JPH09509925A - インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物

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JPH09509925A JP7522726A JP52272695A JPH09509925A JP H09509925 A JPH09509925 A JP H09509925A JP 7522726 A JP7522726 A JP 7522726A JP 52272695 A JP52272695 A JP 52272695A JP H09509925 A JPH09509925 A JP H09509925A
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carbon atoms
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コルビエ，アラン
デプレ，ピエール
フォルタン，ミシェル
ギヨーム，ジャック
エクマン，ベルトラン
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ルセル ユクラフ
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Abstract

(57)【要約】 次式（Ｉ） ［ここで、Ｒ1は特にアルキル、アルキルチオ及びアルコキシ基であり、Ｒ2は例えばハロゲン原子又は−Ｓ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ及び次式（ａ）（ここで、Ｒはアルキル又はアルケニル基である）の基であり、Ｒ3は次式（ｂ）（ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子である）の基であり、Ｒ4は特に置換されていてよいグアニジノスルホニル基である］の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 インドールの新規な四置換誘導体、それらの 製造法、得られる新規な中間体、それらの薬 剤としての用途及びそれらを含有する製薬組 成物 本発明は、インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規 な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物に関する 。 本発明の主題は、次式（Ｉ） ［ここで、 Ｒ1は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、ア ルキルチオ及びアルコキシ基、アリール、アリールチオ若しくはアリールオキシ 基又はアリールアルキル基（アルキル基は線状若しくは分岐状であり、多くとも ６個の炭素原子を含有する。）を表わし、 Ｒ2は ａ）式 （ここで、Ｒは多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキ ル若しくはアルケニル基、多くとも６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基 又はアリール基を表わす。このアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリ ール基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有 する線状若しくは分岐状のアルコキシ及びアルキルチオ並びにフェニル基（これ 自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び多くとも６個の炭素原子を含有する線状 若しくは分岐状のアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されてい てよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてよい。） の基、 ｂ）ハロゲン原子、又は ｃ）式 （ここで、Ｚはヒドロキシル、アルコキシ又は遊離の、塩形成又はエステル化さ れたカルボキシ基を表わす。）の基 を表わし、 Ｒ3は ａ）前記のような−Ｓ−Ｒ基、 ｂ）式 ｛ここで、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は水素原子 又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（遊離 の、塩形成又はエステル化されたカルボキシ基より置換されていてよい。）を表 わす。）を表わすか、或いはＸは次式 （ここで、Ｒ7及びＲ8は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くと も６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基（ このアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、 ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、シ クロアルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されてい てよい。）を表わすか、或いはＲ7及びＲ8はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、次の基：ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ア ルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル及びイ ンドリル基から選択される基を形成する。） の基を表わし、 Ｒ5は (i) 置換されていてよいシクロアルキル基又は多くとも８個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状のアルキル基（このアルキル基はＸが酸素原子を表わすと きは置換されており、またＸが酸素原子を表わさないときは置換されていてよい 。シクロアルキル及びアルキル基は適当ならば次の基：多くとも８個の炭素原子 を含有する線状若しくは分岐状のアルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成若しく はエステル化されたカルボキシ、ハロゲン原子、アリール及びアリールチオ基（ アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、シクロアルキル及びアルコキ シ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）から選択される １個以上の基により置換されていてよい。）を表わし、 (ii) （ここで、Ｒ9はヒドロキシル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、又はヒド ロキシル基により若しくは１若しくは２個のアルキル基により置換されていてよ いアミノ基を表わす。このアルコキシ、アルキルチオ及びアルキル基は多くとも ８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のものであり、多くとも６個の炭素原 子を含有するシクロアルキル基及びアリール基から選択される１個以上の基によ り置換されていてよい。） を表わし、 (iii) Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ5は、テトラゾリル、アルキルスルホニ ル、アリールスルホニル若しくはアリール基により又は次の基：フェニル、フェ ニルアルキル及びアルキル（アルキルは多くとも６個の炭素原子を含有する線状 若しくは分岐状である。）から選択される１若しくは２個の同一若しくは異なっ た基により置換されていてもよいアミノ基（このアルキルスルホニル、アリール スルホニル、アシル、フェニル、フェニルアルキル及びアルキル基はハロゲン原 子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有す るシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基によ り置換されていてもよい。テトラゾリル基は多くとも６個の炭素原子を含有する 線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基により置換されていてよく、こ れらのアルキル及びフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル 、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、アルキ ル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。） を表わし、 (iiii)Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ5は塩形成されていてもよいテトラゾリ ル基、チエニル又はフェニル基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）を表わし、或 いは (iiiii) Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ5はテトラゾリル、フェニル又はアル キル基により置換されていてもよいメルカプト基（このテトラゾリル基はアルキ ル又はフェニル基により置換されていてもよく、またアルキル及びフェニル基の 全てはそれ自体ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くと も６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基から選 択される１個以上の基により置換されていてよい。）を表わす。｝ の基、或いは ｃ）次式 ｛ここで、 Ａ1は酸素原子又はＮ−Ｒ11基（ここで、Ｒ11はフェニル、シクロアルキル、 アルキル、アラルキル又はシクロアルキル基を表わす。これらの基において、ア ルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状であり、シクロア ルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）を表わし、 Ａ2は次式 （ここで、Ｒ12及びＲ13は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基 （このアルキル及びフェニル基は１個以上のハロゲン原子により置換されていて よい。）から選択され、或いはＲ12及びＲ13は一緒になってオキソ又はチオキソ 基を形成する。） の基を表わし、 Ｒ10は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、ア ルケニル若しくはアルキニル基、フェニル、ベンジル又はフェネチル基（ここで アルキル基は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい。）を表わす。 ｝ の基 を表わし、 Ｒ4は ａ）グアニジノスルホニル基（これは窒素原子の一方又は両方にアルキル、シア ノ、ニトロ、アルコキシ、フェニル又はベンジル基が置換していてよい。）、 ｂ）下記の基： （ここでｍ１は０〜４の整数を表わす。）、 （Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす。）、或いは ｃ）式−ＳＯ2−Ｗ−Ｒ14（ここで、Ｗは−ＮＲ15−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ −ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ15−又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ15−基を表わし、 これらの基においてＲ14及びＲ15は同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくは アルケニル基、多くとも６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びアリー ル基から選択され、このアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリール基 はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するア ルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形 成若しくはエステル化されたカルボキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロア ルキルチオ、ハロアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリ ール、フェニルチオ、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、ニトロピリジル、ピ リミジニル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、 アルキルチオアゾリル、テトラヒドロフラニル及びメチルテトラヒドロフラニル 基（ハロゲン原子及びヒドロキシル若しくは多くとも４個の炭素原子を含有する アルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）から選 択される１個以上の基により置換されていてもよく、或いはＲ14及びＲ15はそれ らが結合している窒素原子と一緒になって次の基：ピロリル、ピロリニル、ピロ リジニル、ピペラジニル、アルキルビペラジニル、フェニルピペラジニル、モル ホリニル及びインドリル基から選択される基を形成する。）の基 を表わす。 なお、式（Ｉ）の化合物におけるアルキル基は酸素、硫黄及び窒素原子から選 択される１個以上の複素原子によって中断されていてよく、また式（Ｉ）の化合 物における硫黄原子の全てはスルホン又はスルホキシドの形で酸化されていてよ い。］ の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無 機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、 −用語「線状又は分岐状のアルキル基」とは、好ましく は次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se c-ブチル及びt-ブチル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペ ンチル及びイソヘキシル基も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルケニル基」とは、好ましくは次の基：ビニル、ア リル、１−プロペニル、ブテニル及び特に１−ブテニル又は１−ペンテニル基の 一つを示す。 −用語「線状又は分岐状のアルキニル基」とは、好ましくはエチニル、プロパル ギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。 １個以上の複素原子により中断されたアルキル基としては、例えば、次の基： メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、プロビルチオプロピル、プロピルオ キシプロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる。 −用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃 素原子も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルコキシ基」とは、次の基：メトキシ、エトキシ、 プロポキシ又はイソプロポキシ基の一つを示すが、n-、sec-又はt-ブトキシ基も 表わすことができる。 −用語「アシル基」とは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアシル基、 例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが 、ペン タノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表 わすことができる。 −用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する 基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、 ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。 −用語「シクロアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基 、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。 −用語「アリール基」とは、炭素環式又は複素環式不飽和単環式基又は縮合環か らなる基を示す。複素環式基は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上 の同一又は異なった複素原子を含有することができる。 このようなアリール基としては、次の基：フェニル、ナフチル、２−チエニル 及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、２−ピリジル 及び３−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテトラ ゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル 、３−又は４−イソオキソゾリル、３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル 、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 チオナフチル、インドリル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ 、ピペラジニル基を挙げる ことができる。これらの基は、例えば、メチルピペラジニル、フルオルメチルピ ペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニ ル又はベンジルピペラジニル基におけるように前記した１個以上の基により置換 されていてよい。 −用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がこられらの基に ついて前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリールア ルキル基の例としては、次の基：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ チル、ナフチルメチル、インデニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニ ルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメ チル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定的でない基の例の列挙に おいて、例えばフェニルエチル基におけるるように、アルキル基が正にそのまま エチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい。 −用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオ ルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、ア ルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上によ り置換されている基を示す。 −用語「アルキルチオ基」とは、例えばメチルチオ又はエチルチオ基におけるよ うに、アルキル基が前記した通りのものである基を示す。 −用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、ト リフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ 基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲ ン原子の１個以上により置換されている基を示す。 −用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフ ルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基における ように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の １個以上により置換されている基を示す。 −用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるよ うに、アリール基が前記した通りのものである基を示す。 −用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ基におけるよ うに、アリール基が前記した通りの基を表わす基を示す。 −用語「アリールチオ基により置換されたアリール基」とは、例えば、ベンジル チオ又はフェネチルチオ基を示す。 前記したようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4により表わされ得る基の全てにおいて、 硫黄原子は、アルキルチオ、アリールチオ及びシクロアルキルチオ基、例えばシ クロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよ いし、逆に、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールス ルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又はアリールスル ホニル基を与えるように酸化されていてよい。 −用語「アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは 、その線状又は分岐状のアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を 有する基を示す。従って、これの基は好ましくはメチルチオ、ヒドロキシメチル チオ、エチルチオ、アミノエチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ ル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基を表わすが、プロピルチオ、イソプ ロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、t-ブチルチオ、イソペンチルチオ又 はイソヘキシルチオ基、或いはこれらのチオ基がスルフィニル又はスルホニル基 に酸化された基も表わすことができる。 −用語「アリールチオ、アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは 、そのアリール基が例えばアリール基について前記した意味を有する基、例えば フェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ、Ｎ−メチ ルイミダゾリルチオ基、或いはこれらのチオ基がスルフィニル又はスルホニル基 に酸化された基、例えばフェニルスルフィニル又はフェニルスルホニル基を示す 。 アルキルチオ、アルコキシ、アリールチオ及びアリールオキシ基（ここで、チ オ基は酸化されていてよい。） の置換基については、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成若しく はエステル化されたカルボキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル又はフェニル 基、ハロゲン原子を挙げることができる。 アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば、次の基：ベン ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメ チル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチル、フルフリルのようなフリル メチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられ る。これらの限定的でない基の例の列挙において、例えばフェネチル基における るように、アルキル基が正にそのままエチル、プロピル又はブチル基により表わ され得ることを理解されたい。 アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば、前記したア リールアルキル基であってそのアルキル基をアルケニル基により置換したものの 例、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基のような基を挙げることができ る。これらの基において、フェニル基は正にそのままナフチル又はピリジル基に より或いは前記したようなアリール基の一つにより置換できることを理解された い。 前記のようなアリールアルキル基は、好ましくは、ベンジル、フェネチル、ま たフェニルプロピル及びフェニルブチル基のようなフェニルアルキル基を示す。 式（Ｉ）の化合物において並びに以下の説明において規定される基の存在し得 る置換基の１個以上により表され得る又は支持され得るカルバモイル及びアミノ 基は、同一であっても異なっていてよい２個の基が窒素原子に結合している基を 示し、次のものから選択される。アミノ基を与える水素原子、モノアルキル−又 はジアルキルアミノ基を与える前記のようなアルキル基（その線状又は分岐状の アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。）、フェニル、ベンジル、フェネ チル又はナフチル基（これらの基の全ては前記したように及び以下に説明するよ うに置換されていてよい。）。 前記のように、Ｒ7及びＲ8又はＲ14及びＲ15がそれらが結合している窒素原子 と一緒になって複素環を形成するときは、それは、例えば、次の基：ピロリル、 イミダゾリル、インドリル、インドリニル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジ ノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモル ホリニル、アゼピンの一つである。これらの基は、既に前記した置換基により、 特に塩素及び弗素原子、次の基：メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニルから選択される１個以上の基により置換されていてよく、例えば、メチ ルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラ ジニル又はベンジルピペラジニル基（これらの後者の二 つの基において、フェニル及びベンジル基はアリール、アリールアルキル及びア リールアルケニル基において前記したように置換されていてもよく、例えばクロ ルフェニル又はフルオルフェニル基の如くである。）のようなものである。 一方でＲ7及びＲ8又は他方でＲ14及びＲ15により、それらがそれぞれ結合して いる窒素原子と一緒になって形成され得る複素環は、好ましくは飽和複素環を表 わす。 さらに、式（Ｉ）の化合物において、カルバモイル及びアミノ基は、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ14及びＲ15について前記したように、窒素原子により支持される基が、同一 であっても異なっていてもよく、脂肪族又は環状の鎖を表わすか或いはそれらが 結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成できるようなものである。 置換カルバモイル及び置換アミノ基は、それぞれ、窒素原子が前記のような基 、特に前記したアルキル基から選択される１又は２個の基により置換できる基を 示し、例えば、モノアルキルアミノについてはメチルアミノ若しくはエチルアミ ノ又はイソプロピルアミノ基、ジアルキルアミノについては例えばジメチルアミ ノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基である。これらのアルキル基は、 前記したように、置換されていてもよく、例えばメトキシメチル、メトキシエチ ル、エトキシエチル基である。 限定的でないい形で例示すれば、用語「カルバモイル基」とは、窒素原子上に １又は２個の前記のように置換されていてよいアルキル基が置換してなるカルバ モイル基を示すが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル のようなＮ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ ，Ｎ−ジエチルカルバモイルのようなＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ− （ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルの ようなＮ−（ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、フェニルカルバモイル、ピ リジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ モイル、ピリジルメチルカルバモイルなどである。さらに、置換アルキル基のう ちでは、例えば、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバ モイルアルキル基を形成するように、前記したようなカルバモイル基により置換 されたアルキル基を挙げることができる。 アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってよく、この基は好ましくは t-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基であ る。 また、アミノ及びカルバモイル基は、２０種の天然アミノ酸、特にプロリン又 は例えばグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン若しくはフェニ ルアラニン又は当業者に知られたその他の天然アミノ酸の一つから選択される１ 又は２個のアミノ酸により置換されて いてよい。 ｍ１が０、１、２、３又は４の数を表わすかどうかによって、−（ＣＨ2）m1 −基は、単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン又はブチレ ン基を表わす。 式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、当業者に周知の種々の基によって塩形成 又はエステル化することができる。例えば、下記のようなものを挙げることがで きる。 −塩形成用化合物として、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カ ルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例えばメ チルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ ノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、 モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、 Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基。 −エステル化用化合物、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t- ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボ ニル基を形成させるためのアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、クロル メチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メ チルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基 のように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオ キシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換されて いてもよい。）。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば下記の酸；塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息 香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオ キシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホ ン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノ スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成さ れた塩であってよい。 Ｒ2及びＲ3が共に硫黄含有基を表わすときは、本発明の好ましい化合物におい てはＲ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄含有基は必 ずしも同じ酸化数を有しない。 従って、特に、Ｒ2及びＲ3は、例えば、次の基：-S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、 -S-CF2-CHF2、-S-CF2-CF3を与えるために、塩素及び弗素のようなハロゲン原子 により置換されていてよい前記のようにアルキルチオ基を表わすことができる。 本発明の特定の主題は、次式（ＩA） ［ここで、 Ｒ1Aは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル又は アルキルチオ基を表わし、 Ｒ2Aは ａ）式 （ここで、ＲAは多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアル キル若しくはアルケニル基、シクロアルキル基又はフェニル基を表わす。これら の基はハロゲン原子、特に弗素原子から選択される１個以上の基により置換され ていてよい。）、 の基、 ｂ）ハロゲン原子、又は ｃ）式 （ここで、Ｚは遊離の、塩形成又はエステル化されたカルボキシ基を表わす） の基 を表わし、 Ｒ3Aは ａ）前記ような−Ｓ−ＲA基、 ｂ）式 ｛ここで、ＸAは酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は水素 原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（ 遊離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ基で置換されていてよい。 ）を表わす。）を表わすか、或いはＸAは次式 （ここで、Ｒ7A及びＲ8Aは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基 を表わす。このアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ 、ニトロ基、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル 、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換され ていてよい。） の基を表わし、 Ｒ5Aは (i) 多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキルチオ、アルキルスルホン若しくはアルキルスルホキシド基、アシ ル、遊離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ基、ハロゲン原子、フ ェニル又はフェニルチオ基（フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ 、ニトロ基、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル 、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換され ていてよい。）から選択される１個以上の基により置換された多くとも８個の炭 素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わし、 (ii) （ここで、Ｙ3は塩形成されていてよいヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ若しくはアルキルチオ基を表わ す。）を表わし、 (iii) ＸAが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Aは、塩形成されていてよいテトラゾ リル基により又は多くとも６個の炭素原子を含有する１若しくは２個の線状若し くは分岐状のアルキル基により置換されていてよいアミノ基（このアルキル基自 体は１個以上のフェニル又はシクロヘキシル基により置換されていてよい。）を 表わし、或いは (iiii)ＸAが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Aは塩形成されていてよいテトラゾリ ル、チエニル又はフェニル基（ これらの基自体は多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル 基により置換されていてよい。）を表わす。｝ の基、或いは ｃ）次式 （ここで、Ｙ4及びＹ5は同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭 素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わす。） の基 を表わし、 Ｒ4AはＳＯ2−ＷA−Ｒ16A基（ここで、ＷAは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ17A−又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし 、Ｒ16A及びＲ17Aは多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル基又はアリール基を表わす。これらの基自体はハロゲ ン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ 、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成若しく はエステル化されたカルボキシ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピリジル 、チエニル及びフェニル基（これらの基はハ ロゲン原子、ヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基 により置換されていてよい。）から選択される１個以上の基により置換されてい てよい。）を表わす。 さらに、式（ＩA）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの 形で酸化されていてよい。］ の式（ＩA）の化合物［この式（ＩA）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチ オマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩA）の 化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する式（Ｉ）の 化合物にある。 さらに、本発明の特定の主題は、次式（ＩB） ［ここで、 Ｒ1Bは多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアル キルチオ基を表わし、 Ｒ2Bは多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しく 基（ここで、Ｚは遊離の、塩形成若しくはエステル化さ れたカルボキシ基を表わす。）を表わし、 Ｒ3Bは ａ）多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキルチオ基、 ｂ）式 ｛ここで、ＸBは酸素又は次式 （ここで、Ｒ7B及びＲ8Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基 を表わす。このアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ 、ニトロ及びメトキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい 。） の基を表わし、 Ｒ5Bは (i) −ＣＨＹ1Ｙ2基 ｛ここで、 Ｙ1は水素若しくはハロゲン原子、多くとも８個の炭素原子を含有する線状若 しくは分岐状のアルキル基、ベンジル及びフェネチル基（これらの基はハロゲン 原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有 する線状若しくは分岐状のシクロアル キル、アルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されて いてよい。）を表わし、 Ｙ2は遊離の、塩形成、アミド化若しくはエステル化されたカルボキシ、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアシル、アルキルチオ、ア ルキルスルホン及びアルキルスルホキシド基、フェニルチオ、フェニルスルホン 及びフェニルスルホキシド基（これらの基の全てはハロゲン原子、次の基：ヒド ロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状シクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基に より置換されていてよい。）を表わす。｝ を表わし、 (ii) （ここで、Ｙ3は塩形成されていてよいヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ若しくはアルキルチオ基を表わ す。）を表わし、 (iii) ＸBが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Bは、塩形成されていてよいテトラゾ リル基により又は多くとも６個の炭素原子を含有する１若しくは２個の線状若し くは分岐状のアルキル基により置換されていてよいアミノ基（アルキル基自体は １個以上のフェニル又はシクロヘキシル基により置換されていてよい。）を表わ し、或いは (iiii)ＸBが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Bは塩形成されていてよいテトラゾリ ル基を表わす。｝ の基、或いは ｃ）次式 の基 を表わし、 Ｒ4Bは下記の基： （ここで、ｎ３は０〜３の整数を表わし、Ｖは−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合を表 わし、Ｖ1及びＶ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原 子、特に塩素及び弗素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、Ｖ4は水 素原子、アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル及びブチル基を表わす。） を表わす。 さらに、式（ＩB）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの 形で酸化されていてよい。］ の式（ＩB）の化合物［この式（ＩB）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチ オマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩB）の 化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記した式 （Ｉ）並びに式（ＩA）の化合物にある。 前記したようなＲ4B基が取り得る意味のうちでは、特に、下記の基が挙げられ るが、これらに限定されない。 （ここで、Ｌは−Ｏ−又は−ＮＨ−を表わす。） なお、式（ＩB）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの形 で酸化されていてもよく、また式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセミ、 エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得ることを理解され たい。 さらに、本発明の特定の主題は、式（Ｉ）の化合物において、 Ｒ1が多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアル キルチオ基を表わし、 遊離の、塩形成又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。）を表わし、 Ｒ3が ｂ）式 ｛ここで、ＸDは酸素又は次式 （ここで、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていて よく、ハロゲン原子又はニトロ基を表わす。） の基を表わし、 Ｒ5Dは (i) −ＣＨＹ1Ｙ2基 （ここで、Ｙ1は水素又はハロゲン原子を表わし、Ｙ2は遊離の、塩形成、アミド 化若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも６個の炭素原子を含有する 線状若しくは分岐状のアルキルチオ、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシ ド基、又はフェニルチオ、フェニルスルホン若しくはフェニルスルホキシド基を 表わす。） を表わし、 (ii) （ここで、Ｙ3は塩形成されていてよいヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ若しくはアルキルチオ基を表わ す。） を表わし、 (iii) ＸDが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Dは、塩形成されていてよいテトラゾ リル基により又は多くとも６個の炭素原子を含有する１若しくは２個の線状若し くは分岐状のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基（アルキル基自体 は１個以上のフェニル又はシクロヘキシル基により置換されていてよい。）を表 わし、或いは (iiii)ＸDが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Dは塩形成さ れていてよいテトラゾリル基を表わす。｝ の基を表わし、或いは ｃ）次式 の基を表わし、 Ｒ4は下記の基： の一つを表わす式（ＩD）の化合物［なお、式（ＩD）の化合物における硫黄原子 はスルホン又はスルホキシドの形で酸化されていてよく、また式（ＩD）の化合 物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の 形態にあり得る。］に相当する、前記のような式（Ｉ）、式（ＩA）又は式（ＩB ）の化合物にある。 本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記の式に相当する式（Ｉ）の化 合物を挙げることができる。 ・２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボ ニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４ −メチルチオ−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（プロピ ルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミノ）カ ルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル） −Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサ ミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１− （（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル ）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢 酸 ・4'−（（２−ブチル−５−（２−（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（ メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニル メチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホアミド ・４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カル ボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）− ２−プロピル−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボキサミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−１ −（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニ ル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５− アセトアミド ・4'−（（４−（メチルチオ）−５−（２−（フェニルスルフィニル）アセチル ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（フェニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニ ル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ −イミダゾール−５−プロパン酸エチル ・4'−（（２−ブチル−５−（２−（（４−フルオルフェニル）スルホニル）ア セチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ− （（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−ス ルホンアミド ・２−ブチル−4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾリール− ５−イル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（ フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホン アミド ・4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾリール− ５−イル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（フ ェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンア ミド ・4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）− ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（２−チエニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・（±）Ｎ−（（（シクロペンチルメチル）アミノ）カルボニル）−4'−（（４ −（メチルチオ）−５−（（フ ェニルスルフィニル）アセチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ ル）メチル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・（±）Ｎ−（4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル） アセチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）（１，1' −ビフェニル−２−イル）スルホニル）シクロペンタンプロパンアミド。 また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 −次式（II） （ここで、Ｒ'1はＲ1について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性 官能基は保護基により保護されていてよい。Ｐは窒素原子の保護基を表わす。） の化合物をハロゲン化反応に付して次式（III） （ここで、Ｒ'1及びＰは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。） の化合物を得、この化合物をハロゲン原子の１個についてハロゲン−金属交換反 応に付し、次いで次式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)又は(IVe) （ここで、Ｒ’はＲについて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官 能基は保護基により保護されていてよい。ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含 有するアルキル基を表わす。） の化合物と反応させて次式（Ｖ） （ここで、Ｒ'1、Ｐ及びＨａｌは前記した意味を有し、Ｒ"3は前記のようなＳ− Ｒ’又はＫ−Ｏ−ａｌｋ（Ｋは の化合物を得、式（Ｖ）の化合物をハロゲン原子についてハロゲン−金属交換反 応に付し、次いで次式(IV'a)、(IV'b)、(IV'c)、(IV'd)又は(IV'e) （ここで、Ｒ”はＲ’と同一であっても異なっていてもよく、Ｒについて前記し た意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていて よい。ａｌｋ’はａｌｋと同一であっても異なっていてよく、多くとも４個の炭 素原子を含有するアルキル基を表わす。） の化合物と反応させて次式（VII） （ここで、Ｒ'1及びＰは前記した意味を有し、Ｒ"2及びＲ"3は同一であっても異 なっていてよく、前記のような−Ｓ−Ｒ’、−Ｓ−Ｒ”、−Ｋ−Ｏａｌｋ又は− Ｋ−Ｏａｌｋ’（Ｒ’、Ｒ”、ａｌｋ、ａｌｋ’及びＫは前記 した意味を有する。）を表わす。） の化合物を得、この式(VII)の化合物から上記のようなＰによりブロックされた アミン官能基を遊離化し、次いで次式（VIII） （ここで、Ｒ'4はＲ4について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性 官能基は保護基により保護されていてよい。Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。） の化合物と反応させて次式（Ｉ1） （ここで、Ｒ'1、Ｒ"2、Ｒ"3及びＲ'4は前記した意味を有する） の化合物を得るか、或いは −次式（IX） （ここで、Ｒ'1は前記の意味を有し、Ｍは水素原子又はＲ'2基（これはＲ2につ いて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護 されていてよい。）を表わす。） の化合物に前記した式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｘ） （ここで、Ｒ'1、Ｍ及びＲ'4は前記の意味を有する。） の化合物を得、式（Ｘ）の化合物をＭが前記のようなＲ'2を表わすときはハロゲ ン化反応に付して次式（XI） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＨａｌは前記の意味を有する。） の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（XII ） （ここで、Ｒ'10はＲ10について前記した意味を有するが、その存在し得る反応 性官能基は保護基により保護されていてよい。） の化合物と反応させて次式（Ｉ2） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得、 −所望ならば、式（Ｉ2）の化合物を次式（XV） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ'11 （XV） （ここで、Ｒ'11はＲ11について前記した意味を有するが、その存在し得る反応 性官能基は保護基により保護されていてよい。） の化合物と反応させて次式（Ｉ3） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'10及びＲ'11は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −式（Ｉ2）の化合物をけん化反応に付して次式（Ｉ4） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得、式（Ｉ4）の化合物をＣＯＣｌ2と反応させて次式（Ｉ5） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −式（Ｉ4）の化合物を Ｃｌ3Ｃ−ＣＨＯ若しくは（ＣＨ3）3ＣＣＨＯ のような式 Ｒ−ＣＨＯ又はＰｈＣＨＯ と反応させて次式（Ｉ6） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −式（Ｘ）の化合物をＭが水素原子を表わすときはハロゲン化反応に付して次式 （XIV） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'4及びＨａｌは前記した意味を有する。） の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで前記のよう な式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)又は(IVe)の化合物を作用させて次式（Ｉ7） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'4、Ｈａｌ及びＲ"3は前記の意味を有する。） の化合物を得、この式（Ｉ7）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次い で前記のような式（IV'a）、（IV'b）、（IV'c）、（IV'd）又は（IV'e）の化合 物を作用させて次式（Ｉ8） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'4、Ｒ"2及びＲ"3は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −次式（XX） （ここで、Ｒ'1及びＲ'2は前記の意味を有し、Ｒ'3はＲ3について前記した意味 を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。 ） の化合物に前記のような式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｉ'） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は前記の意味を有する。） の化合物を得、 前記の式(Ｉ1)、(Ｉ2)、(Ｉ3)、(Ｉ4)、(Ｉ5)、(Ｉ6)、(Ｉ7)、(Ｉ8)及び(Ｉ' )の化合物は式（Ｉ）の化合物である場合があるが、次いで、式（Ｉ）の化合物 又はその他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、これらの化合物 を下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化、 ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化、 ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化、 ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化、次いで要すればチオアミド官能基への転 化、 ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元、 ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化、又はヒドロキシ官能基の アルコキシ官能基への転化、 ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化、 ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化、 ｊ）カルバモイル基のニトリルへの転化、 ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化、 ｌ）アルキルチオ又はアリールチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの 酸化、 ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシミン官 能基への転化、 ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化、 ｏ） （Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は前記の通りである。） ｐ）酸官能基の ｑ）β−ケト−スルホキシド官能基のα−ケト−チオエステル官能基への転化、 ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿 素への転化、 ｓ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基 の除去、 ｔ）無機又は有機酸又は塩基により塩形成して相当する塩を得る反応、 ｕ）ラセミ体の分割生成物への分割 の一つ以上の反応に任意の順序で付する（このようにして得られた式（Ｉ）の化 合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体 の形態にあり得る。）ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の 製造法にある。 本発明を実施するための好ましい条件下では、前記の式（II）及び（Ｘ）の化 合物の前記のような式(III)、（XI）又は(XIV)の化合物へのハロゲン化反応は、 それぞれ、当業者に知られた通常の条件下で、特に、ジクロルメタン中でＮ−ブ ロムスクシンイミドを又は酢酸中で臭素を使用する臭素化によって行うことがで きる。 式（Ｖ）の相当する化合物は、テトラヒドロフランのような溶媒中で前記のよ うな式(III)の化合物をｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物とほぼ−７ ８℃の温度で反応させ、次いで前記のような式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)又は (IVe)の化合物を作用させることによって得ることができる。 前記のような式(VII)の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物と式（IV'a）、 （IV'b）、（IV'c）、（IV'd）又は（IV'e）の化合物との反応は、それぞれ、金 属化剤としてｎ−ブチルリチウムを使用して上記と同等の態様 で行うことができる。 前記のようなＰによって保護された前記のような式(VII)の化合物のアミン官 能基は、当業者に知られた通常の条件下で、特にＰが-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3基 を表わすときは、トリフルオル酢酸の作用により又は弗化物イオンの存在下に遊 離化させることができる。 式（VIII）の化合物において、Ｈａｌは好ましくは臭素原子を表わすが、塩素 又は沃素原子も表わすことができる。 式（VIII）の化合物と式(VII)又は（IX）又は（XX）の化合物との反応は、例 えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ メトキシエタン若しくはジエチルスルホキシドのような溶媒中で溶媒の還流下に 又は周囲温度で、好ましくは攪拌しながら行うことができる。反応は、好ましく は、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム又は炭酸ナトリウム若しくはカリ ウム、ナトリウム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエ チラート又はナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下 に行われる。 前記のような式（Ｉ2）の化合物は、式（XI）の化合物のマグネシウム化合物 誘導体に前記のような式(XII)の化合物を例えばテトラヒドロフラン又はトルエ ンのような溶媒中で作用させることにより得られる。 式（XI）の化合物のマグネシウム化合物誘導体は、前 記の式（XI）の化合物であってＨａｌが例えば臭素原子を表わすものに、例えば トルエンのような溶媒中で、例えば塩化イソプロピルマグネシウムのようなマグ ネシウム化合物を作用させることにより得られる。 前記のような式（Ｉ3）の化合物を得るための前記の式（Ｉ2）の化合物と前記 の式（XV）の化合物との反応は、例えば、アセトン又はテトラヒドロフラン中で 重炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの存在 下に行われる。 前記のような式（Ｉ2）の化合物の式（１４）の化合物へのけん化反応は、当 業者に知られた通常の方法に従って、例えばメタノール、エタノール、ジオキサ ン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しくはカリ又は炭酸セシ ウムの存在下に行うことができる。 前記のような式（Ｉ4）の化合物は、特に、式（Ｉ4）の化合物をジクロルメタ ン中でホスゲンと反応させることにより前記のような(Ｉ5)の化合物に環化する ことができる。 前記のような(Ｉ4)の化合物の(Ｉ6)の化合物への転化反応は、例えば、(Ｉ4) の化合物をトルエン中でトシル酸のような酸の存在下にアルデヒドと反応させる ことによって行うことができる。 前記のような式(XIV)の化合物の前記のような式(Ｉ7)の化合物、次いで式(Ｉ8 )の化合物への転化反応は、前記のような式(III)の化合物から出発して前記の ような式（Ｖ）及び(VII)の化合物を得るために説明した条件と同じ条件下で行 うことができる。 Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ"2、Ｒ'3、Ｒ"3及びＲ'4の意味に従って、式(Ｉ1)、(Ｉ2)、( Ｉ3)、(Ｉ4)、(Ｉ5)、(Ｉ6)、(Ｉ7)、(Ｉ8)及び(Ｉ')の化合物は式（Ｉ）の化合 物を構成し、又は構成せず、その場合には、前記のような反応ａ）〜ｕ）の一つ 以上を行うことによって式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。 しかして、前記のような反応のある種の化合物により支持され得る種々の反応 性官能基は、必要ならば保護することができる。例えば、それらは、適当な保護 基により保護することができるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ又はア ミノ及びモノアルキルアミノ基である。 反応性官能基の保護の例を以下に挙げるが、これらに限定的されるものではな い。 −ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリ ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベン ジル又はアセチル基により保護することができる。 −アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ ル、フタルイミド基又はペプチドの化学において知られたその他の基により保護 することができる。 −ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル− 若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール、ジエチルチオケタール 又はエチレンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケター ルの形で保護することができる。 −前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で、例 えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在 下に周囲温度で第一又は第二アミンを作用させてアミド化することができる。 −酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えば、ベンジル又はｔ− ブチルエステル或いはペプチドの化学において知られたエステルにより形成され たエステルの形で保護することができる。 前記のような式(Ｉ1)、(Ｉ2)、(Ｉ3)、(Ｉ4)、(Ｉ5)、(Ｉ6)、(Ｉ7)、(Ｉ8)及 び(Ｉ')の化合物に対して所望ならば及び必要ならば行う反応は、以下に説明す るように、達成することができる。 ａ）前記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基について、エス テル化反応に付すことができる。これは当業者に知られた通常の方法により行う ことができる。 ｂ）前記したような化合物の場合により行うエステル官能基の酸官能基への転化 反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノー ルのようなアルコール媒体中で、苛性ソーダ若しくはカリを使 用し又は塩酸若しくは硫酸を使用するアルカリ又は酸加水分解によって行うこと ができる。 ｃ） いてよく及び保護されていてよいアルキル又はアリール （ここで、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、 次の基：アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド、アリールス ルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル及び遊離の、塩形成 、エステル化又はアミド化されたカルボキシ基から選択される。アルキル、アル キルチオ及びアリール基は前記のように置換されていてよく及び保護されていて よい。）を作用させることにより達成することができる。 このような反応は、特に、実験の部に記載するように又は当業者に知られた通 常の方法により行われる。 ｄ）前記の化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた 通常の条件下で、例えば、酸性媒体中で、例えば、硫酸、氷酢酸及び水の混合物 （これらの三者の化合物は等割合である。）又は苛性ソーダ、エタノール及び水 の混合物中で還流下に行われる二重加 水分解によって酸官能基に転化することができる。 ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の条 件に従って、例えばＳＯＣｌ2に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上記 のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって行 うことができる。 特に、次式 の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でＳＯＣｌ2の作用 によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式 のアミンを反応させることにより得ることができる。 このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウ エッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。 ｆ）前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は 、所望ならば、当業者に知られ た通常の方法によりアルコール官能基に還元することができる。存在し得るエス テル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、 特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのよう な溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによってアルコール官能基に還元するこ とができる。 前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水 素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。 ｇ）前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望な らば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中 で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下の 水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官 能基に転化することができる。 ｈ）前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常 の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガ ンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアルデ ヒド又は酸官能基に転化することができる。 ｉ）及びｊ）ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基のニト リル基への転化反応は、特にＲ3及びＲ4のために、当業者に知られた通常の条件 下 で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法（Chem．Comm． 1971，p.733）により行われる。 ｋ）前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られ た通常の条件下で、例えば、次の参照文献：コジマ他 J．Organometallic Chem istry，33，337(1971)に記載のようにして、例えばナトリウムアジドのような金 属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル官能基に付加環化させることによ りテトラゾリル基に転化することができる。 ｌ）前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所望 ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はｍ−クロル過安 息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶 媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するスル ホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。 スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と 反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。 スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰 の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。 ｍ）前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基は 、所望ならば、当業者に知られ た通常の条件下で相当するスルホキシミン官能基に転化することができる。スル ホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を以下に説明するが、これらに限定 されない。 しかして、例えば、Ｎ−（アリールスルホニル）スルホキシミンのような化合 物であって、例えばアリール基がトルエン基である場合のものを製造するために は、このスルホキシミンは、例えば、次の文献：Ｃ．Ｒ．ジョンソン他、J．A． C．S.，95，p.4287(1973)に記載のように、相当するスルホキシド即ち−Ｓ（Ｏ ）ＣＨ3に窒化ｐ−トルエンスルホニルを好ましくは銅の存在下に作用させるこ とによて得ることができる。 また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献：Ｋ．アクタガワ他、J．O rg．Chem.，49，p.2282(1984)に記載のように、Ｎ−トシルスルフィルイミン（ これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンＴの作用によって製造される。） を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤により処理するこ とからなる。 ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬によ り前記した条件下で行うことができる。 ｏ） ヒドロキシルアミン誘導体、例えば−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6化合物（Ｒ6は前記の意味を 有する。）と例えばメタノー ル又はエタノールのようなアルコール溶媒中で縮合させ ン誘導体、例えば、次式 （Ｒ7及びＲ8は前記の意味を有する。） の化合物とアルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で縮合させ ることにより行うことができる。 ｐ）酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官能 基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸ク ロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、シアン化第 ばトルエン中で化合物Ｓｎ（Ｂｕ）3Ｎ3の作用によって次式 の基に転化することによって行うことができる。 ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応は 、例えば、塩化メチレン中で例えばＮ−ブロムスクシンイミドを作用させること によりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応をトリフルオ ル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物中で行うこと により達成することができる。 特に、上記のｃ）及びｑ）において説明したように、下記の反応図式を示すこ とができる。 （これらの化合物において、Ｒ'1及びＲ'4は前記の意味を有し、Ｒｚ及びＲ’ｚ は同一であっても異なっていてもよく、前記のように置換されていてよいアルキ ル又は アリール基を表す。） この反応図式の例示を後記の実験の部の製造例４に示す。 ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿 素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の還 流下に行うことができる。 ｓ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の条 件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸 又はトリフルオル酢酸により行われる酸加水分解によって或いは接触水素化によ って行うことができる。 フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。 使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許ＢＦ第２,４９９,９ ９５号に見出される。 ｔ）前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、例 えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基によるけん反応に付すこと ができる。 ｕ）前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、ラ セミ体を分割することによって製造することができる。 このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。 前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩は有用な薬理学的性質を有する 。 前記の式（Ｉ）の化合物は、アンジオテンシンIIのレセプターに対する拮抗性 を付与されており、従ってアンジオテンシンIIの作用、特に血管収縮作用及び筋 細胞のレベルでの栄養作用の抑制因子である。 これらの性質は、上記の式（Ｉ）の化合物［これらの式（Ｉ）の化合物は全て の可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体にあり得る。］ 並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩 基との付加塩を薬剤として使用するのを正当化させるものである。 また、本発明の特定の主題は、前記した式(ＩA)、(ＩB)及び(ＩD)の化合物［ これらの式(ＩA)、(ＩB)及び(ＩD)の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオ マー及びジアステレオマー型異性体にあり得る。］並びに式(ＩA)、(ＩB)及び( ＩD)の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加 塩からなる薬剤にある。 さらに本発明の特定の主題は、後記の実施例に記載の化合物、特に、下記の式 （Ｉ）の化合物： ・２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボ ニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４ −メチルチオ−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（プロピ ルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミノ）カ ルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル） −Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサ ミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−（（2'−（（（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル ）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 ・4'−（（２−ブチル−５−（２−（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（ メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニル メチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホアミド ・４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カル ボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）− ２−プロピル−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボキサミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−１ −（（2'−（（（（（フェニル メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）− ４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アセトアミド ・4'−（（４−（メチルチオ）−５−（２−（フェニルスルフィニル）アセチル ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（フェニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル ）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル ・4'−（（２−ブチル−５−（２−（（４−フルオルフェニル）スルホニル）ア セチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ− （（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−ス ルホンアミド ・２−ブチル−4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾリール− ５−イル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（ フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホン アミド ・4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾリール− ５−イル）アセチル）−１Ｈ− イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボ ニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）− ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（２−チエニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・（±）Ｎ−（（（シクロペンチルメチル）アミノ）カルボニル）−4'−（（４ −（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）（１，1'−ビフェニル）−２−スル ホンアミド ・（±）Ｎ−（4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル） アセチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）（１，1' −ビフェニル−２−イル）スルホニル）シクロペンタンプロパンアミド ・並びにこれらの製薬上許容できる塩類 のいずれかに相当する化合物よりなる薬剤にある。 本発明の主題である薬剤は、血管運動性又は全血容積の変化が関連する心臓血 管病：心筋梗塞及び後遺症、心不全、腎不全、アンギナペクトリス、高アルドス テロン症、動脈高血圧及びその後遺症の治療に使用することができる。本発明の 主題であるこれらの薬剤は、また、緑 内障、アテローム性動脈硬化症及び各種の内臓痙攣の治療に、ニューロン防護物 質として、又は血管形成後の狭窄の再発の予防に使用することができる。 特に、本発明の主題である薬剤は、心臓及び血管のレベルでのそれらの抗肥厚 作用及び抗線維症作用のために使用することができる。さらに詳しくは、それら は、心臓血管障害、特に、糖尿病と関連した微小循環障害の治療及び予防のため に使用することができる。 また、それらは、ある種の胃腸障害及び婦人科の障害の治療に、特に子宮の弛 緩作用のために使用することができる。 さらに、本発明の主題である薬剤は、記憶障害及び認識機能の障害並びに不安 症の治療に使用することができる。 また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有す る製薬組成物まで及ぶ。 これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは 粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射により 投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい る製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用 製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これら は通常の方法により調製される。活性 成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビア ゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性 若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導 体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することが できる。 通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成 人について経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。 式（II）、（IX）及び（XX）のある種の出発物質は、ヨーロッパ特許ＥＰ１６ ８,９５０に記載のようにして製造することができる。 式（II）、（IX）及び（XX）のその他の出発物質は、ヨーロッパ特許ＥＰ０, ４６５,３６８に記載のようにして又は後記の製造例１〜６に示すように製造す ることができる。 式（II）、（IX）及び（XX）のある種の化合物は市場で入手できる。例えば、 式（Ｉ）の化合物として、 −２−フェニルイミダゾール、 −２−メトキシメチルイミダゾール、 −２−プロピルイミダゾール、 −２−イソプロピルイミダゾール、 −２−エチルイミダゾール、 −２−メチルイミダゾール があり、 式（IX）の化合物として、 −４−メチル−２−フェニルイミダゾール、 −２，４−ジメチルイミダゾール、 −２−エチル−４−メチルイミダゾール がある。 式（XX）の市場で入手できる化合物の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５,３ ６８又は０,５０３,１６２に示されている。 また、式（II）、（IX）及び（XX）のある種の化合物は、式（II）又は（IX） の他の化合物から出発して、例えば、これらに上記のポイントａ）〜ｕ）におい て説明した一つ以上の反応に付すことによって製造することができる。 さらに、式（IX）及び（XX）のある種の化合物は、前記の式（II）の化合物を 次式（Ｐ1） （ここで、Ｒ'1及びＰは式（II）の化合物について示した意味を有する。） の化合物に一ハロゲン化し、式(Ｐ1)の化合物を、当業者に知られたハロゲン− 金属反応に従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に式(III)の 化合物から式（Ｖ）の化合物に至るまでの反応について前記し たように、適当な求電子化合物と反応させることによって得ることができる。ま た、同じプロセスにより、前記したような式(III)の化合物から出発して式（IX ）及び（XX）のある種の化合物を得ることができる。また、ヨーロッパ特許ＥＰ ０,４６５,３６８に記載のような次式 （ここで、Ｒ'1及びＭは前記の意味を有する。） の化合物を熱的けん化反応に付し、次いで脱炭酸して前記のような式（IX）の化 合物を得ることができることに注目されたい。 このような例示を後記の実験の部に示す。 Ｒ'1がアルキルチオ基を表わす式(III)の化合物は、式(III)の化合物から式（ Ｖ）の化合物までの反応について前記したように、前記のような式（II）の化合 物から出発して或いは特に２，４，５−トリブロムイミダゾール又は４，５−ジ ブロム−２−フェニルイミダゾールのような市販物質から出発して得ることがで きる。 式（VIII）の出発物質は市場で入手できるか、又は当業者に知られた通常の方 法に従って製造することができる。 式（IVa）、（IVb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（XII）及び（XV）の出発 物質は市場で入手でき、特に sec-ブチルジスルフィド、エチルジスルフィド、イソプロピルジスルフィド、 メチルジスルフィド、ベンジルジスルフィド、フェニルジスルフィド、プロピル ジスルフィドのようなの式（IVa）の化合物、 メタンチオスルホン酸メチルのような式（IVb）の化合物、 クロルぎ酸メチル、クロルぎ酸ベンジル、クロルぎ酸イソブチル、クロルぎ酸 エチル、クロルぎ酸Ｎ−プロピルのような式（VIa）の化合物、 炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような式（VIb）の化合物、 しゅう酸ジ−ｔ−ブチル、しゅう酸ジエチル、しゅう酸ジメチルのような式（ VIc）の化合物、 チオフェン−２−グリオキシル酸エチル、３−メチル−２−オキソ酪酸エチル 、フェニルグリオキシル酸エチル、ピルビン酸メチル、ベンゾイルぎ酸メチルの ような式（XII）の化合物、 イソシアン酸メチル、イソシアン酸２−カルボメトキシフェニル、イソシアン 酸ベンジル、イソシアン酸シクロヘキシル、イソシアン酸Ｎ−プロピル、イソシ アン酸アリル、イソシアン酸フェニルのような式（XV）の化合物 が挙げられる。 式（VIII）のある種の化合物の製造法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５, ３６８に記載されている。 また、式（VIII）の化合物の製造例が文献に記載されており、特に、これらの 製造例が米国特許第４,８８０,８０４号に又は参照文献：ハワード及びコルクホ ウン、Chemistry and Industry（1987年 9月 7日）p.612-617に示されている。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、式（II）、（III） 、（Ｖ）及び（VII）の化合物（ここで、Ｐは を表す）にある。 最近、二つのサブタイプのアンジオテンシンIIのレセプター：ＡＴ1レセプタ ー及びＡＴ2レセプターが存在することが示された。本発明の式（Ｉ）のいくつ かの化合物はＡＴ1レセプターのみならずＡＴ2レセプターに対しても親和性を有 する。 従って、本発明の主題は、アンジオテンシンIIのＡＴ1及びＡＴ2レセプターの 異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物の製造に前記の式（Ｉ） の化合物を使用することにある。 本発明の特定の主題は、動脈高血圧、心筋梗塞及び後遺症、心不全及び血管形 成後の狭窄の再発の治療を意図した製薬組成物の製造に上記のような式（Ｉ）の 化合物を使用することにある。 また、本発明の全く特定の主題は、腎不全の治療を意図した製薬組成物の製造 に上記のような式（Ｉ）の化合物を使用することにある。 さらに、本発明の主題は、心臓血管障害、特に、糖尿病が関係した微小循環障 害の治療及び予防を意図した製薬組成物の製造に上記のような式（Ｉ）の化合物 を使用することにある。 下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制限するものではない。製造例１ ：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−１−［（2'−（（（（ジ メチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４− イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル工程Ａ ：4'−［（２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１− イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，1'−ビフェニル） −２−スルホンアミド ａ）２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール ７６０mgの２−ｎ−ブチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸エ チル（ヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５,３６８に記載のように製造）を１５cm3の ＮａＯＨ液（２Ｎ）中に導入する。反応媒体を還流させ、２４時間攪拌する。冷 却した後、媒体を５０cm3のＨ2Ｏで希 釈し、２０cm3のＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、２０cm3のＨ2Ｏで洗浄し、乾燥する 。５３５mgの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝６４℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏの不存在 ＝Ｃ−ＮＨ ：3452cm-1 共役系 ：1596−1502cm-1 ｂ）4'−［（２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，1'−ビフェニル）−２ −スルホンアミド ５ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾールを１２０cm3の ＴＨＦに溶解する。次いで、得られたオレンジ色溶液に１.５５ｇの水素化ナト リウムの５０％油中分散体をゆっくりと添加する。温度が２５℃に上昇する。こ の温度で反応媒体を３０分間攪拌し、次いで１４ｇの4'−ブロムメチル−Ｎ−［ （ジメチルアミノ）メチレン］（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミドを 導入する。周囲温度でガスの発生が止むまで、即ちほぼ３時間攪拌する。次いで 、得られた生成物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、シリカでクロマトグラフ ィー（溶離剤：酢酸エチル）し、次いでイソプロピルエーテル中でペースト状に し、濾過し、乾燥する。このようにして、９.３５ｇの所期化合物（無色結晶） が得ら れた。 Ｍｐ＝１４８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ−の不存在 芳香族及び 複素芳香族 ：1593−1564−1516−1500cm-1 工程Ｂ ：4'−［（５−ブロム−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，1'− ビフェニル）−２−スルホンアミド 上記工程Ａで得た１０.４ｇの化合物を４５０cm3のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、３. ９ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを添加する。 周囲温度でほぼ１５分間攪拌し、次いで水洗し、塩水で洗浄し、デカンテーシ ョンし、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に５０℃で追い出す。 イソプロピルエーテルでペースト状にし、濾過し、乾燥して、１１.８ｇの所 期化合物（無色結晶）を得た。 Ｍｐ＝１５８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） 芳香族及び 複素芳香族 ：1592−1568cm-1 微量分析 計算％：Br 11.54 実測％：Br 14.4 −14.7工程Ｃ ：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−１−［（2'−（（（（ジメ チルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル 上記工程Ｂで得た１１.８ｇの化合物を１６０cm3のＴＨＦに溶解する。次いで 、１７.５cm3の１Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムのエーテル溶液を２５℃を越 えないようにして添加する。周囲温度で約３０分間攪拌した後、４cm3のピルビ ン酸エチルをゆっくりと添加する。周囲温度で約１時間攪拌し、１cm3のピルビ ン酸エチルを添加し、さらに約１時間以上攪拌し続ける。 得られた生成物を２００cm3の１０％ＮＨ4Ｃｌ溶液で溶解し、酢酸エチルで抽 出する。抽出物を乾燥し、約２００cm3まで濃縮し、得られた結晶を濾過し、乾 燥する。 ６ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。 Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） 複合ＯＨ ：〜3530cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1722cm-1 Ｃ＝Ｎ ：1626cm-1 複素環＋ 芳香族 ：1565，1518cm-1 ＵＶスペクトル １）ＥｔＯＨ中 infl．274 nm ω＝ 3100 infl．231 nm ω＝23000 ２）ＥｔＯＨ−ＨＣｌ（N/10）中 infl．228 nm ω＝30000 infl．273 nm ω＝ 3400製造例２ ：２−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（ジメチルア ミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メ チル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル工程Ａ ：４，５−ジブロム−２−メチル−１−［（２−（トリメチルシリル）エ トキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール この化合物は二つの連続反応により得る。 １）２−メチルイミダゾールの保護工程 ６.８ｇの２−メチルイミダゾールを２５０cm3のＴＨＦに溶解し、４ｇの水素 化ナトリウムの５０％油中分散体を少量づつ添加する。反応は発熱的であるので 、媒体の温度を約３０分間周囲温度に保持する。 次いで、１７.５cm3の塩化ＳＥＭを反応媒体に滴下する。２０℃で約２０分間 攪拌した後、２０％のＨ2Ｏを 含むＴＨＦを添加することにより過剰の水素化ナトリウムを加水分解する。 得られた溶液を乾固させ、次いで残留物を酢酸エチルで溶解し、水洗する。こ のようにして集めた有機相を乾燥する。黄色油状物が得られた。これを溶離剤と してＣＨ2Ｃｌ2−メタノール（９０−１０）を使用してシリカでクロマトグラフ ィーすることにより精製する。 このようにして、１４ｇの所期化合物を得た。 ２）臭素化 上で得られた保護された化合物を２５０cm3のＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。次いで 、この溶液に２５ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを少量づつ添加する。 周囲温度で約３０分間攪拌し続ける。有機相を重炭酸ナトリウム溶液により洗 浄し、次いで十分に水洗する。乾燥し、蒸発させた後、１３.４ｇの所期化合物 （均質な黄色油状物）を回収した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ−の不存在 共役系 ：1520cm-1 工程Ｂ：２−メチル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］− ５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル 上記工程Ａで得た３ｇの化合物を２０cm3の無水ＴＨＦ中で無水雰囲気下に溶 解する。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し、温度を−７８℃に維持しながら 、これに５.６cm3の１.５モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加する。 −７８℃で約１０分間攪拌し続ける。 次いで、０.７６cm3のジメチルジスルフィドを導入し、次いで温度を２０℃に ゆっくりと上昇させ、約３０分間攪拌する。 反応媒体を再度−７８℃に冷却し、上記のように、これに５.６cm3の１.５モ ルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加する。−７８℃で約１０分間攪拌し た後、５.５cm3のしゅう酸ジエチルを一度に添加する。周囲温度で約３０分間攪 拌し続ける。次いで反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有 機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥する。褐色油状物を 回収し、これを溶離剤として酢酸エチル−シクロヘキサン（５０−５０）を使用 してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１.６３ｇの所期化 合物（油状物）を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ ：1738−1673cm-1 共役系 ：1538cm-1 工程Ｃ：２−メチル−５−（メチルチオ）−α−オキソ −１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル 上記工程Ｂで得た１.６ｇの化合物を３０cm3のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０cm3 のトリフルオル酢酸を添加する。反応媒体を約１０時間還流させる。次いで溶液 を乾固させ、残留物を水で溶解させる。水性相を重炭酸ナトリウムの添加により アルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで乾燥し、９２０mg の所期化合物（黄色油状物）を得た。これはそのまま次の工程に使用する。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3415cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1716−1633cm-1 共役系 ：1530−1502cm-1 工程Ｄ ：２−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（ジメチルアミ ノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル 上記工程Ｃで得た８８０mgの化合物を１０cm3の無水ＤＭＦに溶解し、８００m gの炭酸カリウム、次いで２.２ｇの4'−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ ）メチレン］（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミドを続いて添加する。 周囲温度で約３時間攪拌し続ける。このようにして得られた黄色懸濁液を水中に 注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで乾燥し、黄色樹脂状 物を回収し、これを溶離剤として酢酸エチル を使用してシリカで精製する。 このようにして、１.１７ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨの不存在 エステルＣ＝Ｏ：1735cm-1 他のＣ＝Ｏ ：1629cm-1(F) Ｃ＝Ｎ 芳香族 ：1570cm-1 複素原子 ：1516cm-1 製造例３ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル］−４−（メチルチオ）−α−オキソ−２−プロピル−１Ｈ−イミダ ゾール−５−酢酸エチル工程Ａ ：４，５−ジブロム−２−ｎ−プロピル−１−［（２−（トリメチルシリ ル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール この方法は、２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−プロピル−１Ｈ −イミダゾールを使用して、製造例２の工程Ａにおけるように行う。 この化合物は二つの連続反応により得る。 １）２−プロピルイミダゾールの保護工程 ３０ｇの２−プロピルイミダゾールを５００cm3のＴＨＦに溶解し、１２.５ｇ の水素化ナトリウムの５０％油中分散体を少量づつ添加する。 ５３cm3の塩化ＳＥＭを反応媒体に添加し、２０％の Ｈ2Ｏを含むＴＨＦを使用して加水分解を行う。 このようにして、５７.３ｇの保護化合物を得た。 ２）臭素化 上で得られた保護化合物を５００cm3のＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。９３.５ｇのＮ −ブロムスクシンイミドを添加し、９３.７ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ−の不存在 共役系 ：1520cm-1 工程Ｂ：２−ｎ−プロピル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチ ル］−５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル 上記工程Ａで得た３６.７ｇの化合物を２００cm3のＴＨＦに無水雰囲気下に導 入する。次いで、この溶液に−７８℃で、６３.７cm3の１.５モルのｎ−ブチル リチウムヘキサン溶液、次いで８.６２cm3のジメチルスルフィドを添加し、全体 を周囲温度に上昇させる。次いで、上記のように−７８℃で６３.７cm3の１.５ モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液、次いで５５cm3のしゅう酸エチルを添 加する。１１.７５ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ：1737−1672cm-1 共役系：1527cm-1 工程Ｃ：２−ｎ−プロピル−５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾ ール−４−酢酸エチル 上記工程Ｂで得られた１１ｇの化合物と２００cm3のＣＨ2Ｃｌ2及び４０cm3の トリフルオル酢酸から出発して、製造例２の工程Ｃにおけるように操作を行う。 ７.１５ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3413cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1714−1633cm-1 共役系 ：1524−1492cm-1 工程Ｄ ：２−ｎ−プロピル−４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（ジメチ ルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル 上記工程Ｃで得た７ｇの化合物と１００cm3のＤＭＦから出発し、７.５ｇの炭 酸カリウム及び１５.６ｇの4'−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチ レン］（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミドを使用して、製造例２の工 程Ｄにおけるように操作を行う。これにより、７.８３ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨの不存在 Ｃ＝Ｏエステル：1735cm-1 他のＣ＝Ｏ ：1630cm-1(F) Ｃ＝Ｎ工程Ｅ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−２−プロピル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾ ール−５−酢酸エチル 上記工程Ｄで得た７.８ｇの化合物と１００cm3のエタノール及び３０cm3の濃 ＨＣｌから出発して、例２の工程Ａにおけるように操作を行い、これにより３. ６ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） −ＮＨ2 ：3443−3343cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1734−1627cm-1 芳香族 ：1593cm-1 複素原子 ：1565cm-1 ＮＨ2def． ：1542cm-1 製造例４ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾ ール−５−エタンチオ酸Ｓ−メチル工程Ａ ：4'−［（２−ブチル−５−（（メチルスルフィニル）アセチル）−４− （メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］（１，1'−ビフェニ ル）− ２−スルホンアミド まず初めに、３.３６ｇの水素化ナトリウムの５０％油中分散体を導入するこ とによってＤＭＳＯの陰イオンを製造する。これは、ペンタンで３回連続して洗 浄することによって油からＮａＨを取り出し、次いで乾燥し、７０cm3の無水ジ メチルスルホキシドを添加し、混合物を７５℃に約１時間もたらすことによって 行われる。次いで、温度を０℃に低下させ、このように形成されたＤＭＳＯの陰 イオンに、７０cm3の無水ＴＨＦ及び９.５ｇの２−ブチル−１−［（2'−（（（ （ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）− ４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン 酸エチル（ヨーロッパ特許出願ＥＰ０,５０３,１６２に記載のように製造）を７ ０cm3の無水ＴＨＦに溶解してなる溶液を添加する。次いで反応媒体を周囲温度 に戻し、約半時間攪拌する。次いで反応混合物を４００cm3のＨ2Ｏに注ぎ入れる 。 溶液を２ＮのＨＣｌによりｐＨ２になるまで酸性化する。２００cm3の塩化メ チレンにより４回抽出し、有機相を１００cm3の蒸留Ｈ2Ｏにより４回洗浄する。 有機相を乾燥し、次いで濾過し、蒸発させる。 溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2−メタノール（９−１）を使用してシリカで精製し、 ７.５ｇの所期化合物を回収した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ2 ：3440−3340cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1628cm-1 芳香族＋ ：1545−1525−1495cm-1 複素環 ＳＯ2 ：1345−1165cm-1 ＳＯ ：1050cm-1 工程Ｂ ：4'−［［５−［ブロム（メチルスルフィニル）アセチル］−２−ブチル −４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］（１，1'−ビ フェニル）−２−スルホンアミド 上記工程Ａで得られた１ｇの化合物と５３０mgのＫ2ＣＯ3を混合する。次いで １０cm3の無水ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、媒体の温度を０℃にもたらし、少量のＣＨ2 Ｃｌ2に溶解した３４２mgのＮ−ブロムスクシンイミドを滴下する。１００cm3の ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、有機相を２００cm3の蒸留水により３回及び１００cm3の飽 和ＮａＣｌ溶液により１回洗浄する。乾燥し、次いで濾過し、濃縮乾固する。 １.０９ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ2 ：3440−3344cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1634cm-1 共役系 ：1542−1520cm-1 ＋芳香族 ＋ＮＨ2 工程Ｃ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾー ル−５−エタンチオ酸Ｓ−メチル 上記工程Ｂで得た６.８ｇの化合物を６０cm3のＴＦＡ（２５cm3）−ＣＨ2Ｃｌ2 （７５cm3）混合物に溶解し、約５時間塩化メチレンの還流状態にする。反応物 をＮａＨＣＯ3飽和溶液により５〜６のｐＨまで中和処理し、２００cm3の酢酸エ チルにより２回抽出し、抽出物を１００cm3の飽和ＮａＣｌ溶液により１回洗浄 し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。溶離剤としてＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン （５−５）を使用してシリカで精製する。このようにして、２.７ｇの所期化合 物を回収した。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ2 ：3445−3350cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1670−1614cm-1 芳香族 ：1542cm-1−1518cm-1 ＋複素芳香族 ＋ＮＨ2def．製造例５ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５− カルボン酸エチル工程Ａ ：シアン−［（１−オキソブチル）アミノ］酢酸エチル ５ｇの（ヒドロキシイミノ）シアン酢酸エチル、４０cm3のテトラヒドロフラ ン、１１.５cm3の無水酪酸及び２.５ｇの白金を混合し、水素雰囲気下に飽和す るまで攪拌する。次いで、濾過し、１５cm3のエチルエーテルで５回すすぎ、エ ーテルを蒸発させ、２００cm3のエッセンスＧを少量づつ添加し、次いで分離し 、１０cm3のエッセンスＧにより３回洗浄し、約７５℃で乾燥する。約１０cm3ま で濃縮した後、５０cm3のエッセンスＧを添加し、周囲温度で３０分間結晶化さ せ、結晶を分離し、３cm3のエッセンスＧにより３回洗浄し、約７５℃で乾燥す る。５.７３ｇの生成物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。 分析のための再結晶 得られた化合物の５４０mgを５０cm3のイソプロピルエーテルに還流下に溶解 し、溶液を濾過し、濃縮し、周囲温度に約１時間放置し、次いで分離し、イソプ ロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。４４０mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１ ０℃。微量分析 ：Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ3＝１９８.２２ 計算％：C 54.53 H 7.12 N 14.13 O 24.22 実測％：C 54.5 H 7.2 N 14.0ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：〜3430cm-1 −Ｃ≡Ｎ ：〜2245cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1758cm-1エステル 1692cm-1アミド アミドII ：1492cm-1 工程Ｂ ：３−アミノ−２−［（１−オキソブチル）アミノ］−３−（メチルチオ ）−２−プロペン酸エチル 上記工程Ａで得た２０ｇのニトリルを４００mlのエタノールに溶解してなる溶 液に１.４mlのトリエチルアミンを添加し、得られた混合物を約−１０℃に冷却 し、約２２ｇのメチルメルカプタンを吹き込む。０℃で約７２時間攪拌する。過 剰のメタンチオールを除去し、エタノールを追い出し、残留物をエッセンスＧ中 でペースト状にし、濾過し、乾燥する。２４.３ｇの所期化合物（無色結晶）を 得た。ＭｐK115＝１２０〜１２４℃。微量分析 ：Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ＝２４６.３３ 計算％：C 48.76 H 7.37 N 11.37 S 13.02 O 19.49 実測％：C 48.6 H 7.5 N 11.4 S 12.6 −ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ2 ：3500，3412cm-1 ＝Ｃ−ＮＨ ：3365，3275cm-1 複合Ｃ＝Ｏ ：1665cm-1 Ｃ＝Ｃ及びＮＨ2def ：1592cm-1 アミドII ：1488cm-1 ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） max．220 nm ω＝ 5500 max．291-292 nm ω＝19400工程Ｃ ：４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ ン酸エチル １２.９ｇの４−ジメチルアミノピリジンを９０cm3の塩化メチレンに溶解して なる溶液を、２０.１ｇの五塩化燐を３００cm3の塩化メチレンに溶解し約−７０ ℃に冷却してなる溶液に添加する。 得られた混合物を約−７０℃でさらに約１５分間保持し、次いで、上記工程Ｂ で得た１２ｇの化合物を１２０cm3の塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入す る。全体を周囲温度に戻し、約２２時間攪拌し続ける。 反応混合物を２.５ｌの水＋氷混合物中に注ぎ入れ、約６０ｇの重炭酸ナトリ ウムを添加して中和する。約３０分間攪拌し続け、次いでデカンテーションし、 ５００cm3のＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を約 ５０℃で追い出す。溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ（９０−１０）、次い でＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ（８０−２０）を使用してシリカでクロマトグラフィ ーすることにより精製する。溶媒を約５０℃で追い出し、残留物をエッセンスＧ 中でペースト状にし、濾過し、乾燥する。７.４ｇの所期化合物（無色結晶）を 得た。 ＭｐK95＝８５℃。微量分析 ：Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓ＝２２８.３２ 計算％：C 52.61 H 7.06 N 11.27 S 14.04 O 14.02 実測％：C 52.7 H 7.3 N 12.2 S 14.0ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3440−3260cm-1 複合Ｃ＝Ｏmax ：〜1672cm-1 複素環 ：1542−1498cm-1 ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） max． 213−214 nm ω＝14500 infl． 229 nm ω＝ 7200 max． 286 nm ω＝12200ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（N/10）） max． 238 nm ω＝ 6800 max． 277 nm ω＝ 9600 ベース リターンにより → max． 296 nm工程Ｄ ：１−［（2'−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル ）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プ ロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記工程Ｃで得た８.１ｇの化合物を８０cm3のジメチルホルムアミドに溶解し 、１６.１ｇの4'−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，1 '−ビフェニル）−２−スルホンアミド及び４.９ｇの炭酸カリウムを添加する。 混合物を周囲温度で約２４時間攪拌する 。５０℃でＤＭＦを追い出し、残留生成物を水中でペースト状にし、次いで濾過 し、水洗し、約６０℃で乾燥する。 残留物を２４０cm3のＡｃＯＥｔ中で約５０℃で約３０分間攪拌しながらペー スト状にし、１６０cm3のヘキサンを添加し、次いで濾過し、乾燥する。１４ｇ の所期化合物（無色結晶）を得た。 ＭｐK163＝１８２℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨの不存在 Ｃ＝Ｏ ：1690cm-1 Ｃ＝Ｎ ：1628cm-1 複素環 ：1504−1565cm-1 ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） infl．230 nm ω＝32000 max． 287 nm ω＝15500工程Ｅ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ ルボン酸エチル 上記工程Ｄで得た１１.２ｇの化合物を２００cm3のエタノール及び１００cm3 の濃塩酸と混合する。混合物を約２時間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、 ４００cm3の水を添加して希釈し、次いで苛性ソーダ液を攪拌しながら添加して 中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出 物を水洗し、塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、溶媒を約５０℃で追い出す 。 残留物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン（６０−４０）混合物を使用し てシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。９.３ｇの所期化合物 （無色結晶）を得た。ＭｐK135＝１３０〜１３２℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） 出発物質の不存在 Ｃ＝Ｏ ：1689cm-1 ＮＨ2 ：3444−3340cm-1 共役系＋ 芳香族 ：1618−1590−1560−1540−1508cm-1 ＮＨ2def．ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） infl．210 nm ω＝45000 infl．234 nm ω＝17000 max． 286 nm ω＝15000製造例６ 工程Ａ ：２，４，５−トリブロム−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール ３.０４ｇのトリブロムイミダゾールを２０cm3の無水ＴＨＦに溶解する。５５ ０mgのＮａＨの５０％油中分散体を少量づつ添加する。周囲温度で２０分後に、 １.９５mlの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを添 加する。周囲温度で３０分後に、反応媒体をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で加水分解し、 次いでＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。溶離剤としてシクロヘキ サン／ＡｃＯＥｔ（９−１）を使用してシリカでクロマトグラフィーし、４.２ ｇの所期化合物（油状物）を回収した。工程Ｂ ：２−ｎ−プロピルチオ−４，５−ジブロム−１−［（２−（トリメチル シリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール 工程Ａで得た３.４８ｇの化合物を２５cm3のエーテルに溶解する。３mlのＥｔ ＭｇＢｒの３Ｍエーテル溶液を添加する。周囲温度で１５分後に、２.５cm3のジ −ｎ−プロピルジスルフィド、次いで４０cm3の無水ＴＨＦを添加する。エーテ ルを蒸留し、反応媒体をＴＨＦの還流下に２０時間置く。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に より加水分解し、次いでＡｃＯＥｔにより抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。 シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ（９−１）を溶離剤としてクロマトグラフィーし た後、２.７ｇの所期化合物（油状物）を得た。工程Ｃ ：２−ｎ−プロピルチオ−４−ブロム−５−メチルチオ−１−［（２−（ トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール 工程Ｂからの２.４ｇの化合物を２５cm3の無水ＴＨＦに溶解する。３mlのＥｔ ＭｇＢｒの３Ｍエーテル溶液を添加する。周囲温度で１時間後に、１.０８cm3の ジメチ ルジスルフィドを添加し、反応媒体を周囲温度に１時間放置し、次いで飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液により加水分解を行い、ＡｃＯＥｔにより抽出し、乾燥し、蒸発乾固 させる。 シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ（９−１）を溶離剤としてクロマトグラフィーし た後、１.８３ｇの所期化合物（油状物）を得た。工程Ｄ ：２−ｎ−プロピルチオ−５−メチルチオ−１−［（２−（トリメチルシ リル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール 上記工程Ｃで得た７.９４ｇの化合物を８０cm3の無水ＴＨＦに周囲温度で導入 し、次いで−７８℃に冷却し、１３.７５cm3のｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘ キサン溶液を添加する。１０分後に、１５cm3のクロルぎ酸エチルを添加し、次 いで−７８℃でさらに１５分間攪拌する。６０cm3の水を添加し、反応媒体を周 囲温度に戻し、ＴＨＦを蒸発させ、１０cm3の３２％苛性ソーダ液を添加して過 剰のクロルぎ酸エチルを分解させ、次いで２００cm3のＡｃＯＥｔにより３回抽 出し、８０cm3の水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる。 ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン（２−８）を溶離剤としてシリカでクロマトグラ フィーした後、４.３４ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｏ ：1708cm-1 Ｃ＝Ｃ ：1504cm-1 Ｃ＝Ｎ工程Ｅ ：２−ｎ−プロピルチオ−５−メチルチオイミダゾール−４−カルボン酸 エチル 上記工程Ｄで得た４.３４ｇの化合物、４０cm3のＥｔＯＨ、２８cm3の水、２ ８cm3の発煙ＨＣｌを周囲温度で混合する。反応媒体を浴を使用して７０℃で２ 時間加熱する。ＥｔＯＨを蒸発させ、媒体をほぼ２０cm3の３２％苛性ソーダ液 によりアルカリ性にし、次いで１〜２cm3の酢酸によってｐＨを〜６に戻し、次 いで３００cm3のＡｃＯＥｔにより３回抽出し、７０cm3の水により２回洗浄し、 乾燥し、濾過し、蒸発させる。ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン（３−７）を溶離剤 としてシリカでクロマトグラフィーし、エッセンスＧでペースト状にし、乾燥し た後、３.７２ｇの生成物を得た。その２００mgをＭｅＯＨ−水（５０−５０） から再結晶する。１４９mgの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3430−3225cm-1 ＝Ｏ ：1682cm-1 複素環 ：1522cm-1 工程Ｆ ：１−［（2'−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル ）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−ｎ −プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記工程Ｅで得た１.０４ｇの化合物、１０cm3のＤＭＦ、０.５５ｇのＫ2ＣＯ3 及び２.１ｇの4'−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１， 1'−ビフェニル）−２−スルホンアミドを周囲温度で混合する。周囲温度で２時 間攪拌し、次いでＤＭＦを蒸発させ、残留物を１５０cm3のＣＨ2Ｃｌ2で２回溶 解し、次いで５０cm3の水で２回、５０cm3のＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し 、濾過し、蒸発させる。ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン（６−４）を溶離剤として 使用してシリカでクロマトグラフィーし、次いでエーテルから結晶化して１.９ ３ｇの化合物を得た。その１００mgをイソプロピルエーテルから再結晶する。６ ６mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｏ ：1685cm-1 例１：4'−（（２−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−５−メチル−３−プロピ ル−５−オキサゾリジニル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１− イル）メチル）−Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル ）−２−スルホンアミド工程Ａ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）− １Ｈ− イミダゾール−５−酢酸エチル 製造例１で得た１.２４ｇの化合物を３０cm3のエタノール及び１０cm3の濃Ｈ Ｃｌと混合する。 得られた溶液をほぼ２時間完全に転化されるまで加熱還流する。 生じた生成物を冷却し、水で希釈し、濃ＮａＯＨ液を添加してアルカリ性にし 、水性相にＫ2ＣＯ3を飽和させ、酢酸エチルで抽出し、次いで酢酸エチルを溶離 剤としてシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。９３０mgの所期 化合物（淡黄色樹脂）を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＯＨ ：〜3520cm-1複合 ＳＯ2 ：1345−1165cm-1，〜3355cm-1 ＝Ｏ ：1721cm-1 芳香族 ：1614−1592−1565−1543−1517cm-1 複素芳香族 ＮＨ2 ：3440−3340cm-1 工程Ｂ ：4'−（（２−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−５−メチル−３−プロ ピル−５−オキサゾリジニル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１ −イル）メチル）−Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニ ル）−２−スルホンアミド 上記工程Ａで得た３００mgの化合物を１０cm3のアセ トンに溶解し、１５７mgのＫ2ＣＯ3を添加する。反応媒体を加熱還流し、次いで ０.１３cm3のイソシアン酸プロピルを導入する。ほぼ１時間還流し続け、０.５c m3のイソシアン酸プロピルを添加し、ほぼ１時間加熱還流を続ける。Ｋ2ＣＯ3を 濾過し、６０℃で溶媒及び反応剤を追い出す。６２６mgの生成物を得た。これを 二つの精製に付す。 １）シリカでのクロマトグラフィーによる精製 溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）及びＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ （９５／５）を使用。 これにより３５６mgの生成物（無色結晶）を得た。Ｍｐ＝１７８〜１８０℃。 ２）再結晶による精製 ３５６mgの上記クロマトグラフィーの生成物を９０cm3のイソプロピルエーテ ル及び１０cm3の酢酸エチルに還流下に溶解させる。熱濾過し、ほぼ４０cm3に濃 縮した後に、結晶化を開始させ、次いで氷冷し、濾過し、５０℃で乾燥する。 これにより、２６０mgの所期化合物（無色血漿）を得た。Ｍｐ＝１７０〜１７ ２℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＯＨの不存在 ＝Ｃ−ＮＨ− ：〜3416及び3294cm-1 ＝Ｏ ：1812，1737，1713cm-1 芳香族 ：1604，1592，1538，1520cm-1 複素芳香族 アミドII例２ ：２−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（（フェニルメチ ル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４− イル）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル工程Ａ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−２−メチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾー ル−５−酢酸エチル 製造例２で得た４.８ｇの化合物を５０cm3のエタノールと３０cm3の濃ＨＣｌ の混合物に溶解する。反応媒体をほぼ５時間還流させる。次いで溶液を真空下に 濃縮し、次いで氷冷水で溶解させる。ＮＨ4ＯＨをｐＨ〜８まで添加することに よりアルカリ性にし、次いで酢酸エチルにより抽出し、水洗し、乾燥し、次いで 酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカでクロマトグラフィーして精製する。 このようにして、２.４ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ2 ：3443−3343cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1734−1627cm-1 芳香族 ：1593cm-1 複素原子 ：1565cm-1 ＮＨ2def． ：1542cm-1 工程Ｂ ：２−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（（フェニルメ チル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４ −イル）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル 上記工程Ａで得た０.８ｇの化合物を２５cm3のアセトンに溶解し、４６５mgの 炭酸カリウムを添加する。次いで、媒体を還流させ、０.２cm3のイソシアン酸ベ ンジルを滴下し、これらの条件下にほぼ１時間攪拌し続ける。蒸発乾固させた後 、残留物を燐酸水素ナトリウムを添加して酸性化し、沈殿を分離し、十分に水洗 し、次いで乾燥する。１０cm3のイソプロパノールと２０cm3のイソプロピルエー テルとの混合物中でペースト状にし、分離し、２５cm3のイソプロピルエーテル で２回洗浄して精製し、４８０mgのお所期化合物（黄色固体）を得た。Ｍｐ＝１ ３０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＳＯ2ＮＨ2の不存在 複合−ＮＨ−Ｃ＝：3395−3375cm-1 ＝Ｏ ：1732−1714−1624cm-1 芳香族 ：1539−1497cm-1 複素原子 アミドII 例３ ：２−メチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−［（2'−（（（（（ フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェ ニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 例２で得た３００mgの化合物を１５cm3のエタノールと０.１cm3のＫＯＨとの 混合物に導入する。周囲温度で終夜攪拌し続ける。次いで懸濁液を水に注ぎ入れ 、次いで１Ｎ塩酸を添加してｐＨ２まで酸性化し、最後に白色結晶を十分に水洗 し、次いで乾燥する。精製 粗生成物を２０cm3の酢酸エチルで、次いで１０cm3の沸騰エタノールでペース ト状にする。分離し１０cm3のエタノールで洗浄した後、８５mgの所期化合物（ 白色固体）を得た。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 複合吸収ＯＨ／ＮＨ領域 Ｃ＝Ｏ ：1720−1644−1630cm-1(sh) 芳香族 ：1560cm-1 複素原子 ：1546cm-1 アミドII ：1520−1497cm-1 微量分析 計算％：C 58.11 H 4.52 N 9.68 S 11.08 実測％：C 57.9 H 4.5 N 9.5 S 10.9例４ ：４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−［（2'− （（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１， 1'−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール− ５−酢酸エチル 製造例３で得た３.６ｇの化合物を５０cm3のアセトンに導入し、２ｇの炭酸カ リウムを一度に添加する。 次いで媒体を還流させ、これに１cm3のイソシアン酸ベンジルを滴下し、ほぼ ２時間還流し続ける。 得られた黄色懸濁液を５００cm3の氷冷水中に注ぎ入れ、次いで媒体を１Ｎ塩 酸の添加により酸性化し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで５０℃で乾燥す る。得られた粗生成物を５０cm3のイソプロピルエーテル中でペースト状にして 精製する。 ４.２ｇの生成物が得られた。Ｍｐ＝１７０℃。その５００mgを２５cm3のエタ ノールから再結晶する。分離し、乾燥した後、３００mgの所期化合物を得た。Ｍ ｐ＝１８８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3375cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1714(F)，1621cm-1 共役系 ：1537−1495cm-1 ＋芳香族 ＋アミドII微量分析 計算％：C 60.54 H 5.39 N 8.82 S 10.1 実測％：C 6.05 H 5.3 N 8.7 S 10.0例５ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ） カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル ）−２−プロピル−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 例４で得た３００mgの化合物を５cm3のエタノールに加えてなる懸濁液に５cm3 の２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度でほぼ１時間攪拌し続ける。媒体を２Ｎ塩酸の添加により酸性化する 。黄色固体の沈殿が認めら、これを分離し、十分に洗浄し、次いで０℃で乾燥す る。 得られた粗生成物を２０cm3の沸騰エタノールに溶解し、白色固体を熱いうち に分離し、次いで１０cm3のエタノールにより２回洗浄する。５０℃で乾燥した 後、１７０mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１５℃。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 一般吸収ＯＨ／ＮＨ ＋ max吸収 ：3360−3350−3190cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1720−1640−1610cm-1 共役系 ：1558−1538−1510−1498cm-1 ＋アミドII ＋Φ微量分析 計算％：C 59.39 H 4.98 N 9.25 S 10.56 実測％：C 59.2 H 4.9 N 9.4 S 10.4例６ ：２−ブチル−１−［（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カ ルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル］ −４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−エタンチオ酸Ｓ −メチル 製造例４で得た３.２０mgの化合物を１００mlの無水アセトンに導入し、１.７ ８ｇの炭酸カリウムＫ2ＣＯ3を添加する。全体を還流させ、1.1cm3のイソシアン 酸シクロヘキシルメチルを導入する。約１時間後に、溶液を周囲温度に冷却し、 ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１５０ml）により加水分解し、１ＮのＨＣｌ溶液により ｐＨ〜４に調節する。ＣＨ2Ｃｌ2により３回抽出し、次いで乾燥し、蒸発させ、 次いでシリカで濾過する（溶離剤：５０ＣＨ2Ｃｌ2／５０ＡｃＯＥｔ）。このよ うにして、３.５ｇの所期化合物（黄色固体）を得た。Ｍｐ＝１４５℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3406−3375cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1716−1670−1616cm-1 共役系 ：1598−1542−1492cm-1 ＋芳香族 ＋アミドII例７ ：２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキ シルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル ）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾー ル−５−酢酸 例６で得た２.８ｇの化合物を１００mlのエタノールに導入する。次いで、１ ５mlの２ＮのＮａＯＨ液を周囲温度で添加し、次いでエタノールを蒸発させ、５ ０mlの水を添加する。水性相をエーテル３回抽出し、次い０℃にで冷却し、そこ で１ＮのＨＣｌにより酸性化する。濾過し、乾燥し、無水ＥｔＯＨから加熱・再 結晶した後、２ｇの所期化合物を得た。微量分析 ：Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１Ｈ2Ｏ 計算％：C 57.8 H 6.05 N 8.7 S 9.9 （１分子のＨ2Ｏを含むとして） 実測％：C 58.0 H 5.9 N 8.6 S 9.9 計算％：C 59.42 H 6.07 N 8.95 S 10.02 （１分子のＨ2Ｏを含まないとして）例８ ：4'−（（２−ブチル−５−（（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（ メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（プロピルア ミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホアミド ３.５２ｇのＮａＨの５０％油中分散体を導入し、ペンタンで３回連続して洗 浄することによりＮａＨを油から取り出し、次いで乾燥する。４２cm3の無水Ｄ ＭＳＯを 添加し、混合物をほぼ１時間７５℃にもたらし、次いで混合物を０℃に冷却し、 このように形成されたＤＭＳＯ陰イオンに４０cm3の無水ＴＨＦを添加し、次い で、１２ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（プロピル アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを８０cm3の無水ＴＨ Ｆに溶解してなる溶液を滴下する。媒体を周囲温度に上昇させ、ほぼ１時間攪拌 する。次いで、反応混合物を４００cm3の蒸留水中に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸により ｐＨ２に酸性化し、次いで２００cm3の塩化メチレンにより３回抽出し、有機相 を２００cm3のＮＨ4Ｃｌにより１回、２００cm3の蒸留水により２回洗浄する。 有機相を乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いでイソプロピルエーテル中でペー スト状にし、次いで溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2−メタノール（９５−５）を使用し てシリカで精製し、イソプロピルエーテル中でペースト状にし、８.９５ｇの所 期化合物（白色粉末）を得た。微量分析 計算％：C 55.61 H 5.99 N 9.27 S 15.9 O 13.23 実測％：C 55.5 H 5.9 N 9.2 S 16.0 −ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ ：〜3370cm-1会合 ＞Ｃ＝Ｏ ：1710−1635cm-1 例９ ：4'−（（２−ブチル−５−（２−（メチルスルフ ィニル）アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ チル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニ ル）−２−スルホアミド 製造例４の工程Ａで得た４００mgの化合物、１６２mgのＫ2ＣＯ3及び１０cm3 の無水アセトンを混合する。混合物をアセトンの還流状態にもたらし、これに０ .１５６mlのイソシアン酸ベンジルを滴下する。反応媒体をほぼ１時間攪拌し、 アセトンを蒸発させ、残留物をＮＨ4Ｃｌにより６〜７のｐＨが得られるまで溶 解させる。次いで、５０cm3のＣＨ2Ｃｌ2により３回抽出し、抽出物を５０cm3の 水により２回洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮乾固させ、次いでＣＨ2Ｃｌ2 で溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2−メタノール（９３−７）を溶離剤としてシリカで精製す る。２４０mgの所期化合物を集めた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：〜3375cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1710−1637cm-1 芳香族 ：1541−1498cm-1 ＋アミドII ＞Ｓ→Ｏ ：1044cm-1 例１０ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−［（2'−（（（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフ ェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢 酸工程Ａ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−［（2'−（（（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフ ェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−エタンチオ酸Ｓ−メ チル ３５cm3のアセトンに溶解した５６０mgのＫ2ＣＯ3に製造例４で得た１.４ｇの 化合物を導入し、混合物をアセトンの還流状態にもたらし、これに５００μｌの イソシアン酸ベンジルを添加する。これをほぼ０．５時間攪拌し、アセトンを蒸 発させ、残留物を３０cm3の水に溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液を使用して ｐＨ６〜７に調節する。水性相を５０cm3の塩化メチレンにより３回抽出し、有 機相を５０cm3の蒸留水により２回洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮乾固さ せる。エチルエーテル中でペースト状にした後、１.６７ｇの黄色粉末を得た。 これを５０cm3の熱酢酸エチルから再結晶し、濾過し、最小量の酢酸エチルとな るまで濃縮し、周囲温度で結晶化させる。結晶を分離し、乾燥する。１.０２ｇ の所期化合物（黄色結晶）を得た。Ｍｐ＝１４５℃。工程Ｂ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−［（2'−（（（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフ ェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 上記工程Ａで得た９９０mgの化合物を２０cm3のエタノールに溶解し、２０cm3 の２ＮのＮａＯＨ液を導入する。反応媒体を周囲温度でほぼ１／４時間攪拌し、 次いでエタノールを蒸発させ、残留物を５０cm3の蒸留水で溶解させ、溶液を２ ＮのＨＣｌによりｐＨ６〜７まで酸性化する。生じた沈殿を分離し、蒸留水で洗 浄し、次いで８０℃で乾燥し、少量のエタノールに熱いうちに溶解し、濾過し、 周囲温度で再結晶させることにより精製する。結晶を分離し、乾燥し、４７３mg の所期の結晶を得た。Ｍｐ＝２０８℃。ＩＲスペクトル （ヌジョール） ＞Ｃ＝Ｏ ：1720−1620cm-1 芳香族 ：1542−1595−1495cm-1 芳香族 アミドII例１１ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル ）−１−［（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）ス ルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール −５−アセトアミド工程Ａ ：１−［（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−Ｎ−（フェニルメ チル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アセトアミド 製造例４で得た５０３mgの化合物、５３０μｌの＞９ ９％ベンジルアミン及び６cm3のトルエンを混合する。混合物をほぼ１５分間ト ルエンの還流状態にもたらし、次いでトルエンを蒸発させる。残留物を５０cm3 の酢酸エチルで溶解させ、この有機相を５０cm3の蒸留水により２回、５０cm3の 飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。酢酸エ チル−シクロヘキサン（１−１）を溶離剤として使用してシリカで精製し、４１ ０mgの所期化合物（黄色フォーム状）を集めた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ／ＮＨ2 ：3425cm-1複合 3345cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1682−1614cm-1 共役系 ：1526−1498cm-1 ＋芳香族 ＋アミドII ＋ＮＨ2dif．工程Ｂ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）ス ルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール −５−アセトアミド 上記工程Ａで得られた３８０mgの化合物、１８２mgのＫ2ＣＯ3を１０cm3のア セトンに導入し溶解させる。反応媒体をアセトンの還流状態にもたらし、８８μ ｌの ９９％イソシアン酸ベンジルを添加する。全体をほぼ１時間攪拌する。次いでア セトンを蒸発させ、残留物を５０cm3の塩化メチレンで溶解させ、次いで２０cm3 のＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で１回、２０cm3の蒸留水で２回洗浄する。有機相を乾燥し 、濾過し、濃縮乾固する。 シクロヘキサン中でペースト状にした後、分離し、乾燥し、次いで最小量のメ タノールに加熱溶解し、濾過し、次いで周囲温度で結晶化させて精製し、７５mg の所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１９４℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ− ：〜3390cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1713−1665−1623cm-1 アミドII ：1535−1497cm-1 芳香族 複素芳香族例１２ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（ プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）− ４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル工程Ａ ：マロン酸エチルカリウムの製造 Ｒ．Ｅ．ストルーブにより報告され（Organic Synthesis Coll.,Vol.IV，1963 ，417）、Ｇ．ブラム及びＭ．ビーカスにより修正された（Bull．Soc．Chim．19 64，945）方法に従って、８０ｇのマロン酸エチルを５０mlのエタノール１００ に溶解し、冷却する。次いで、２８ｇの苛性カリを２００mlのエタノール１００ に溶解してなる冷溶液をほぼ２時間にわたって滴下する。次いで、反応媒体を終 夜攪拌する。 次いで、沈殿を分離し、エーテルですすぎ、乾燥し、６１ｇの所期のカリウム 塩（白色結晶）を得た。工程Ｂ ：酸クロリドの製造 １.０８８ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［2'−（（（（プロ ピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４− イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ヨーロッパ特許ＥＰ０ .５０３.１６２に記載のように製造）を４４mlの無水トルエンに加えてなる懸濁 液に２.２mlの再蒸留した塩化チオニルを添加する。 周囲温度でほぼ１時間、次いで５５℃で終夜攪拌する。次いで過剰のトルエン 及び塩化チオニルを蒸発させ、残留物を３０mlのトルエンで溶解し、再び蒸発さ せ（３回）、次いで５０℃でほぼ２時間乾燥する。工程Ｃ ：縮合 上記工程Ａで得た７１４mgの化合物を１２mlの酢酸エチルに導入する。ほぼ４ 〜５℃に冷却した後、１.０６２ mgのトリエチルアミン、次いで６５６mgの無水塩化マグネシウムを添加する。 次いで、混合物を３５℃（±１℃）に徐々にもたらし、この温度でほぼ６時間 攪拌し続ける。 反応媒体を再びほぼ２℃に冷却し、次いで、工程Ｂで得た酸クロリドを２０ml の無水ＴＨＦに溶解してなる溶液をほぼ２５分間で添加する。３mlの無水ＴＨＦ で２回すすいだ後、反応媒体を周囲温度に戻し、次いで終夜攪拌する。 反応媒体を５℃以下の温度に冷却し、次いで１４mlの１ＮのＨＣｌを滴下し、 次いでデカンテーションし、酢酸エチルで３回再抽出し、水洗し、塩水で洗浄し 、乾燥し、溶媒を蒸発させる。 ＣＨ2Ｃｌ2−酢酸エチル（８−２）＋０.５％メタノールを溶離剤としてシリ カで精製し、７５７mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９３〜１９５℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ− ：335cm-1複合 ＞Ｃ＝Ｏ ：1730−1706cm-1 1632cm-1（共役ケトン） アミドII ：1540cm-1 例１３ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミ ノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メ チル） −Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ サミド ９００mgの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［2'−（（（（プロピル アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ヨーロッパ特許ＥＰ０.５ ０３.１６２に記載のように製造）をイソプロパノールから再結晶し、１０mlの トルエンに導入し懸濁させる。１mlの塩化チオニルＳＯＣｌ2を添加し、周囲温 度で１時間、次いで５５℃で１５時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させる。残留 物をトルエンで数回溶解させてＳＯＣｌ2の全てを除去する。 得られた生成物を３mlの無水ＴＨＦに懸濁させ、５１０mgのアミノテトラゾー ル水和物（市販）及び２１０μｌのピリジンを含有する２０mlの無水ＴＨＦ溶液 を添加し、次いで周囲温度で約２０時間攪拌する。次いで、溶液をＮＨ4Ｃｌ飽 和溶液によって加水分解し、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、次いで乾燥し、蒸発させ 、１０％のＭｅＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2、次いで５０ＡＣＯＥｔ／４５アセト ン／５ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨによる溶離（ＭｅＯＨはそれが溶離剤の１０％を占 めるまで徐々に添加する。）を含むシリカでのクロマトグラフィーによって精製 する。 濾過し、乾燥した後、１８０mgの所期化合物（白色固体）を得た。 Ｍｐ＝１３０℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨと共にＯＨ−ＮＨ領域の強い吸収 ＞Ｃ＝Ｏ ：1697−1640cm-1 アミドII ：1570cm-1 Ｃ＝Ｎ ＮＨ2 例１４ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミノ）カルボニ ル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２− （プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−スルホンアミド−（１，1'−ビフェ ニル）−４−イル）メチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５ −カルボン酸エチル 製造例６で得た５.４９ｇの化合物、１００cm3のＥｔＯＨ及び５２０cm3の発 煙３７％ＨＣｌを導入する。反応媒体を１時間加熱還流し、媒体を３２％苛性ソ ーダ液でアルカリ性にし、ＥｔＯＨを蒸発させ、３００cm3のＣＨ2Ｃｌ2により ３回抽出し、次いで３０cm3の水で２回洗浄し、乾燥し、濾過する。ＡｃＯＥｔ −シクロヘキサン（３−７）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーし、エ ーテルから結晶化し、分離し、エーテルで洗浄した後、２.３２ｇの所期化合物 を得た。Ｍｐ＝１１３℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＳＯ2ＮＨ2 ：3440−3340cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1686cm-1 工程Ｂ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミノ）カルボニ ル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２− （プロ ピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記工程Ａで得た２００mgの化合物、４cm3のアセトン及び１０９mgのＫ2ＣＯ3 を周囲温度で導入する。反応媒体を加熱還流し、０.０６cm3のイソシアン酸プ ロピルを導入し、次いでほぼ１５分間攪拌還流する。 ＴＬＣ溶離剤： ＡｃＯＥｔ−ＣＨ2Ｃｌ2（３−７）ＵＶ ほぼ５cm3のＮＨ4 +Ｃｌ-飽和溶液及び１０cm3の水を添加し、次いで５０cm3の ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、２０cm3の水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発さ せ、ほぼ２０cm3のエーテルに溶解し、熱濾過し、ほぼ３cm3に濃縮し、周囲温度 で結晶化させ、エーテルで分離し、周囲温度で乾燥する。エーテルから再結晶し た後、１０７mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ ：3404−3365cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1710−1685cm-1 共役系＋ ：1614−1592−1538−1500cm-1 芳香族＋ アミドII＋例１５ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル）− ２−プロピル−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボキサミド工程Ａ ：４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 製造例５で得た２ｇの化合物を２５mlの無水アセトンに溶解し、１.２ｇの炭 酸カリウムを導入する。反応媒体を還流させ、７４０μｌのイソシアン酸ベンジ ルを添加する。ほぼ２時間攪拌した後、反応媒体を周囲温度に冷却し、ＮＨ4Ｃ ｌ飽和水溶液により加水分解し、次いで塩化メチレンで抽出する。乾燥し、エー テルから再結晶し、濾過した後、１.９ｇの所期化合物を得た。工程Ｂ ：４−（メチルチオ）−１−［（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記工程Ａで得た１.８ｇの化合物を１０mlのエタノール及び１０mlの２Ｎ苛 性ソーダ液に溶解してなる溶液を反応器に導入し、次いで周囲温度でほぼ３６時 間攪拌する。次いでエタノールを蒸発させ、２５mlの水を添加した後、水性相を エーテルで抽出し、次いで濾過し、０℃にゆっくりと氷冷し、１ＮのＨＣｌによ り１.５のｐＨが得られるまでゆっくりと酸性化する。濾過し、乾燥した 後、１.４ｇの初期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＯＨ領域に従う酸 ＝Ｃ−ＮＨ ：3480cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1706−1690cm-1複合 芳香族 ：1539−1521−1500cm-1 複素芳香族 アミドII工程Ｃ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル）−２−プロピル−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボキサミド 上記工程Ｂで得られた２７０mgの化合物を５mlのトルエンに溶解し、３００μ ｌのＳＯＣｌ2（塩化チオニル）を導入し、次いで周囲温度でほぼ１時間、次い で５５℃で約１５時間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、ＳＯＣｌ2を真空下 に除去する。得られた酸クロリドを３mlの無水ＴＨＦに懸濁させ、次いで１５０ mgのアミノテトラゾールを含有する１０mlの無水ＴＨＦ溶液を添加し、１５０μ ｌのピリジンを添加する。周囲温度で約２０時間攪拌する。次いで溶液をＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液により加水分解し、ＣＨ2Ｃｌ2により３回抽出する。溶媒を乾燥 し、蒸発させた後、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（６０−４Ｏ）＋ＮＨ4 +ＡＣＯ-（０.０５ Ｍ）を溶離剤として分取 逆相ＨＰＬＣにより所望のアミドと出発物質の酸との分離を行う。生成物をＭｅ ＯＨから再結晶を行う。このようにして、７０mgの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝ ２２８℃。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ０.９８（ｔ） ：ＣＨ3 １.６９（ｍ） ：ＣＨ2 ２.７５（ｍ） ：ＣＨ2−Ｉｍ ２.４６（ｓ） ：ＳＭｅ ４.０（ｄ，交換後ｓ）：ＨＮＣＨ2ＰＨ ５.５３（ｓ） ：ＮＣＨ2ＰＨ ６.８２（２Ｈ） ７.０４（２Ｈ） ７.１７（７〜８Ｈ） ７.５６（ｍ）２Ｈ ８.０４（ｄｄ）１ＨＭＳ （ＳＩＭＳ） ＭＨ+＝６４６例１６ ：２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ） カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル ）−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−アセトアミド ２５０mgの例６の化合物を５mlの無水ＥｔＯＨ及び９０mgの酢酸アンモニウム ＮＨ4ＯＡｃに導入する。反応 媒体を終夜還流させ、ＮＨ4Ｃｌ水溶液により加水分解し、ＡｃＯＥｔにより抽 出する。乾燥し、蒸発させた後、ＡｃＯＥｔ−ＣＨ2Ｃｌ2（５０−５０）を溶離 剤としてシリカで精製し、次いでＣＨ2Ｃｌ2と最小量のイソプロピルエーテルか ら再結晶し、６５mgの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ／ＮＨ2 ：3510−3400cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ ：1708−1690cm−1622cm-1 共役系 ：1560−1552−1490cm-1 芳香族 ＮＨ、ＮＨ2 例１７ ：２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ） カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル ）−α−（（２，４−ジニトロフェニル）ヒドラゾノ）−４−（メチルチオ）− １Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 ２５０mgの例７の化合物を１０mlの無水エタノール及び１５０mgの２，４−ジ ニトロフェニルヒドラジンに導入することにより、例１６におけるように操作を 行う。反応媒体をほぼ５時間攪拌しながら加熱還流し、１６０mgの所期化合物を 得た。 Ｍｐ＝２５４℃。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 一般吸収ＯＨ／ＮＨ ＞Ｃ＝Ｏ ：1706−1668−1652cm-1 Ｃ＝Ｎ 共役系＋ ：1618−1590−1518−1501cm-1 芳香族＋ アミドII＋ ＮＯ2 例１８ ：２−ブチル−α−（（２，４−ジニトロフェニル）ヒドラゾノ）−４− （メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル ）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ− イミダゾール−５−酢酸 １００mgの例１０の化合物を５mlのＥｔＯＨ及び４８mgの２，４−ジニトロフ ェニルヒドラジンに導入する。反応媒体をほぼ６時間攪拌しながら加熱還流し、 次いで冷却し、濾過し、５０mgの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝２５２℃。微量分析 ：Ｃ37Ｈ36Ｎ8Ｏ9Ｓ2＝５４３ 計算％：C 55.5 H 4.5 N 14.0 S 8.0 実測％：C 55.3 H 4.3 N 13.7 S 8.3例１９ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミノ）カルボニ ル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２− （プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ３００mgの例１４の化合物、１０cm3のＴＨＦ、２cm3の２ＮのＮａＯＨ及び８ cm3の水を周囲温度で導入 し、次いで周囲温度で２４時間攪拌する。 ＴＨＦを蒸発させ、１０cm3の水を添加し、酢酸によってｐＨ５〜６まで酸性 化し、次いで８０cm3のＣＨ2Ｃｌ2により３回抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発さ せる。２０cm3のＡｃＯＥｔ、５cm3のＭｅＯＨ（熱い、ほぼ５０℃）から結晶化 し、次いで濾過し、ほぼ１０cm3に濃縮し、結晶化させ、分離し、ＡｃＯＥｔ、 次いでエーテルで洗浄し、周囲温度で乾燥する。１８３mgの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１９５℃。ＩＲスペクトル （ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ領域max ：3340cm-1＋一般吸収 ＞Ｃ＝Ｏ ：1664cm-1複合 Ｃ＝Ｎ 芳香族 ：1592−1552−1504−1483cm-1 複素芳香族 アミドII＋例２０ ：4'−（（４−（メチルチオ）−５−（２−（フェニルスルフィニル）ア セチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホ ンアミド ２０３mgのフェニルメチルスルホキシド及び例１５の工程Ａにおけるようにし て得た４４０mgのエステルを０℃に冷却する。３.６cm3のリチウムビス（トリメ チルシリル）アミドを１分間で添加する。０℃で１５分間攪拌 し、反応媒体を周囲温度に戻し、１５分間維持し、１０cm3の塩化アンモニウム 飽和水溶液を添加し、１Ｎ塩酸をｐＨが２〜３になるまで添加し、次いで酢酸エ チルで抽出する。有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシ リカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ９０−１０）した後 、３５６mgの粗生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、次いでイソプロピ ルエーテルを添加し、反応媒体を−７８℃に冷却し、沈殿を熱アセトニトリルに 溶解し、２５０mgの結晶化した所期化合物を集めた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3） ＮＨ ：3300cm-1 Ｃ＝Ｏ ：1708−1636cm-1複合 共役系 芳香族 ：1587−1540−1497cm-1 アミドII Ｓ→Ｏ ：1083cm-1 例１５の工程Ａで得た化合物（又は同じように製造した他の類似化合物）及び 適当な反応剤から出発して、例１５の工程Ｂ及びＣ又はその他の例におけるよう に操作することにより、下記の化合物を製造した。例２１ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフ ェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プ ロパン酸エチル Ｍｐ＝１７３〜１７５℃。 ｒｆ＝０.３５（CH2Cl2−AcOEt）。例２２ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフ ェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸メチル Ｍｐ＝１７０℃。 ｒｆ♯０.８５（CH2Cl2−MeOH 90−10）。例２３ ：２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ） カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル ）−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸メ チル Ｍｐ＝約１１０℃。 ｒｆ＃０.６７（CH2Cl2−MeOH 90−10）。例２４ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（３−フェニル−１， ３−ジオキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（ （フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホ ンアミド Ｍｐ＝１８０℃。 ｒｆ＝０.４（CH2Cl2−MeOH 97−3）。例２５ ：4'−（（４−（（ジフルオルメチル）チオ）− ５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー ル−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（ １，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝約１０３℃。 ｒｆ＝０．２５（AcOEt −シクロヘキサン 8 −2） 。例２６ ：４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド Ｍｐ＝１１２℃。例２７ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミ ノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メ チル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド Ｍｐ＝約９０℃。 ｒｆ＝０.４５（AcOEt）。例２８ ：4'−（（５−（２−（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（メチル チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（ フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホン アミド Ｍｐ＝１００℃。 ｒｆ＝０.５（CH2Cl2−MeOH 95−5）。例２９ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルホニ ル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１８５℃。例３０ ：4'−（（５−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アセチル）− ４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル） −Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）− ２−スルホンアミド Ｍｐ＝１５８℃。例３１ ：4'−（（５−（（（４−メチルフェニル）スルフィニル）アセチル）− ４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル） −Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）− ２−スルホンアミド Ｍｐ＝約１１５℃。例３２ ：（Ｓ）4'−（（５−（（（４−メチルフェニル）スルフィニル）アセチ ル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ チル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニ ル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１０９℃。（ｃ＝０.５ CHCl3）。 ｒｆ＝０.４０（AcOEt −ヘキサン 80−20）。例３３ ：4'−（（５−（シアノアセチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミ ノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１９０〜１９３℃。 ｒｆ＝０.２０（AcOEt −ヘキサン 60−40）。例３４ ：4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチ ル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（２ −チエニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホ ンアミド Ｍｐ＝２００℃。 ｒｆ＝０.３７（CH2Cl2−AcOEt 60−40）。例３５ ：4'−（（２−ブチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４ −（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（プロピ ルアミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１５９℃。 ｒｆ＝０.１７（CH2Cl2−AcOEt 80−20）。例３６ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（２−（フェニルスル フィニル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（ フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル ）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１３０℃。例３７ ：4'−（（２−ブチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４ −（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミ ド Ｍｐ＝１１６℃。 ｒｆ＝０.４３（CH2Cl2−MeOH 96−4）。例３８ ：4'−（（２−ブチル−５−（（１−（（４−メトキシフェニル）メチル ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ− イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カル ボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１８５℃。 ｒｆ＝０.２５（CH2Cl2−MeOH 97−3）。例３９ ：4'−（（２−ブチル−５−（（４−メトキシフェニル）（５−メチル） −２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ ミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボ ニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝２１５℃。 ｒｆ＝０.３８（CH2Cl2−AcOEt 70−30）。例４０ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（２−フェニルスルホ ニル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミ ド Ｍｐ＝１９１℃。 ｒｆ＝０.１６（CH2Cl2−シクロヘキサン 5−5）。例４１ ：4'−（（２−ブチル−５−（２−（（４−フルオルフェニル）スルホニ ル）アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル ）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル） −２−スルホンアミド Ｍｐ＝１２９℃。 ｒｆ＝０.３（AcOEt −シクロヘキサン 5−5）。例４２ ：4'−（（２−ブチル−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−５−（（フ ェニルスルフィニル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）− Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２ −スルホンアミド Ｍｐ＝約９５〜１００℃。例４３ ：4'−（（２−ブチル−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−５−（（フ ェニルスルホニル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ −（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２− スルホンアミド Ｍｐ＝約１９０℃。例４４ ：4'−（（２−エチル−５−（（メチルスルホニル）アセチル）−４−（ メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニル メチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１８０℃。 ｒｆ♯０.３７（CH2Cl2-AcOEt-MeOH 65- 4 -0.5）。例４５ ：4'−（（２−エチル−４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィ ニル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミ ド Ｍｐ＝２２８℃。 ｒｆ＃０.３（AcOEt −ヘキサン 80 −20）。例４６ ：（±）Ｎ−（（（シクロペンチルメチル）アミノ）カルボニル）−4'− （（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）−２−プ ロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）-（１，1'−ビフェニル）− ２−スルホンアミド Ｍｐ＝約１０６℃。 ｒｆ＝０.５（CH2Cl2−AcOEt 6−4）。例４７ ：（±）Ｎ−（4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィ ニル）アセチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）（ １，1' −ビフェニル−２−イル）スルホニル）シクロペンタンプロパンアミド Ｍｐ＝約９５℃。 ｒｆ＝０.７（CH2Cl2−AcOEt 6−4）。例４８ ：（±）Ｎ−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）−4'− （（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）−２−プ ロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）一（１，1'−ビフェニル）− ２−スルホンアミド Ｍｐ＝約９０〜９５℃。 ｒｆ＝０.４（CH2Cl2−AcOEt 86 −2）。例４９ ：4'−（（５−アセチル−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミ ダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カ ルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ａ）エステルのアルキル化 １−（（2'−（アミノスルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチ ル）−４−（メチルチオ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 エチル（２−プロピル類似体についての製造例５に記載のように製造）、リチウ ムビス（トリメチルシリル）アミド及びジメチルスルホキシドから出発して、例 ２０におけるように操作を行い、スルホキシド誘導体を７０％の収率で得た。 ｂ）脱硫 ２２０mgの亜鉛及び７cm3の塩化アンモニウムと１０cm3のエタノールとの溶液 を上記工程で得た３００mgの化合物に添加する。周囲温度で４８時間攪拌し、次 いで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を減圧下に蒸発 させ、アシル誘導体を８０％の収率で得た。 ｃ）縮合 上記工程で得た化合物をアセトン中で２当量の炭酸カリウム及び１.２当量の イソシアン酸シクロヘキシルメチルと還流温度で１時間加熱する。反応媒体を周 囲温度に戻し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロルメタンで溶解し、１Ｎ塩酸水 溶液により洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮する。エタノールから再結晶した後、 所期化合物を６０％の収率で得た。Ｍｐ＝１６６℃。 適当なアシル誘導体及び適当なイソシアン酸エステルから出発して、例１の工 程Ｂ又は例４９の工程Ｃにおけるように操作を行い、下記の化合物を製造した。例５０ ：２−ブチル−4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ− （（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−ス ルホンアミド ｒｆ＝０.３（CH2Cl2−MeOH 80−20）。例５１ ：Ｎ−（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カ ルボニル）−4'−（（２−（メチルチオ）−５−（２−（メチルスルフィニル） アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）− （１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝約１８０℃。例５２ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−Ｎ−ペンチル−１−（（2'−（（（ （（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビ フェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド Ｍｐ＝１３８℃。 ｒｆ＝０．２５（AcOEt −シクロヘキサン 5−5）。例５３ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（１−オキソ−２−（ フェニルスルホニル）ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ −（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２− スルホンアミド Ｍｐ＝１６２℃。 ｒｆ＝０.３４（AcOEt −シクロヘキサン 5−5） 。例５４ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（（１，１−ジオキソ テトラヒドロ−２−チエニル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル） メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェ ニル）−２−スルホンアミド ｒｆ＝０.２３（CH2Cl2−AcOEt 85−15）。例５５ ：２−エチル−４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメ チル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４ −イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド Ｍｐ＝１４０℃。 ｒｆ♯０.２２（AcOEt- CH2Cl2-MeOH 6 - 4 - 0.5）。例５６ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（ フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル） −４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル（カリウム 塩） Ｍｐ＝１３０℃。 ｒｆ♯０.５（CH2Cl2−AcOEt 60−40）。例５７ ：２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（ フェニルメチル）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）− ４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル Ｍｐ＝１１０℃。 ｒｆ♯０.３８（CH2Cl2−MeOH 98−2）。例５８ ：4'−（（２−ブチル−５−（３−シクロヘキシルメチル−２，４−ジオ キソ−５−（トリフルオルメチル）−５−オキサゾリジニル）−４−（メチルチ オ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（シクロヘキシルメ チル）アミノ）カルボニル）（１，1' −ビフェニル）−２−スルホンアミド ｒｆ＝０.５０（CH2Cl2−MeOH 99−1）。例５９ ：4'−（（２−ブチル−５−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４−メ チル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−（メチルチオ）− １Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（シクロヘキシルメチル） アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ｒｆ＝０.４０（AcOEt −ヘキサン 60 −40）。 適当なエステルから出発して、例１５の工程Ｂにおけるように操作することに よって、下記の化合物を製造した。例６０ ：４−（ブチルチオ）−α−オキソ−１−（（2'−（（（（（フェニルメ チル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４ −イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 Ｍｐ＝１９２℃。 ｒｆ＝０.３６（CH2Cl2−MeOH 80−20）。例６１ ：１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル） アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−エチ ル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 Ｍｐ＝１９０℃。 ｒｆ♯０．１４（CH2Cl2−MeOH 90−10）。 例４９の工程Ｂにおけるように操作することによって、下記の化合物を製造し た。例６２ ：4'−（（４−（メチルチオ）−５−（フェニルアセチル）−２−プロピ ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）ア ミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝１４０℃。 ｒｆ＝０.６（CH2Cl2−AcOEt 60−40）。 例３８で得た化合物をトリフルオル酢酸中で加熱還流することによって、下記 の化合物を得た。例６３ ：4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（ （（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スル ホンアミド Ｍｐ＝１７０℃。 ｒｆ＝０.１５（CH2Cl2−MeOH 90−10）。 前記したような操作条件に従って、下記の化合物を製造した。例６４ ：4'−（（４−（メチルチオ）−５−（２−（フェニルチオ）アセチル） −２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２ −スルホンアミド Ｍｐ＝１７８℃。 ｒｆ＝０.５５（CHCl3−MeOH 95−5）。例６５ ：4'−（（５−アセチル−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イ ミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボ ニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド Ｍｐ＝２００〜２０２℃。 ｒｆ＝０.４（CHCl3−MeOH 98−2）。例６６ ：製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例１５の化合物 ：５０mg ・補助剤 ：１錠２００mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム） 。薬理学的結果 １）アンジオテンシンIIのＡＴ1レセプターに対する試験 ラットの肝臓から得た新鮮な膜調製物を使用する。組織をポリトロンにおいて ５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７.４）中で粉砕する。粉砕に続いて３０,０００ Ｇでの遠心分離を１５分間づつ３回行い、その中間においては堆積物はトリス緩 衝液（ｐＨ７.４）に取り入れた。 そして、最後の堆積物をインキュベーション用緩衝液（２０ｍＭのトリス、１ ３５ｍＭのＮａＣｌ2、１０ｍＭ のＫＣｌ、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.３ｍＭのＰＭＳＦ、 ０.１ｍＭのバシトラシン、０.１％のリソジム）中に懸濁させる。 １mlの一定量をガラス試験管に分け、125ＩアンジオテンシンII（試験管１本 当たり２５,０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。化合物はまず３×１０- 5 Ｍで３回試験する。被検化合物がレセプターに特異的に結合した放射能を５０ ％以上追い出したときに、再び七つの濃度範囲に従って試験して、レセプターに 特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。この方法で５０ ％抑止濃度が決定される。 非特異的結合は、ヨーロッパ特許第０,２５３,３１０号の実施例４９の化合物 を１０-5Ｍで投与することによって決定される（３回）。媒質を２５℃で１５０ 分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間入れ、真空ろ過し、トリス緩衝 液（ｐＨ７．４）ですすぎ、放射能をシンチレーション用固体の存在下にカウン トする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ50）、即ち、被検レセプターに結合した比放射 能の５０％を追い出すのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる）として 直接表される。結果 ＡＴ1レセプター 化合物（例 No） ＩＣ50（ｎＭ） ７ ０.７ ９ ０.３ １０ ０.１８ １１ ０.６ １２ ０.２ １３ ０.２４ １５ ０.２ ２０ ０.０８ ２１ ０.０８ ３４ ０.０５ ４６ ０.４ ４７ ０.０９ ２）アンジオテンシンIIのＡＴ2レセプターに対する試験 皮下経路で投与される５０μｇのエストラジオールにより４日前に予備処理し たラットの子宮から得た新鮮な膜調製物を使用する。組織をポリトロンにおいて ５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７.４）中で粉砕する。粉砕に続いて３０,０００ Ｇでの遠心分離を１５分づつ３回行い、その間ごとに堆積物はトリス緩衝液（ｐ Ｈ７.４）に取り込んだ。 そして、最後の堆積物をインキュベーション用緩衝液（２０ｍＭのトリス、１ ３５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭ のＫＣｌ、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＭｇＣｌ2６Ｈ2Ｏ、０.３ｍＭのＰ ＭＳＦ、０.１ｍＭのバシトラシン、０.１％のリソジム、ｐＨ７.４））中に懸 濁させる。 得られたホモジネートを１０ｍＭのジチオトレイットの存在下に２５℃で２０ 分間予備インキュベーションし、次いで０℃〜４℃に戻す。 １mlの一定量をガラス試験管に分け、125ＩアンジオテンシンII（試験管１本 当たり２５,０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。化合物はまず３×１０- 5 Ｍで３回試験する。被検化合物がレセプターに特異的に結合した放射能を５０ ％以上追い出したときに、再び七つの濃度範囲に従って試験して、レセプターに 特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。この方法で５０ ％抑止濃度が決定される。 非特異的結合は、ＥＸＰ６５５（＝ワーナー・ランバート社からのＰＤ１２３ −１７７）を１０-5Ｍで投与することによって決定される（三重反復）。媒質を ２５℃で１５０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間入れ、真空ろ過 し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）ですすぎ、放射能をシンチレーション用固体の 存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ50）、即ち、被検レセプターに結合した比放射 能の５０％を追い出すのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる）として 直接表される。結果 ＡＴ2レセプター 化合物（例 No） ＩＣ50（ｎＭ） ７ ６.８ ９ １５.０ １０ ３８.０ １１ ５３.０ １２ ８３.０ １３ ２４.０ １５ ２.０ ２０ ０.８ ２１ １.０ ３４ ２.２ ４６ ２.５ ４７ ２.０９ ３）髄質切除したラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗加勢の試験 スプラーグ・ダウレイ種の雄のラット（２５０〜３５０ｇ）をナトリウムペン トバルビタールの腹腔内注射（６０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔させる。拡張期の 動脈圧を、動物の左頚動脈に導入し且つゴウルド圧力センサーを経て圧力プロセ ッサー（ゴウルド社製、圧力プロセッサー）に接続させたヘパリンカテーテル（ ＰＥ５０）により記録する。 被検部にを注入させるために、別のカテーテルを動物 の右頚静脈に導入する。 動物を補助呼吸の下に置く。迷走神経の左右切開を行う。次いで、ラットから 髄質を切除する。 十分な安定化期間の後、アンジオテンシンII（ハイパーテンシン、ＣＩＢＡ社 ）に対する被検分子の拮抗作用の研究を次のように行う。 (1)１５分間おきにアンジオテンシンII（０.７５μｇ／ｋｇ）を３回続けて注入 すると、再現性があり且つ安定な圧力応答が得られる。 (2)アンジオテンシンIIの投与のため１５分間の周期性を保持しながら、アンジ オテンシンIIの注入の５分前に被検分子を注入する（０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ ）。 拮抗物質の存在下でのアンジオテンシンIIの圧力効果は、単独で投与されたア ンジオテンシンIIの圧力効果の％として表される。このようにして、試験される 効果の５０％抑止薬量（ＩＤ50）が決定される。 各動物は、それ自体対照例とみなされる。結果 ＩＤ50 mg/kg 化合物（例 No） ＩＶ ＰＯ ９ ０.０６ ０.７ １３ ０.１２ ２０ ０.０４ ０.８ ２１ ０.０８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ 9551−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０４ １０５ 9551−4Ｃ １０５ 233/70 9551−4Ｃ 233/70 233/72 9551−4Ｃ 233/72 233/84 9551−4Ｃ 233/84 403/06 ２３３ 9159−4Ｃ 403/06 ２３３ 405/04 ２３３ 9159−4Ｃ 405/04 ２３３ 409/06 ２３３ 9159−4Ｃ 409/06 ２３３ 413/04 ２３３ 9159−4Ｃ 413/04 ２３３ (72)発明者 フォルタン，ミシェル フランス国 エフ75018 パリ，パサージ ュ コタン，12 (72)発明者 ギヨーム，ジャック フランス国 エフ93190 リブリ ガルガ ン，ブルバール ド ラ レピュブリク, 52 (72)発明者 エクマン，ベルトラン フランス国 エフ94230 カシャン，リュ ギシャール，13

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ） ［ここで、 Ｒ1は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、ア ルキルチオ及びアルコキシ基、アリール、アリールチオ若しくはアリールオキシ 基又はアリールアルキル基（アルキル基は線状若しくは分岐状であり、多くとも ６個の炭素原子を含有する。）を表わし、 Ｒ2は ａ）式 （ここで、Ｒは多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキ ル若しくはアルケニル基、多くとも６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基 又はアリール基を表わす。このアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリ ール基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有 する線状若し くは分岐状のアルコキシ及びアルキルチオ並びにフェニル基（これ自体ハロゲン 原子、ヒドロキシル基及び多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐 状のアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）か ら選択される１個以上の基により置換されていてよい。） の基、 ｂ）ハロゲン原子、又は ｃ）式 （ここで、Ｚはヒドロキシル、アルコキシ又は遊離の、塩形成又はエステル化さ れたカルボキシ基を表わす。）の基 を表わし、 Ｒ3は ａ）前記のような−Ｓ−Ｒ基、 ｂ）式 ｛ここで、Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は水素原子 又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（遊離 の、塩形成又はエステル化されたカルボキシにより置換されていてよい。）を表 わす。）を表わすか、或いはＸは次式 （ここで、Ｒ7及びＲ8は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くと も６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基（ このアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、 ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、シ クロアルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されてい てよい。）を表わすか、或いはＲ7及びＲ8はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、次の基：ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ア ルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル及びイ ンドリル基から選択される基を形成する。） の基を表わし、 Ｒ5は (i) 置換されていてよいシクロアルキル基又は多くとも８個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状のアルキル基（このアルキル基はＸが酸素原子を表わすと きは置換されており、またＸが酸素原子を表わさないときは置換されていてよい 。シクロアルキル及びアルキル基は適当ならば次の基：多くとも８個の炭素原子 を含有する線状若しくは分岐状のアルキルチオ、アシル、遊離の、塩 形成若しくはエステル化されたカルボキシ、ハロゲン原子、アリール及びアリー ルチオ基（アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くと も６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、シクロアルキル及 びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）から 選択される１個以上の基により置換されていてよい。）を表わし、 (ii) （ここで、Ｒ9はヒドロキシル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、又はヒド ロキシル基により若しくは１若しくは２個のアルキル基により置換されていてよ いアミノ基を表わす。このアルコキシ、アルキルチオ及びアルキル基は多くとも ８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のものであり、多くとも６個の炭素原 子を含有するシクロアルキル基及びアリール基から選択される１個以上の基によ り置換されていてよい。） を表わし、 (iii) Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ5は、テトラゾリル、アルキルスルホニ ル、アリールスルホニル若しくはアリール基により又は次の基：フェニル、フェ ニルアルキル及びアルキル（アルキルは多くとも６個の炭素原子を含有する線状 若しくは分岐状である。）から選択される１若しくは２個の同一若しくは異なっ た基により置換されていてもよいアミノ基（このアルキルスルホニル 、アリールスルホニル、アシル、フェニル、フェニルアルキル及びアルキル基は ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原 子を含有するシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基から選択される１個以 上の基により置換されていてもよい。テトラゾリル基は多くとも６個の炭素原子 を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基により置換されてい てよく、これらのアルキル及びフェニル基はそれ自体ハロゲン原子、次の基：ヒ ドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有するシクロアルキ ル、アルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されてい てよい。）を表わし、 (iiii)Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ5は塩形成されていてもよいテトラゾリ ル基、チエニル又はフェニル基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）を表わし、或 いは (iiiii) Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ5はテトラゾリル、フェニル又はアル キル基により置換されていてもよいメルカプト基（このテトラゾリル基はアルキ ル又はフェニル基により置換されていてもよく、またアルキル及びフェニル基の 全てはそれ自体ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くと も６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基から選 択される１個以上の基により置換されていて よい。）を表わす。｝ の基、或いは ｃ）次式 ｛ここで、 Ａ1は酸素原子又はＮ−Ｒ11基（ここで、Ｒ11はフェニル、シクロアルキル、 アルキル、アラルキル又はシクロアルキル基を表わす。これらの基において、ア ルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状であり、シクロア ルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）を表わし、 Ａ2は次式 （ここで、Ｒ12及びＲ13は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基及びフェニル基 （このアルキル及びフェニル基は１個以上のハロゲン原子により置換されていて よい。）から選択され、或いはＲ12及びＲ13は一緒になってオキソ又はチオキソ 基を形成する。） の基を表わし、 Ｒ10は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、ア ルケニル若しくはアルキニル基、フェニル、ベンジル又はフェネチル基（ここで アルキル基は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい。）を表わす。 ｝ の基 を表わし、 Ｒ4は ａ）グアニジノスルホニル基（これは窒素原子の一方又は両方にアルキル、シア ノ、ニトロ、アルコキシ、フェニル又はベンジル基が置換していてよい。）、 ｂ）下記の基： （ここでｍ１は０〜４の整数を表わす。）、 （Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす。）、或いは ｃ）式−ＳＯ2−Ｗ−Ｒ14（ここで、Ｗは−ＮＲ15−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ −ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ15−又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ15−基を表わし、 これらの基においてＲ14及びＲ15は同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくは アルケニル基、多くとも６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びアリー ル基から選択され、このアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリール基 はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するア ルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形 成若しくはエステル化されたカルボキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロア ルキルチオ、ハロアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール、フェニルチオ、ピリジル、テトラゾリル 、チエニル、ニトロピリジル、ピリミジニル、ジアゾリル、ピペリジニル、アル キルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチオアゾリル、テトラヒドロフラニル 及びメチルテトラヒドロフラニル基（ハロゲン原子及びヒドロキシル若しくは多 くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の基によ り置換されていてよい。）から選択される１個以上の基により置換されていても よく、或いはＲ14及びＲ15はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の 基：ピロリル、ピロリニル、 ピロリジニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、 モルホリニル及びインドリル基から選択される基を形成する。）の基 を表わす。 なお、式（Ｉ）の化合物におけるアルキル基は酸素、硫黄及び窒素原子から選 択される１個以上の複素原子によって中断されていてよく、また式（Ｉ）の化合 物における硫黄原子の全てはスルホン又はスルホキシドの形で酸化されていてよ い。］ の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無 機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。 ２． 次式（ＩA） ［ここで、 Ｒ1Aは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル又は アルキルチオ基を表わし、 Ｒ2Aは ａ）式 （ここで、ＲAは多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアル キル若しくはアルケニル基、シクロアルキル基又はフェニル基を表わす。これら の基はハロゲン原子、特に弗素原子から選択される１個以上の基により置換され ていてよい。）、 の基 ｂ）ハロゲン原子、又は ｃ）式 （ここで、Ｚは遊離の、塩形成又はエステル化されたカルボキシ基を表わす） の基 を表わし、 Ｒ3Aは ａ）前記ような−Ｓ−ＲA基、 ｂ）式 ｛ここで、ＸAは酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は水素 原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（ 遊離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ基で置換されていてよい。 ）を表わす。）を表わすか、或いは ＸAは次式 （ここで、Ｒ7A及びＲ8Aは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基 を表わす。このアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ 、ニトロ基、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル 、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換され ていてよい。） の基を表わし、 Ｒ5Aは (i) 多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキルチオ、ア ルキルスルホン若しくはアルキルスルホキシド基、アシル、遊離の、塩形成若し くはエステル化されたカルボキシ基、ハロゲン原子、フェニル又はフェニルチオ 基（フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ基、多くとも６ 個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、シクロアルキル及びア ルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）から選択 される１個以上の基により置換された多くとも８個の炭素原子を含有する線状又 は分岐状のアルキル基を表わし、 (ii) （ここで、Ｙ3は塩形成されていてよいヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ若しくはアルキルチオ基を表わ す。） を表わし、 (iii) ＸAが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Aは、塩形成されていてよいテトラゾ リル基により又は多くとも６個の炭素原子を含有する１若しくは２個の線状若し くは分岐状のアルキル基により置換されていてよいアミノ基（このアルキル基自 体は１個以上のフェニル又はシクロヘキシル基により置換されていてよい。）を 表わし、或いは (iiii)ＸAが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Aは塩形成されていてよいテトラゾリ ル、チエニル又はフェニル基（これらの基自体は多くとも６個の炭素原子を含有 する線状又は分岐状のアルキル基により置換されていてよい。）を表わす。｝、 の基、或いは ｃ）次式 （ここで、Ｙ4及びＹ5は同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭 素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わす。） の基 を表わし、 Ｒ4AはＳＯ2−ＷA−Ｒ16A基（ここで、ＷAは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ17A−又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を表わし 、Ｒ16A及びＲ17Aは多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル基又はアリール基を表わす。これらの基自体はハロゲ ン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ 、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成若しく はエステル化されたカルボキシ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピリジル 、チエニル及びフェニル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル又は多く とも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてよい。） から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）を表わす。 さらに、式（ＩA）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの 形で酸化されていてよい。］ の式（ＩA）の化合物［この式（ＩA）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチ オマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩA）の 化合物の無 機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求の範囲１に記載の 式（Ｉ）の化合物。 ３． 次式（ＩB） ［ここで、 Ｒ1Bは多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアル キルチオ基を表わし、 Ｒ2Bは多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しく 基（ここで、Ｚは遊離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ基を表わ す。）を表わし、 Ｒ3Bは ａ）多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキルチオ基、 ｂ）式 ｛ここで、ＸBは酸素又は次式 （ここで、Ｒ7B及びＲ8Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又はフェニル基 を表わす。このアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ 、ニトロ及びメトキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい 。） の基を表わし、 Ｒ5Bは (i) −ＣＨＹ1Ｙ2基 ｛ここで、 Ｙ1は水素若しくはハロゲン原子、多くとも８個の炭素原子を含有する線状若 しくは分岐状のアルキル基、ベンジル及びフェネチル基（これらの基はハロゲン 原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも６個の炭素原子を含有 する線状若しくは分岐状のシクロアルキル、アルキル及びアルコキシ基から選択 される１個以上の基により置換されていてよい。）を表わし、 Ｙ2は遊離の、塩形成、アミド化若しくはエステル化されたカルボキシ、多く とも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアシル、アルキルチオ、ア ルキルスルホン及びアルキルスルホキシド基、フェニルチオ、フェニルスルホン 及びフェニルスルホキシド基（これら の基の全てはハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、多くとも ６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状シクロアルキル、アルキル及びア ルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてよい。）を表わす 。｝ を表わし、 (ii) （ここで、Ｙ3は塩形成されていてよいヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ若しくはアルキルチオ基を表わ す。） を表わし、 (iii) ＸBが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Bは、塩形成されていてよいテトラゾ リル基により又は多くとも６個の炭素原子を含有する１若しくは２個の線状若し くは分岐状のアルキル基により置換されていてよいアミノ基（アルキル基自体は １個以上のフェニル又はシクロヘキシル基により置換されていてよい。）を表わ し、或いは (iiii)ＸBが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Bは塩形成されていてよいテトラゾリ ル基を表わす。｝ の基、或いは ｃ）次式 の基 を表わし、 Ｒ4Bは下記の基： （ここで、ｎ３は０〜３の整数を表わし、Ｖは−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合を表 わし、Ｖ1及びＶ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原 子、特に塩素及び弗素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、Ｖ4は水 素原子、アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル及びブチル基を表わす。） を表わす。 さらに、式（ＩB）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの 形で酸化されていてよい。］ の式（ＩB）の化合物［この式（ＩB）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチ オマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩB）の 化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求の範囲 １及び２に記載の式（Ｉ）並びに式（ＩA）の化合物。 ４． 前記の式（Ｉ）において、 Ｒ1が多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアル キルチオ基を表わし、 遊離の、塩形成又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。）を表わし、 Ｒ3が ｂ）式 ｛ここで、ＸDは酸素又は次式 （ここで、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてよく、ハロゲン原子又はニ トロ基を表わす。） の基を表わし、 Ｒ5Dは (i) −ＣＨＹ1Ｙ2基 （ここで、Ｙ1は水素又はハロゲン原子を表わし、Ｙ2は遊離の、塩形成、アミド 化若しくはエステル化されたカルボキシ基、多くとも６個の炭素原子を含有する 線状若しくは分岐状のアルキルチオ、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシ ド基、又はフェニルチオ、フェニルスルホン若しくはフェニルスルホキシドを表 わす。） を表わし、 (ii) （ここで、Ｙ3は塩形成されていてよいヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素 原子を含有する線状若しくは分岐状のアルコキシ若しくはアルキルチオ基を表わ す。） を表わし、 (iii) ＸDが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Dは、塩形成されていてよいテトラゾ リル基により又は多くとも６個の炭素原子を含有する１若しくは２個の線状若し くは分岐状のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基（アルキル基自体 は１個以上のフェニル又はシクロヘキシル基により置換されていてよい。）を表 わし、或いは(iiii)ＸDが酸素原子を表わすときは、Ｒ5Dは塩形成されていてよ いテトラゾリル基を表わす。｝ の基を表わし、或いは ｃ）次式 の基を表わし、 Ｒ4は下記の基： の一つを表わす 式（ＩD）の化合物［なお、式（ＩD）の化合物における硫黄原子はスルホン又は スルホキシドの形で酸化されていてよく、また式（ＩD）の化合物はその全ての 可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る 。］に相当する、請求の範囲１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩA）又 は式（ＩB）の化合物。 ５． 次の化学式： ・２−ブチル−１−（（2'−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボ ニル）アミノ）スルホニル）（ １，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−メチルチオ−α−オキソ−１ Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（プロピ ルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イ ル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（プロピルアミノ）カ ルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル） −Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサ ミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−（（2'−（（（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル ）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸 ・4'−（（２−ブチル−５−（２−（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（ メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニル メチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホアミド ・４−（メチルチオ）−１−（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カル ボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）− ２−プロピル−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボキサミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−１ −（（2'−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニ ル）（１，1'−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５− アセトアミド ・4'−（（４−（メチルチオ）−５−（２−（フェニルスルフィニル）アセチル ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（フェニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・２−ブチル−４−（メチルチオ）−β−オキソ−１−（（2'−（（（（（フェ ニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，1'−ビフェニル ）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−プロパン酸エチル ・4'−（（２−ブチル−５−（２−（（４−フルオルフェニル）スルホニル）ア セチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ− （（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−ス ルホンアミド ・２−ブチル−4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾリール− ５−イル）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（ フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホン アミド ・4'−（（２−ブチル−４−（メチルチオ）−５−（（１Ｈ−テトラゾリール− ５−イル）アセチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（フ ェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンア ミド ・4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）− ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−（（（２−チエニ ルメチル）アミノ）カルボニル）（１，1'−ビフェニル）−２−スルホンアミド ・（±）Ｎ−（（（シクロペンチルメチル）アミノ）カルボニル）−4'−（（４ −（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル）アセチル）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）（１，1'−ビフェニル）−２−スル ホンアミド ・（±）Ｎ−（4'−（（４−（メチルチオ）−５−（（フェニルスルフィニル） アセチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）（１，1' −ビフェニル−２−イル）スルホニル）シクロペンタンプロパンアミド のいずれかに相当する請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ６． 請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 −次式（II） （ここで、Ｒ'1はＲ1について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性 官能基は保護基により保護されていてよい。Ｐは窒素原子の保護基を表わす。） の化合物をハロゲン化反応に付しで次式（III） （ここで、Ｒ'1及びＰは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。） の化合物を得、この化合物をハロゲン原子の１個についてハロゲン−金属交換反 応に付し、次いで次式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)又は(IVe) （ここで、Ｒ’はＲについて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官 能基は保護基により保護されていてよい。ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含 有するアルキル基を表わす。） の化合物と反応させて次式（Ｖ） （ここで、Ｒ'1、Ｐ及びＨａｌは前記した意味を有し、Ｒ"3は前記のようなＳ− Ｒ’又はＫ−Ｏ−ａｌｋ（Ｋは の化合物を得、式（Ｖ）の化合物をハロゲン原子についてハロゲン−金属交換反 応に付し、次いで次式（IV'a）、（IV'b）、（IV'c）、（IV'd）又は（IV'e） （ここで、Ｒ”はＲ’と同一であっても異なっていてもよく、Ｒについて前記し た意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていて よい。ａｌｋ’はａｌｋと同一であっても異なっていてよく、多くとも４個の炭 素原子を含有するアルキル基を表わす。） の化合物と反応させて次式（VII） （ここで、Ｒ'1及びＰは前記した意味を有し、Ｒ"2及びＲ"3は同一であっても異 なっていてよく、前記のような−Ｓ−Ｒ’、−Ｓ−Ｒ”、−Ｋ−Ｏａｌｋ又は− Ｋ−Ｏａｌｋ’（Ｒ’、Ｒ”、ａｌｋ、ａｌｋ’及びＫは前記した意味を有する 。）を表わす。） の化合物を得、この式(VII)の化合物から上記のようなＰによりブロックされた アミン官能基を遊離化し、次い で次式（VIII） （ここで、Ｒ'4はＲ4について請求の範囲１に記載した意味を有するが、その存 在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。Ｈａｌはハロゲン原 子を表わす。） の化合物と反応させて次式（Ｉ1） （ここで、Ｒ'1、Ｒ"2、Ｒ"3及びＲ'4は前記した意味を有する） の化合物を得るか、或いは 一次式（IX） （ここで、Ｒ'1は前記の意味を有し、Ｍは水素原子又はＲ'2基（これはＲ2につ いて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護 されていてよい。）を表わす。） の化合物に前記した式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｘ） （ここで、Ｒ'1、Ｍ及びＲ'4は前記の意味を有する。） の化合物を得、式（Ｘ）の化合物をＭが前記のようなＲ'2を表わすときはハロゲ ン化反応に付して次式（XI） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＨａｌは前記の意味を有する。） の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（XII ） （ここで、Ｒ'10はＲ10について前記した意味を有するが、その存在し得る反応 性官能基は保護基により保護されていてよい。） の化合物と反応させて次式（Ｉ2） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得、 −所望ならば、式(Ｉ2)の化合物を次式（XV） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ'11 （XV） （ここで、Ｒ'11はＲ11について前記した意味を有するが、その存在し得る反応 性官能基は保護基により保護されていてよい。） の化合物と反応させて次式（Ｉ3） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'10及びＲ'11は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −式（Ｉ2）の化合物をけん化反応に付して次式（Ｉ4） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得、式（Ｉ4）の化合物をＣＯＣｌ2と反応さ せて次式（Ｉ5） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −式（Ｉ4）の化合物を Ｃｌ3Ｃ−ＣＨＯ若しくは（ＣＨ3）3ＣＣＨＯのような式 Ｒ−ＣＨＯ又はＰｈＣＨＯ と反応させて次式（Ｉ6） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4及びＲ'10は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −式（Ｘ）の化合物をＭが水素原子を表わすときはハロゲン化反応に付して次式 （XIV） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'4及びＨａｌは前記の意味を有する。） の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで前記のよう な式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)又は(IVe)の化合物を作用させて次式（Ｉ7） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'4、Ｈａｌ及びＲ"3は前記の意味を有する。） の化合物を得、この式（Ｉ7）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次い で前記のような式（IV'a）、（IV'b）、（IV'c）、（IV'd）又は（IV'e）の化合 物を作用させて次式（Ｉ8） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'4、Ｒ"2及びＲ"3は前記の意味を有する。） の化合物を得るか、或いは −次式（XX） （ここで、Ｒ'1及びＲ'2は前記の意味を有し、Ｒ'3はＲ3について請求の範囲１ に記載した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ れていてよい。） の化合物に前記のような式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｉ'） （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＲ'4は前記の意味を有する。） の化合物を得、 前記の式(Ｉ1)、(Ｉ2)、(Ｉ3)、(Ｉ4)、(Ｉ5)、(Ｉ6)、(Ｉ7)、(Ｉ8)及び(Ｉ' )の化合物は式（Ｉ）の化合物である場合があるが、次いで、式（Ｉ）の化合物 又はその他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、これらの化合物 を下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化、 ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化、 ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化、 ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化、次いで要すればチオアミド官能基への転 化、 ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元、 ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化、又はヒドロキシ官能基の アルコキシ官能基への転化、 ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化、 ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化、 ｊ）カルバモイル基のニトリルへの転化、 ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化、 ｌ）アルキルチオ又はアリールチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの 酸化、 ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシミン官 能基への転化、 ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化、 ｏ） （Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は前記の通りである。） ｐ）酸官能基の ｑ）β−ケト−スルホキシド官能基のα−ケト−チオエステル官能基への転化、 ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿 素への転化、 ｓ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基の除去、 ｔ）無機又は有機酸又は塩基により塩形成して相当する塩を得る反応、 ｕ）ラセミ体の分割生成物への分割 の一つ以上の反応に任意の順序で付する（このようにして得られた式（Ｉ）の化 合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体 にあり得る。）ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法 。 ７． 請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全 ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり 得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及 び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 ８． 請求の範囲２〜４のいずれかに記載の式（ＩA）、（ＩB）又は（ＩD）の 化合物並びに式（ＩA）、（ＩB）又は（ＩD）の化合物の製薬上許容できる無機 及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 ９． 請求の範囲５に記載の式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上 許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 １０． 請求の範囲７〜９のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分 として含有する製薬組成物。 １１． 新規な工業用化合物としての式（II）、（III）、（Ｖ）及び(VII)（こ こで、Ｐは を表す）の化合物。 １２． アンジオテンシンIIのＡＴ1及びＡＴ2レセプターの異常な刺激から生じ る疾病の治療を意図した製薬組成物の製造への請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の 化合物の使用。 １３． 動脈高血圧、心筋梗塞後、心不全及び血管形成後の狭窄の再発の治療を 意図した製薬組成物の製造への請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 １４． 腎不全の治療を意図した製薬組成物の製造への請求の範囲１に記載の式 （Ｉ）の化合物の使用。 １５． 心臓血管障害、特に糖尿病が関係した微小循環障害の治療及び予防を意 図した製薬組成物の製造への請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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