0,2 g etyl-' -[(4-boronofenyl)mexyl] -2-butyl-4- (metyltio)-l H-imidazol.-5-karboxylátu s použitím 39 mg eiyiéngiykolu. Získa oroduktu.
sa 0,2' g očakávaného
NMR : GDC1-, (2 50 MKz ) ppm
0,9 (t, 3?/): GH nSu, 1 ,35 (m, 2H): GE9 v polohe 3 nBu, ,65 (m, 2H): GH9 v polohe 2 nBu, 2,6 j”(t, 2H): 7E9 v polohe 1 nEu, 1,3θ'(ΐ. jH): GC92t, 4,25 (q, 2H): G09Žt, 2,5J (s, 3H): 3-GHj, 5,60 (s, 2H): Ar-GH9-imidazoi, 4,45 (s, 4H): 2CH,-O, 7,92 9 7,S (2 i): woaéty.
’ioraví
2-brom-N- [(propylamíno) karbonyľ] benzá; amid
X rsfluxu sa zahrieva i 5 g 2-brombenzánsuifonsmidu v 150 car acetónu, pridá sa 17,5 g uhličitanu draselného a potom 6,6 cnP N-propylizokyanátu, zmes sa mieša 2,5 hod.
- 51 za refluxu, ochladí na ú3 C a okyslí na pH 5. Získa sa 18,35 g očakávaného produktu (teplota topenia 218-219° G), NMR : GDC1 ppm
0,84 (t, 3H): CK3, 1,45 (m, 2Hj, 3,07 (q, 2K), GH2, 6,08, (1, 1H): NH, 7,5 (m, 2H), 7,71 fdd, 1H), 8,25 (dá, 1H>: aromáty, 10,00 (L, 1H): NH.
Príklad 1
Didraselná soí kyseliny 2-buryi-4H-(metyitio)-1-[£2'- ŕ(((. propylaaíno) karbonyl) amíno)sulfonyl)-1 ,1 #-bifenyl-4-ylj· metylj-lH-imidazol-5-karboxylovej itupen A : 2- C(4-brommetyi)f enylJ-5,5-dimetyl-i, 3,2-díoxaborolan hod. sa zahrieva k refluxu za odstraňovania vznikajúcej vody j,4 g kyseliny 4-metylfenylboronovej alebo jej
Λ trimérnej formy a 2,6 g 2,2-dimetyIpropan-l,3-diolu v 50 cm° cyklohexanu. Pridá sa 4,45 g M-brómsukcinimidu a 1 00 mg azobisizoOutyronitriiu. Zmes sa udržuje 4 hod. na rez luxe, chladí sa, prefiltruje, premyje cykĺohexanom a v o dlabaného oroduktu, Teciota točenia 1 i 0' G.
;nsma sa
NľvIH : GDG1 :om
1,01 (s, 6H): OH, ?-G, 3,75 (s, 4H): GH^-C-H, 4,52 (s, 2H) : OH03r, 6,95 (d, 2E\ 7,72 (d, 2H) aromáty.
tupeň S : etyl-2-butyi-l-£4- (5,5-dimetyi-S , 3,2-dioxaborolan-2-yí )fenyimetyij -4-(mezyltio)-í H-im: dazoi-ô-karboxylát min. sa mieša zmes etyl-2-butyi-4-(metyltio)-1Himidazol-5-karboxyiátu, 65 cm^ dimetylformamidu a 3,75 g
«gaggwtp
-.^ij^aBS uhličitanu draselného, potom sa pridá 3 g produktu, pripraveného v stupni A, v roztoku v 32 cm^ dimetylformamidu. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Vleje sa. do vody, extrahuje aetylacetátom, vysuší a odparí pri zníženom tlaku do sučhaQPo rozotrení so zmesou cyklohexan-etylacetát(8:2) sa získa 5,67 g hladaného produktu (teplota topenia 145-146° G?.
NMR : GDCl-j ppm
0,86 (t, 3H): GH^ nBu, 1,29 (t, 3H): GH3 v GO2St, 1,34 fm, 2H), 1,62 (m, 2H?, 2,60 (d, 2H): GH2 v nBu, 2,61 (s, 3H): S-GHp 4,23 (q, 2H?: CK2 v GO2Et, 5,52 (s, 2H>: QR? benzyl,· 6,36 (d, 2H? a 7,71 (d, 2H): aromáty.
Stupeň G : etyl-2-butyl-4K- (metyltio)-1 - [[2 (((( propylamíno) karbony i? amíno ^sulf onyi) -1 ,1 *-( bifenyl) -4-ylj metylJ-iH-imidszol-5-karboxylát hod. sa k refluxu zahrieva zmes 62 mg 2-bróm-IJ-f f propylaaíno)karbonyi]bensénsulľonamidu, získaného nocia oríoravy 10, 4 ca* toluénu, 0,193 cm' 2N roztoku uh_ičitanu sodnénc vo vode, 7 mg tezrakis(trifenyfosfín)paládia, 1,5 cm' etanolu, 55,5 mg produktu, získaného v stupni 3, a 0,4 cmJ toluénu.
Pridá sa malé množstvo toluénu -a zmes sa okyslí na p3 2,-2K kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa metylénchloridom, premyje vodou, vysuší,odparí do sucha a získa sa í 65 mg produktu, ktorý sa c-iromatografuje na siiikagele s slúciou zmesou toluén-dioxan-kyselina octová (95:4:1 )j získa sa tak 75 mg Laného produktu (teplota topenia '32° G).
T.
i — J'UČ
NMR : GDG1, ppm
0,72 (t, 3H): GH-, nBu, 1,67 (m, 2H): GH?, 5,03 (q, 2H?:
-Q | -'I W « \ ,
7,64 f t), 7,53 (t), 8,12 (d): aromáty.
;Η9-λΉ, 6,01 (s, 1K): 30qNH, 6,11 (t, 1H): CONH, 7,25 (d),
^?J<
Stupeň D : didraselná sol kyseliny 2-butyl-4H- (metyitio)-í - CC2 '-(((( propyiamíno)karbonyl) amíno? sulfonyl) -í, 1 *- (’oif enyl)-4-yijmetylj-lK-imidazol-5-karboxylovej
K roztoku 2 g produktu, získaného podlá stupňa G v cm^ etanolu sa pridá pri 0° C 2,J cm^ 6N roztoku hydroxidu draselného. Zmes sa nechá ohriaľ na teolotu miestnosti.
“3
Po 72 hodinách sa zrazenina odfiltruje a premyje 4 czJ etanolu a potom 4 cnP etylacetátu. Po vysušení sa získa 2,04 g hľadaného produktu :
teplota topenia>260° G
Analýza pre C26H3oK2N4°5S2 : vypočítané 50,jC % G, 4,S7 50,5 % C, 4,9 nájdené
H, 9,02 % N, 10,33 H, 9,0 % N, 10,3
S,
Q
Príklad 2a
Didraselná soľ kyseliny 2-butyl-4H-<metyltio)-1-[[2'- f ((( propylanínojkarbonyl) amíno) sulf onyl) -1, < ŕbifenyl)-4-yij metvlj-1 H-imidaz ol- 5-karboxylove j
C-*-, tne ň A : 2-£(4-broametyl?fenylJ -1 , 3,2-dioxaborolan
Pracuje sa ako v stuoni & oríkiadu 1 ; vycnádza sa z · o
21,06 g kyseliny 4-metyifenylborcncvej s použitím 17,i cm trimetylénglykolu, 250 cmJ cyklohexynu, 44o mg azobisizobutyronitrilu a 32,03 g N-oromsukciáimidu.Získa sa jl daného produktu '(teplota topenia 108-109 °G).
.r hľa.
ΝΜΉ : ( GDG1< ) ppm
2,05 (m, 2Hb centrálne GHS, i, 14 (t, 4H): 5-0-GH,, 4,49 (s, 2H): GH2-3r, 7,27 (d, 2H) a 7,7* (d, 2K): aromáty.
- 54 Stupeň 3' : etyl-2-butyi-1 - £4-( 1 , j, 2-dioxaborolan-2-ylJ fenylmetylj -4-ŕ mety ltio)-1H-imidazoi-5-karboxylát minút sa pri 20 až 22 °G zahrieva zmes 34,5 g etyi-2-butyi-4-(metyitio)-1H-imidazol-5“karboxylátu, 59 h uhličitanu draselného, 3,32 g tetrabutylamóniumbromidu a 312 cnP acetónu-. Potom sa pridá 33,6 g produktu, získaného podlá stupňa A. Zmes sa mieša 24 hod., prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Po kryštalizácii teplom a chladom v 59 cm^ etanolu sa zísxa 20,1 g hladaného produktu fteplota topenia 120-121° G).
NMR : (GDC1 ) ppm
0,86 (t, 3K): GH-j, 1,28 ft, 3H): GH v CO,Et, 1,30 (m, 2H) : GH2, 1,60 (m, 2H): GH2, 2,53 (t, 2HJ: CH2-C=N, 2,55 (s, JH): S-GH,, 2,04 (m, 2H): centrálna CH9, 4,11 f t, 4H?: 50-CH?
4,23 (t, 2HJ: GH2 v C023t, 5,52 (š, 2HJ : GH2-N, ó,94 2H? a 7,63 (d, 2H): aromäty.
Stupeň G : etyl-2-bu t,yl-4H-(metyítio-)-1 - [f5 '-(((( propyiamíno) karbonyi) amíno) sulfonyl) -1,1 *- (bifenyl) -4-yij-metylj-1H-imidazol-5-karcoxyiát — ν’» o hu zmesi io4 mg procuktu, získaného poa-a cm toluénu, 1 ,C27 cm' •avy 10,
2N roztoku uhličitanu sodného,
17,3 mg gaívinoxyiu, miešaná 15
12,9 mg trifenylfosfínu a 5,5 mg acetátu paládia. Zmes sa mieša 15 minút a oridá sa roztok 400 mg prôí ' o duktu, pripraveného v stupni 3, v 1,3 cm toluénu e 5,3 cm
I , ~ m r* í í *· ·:
refiuxe.
irisdení etanolu. zmes sa missa 24 noc.
énorn a okyslení prídavkom 1,47 csJ 2Z1 kyseliny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje metylénchloridom, vysuší 3 odparí pri zníženom tlaku do sucha. Zvyšok sa chromotograťuje na siiikagele felúcia zmesou cyklofiexan/n-chlórbutan/iáopropylaikohoi 75:25:5) a získa sa 0,25 g hladaného produktu., identického s produktom, získaným v stupni G príkladu 1.
w»«i«i>rii>n<H>aicftiiaiiMaeiiŕ»aeiaaitfŕaagBiiiagä8BBÍŕs^^
- 55 Stupeň D : didraselná sol kyseliny 2-outyl-4H-(metylt io)-1 — £ C 2 (((( propylamíno·) karbonyi) amíno) sulfoo yl) -1,1*
-( bifenyl) -4-y 1J metylj -1 H-imid3Zol- 5-karboxylovej
Postupuje sa ako v stupni Ľ príkladu 1.
Príklad 2b
Didraselná sol. kyseliny 2-butyl-4H-ímetyltio)-1-ff 2 *- (((( propylamíno) karbonyi) amíno)sulf onyl)-1 ,1 - (bif enyl) -4-ylJ metylj-1H-imidazol-5-karboxylovej
Postupuje sa ako v príklade to 12,9 mg trifenylfos fosfínopropanu. Získa v stupni C príkladu 2s stupni D príkladu 1, íínu použij sa tak 49,č , ktorý sa pri vzniku
2s ; v stupni d sa namiese I C, 1 mg 1 , j-bisdif enylmg produktu, pripraveného spracuje, ako je uvedené v o č a k ávoného produktu.
Όν» »* ’/·Ί klad 3
2tyl-2-cutyl.-4H-faetyitdo)-:-[C2 '-(ίΎ f propylamíno)karbonyi) amíno) sulfonyl) -1,1 - (bif eny 1?-4-yIjmety 1J-1
-imidazol-p-karboxylát
PostUDuje sa ako v stuoni C oríkladu í s použitím
0,0524 g 2-jod-ií-propýUaBÍnokarbcnyibenzénsulfonamiôu, získaného podlá prípravy 2, a 109 mg produktu, pripraveného rodia prípravy 4, a získa sa očakávaný produkt.
Príklad 4
Etyl-2-butyL-4H- (mety ltio)-1 -[['é '-(((( propylamíno) - 56 karbonyl) amíno)suifony i?-1,1 -(bifenyl?-4-yijmstylj -1H-inidazol-5-karboxvlá· '«z </.
príklad 2 s oouz;
Postupuje ss ako v stupni mg 2-jód-N-propylamínokaroonylsulfónamidu a 1,2 g produktu, pripraveného pcdla prípravy 5, a získa sa 905 ag hiadaného produktu.
Príklad 5
Etyl-2-butyl-4H-(metyltio)-i-Cf2'-(((( propyiamíno) karbonyl) amíno) sulíonyl) -1 , i - (bifer.yl) -4-ylJmetylJ -1
-ímidszol-5-karboxvlát • a sko v spupíi;
príkladu 1{ vyohadza
zo 442 rv, ·-· v-\ » •uo y*
264 mg r\ H i: V
152 mg < ' o p O
orsprávy o, avv .m a 313:0 53 03 k
Príklad ó ^1-2-ο^γ1-ΐΗ-^β^111ο}-ΐ -fC2 '-(((( propy iamino).· karbonyiJomínoJsuifony J -1,1 -(biienyl) l-yj meoyí] POSPUPUjO sa i n ,·>' vf f ·: --* f X 1· - * w kZ
Ου Li x.
—' V-» Λ -rn .*> »> · VS”'1 -Ί
-.·—j—U. z, v .y η -».»>ο·:ττ ~ o fcX.' -- C· ‘lorsvy
Ä 7. ΐ 15 > '7 ά · vQUľľ -.U<
*íklad 7
StyL-2'-butyl-4E-(metyltio )-1 -fí i'-((({. propyiamíno )F7 kar b onvl) amínoJsulf onyl·) -1 , 1 '-(bifenyi) -4-ylJsetylJ-1H-imidazoL-5-karboxylát
Postupuje sa ako v príklade o ; vychádza sa s 1 g produktu, získaného pódia prípravy j, a 528 mg 2-jôd-N-C(propyľ amíno) -karbonylj benzénsulfónamidu, pripraveného podlá prípravy 2, a získa sa tak ;71 mg híadaného produktu.
Príklad 8
Stvl-2-butyl-4H-(metyitioj -1 - CL2 '-(((( propylamino) karbonyi) amíno) suifonyl) -1,1 *-(bif er.yD -4-yIj mety!} -1H-imidazol-p-karboxylát
Postupuje. sa ako v stupni 1 príkladu 2 s použitím namiesto produktu, získaného podlá stupňa B príkladu 2, 432,5 o produktu, pripraveného pódia prípravy 7» s získa sa tak 121 ns očakávaného oroduktu.
Styl-2-buty L-4í:-(metyltio)-i -[Γ2 '-(< (Cpropylamíno )karbonyi)amíno)suifonyl·) ,·, '-(.bi-er.yl) -s-ylj ne tyl J - i:
-imidazol-p-karboxylát
Postupuje oa ako v stupni u príkladu 2 s použitím namiesto produktu, získaného podía stupňa B príkladu 2, 387 mg produktu, pripraveného podía prípravy 9, a získa sa tak 22'J,; mg očakávaného produktu.
Styl-2-butyl-d.H- (nemyltioý-l -[Ĺ2 *-(((( propy iamíno)namiesto produktu, získaného podlá stupňa Ξ príkladu 2, 440 mg produktu, pripraveného pódia prípravy 8, a získa sa tak 172 mg očakávaného produktu.
Príklad 1 í
Farmaceutický prostriedok
Boli pripravené tabletky tonoto zloženia : produkt príkladu 1 p? m>:
r* a per p:) + a a — * ň *·.
u L - V.. .A (nosič konkrétne: Laktóza, talek, škrob, stearát uorečn • ;/ λ · · · .n ŕ-. - «-s -* ··» - r»«“ - .3 i — n ** /Λ y» o i * u co n r’,f r» c «** r*· on
-1Λ.0 -t*- e...-.-J ) - - ..4. ‘ - -·£—Ι.τ ·. -Í λ J T-íZii,/.:* Cyúx •/U'J.
pódia vynálezu, je rečné uvieso pred:vsetkým zlúčeniny

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy produktov vzorca I kde
    Rj predstavuje alkylový, alkenylový, alkinylový zvyšok alebo- alkyltioskuplnu, pričom každý z týchto zvyškov je lineárny alebo rozvetvený a obsahuje až 10 atómov uhlíka alebo cykloalkylový zvyšok s J až 7 atómami uhlíka, pričom všetky tieto zvyšky sú prípadne substituované .
    a R^, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho a/ atóm vodíka, atómy halogénu, zvyšky hydroxylový, merkapto, formylový, acylový, karboxy voľný, vo forme soli alebo csterifikovaný, nitro, kyano a -PO^fR/?, kde R predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný alkylový alebo fenylový zvyšok.
    b/ zvyšok. yS(O?m2-X-R1θ, kde m predstavuje celé číslo 0 až 4, ^2 predstavuje celé číslo 0 až 2 a X predstavuje jednoduchú väzbu alebo zvyšky -NH-,
    -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R,, -NH-CO-NH- a R a R1j, rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový zvyšok až s 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl, ďalej pyridyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, te trahydrofurány1, nie ty 1 te trahydrof urány 1, c/ alkylový, aleknylový zvyšok, alkoxy alebo alkyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom každý z týchto zvyškov, lineárnych alebo rozvetvených o až so 6 atómami uhlíka, je prípadne prerušený jedným alebo niekolkými heteroatómami, vybranými zo suboru zahŕňajúceho atómy síry, kyslíka alebo dusíka, a prípadne substituovaný, d/ fenylový, benzylový zvyšok a fenyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, zvyšky, ktoré sú prípadne substituované, R6 λ R8 \ e/ zvyšky -CO-N < z a -N < f
    R7' R,' kde bucL Rg a Ry alebo Rg a Rg, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho
    - atóm vodíka,
    - aminokyseliny,
    - alkylový a alkenylový zvyšok .až so 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,
    - fenylový, benzylový a fenetylový zvyšok, prípadne substituovaný,
    - - zvyšok -fCH2^in1 ~S(/O)m2-X~R1 q, definovaný vyššie, alebo Rg a R^. alebo Rg a R^ tvorí vždy s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, monocyklický zvyšok s 5-, 6 alebo 7 atómami v kruhu alebo zvyšok tvorený rovnakými alebo rôznymi kondenzovanými kruhmi s 8 až 1'4'otómomi v kruhu obsahujúcimi prípadne jeden alebo niekolko ňaläích heteroatomov, vybraných z atómov kyslíka, dusíka a síry, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl a alkoxy až so 6 atómami uhlíka, omínoskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi alkylovými zvyškami až so 6 atómami uhlíka a fenyl, alebo Εθ a R^, rovnaké alebo rôzne, predstavujú acylový zvyšok alebo jeden zo substituentov Rg a R^ predstavuje karbamoylový, aikoxykarbonylový alebo benzyloxykarbonylový zvyšok alebo Rg a tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, zvyšok ftalamido alebo sukcinimido, f/ zvyšok -S~S-R12> kde R12 má význam, uvedený pre R2 alebo R. v odstavcoch a/ až e/ okrem zvyškov amíno a alkoxy, •J· za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov R2 a R^ predstavuje. prípadne substituovanú alkoxyskupinu alebo zvyšok -(CH2) i -S-(OQ G vYáž^e definovaným významom.
    R^. je vybrané zo súboru zahŕňajúceho zvyšok
    - ^m1 y 3 vyššie definovaným významom, atómy halogénu, zvyšok nitro, zvySky - (CH2 -CUUR^,
    -(CHO) . -CONHR. ., -(CHO) 5CN, kde m. má vyššie uvedený c m i 14·· m i i význam, -SC^-NH-SC^-R.] , -NH-SC^-R^, -POjR^,
    -NH^Oj-CFj s m) -SOjR, 4 ,
    -CO-NH-OR14, -CO-NH-MH-SO2-CF , -CO-NH-SO2-R14 -CH2SO2NHCO-R14, -CH2CONH-SO2R1.4, -NHSOgNHCO-R^
    -NHCONHSO^tR,4, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -so2n(r14)'or15, -so2nhso2ri4, -so2nhpo(r14)2,’
    -COŇIÍPO(R14)2, 502NHCN, -SO2NHCOR14, -SO2NHSO2NR14R1 -SO2miSO2N(CÍ^CH2)2Y, -NH5O2NHSO2R14 , -NHSO2NHPO(R14) 2 , -NHSO2R14, -NRi4COCO2H, -S02NHC02R14, kde R’”J~má vyššie uvedený význam a Rj 4 a R^, rovnaké, alebo: rôzne, pred63 stavujú atóm vodíka, alkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka alebo cykioalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, a Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry, pričom všetky zvyšky alkylove, alkenylové, cykloalkylové, alkyltio', fenyltio, alkoxy, fenylové, benzylové sú prípadne v
    disubtituované.. jedným alebo niekolkými ;zvyôkarai, vybratými
    Z v Z zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka, trifluormetyl, kyano, amíno, mono a dialkylamíno, karboxyskupinu, volnú, vo forme soli alebo esterifikovonú, haloalkyl, alkyltio, haloalkyltio, haloalkoxy, fenyl, pyridyl, benzyl, fenetyl, benzoyl, fenoxy, benzyloxy, fenyltio, karbamoyl, acýl, acyloxy a tetrazolyl, a pričom všetky produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diastereomérnych formách, rovnako ako adičných solí produktov vzorca I s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a anorganickými bázami, spočívajúce v tom, že so zlúčeninou vzorca II kde R*1 , R*9 a R^ majú význam, uvedený vyššie pre R1 , resp. R2, resp. R , a kde sú prípadne reaktívne skupiny prípadne chránené, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca III
    - 64 Χι \
    Χζ ( III) kde Hal predstavuje atóm halogénu, B predstavuje atóm bóru a X p X2 sú také, že bučí a X2, rovnaké alebo rôzne, predstavujú hydroxylový alkylový alebo alkoxyzvyšok až so 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenoxy, alebo X^ s X2 tvoria s atómom boru, ku ktorému sú viazané cyklus vybraný zo súboru zahŕňajúceho
    B.
    B rZ Z /\/ t // i
    6 5· kde predstavuje atóm vodíka alebo alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, za vzniku produktu vzorca IV kde R*j , R*2» ^*3’ Xp a E πιειϋ6 vyššie uvedený význam, potom sa produkt vzorca IV nechá reagoval s produktom vzorca V
    Χί kde predstavuje atóm halogénu, alkoxy, triflát alebo -O-SC^F a R*4 má význam, uvedený vyššie pre kde prípadné funkčné skupiny sú prípadne chránené, za vzniku z
    produktu vzorca I ktorý sa, ak je to žiaduce a nutné, podrobí jednej alebo n elcolkým nasledujúcim reakciám v akomkolvek poradí :
    a/ odstránenie chrániacich skupín, ktoré môžu niest chránené reaktívne skupiny, b/ prevedenie na sol minerálnou alebo organickou kyselinou alebo bázou, c/ esterifikácia’ funkčnej skupiny kyseliny, d/ zinydelnenie esterovej skupiny, e/ premena kyanoskupiny na funkčné skupiny kyseliny, f/ redukcia karboxyskupiny na alkoholickú skupinu, g/ premena alkoxyskupiny na hydroxylovú skupinu, h/ oxidácia skupiny, obsahujúcej atóm síry, na zodpovedajúcu. .suifoxidovú alebo suifónovú skupinu, i/ premena sulfoxidovej alebo sulfonovej skupiny na
    .........zodpovedajúcu suifoxiinínovú skupinu,
    j./ premena nitrilového zvyšku na tetrazol, k/ rozštiepenie racemických foriem na jednotlivé produkty,
    1/ premena karboxylového zvyšku na karbamoylový zvyšok, m/ premena karbamoylového zvyšku na nitrilový zvyšok, pričom takto získané produkty vzorca I sú vo všetkých moži;.
    nýc-h izomernych racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu produktov vzorca I zodpovedajúcich vzorcu I kde
    R, predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo 1 a , alkenylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka,
    Ro a R, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňa ~Ja ’ ňajuceho a/ atóm vodíka, merkapto, formyl, karboxyskupinu voľnú vo forme soli alebo esterifikovanú, atómy halogénu, hydroxyl, kyano, nitro, acyl, b/ alkyl, alkenyl, alkoxy, alkyltio, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom tieto zvyšky sú lineárne alebo rozvetvené a obsahujú až 6 atómov uhlíka, fenyl, benzoyi, fenyltio, kde atóm síry
    ..........je prípadne mono- alebo dioxidovaný,. pričom všetky ' tieto zvyšky sú prípadne substituované jedným alebo, niekoľkými rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybraZ sz Z nými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifiuormetyl, kyano, nitro, formyl, alkyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka, fenyl a karboxyskupinou voľnou vo forme soli alebo esterifikovanú zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy obsahujúci až 4 atómy uhlíka, trifluormetyl, kyano, v z amíno, mono- a dialkylamíno, karboxyskupinu volnu, vo forme soli alebo esterifikovanú, fenyl, tetrazolyl, pričom uvedené produkty vzorca I sú vo väetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diasteroizomérnych formách a tiež ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo minerálnymi a organickými báza- . mi, spočívajúce v tom, že sa pre vyššie popísanú prípravu použijú produkty vzorcov II,. III a IV, v ktorých r'1 ,
    R*2, R j a R 4 majú významy, uvedené vyššie pre Rja, resp. R2a, resp. R^g, v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.
  3. 3. Sposob podľa nároku 1 pre prípravu produktov vzorca I; zodpovedajúcich vzorcu 1^ <Ib>
    kde
    R] ' predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, predstavuje atóm vodíka, formyl, acyloxy, prípadne substituovaný alkyl alebo alkoxy alebo karboxyskupinu voľnú, vo forme soli alebo esterifikovanú alkylovým zvyškom,
    R^b predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkylsulfonyl alebo alkylsulfinyl, prípadne substituovaný, takže, vo všetkých zvyškoch, ktoré môžu predstavoval R2^ s
    Rjb, obsahujú alkylová zvyšky a alkoxyskupiny až 6 atómov uhlíka a fenylové zvyšky sú prípadne substituované jedným v
    alebo niekolkými zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifluormetyl, acyloxy, karbov xyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, fenyl, pyridyl, tetrazolyl, alkyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka a prípadne substituované alkoxyskupinou až so 4 atómami uhlíka, predstavuje kyano, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterif ikovanú, zvyšok -SO2-Xb“K1 ob’ k kde Xb predstuvuje zvyšky -NH-, -NH-CD-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-Rp^, -NH-CO-NH- alebo jednoduchú väzbu a R1 ob a b, rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, rnetyl, etyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridyi, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, tetrahydrofuranyl, metyltetr.ahydrofuronyl, pričom uvedené produkty vzorca sú vo vštkých možných izomérnych racemických, enantiornerných a diastereoizomérnych formách o tiež ich adičných solí a minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi alebo organickými bázami, spočívajúce v tom, že sa pre ich prípravu vyššie uvedeným spôsobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R^, r'2, r'^ a H*4 majú významy, uvedené vyššie pre R1b resp. R2b, resp, R resp. R4b, v ktorých sú reak -t-ívne..funkčné skupiny prípadne chránené., ........
  4. 4. Spôsob poÓla nároku 1 pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu 1^ kde
    R^ predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, Rjg predstavuje karboxyskupinu voinú, vo forme soli alebo esterifikovnn lineárnym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom až so 4 atómami uhlíka, formyl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný . hydroxylom.
    R2j predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkylsulfonyl, alebo alkylsulfinyl, kde alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka,
    R^g predstavuje zvyšok -SC^-NI^ , -SO2“NH-CO-O-R^ ,
    -SO -N^II-NR, ,, alebo -S0o-NH-C0-NH-R1n ,, kde R.„, a 2 1 Jd 2 lOď z 10d
    R^3d, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atomov vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, pričom uvedené produkty vzorca 1^ sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enontiomerných a diosteroizomérnych formách a ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami, spočívajúcimi v tom, že so pre ich prípravu vyššie uvedeným sposobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*, RZp, R*j θ majú významy, uvedené vyššie pre R^, resp. R2ď resP· R7<p resp. R^, a v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.
    zt V
  5. 5. Sposob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako- východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R 1 predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, R*3 predstavuje karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú lineárnym alebo rozvetveným olkylovým zvyškom až so 4 atómami uhlíka, forr myl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituované hydroxylovým zvyškom, R^. predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltiom, alkyisulfonyl aleb alkylsulfinyl., kde alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka a reaktívne funkčné skupiny sú prípadne chránené a pro dukt. vzorca V, kde R^ predstavuje zvyso'k -SOg-NI^, -SO2-NH-CO-O-R10d, -302-N=CII-NR1Jd alebo -SO^NH-CO-NH-R, Qd
    A X kde R^Qd a Rj3d» rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, kde reaktívne funkčné skupiny sú prípadne chránené.
  6. 6'. Sposob podlá nároku 1 , vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R* predstavuje alkoxyskupinu alebo karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú a r\ predstavuje alkyltio alebo fenyltio, prípadne oxidované vo forme sulfoxidu alebo sulfónu, pričom tieto zvyšky alkoxy, alkyltio a fenyltio sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými. zvyškami, vybranými zo· súboru, zahŕňajúceho atómy halogénu, alkyl alebo alkoxy skupinu až so 4 atómami uhlíka, trifluormetyl, amíno, mono- alebo dialkylamíno, kyano, acyl, acyloxy alebo fenyl.
  7. 7. Sposob podlá nároku 1 pre prípravu zlúčenín vzorca I, zodpovedajúcich vzorcom r: kyselin0 2-butyl-1-lX2 -karboxy(1,1‘.-bifenyl?~4~yiJ-metylJ-4-(fenyltio)-1H-imidozol-5-karboxylová,
    - kyselina 2-butyl-1- [[2 '-karboxy-(-1 ,1 '-bifenyl) -4 -yU metylJ-4- fme tyl tio )-1 II-imidazoi-5-karboxylová,
    - kyselina 4 -C[2-butyl-4-(etyltio)-5-(hydroxyir.etyl)-1 H-imidazol-1-yljmetylj-(1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová,
    -kyselina 2-butyl-l - C(2 '-karboxy-(1 ,1 '-bifenyl)-4-y 1Jmetyl) -4-(etylsulfonyl)-lH~imidazol-5-karboxylovó,
    - kyselina 2-butyl-l - [[2 '-karboxy-( 1 ,1 '-bifenyl)-4-y ljmetyl] -4- (etylsulfinyl)-1 H-itnidazol-5“karboxylová,
    - kyselina 2-butyL-1 - ((2 '-karboxy- (1,1 '-bifenyl? -4-ylj nie tyl] -4- (etyltio)-1 II-imidazol-5-karboxylová,
    - kyselina 2-butyl-l - ((2'-karboxy-(l , 1'-bifenyl)-4~yXjmetyl] -4-(fenylsulfonyl)-1H-imidazol-5”korboxylová,
    - kyselina 2-butyl-l - ([2 -karboxy-(1,1 -bifenyl)-4-y1}metylJ-4- (fenylsulfinyl)-! H-imidazol-5-karboxylová,
    - kyselina 2-butyl-l ((2 '-tetrazolyl- (1 ,1 -bifenyl)-4-yÍl me tyl] -4-(metyltio)-lH-imidazol-5-karboxylová,
    - etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1-£(2((((propylamíno)karbonyl) amíno)sulfonyl) -(1,1 '-bifenyl) -4-yl] metylj-l II-imidozol-5-karboxy lát,
    - kyselina 2-butyl-4-(metyltio)-1 - ([2'-(((( propylamíno}karbonyi) ainíno) sulf ony i)- (i , 1 -bifenyl) -4-ylj metylj-l H-imidazol-5~karboxyíová,
    - didraseiná sol kyseliny 2-butvl-4-(metyltio)-l - [(2 *- propylamíno) karbonyi) amíno) sulf onyl)-(1 ,1 '-bifenyl) -4-ylJmetylJ-1 H-imidazol-5-karboxylov ej.
    o. oposob podía nároku 1 pre prípravu produktov' vzorca I, zodpovedajúcich vzorcom
    - etyl-2-butyl-4-(nietyltio)-1-C[2'- ((((propylamíno)karbonyl)amíno)sulfonyl)- (1 ,1 -bifenyl)-4-ylJmetylJ-1H-imidazol-5-karboxylát,
    - kyselina 2-butyl-4-(mety.ltio )-1 -[(2 '-(((( propylamíno)karbonyi) amíno) sulf onyl) -(l ,1 '-bifenyl)-4-ylJmetylJ-1H~imidazol-5”karboxylová,
    - didraseiná sol kyseliny 2-butyl-4-(me tyltio)-1 - ((2
    - (((( propylamínojkarbonyl)amíno)suifonyl·)-(l ,1 '-bifenyl) -4.-ylj metylj-l H-imidazoL-5-karboxylovej.
    9. Nové priemyslové produkty, tvorené zlúčeninami vzorcov IV. a V.
    10. Nové. priemyslové produkty, ktorými sú
    1 . 2-jódbenzénsulfonsmid
    2 2-jód-N- [(propyiomíno) karbonylj benzénsulfonamid
    4a 2-[4-(brómmetyi;fenyl]-5,5-dimetyl-l,3,2-dioxaborolan 4b 2-[4-(brommetyl)fenyl]-1,3,2-dioxaborolan 5 etyl-1- [(4-boronofenyl)metyl]-2-buty1-4-(metyltio)-1 H-imidazol.-5-karboxylát
    6a etyl-2-butyl-1 -['4-( 5,5-d imctyJL-1 , 3,2-dioxaborolan-2-yl) fenylmetyi.J-4-ímetyltio?-1 K-imidazol-5-karboxylát 6b etyl-2-butyl.-1 - [4-(l ,3,2-dioxaborolan-2-yÍ)fenylmetyiJ-(metyltio)-lH-imidozol-5-korboxylát
    7 (T—4 ) ((4-(( 2-butyl-4-(metyltio )-5-(etoxykarbonyl)-1Himidazol-1 -yl~(( metyl) fenyl.)-((2,2 '-(metylímíno)-bis(etanoiato)) ( 2-)-N,0,0*-bor
  8. 8 etyl-2-butyl-1-((4-(i,3,2-benzodioxaborol 2-yl)fenyl)metyl)-4-(metyltio)-1H-imidazol-5-karboxylát
  9. 9a etyl-2-butyl-l - ((4-(4.,4,5,5-tetrametyl-1 ,3,2-dioxolaborolan-2-yl)fenyl)metyl) -4-(metyltio )-1 H-i.midazol-5-karboxylút
    9b etyl-2-buty-l - ((4- (i , 3,2-dioxolaborolan-2-yl )fenyl) metyl)-4-fmetyltio)-1H-imidasol-5-korboxylát.
SK5-94A 1993-09-16 1994-01-04 Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates SK594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9311030A FR2711368B1 (fr) 1993-09-16 1993-09-16 Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK594A3 true SK594A3 (en) 1995-06-07

Family

ID=9450925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5-94A SK594A3 (en) 1993-09-16 1994-01-04 Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5391732A (sk)
EP (1) EP0644188B1 (sk)
JP (1) JPH0782255A (sk)
KR (1) KR950008486A (sk)
CN (1) CN1100415A (sk)
AT (1) ATE229006T1 (sk)
AU (1) AU676509B2 (sk)
BR (1) BR9400016A (sk)
CA (1) CA2112872A1 (sk)
CZ (1) CZ1294A3 (sk)
DE (1) DE69431824T2 (sk)
DK (1) DK0644188T3 (sk)
ES (1) ES2184755T3 (sk)
FI (1) FI940029A (sk)
FR (1) FR2711368B1 (sk)
HR (1) HRP940004A2 (sk)
HU (1) HUT67958A (sk)
IL (1) IL108131A0 (sk)
NO (1) NO940018L (sk)
NZ (1) NZ250587A (sk)
PL (1) PL301777A1 (sk)
PT (1) PT644188E (sk)
RU (1) RU2122541C1 (sk)
SI (1) SI9400019A (sk)
SK (1) SK594A3 (sk)
YU (1) YU48702B (sk)
ZA (1) ZA9419B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JP3946518B2 (ja) 2001-12-28 2007-07-18 株式会社リコー 画像形成用カラートナー、画像形成装置及びトナー容器
WO2006125592A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives
CA2645893A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Cipla Limited Synthesis of 4-[1-(4-cyano phenyl)-(1,2,4-tr1azol-1-yl)methyl] benzonitrile and 4-[1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)methylene benzonitrile intermediate
US8034526B2 (en) 2006-09-07 2011-10-11 Ricoh Company Limited Method for manufacturing toner and toner
EP2321281A4 (en) 2008-09-02 2011-09-28 Elder Pharmaceuticals Ltd INFLAMMATORY CONNECTIONS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1330438C (en) * 1980-07-17 1994-06-28 Willy Meyer N-phenylsulfonyl-n'-pyrimidinyl-and-triazinylureas
US4411690A (en) * 1981-01-26 1983-10-25 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Fused [1,2,4]oxadiazolylidenebenzenesulfonamides and their use as herbicides and plant growth regulants
US4537618A (en) * 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
EP0112803B1 (de) * 1982-12-27 1987-09-02 Ciba-Geigy Ag Phosphorhaltige N-Phenylsulfonyl-N'-pyrimidinyl- und -triazinylharnstoffe
IE914573A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU5300394A (en) 1995-04-13
FR2711368A1 (fr) 1995-04-28
EP0644188A1 (fr) 1995-03-22
AU676509B2 (en) 1997-03-13
JPH0782255A (ja) 1995-03-28
HUT67958A (en) 1995-05-29
HRP940004A2 (en) 1996-08-31
BR9400016A (pt) 1995-05-02
US5493046A (en) 1996-02-20
CN1100415A (zh) 1995-03-22
YU82493A (sh) 1996-07-24
CZ1294A3 (en) 1995-05-17
US5391732A (en) 1995-02-21
HU9400020D0 (en) 1994-05-30
DE69431824T2 (de) 2003-05-28
CA2112872A1 (fr) 1995-03-17
ZA9419B (en) 1995-01-04
YU48702B (sh) 1999-07-28
NO940018L (no) 1995-03-17
DK0644188T3 (da) 2003-03-31
FI940029A (fi) 1995-03-17
FI940029A0 (fi) 1994-01-04
RU2122541C1 (ru) 1998-11-27
ATE229006T1 (de) 2002-12-15
PT644188E (pt) 2003-04-30
FR2711368B1 (fr) 1996-01-05
DE69431824D1 (de) 2003-01-16
NO940018D0 (no) 1994-01-04
KR950008486A (ko) 1995-04-17
NZ250587A (en) 1996-05-28
EP0644188B1 (fr) 2002-12-04
ES2184755T3 (es) 2003-04-16
SI9400019A (en) 1995-04-30
PL301777A1 (en) 1995-03-20
IL108131A0 (en) 1994-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04230369A (ja) イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物
ES2880151T3 (es) Derivados de pirano como inhibidores de CYP11A1 (citocromo P450 monooxigenasa 11A1)
KR20220038289A (ko) Kras g12c 억제제 및 이의 용도
JP3881374B2 (ja) アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療に有用なイミダゾール誘導体、それらの製造及びそれらの薬剤としての用途
ES2595240T3 (es) Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP
JP2022523201A (ja) Ｒａｓ阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体
PT2655378T (pt) Compostos e seu uso como inibidores de bace
JP2010248209A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
PT2089367E (pt) Compostos de pirazolina como antagonistas dos receptores mineralcorticóides
CS1092A3 (en) Azole derivatives, process of their preparation and their use
AU2022240688B2 (en) Furan fused ring-substituted glutarimide compound
WO2011029842A1 (en) Sulfonamides as inhibitors of bcl-2 family proteins for the treatment of cancer
SK594A3 (en) Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
CN111333587A (zh) 取代的嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮衍生物及其用途
ES2311847T3 (es) Nuevos derivados de imidazoles, su prepracion y su utilizacion como medicamento.
JP3723585B2 (ja) イミダゾールの含硫黄誘導体の新製造法及び得られる新中間体
ES2922978T3 (es) Derivados de pirrolidina
CN112047957B (zh) 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
JPH10503512A (ja) イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物