JP2000501072A - イミダゾール−ｎ−ベンジルジオキソールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬剤としての次式（Ｉ） （ここで、Ｒ₁は置換されていてもよいアルキル又は複素原子により中断されていてもよいシクロアルキルを表わし、Ｒ₂及びＲ₃は共に酸官能基又は酸性の等価の官能基を表わすか又は有し、Ｙは特にジオキソール基により置換されたフェニル基を表わす）の化合物（これらの化合物は全ての可能な異性体の形態にある）並びにそれらの塩類に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾール−Ｎ−ベンジルジオキソールの新誘導体、それらの 製造方法、それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途 本発明は、イミダゾール−Ｎ−ベンジルジオキソールの新誘導体、それらの製 造方法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途、それらを含有する 製薬組成物及びそのようなイミダゾール誘導体の新規な用途に関する。 本発明の主題は、次式（Ｉ） ｛ここで、 Ｒ₁は、１個以上のヒドロキシル若しくはアルコキシ基により置換されていて もよいアルキル基（ここで、アルキル及びアルコキシ基は線状若しくは分岐状で あり、多くとも６個の炭素原子を含有する）又は３〜７員よりなり、酸素、硫黄 及び窒素原子から選択される１個以上の同一若しくは異なった複素原子を含有で きる飽和若しくは不飽和の環状基を表わし、 Ｒ₂及びＲ₃は、同一であっても異なっていてもよく、共に酸官能基又は酸性の 等価の官能基を表わすか又は有し、 Ｙはジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子並びに多くと も４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基から選択される他の置換 基により置換されていてもよい）を表わす｝ の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ アステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、 ・用語“線状又は分岐状のアルキル基”とは、下記の基：メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またヘプチル、オクチル、ノニ ル及びデシル並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。 ・用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”とは、下記の基：メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、イソプロポキシ、線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ−ブトキシ、ペン トキシ又はヘキソキシ基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。 ・用語“ハロゲン原子”とは、好ましくは、塩素原子を表すが、弗素、臭素又は 沃素原子も表すこともできる。 ・用語“３〜７員よりなり、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上の 同一又は異なった複素原子を含有できる飽和又は不飽和の環状基”とは、一方で はそれ自体が示すシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル基、 特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基、又は酸素、窒素若しくは硫黄原子か ら選択される１個以上の複素原子により中断された炭素環式基、特にジオキソラ ン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン又はチオオキサン基を表し、他方 ではフェニル、チエニル、フリル、ピリジル又はテトラゾリル基を表す。 ・用語“酸官能基又は酸性の等価の官能基”とは、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基 、又は下記の基： ・ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）₂、 ・ＮＨＳＯ₂−ＣＦ₃、 ・ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｖ、 ・ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、 ・ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、 ・ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、 ・ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｖ、 ・ＳＯ₂−ＮＨ−Ｖ、 ・ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、 ・ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、 ・ＣＯＮＨ−Ｖ、 ・ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、 ・ＣＯＮＨ−ＳＯ₂−Ｖ （上記の式において，Ｖは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐 状のアルキル若しくはアルケニル基、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、 ピペラジニル、チエニル若しくはテトラゾリル基を表し、アルキル、アルケニル 及びフェニル基は、ハロゲン原子及びヒドロキシ、アルコキシ又はフェニル基か ら選択される１個以上の基により置換されていてもよく、フェニル基及びピラジ ニル基の全ては多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基 により置換されていてもよい） を表す。 式（Ｉ）化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた種々の基により塩形成又 はエステル化することができる。このような基としては例えば下記のものを挙げ ることができる。 ・塩形成用化合物としては、無機塩基、例えば等価のナトリウム、カリウム、リ チウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例え ばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミ ン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジ ン、Ｎ−メチルグルカミンがある。 ・エステル化用化合物としては、アルキル基であって、アルコキシカルボニル基 、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチトキシカルボニル 又はベンジルオキシカルボニル基を形成するものがある。これらのアルキル基は 、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア ルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換されていてもよ く、例えば下記の基：クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プ ロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル 又はフェネチル基におけるようなものである。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン 酸、例えばメタンジスルホン酸、α又はβ−エタンスルホン酸、アリールモノス ルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成され た塩類であってよい。 ここで、“立体異性”とは、同じ発展された式を有するが、種々の基が空間で 、例えば、シクロヘキサン並びに置換基がアキシャル又はエカトリアル位置にあ り得る一置換シクロヘキサンの舟型及びいす型において異なって配置している化 合物の異性のように並びにエタン誘導体の種々の可能な回転立体配座のように最 も広義に定義することができることに留意されたい。しかし、二重結合又は環上 で固定された置換基の種々の空間配置に起因して別のタイプの立体異性が存在で きる。これは、しばしば幾何異性又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性と呼ばれる。本 発明においては、用語“立体異性”とは、最も広義に使用され、従って上記した 化合物の全てに関係する。 従って、本発明の主題は、Ｒ₁及びＹが前記した意味を有し、Ｒ₂及びＲ₃が同 一であっても異なっていてもよく、遊離の、塩形成された若しくはエステル化さ れたカルボキシ基又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表わし又は 有する上記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラ セミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式 （Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び無機塩基との付加塩にある。 本発明の特定の主題は、 Ｒ₁が、１個以上のヒドロキシル若しくはアルコキシ基により置換されていて もよいアルキル基（ここでアルキル及びアルコキシ基は線状若しくは分岐状であ り、多くとも６個の炭素原子を含有する）、３〜６員のシクロアルキル基（１若 しくは２個の酸素、窒素若しくは硫黄原子を含有し得る）、チエニル又はフリル 基を表し、 Ｒ₂が式：−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−Ａ （ここで、ｎは０〜４の整数を表し、Ｓは硫黄原子を表し、 Ａは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換された多くとも１０個の炭素 原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基か、或いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により、又は遊 離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により、又は多くとも６個の炭素原子 を含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルコキシ若しくはアルキ ルチオ基（酸素又は硫黄原子により中断されていてもよい。また、それら自体は 遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離の 若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）により置換された ５又は６員よりなるシクロアルキル基（１個又は２個の酸素又は窒素原子を含有 できる）のいずれか を表す） の基を表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙが上で示した意味を有する 上記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、 エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ） の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物並びに以下において、 ・用語“線状又は分岐状のアルケニル基”とは、ビニル、アリル、１−プロペニ ル、ブテニル、１−ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル並びにこれらの線状又 は分岐状の位置異性体を表す。 ・用語“アルキルチオ基”とは、アルキル基が上で定義したようなものである基 、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ オ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ、イソヘキシルチ オ、またヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオ、並びにこれ らの線状又は分岐状の位置異性体を表す。 １個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル、アルケニル、アルコキシ又 はアルキルチオ基のうちでは、例えば、下記の基：メトキシメチル、メトキシエ トキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピル、プロピルチオ エチル、メチルチオメチル基、並びにこれらの基においてメチル、エチル又はプ ロピル基のようなアルキル基がアルケニル、アルコキシ又はアルキルチオ基によ り置き換えられた同様の基、例えば下記の基：メトキシビニル、メトキシアリル 、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチルチオ、メトキシエチル チオ、エトキシプロピルチオ、エチルチオプロポキシ、プロピルチオメトキシ又 はエチルチオエトキシ基が挙げられる。 本発明のさらに特定の主題は、 Ｒ₁が下記の基：メトキシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキ ソラン、ジオキサン、ジチオラン、チエニル又はフリルの一つを表し、 Ｒ₂が ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されたアルキルチオ基か、或 いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により、又は遊 離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により、又は多くとも６個の炭素原子 を含有するアルキル、アルケニル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基（これら 自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は 遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）により置換 されたシクロヘキシルチオ、シクロペンチルチオ又はピペリジニルチオ基のいず れか 表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙがジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子により置換さ れていてもよい）を表す 上記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、 エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ） の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 本発明のさらに特定の主題は、 Ｒ₁がメトキシメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチル又はジオキソラン基を表し、 Ｒ₂が ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換され た３、４又は５個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキルチオ基か、或 いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は多く とも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基（これら自体は遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されてい る）により置換されたシクロヘキシルチオ基のいずれか 表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成され若しくはエステル化されたカルボキシ基を表し、 Ｙがジオキソール基により及びハロゲン原子により置換されたフェニル基を表 す 上記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、 エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ） の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 本発明の全く特定の主題は、下記の化合物名： ・４−（（４−（カルボキシメチレン）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１ Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸 ・４−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｃｉｓ−４−（（（２−（（カルボキシメトキシ）メチル）シクロヘキシル） メチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（ １，３−ジオキラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−シ クロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（ ２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−１−（（６−クロル−１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル）−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸のジナトリウム塩 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩 に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。 また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ・次式（II） （ここで、Ｒ'₁はＲ₁について上で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基 は保護基により保護されていてもよい）を有する） の化合物に次式(III) （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｙ’はＹについて上で示した意味（た だし、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）を有する） の化合物を反応させて次式（IV） （ここで、Ｒ'₁及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、式（IV）の化合物をハロゲン化反応に付して次式（Ｖ） （ここで、Ｒ'₁、Ｈａｌ及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次式（VI） （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有する） の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させるか又は保護基Ｐを作用さ せて次式(VII) （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有し、Ｗは−ＣＨ₂−Ｙ’（Ｙ’は上で定 義した通りである）又は窒素の保護基を表すＰのいずれかを表す） の化合物を得、式(VII)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いでジメ チルホルムアミドとの反応又は次式(VIIIa)若しくは(VIII_b) Ｌ₁−ＣＨＯ (VIII_a) Ｌ₁−ＣＯ−Ｃｌ (VIII_b) （ここで、Ｌ₁は保護されたアルコキシ又はヒドロキシ基により置換されていて よい多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表す） の親電子性試薬との反応に付して次式（IX）（ここで、Ｈａｌ及びＷは上で示した意味を有し、Ｒ"₁はアルキルカルボニル、 ホルミル又はヒドロキシアルキル基（このアルキル基は上で示した意味を有し、 そのあり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）を表す） の化合物を得、この式（Ｖ）及び（IX）の化合物をそのハロゲン原子の一つにつ いてハロゲン−金属交換反応に付し、次いでＣＯ₂又はＤＭＦ又は次式（Ｘ） （ここで、ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す） の親電子性化合物との反応に付して次式（XI） （ここで、Ｒ"'₁は前記のようなＲ'₁及びＲ"₁を表し、Ｈａｌ及びＷは上で示し た意味を有し、Ｚ₃は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基又はホルミ ル基を表す） の化合物を得、式（XI）の化合物を次式(XII) Ａ’−Ｓ−Ｍ (XII) （ここで、Ｓは硫黄原子を表し、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のような金属 を表し、Ａ’は前記のようなＡ（あり得る反応性官能基は保護基により保護され ていてもよい）を表す） の化合物との反応に付して次式(XIII) （ここで、Ｒ"'₁、Ｙ’、Ａ’、Ｚ₃及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、式(XIII)の化合物を、そのＺ₃がホルミル基を表すときは、酸化 反応に付して次式(XIV) （ここで、Ｒ"'₁、Ａ’及びＷは上で示した意味を有し、Ｚ₄はシアノ基又は遊離 の若しくは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基 によりエステル化されたカルボキシ基を表す） の化合物を得、式(XIII)又は(XIV)の化合物を、Ｗが前記のようなＰを表すとき は、前記のようなＰにより保護されたアミン官能基を遊離化した後に、前記のよ うな式(III)の化合物と反応させて次式（XV） （ここで、Ｒ"'₁、Ａ’及びＹ’は上で示した意味を有し、Ｒ"₃は前記のような Ｚ₃又はＺ₄を表す） の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有し、Ｒ'₂及びＲ'₃はそれぞれＲ₂及びＲ₃に ついて上で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護基により保護され ていてもよい）を有する） の化合物を前記のような式(III)の化合物との反応に付して次式（Ｉ₁） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次(XVII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を加水分解反応に付して次式(XVIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有し、Ｚ₅及びＺ₆の一方又は両方は遊離の又 はエステル化されたカルボキシ基を表し、適当ならばＺ₅及びＺ₆の他方はＣＮの 意味を保持する） の化合物を得、式(XVIII)の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させて 次式(XIX) （ここで、Ｒ'₁、Ｙ’、Ｚ₅及びＺ₆は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次式（XX） Ｙ’−ＣＨＯ （XX） （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を次式(XXI) の化合物と反応させ、中間体イミンを還元した後、次式(XXII) （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXIV)（ここで、Ｙ’及びＲ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXV) Ａ’−Ｓ−Ｈ (XXV) （ここで、Ａ’は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXVI) （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式（Ｉ₂） （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物に環化するか、或いは ・次式(XXI) の化合物に次式(XXIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を作用させて次式(XXIVa) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXV) Ａ’−Ｓ−Ｈ (XXV) （ここで、Ａ’は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXVIa) （ここで、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式(XXVIb) （ここで、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(III) （ここで、Ｈａｌ及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を作用させて前記のような式（Ｉ₂）の化合物を得、式（IX）、（XI） 、(XIII)、（XIV）、（XV）、（XIX）、（Ｉ₁）及び（Ｉ₂）の化合物は式（Ｉ） の化合物を構成でき、さらに式（Ｉ）の化合物又は他の化合物を得るためには、 これらの化合物に、所望により及び必要ならば、下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）エステル官能基のホルミル官能基への転化反応、 ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ｅ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｆ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元 反応、 ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のア ルコキシ官能基への転化反応、 ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｌ）ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への転 化反応、 ｍ）ホルミル基のＣＨ₂−ＣＯ₂ａｌｋ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂ａｌｋ官能基（ａ ｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）への、次いで適当な らば相当する酸への転化反応、 ｎ）ホルミル基の−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ’基への転化、次いで適当ならば−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ａ基への転化反応、 らばＳ−Ａ’基（ａｌｋ及びＡ’は上で示した意味を有する）への転化反応、 ｐ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応、 ｑ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成させて相当する 塩を得るための反応、 ｒ）ラセミ体を分割された生成物とする分割反応 の一つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（ このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマ ー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る）の製造方法にある。 このような置換基のその他の置換基への転化反応は前記のような出発物質のみ ならず中間体物質について行ってから上記の方法で示した反応に従う合成を続け ることができることに注目されたい。 本発明を実施するための好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で実 施することができる。 式(III)の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原子を表わすが 、塩素又は沃素原子を表わすことができる。上記の式（II）、（IV）、（XVI） 、(XIII)及び(XIV)のイミダゾール化合物（式(XIII)及び(XIV)の化合物の場合に は、ＷがＰを表わすとき、窒素原子の脱保護を行った後に）と上記の式(III)の 化合物とを縮合させてそれぞれ上記の式（IV）、（VII）（ＷがＰを表わすとき ）、（XV）及び（Ｉ₁）の化合物を得るための反応は、例えばジメチルホルムア ミド又はジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジ メチルスルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流下に又は周囲温度で、好まし くは撹拌しながら実施することができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナ トリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若し くはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート又はナトリウ ム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。 前記の式（IV）の化合物の式（Ｖ）の化合物へのハロゲン化反応は、当業者に 知られた通常の条件下で、特にＣＨ₂Ｃｌ₂中でＮＢＳを、又は酢酸中でＢｒ₂を 使用する臭素化によって行うことができる。 前記のような式（Ｖ）、（VII）及び（IX）の化合物は、ｎＢｕＬｉ又は臭化 エチルマグネシウムのような有機金属化合物との反応によってハロゲン原子上で のハロゲン−金属交換反応に、ＢｕＬｉについてはほぼ−７８℃の温度で、また 臭化エチルマグネシウムについては周囲温度で、テトラヒドロフランのような溶 媒中で付すことができる。 式（Ｖ）又は（IX）の化合物の式（XI）の化合物へのＣＯ₂を使用するカルボ キシル化反応及びジメチルホルムアミドを使用するホルミル化反応は、当業者に 知られた通常の条件に従って、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で実施す ることができる。 Ｌ₁は、Ｒ"₁が前記のようなＲ₁の意味（そのあり得る反応性官能基は保護基に より保護されていてもよい）から選択される相当する意味を表すようなアルキル 基を表す。 前記のような式（Ｖ）又は（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させて前 記のようなそれぞれ相当する式（XI）の化合物を得る反応は、金属化剤として臭 化エチルマグネシウムをテトラヒドロフラン中で周囲温度で使用して同等の態様 で行うことができる。 式(VII)の化合物と式(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物との反応は、当業者に知ら れた通常の条件下で、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で実施すること ができる。 前記のようなＰにより保護された式(XIII)及び(XIV)の化合物のアミン官能基 は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、Ｐが−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂− Ｓｉ（ＣＨ₃）₃基を表すときは、水素原子はトリフルオル酢酸中で又は弗化物イ オンの存在下に遊離にすることができる。 けん化反応は、当業者に知られた通常の方法で、例えば、メタノール若しくは エタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若し くはカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。 式(XIII)の化合物の式(XIV)の化合物への還元又は酸化反応は、当業者に知ら れた通常の方法に従って行うことができる。 上記した反応において、操作は下記の態様で行うことができる。 ‐式（XX）の化合物と式(XXI)の化合物を反応させて式(XXII)の化合物を得るた めの反応は、例えば塩化メチレンのような溶媒中で例えばアンバーライトのよう な酸性触媒の存在下に実施し、次いで例えば酢酸及び塩化メチレン中で水素化硼 素ナトリウムを使用して還元することにより行うことができる。 ‐式(XXII)又は(XXI)の化合物と式(XXIII)の化合物を反応させて式(XXIV)又は(X XIVa)の化合物をそれぞれ得るための反応は、例えばテトラヒドロフラン又は塩 化メチレンのような溶媒中でピリジン若しくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリ ウム若しくはカリウムのような塩基の存在下に行うことができる。 ‐式(XXIV)又は(XXIVa)の化合物と式(XXV)の化合物を反応させて式(XXVI)又は(X XVIa)の化合物をそれぞれ得るための反応は、メタノール又はエタノールのよう なアルコール中でトリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下に行うこ とができる。 ‐式(XXVI)又は(XXVIa)の化合物のそれぞれ式（Ｉ₂）又は(XXVIb)の化合物への 環化は、例えば、酢酸エチル中でプロパンホスホン酸無水物のような無水物の存 在下に行うことができる。 ‐式(XXVIa)の化合物と式(III)の化合物との反応は、式(III)の化合物と式（II ）、（VI）、（XVI）、(XIII)及び(XIV)のイミダゾールとの縮合反応について上 で示した反応と同等の態様で行うことができる。 Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｒ"'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃及びＲ"₃の意味に従って、式（IX）、（XI） 、(XIII)、（XIV）、（XV）、（XIX）、（Ｉ₁）及び（Ｉ₂）の化合物は式（Ｉ） の化合物を構成し又は構成せず、しかして上に示した反応ａ）〜ｒ）の反応の一 つ以上に付すことによって式（Ｉ）の化合物を与えることができ、又は式（Ｉ） のその他の化合物に転化させることができる。 従って、前記の反応の化合物のいくつかが有し得る種々の反応性官能基は、必 要ならば、保護することができる。例えば、それらは、適当な保護基により保護 することができるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモ ノアルキルアミノ基である。 反応性官能基の保護の例の限定的でないリストを以下に挙げることができる。 ‐ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔ−ブチル、トリメチルシリル 、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジ ル又はアセチル基により保護することができる。 ‐アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル 、フタルフタルイミド基又はペプチドの化学において知られた他の基により保護 することができる。 ‐ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール 若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレ ンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保 護することができる。 ‐前記した化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば１−エチル−３−（ジメチ ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に塩化メチレン中で周囲温度 で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。 ‐酸官能基は、例えば容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ− ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成された エステルの形で保護することができる。 前記した式（IX）、（XI）、(XIII)、（XIV）、（XV）、(XIX)、（Ｉ₁）及び （Ｉ₂）の化合物が所望ならば又は必要ならば受けることができる反応は、例え ば以下に示すように行うことができる。 ａ）上記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って行う ことができる、あり得るカルボキシ官能基のエステル化反応を受けることができ る。 ｂ）前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望な らば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノールのようなアル コール媒体中で苛性ソーダ若しくはカリにより又は塩酸若しくは硫酸による酸又 はアルカリ加水分解によって行うことができる。 ｃ）式（ここで、Ｅ₁は置換されていてよく且つ保護されていてもよいアルキル基を表 すことができる） のエステル官能基のホルミル基への転化反応は、実験の部に記載するように、又 は当業者に知られた通常の方法に従って、特にエステルを酸にけん化し、次いで 例えば塩化チオニルの作用により酸クロリドに転化し、次いで例えばパラジウム での水素化による還元によって行うことができる。 ｄ）前記の化合物のあり得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた 通常の条件下で、例えば、硫酸、氷酢酸及び水の混合物（これらの化合物は好ま しくは等割合である）のような酸媒体中又は苛性ソーダ、エタノール及び水の混 合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基に転化することができ る。 ｅ）前記の化合物のあり得るアルキルチオ基は、所望ならば、当業者に知られ た通常の条件下で、例えば、過酢酸若しくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸 を使用して、又は、例えば塩化メチレン若しくはジオキサンのような溶媒中で周 囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムを使用して相当するスルホキシ ド又はスルホン官能基に転化することができる。 スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸の ような反応剤との等モル混合物によって促進させることができる。 スルホン官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のよう な反応剤の過剰量との混合物によって促進させることができる。 ｆ）前記の化合物のあり得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は 、所望ならば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還元することが できる。あり得るエステル化されたカルボキシ基は、所望ならば、当業者に知ら れた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチ ルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによりアルコール官能 基に還元することができる。 前記の化合物のあり得る遊離のカルボキシ官能基は、所望ばらば、特に水素化 硼素によりアルコール官能基に還元することができる。 ｇ）前記の化合物のあり得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望なら ば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で 三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により、又は還流下の 水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官 能基に転化することができる。 ｈ）前記の化合物のあり得るアルコール官能基は、当業者に知られた通常の条 件下で酸化することによりアルデヒド又は酸官能基に、例えば、アルデヒドを得 るために酸化マンガンを、又は酸を生成させるためジョーンズ試薬を作用させる ことによりアルデヒド又は酸官能基に転化することができる。 ｉ）ｊ）ホルミル基のカルバモイル基への及びカルバモイル基のニトリル基へ の転化反応は、特に、当業者に知られた通常の条件に従って、例えばケトニトリ ルを経由し、アミンによる置換（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７１，ｐ．７３３） によってＲ₃及びＲ₄について行われる。 ｋ）前記の化合物のあり得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られ た通常の条件下で、例えば以下の参照文献：Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３３，３３７（１９７１）コジマ他に記載の方法で示されるように 、ニトリル官能基に例えばナトリウムアジド又はトリアルキル錫アジドのような 金属アジドを付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる 。 カルバメートの尿素への転化反応、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化は、例えば、適当なアミンの存在下に例えばトルエンのような溶媒 の還流条件下に行うことができることに注目できる。 ｌ）ハロゲン化基のホルミル基への転化は、所望ならば、特に、有機溶媒中で 例えば臭化エチルマグネシウムのような有機金属誘導体を作用させることにより 実施することができる。 ｍ）ホルミル基のＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂ａｌｋ基への転化は、ウイチッヒ反応に より水素化ナトリウムの存在下に適当なホスホニウム塩を縮合させることにより 行うことができる。酸への転化は、例えばアルコール媒体中で苛性ソーダのよう な塩基を使用する加水分解により行うことができる。 ｎ）ホルミル基の−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ’基への転化は、上で示したようなウイチ ッヒ反応により行うことができる。−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ａ’基への転化は、例えば 酸化白金のような触媒の存在下に水素を使用して還元することにより行われる。 ホルミル基のＣＨ₂ＯＨ基への転化は例えば水素化硼素ナトリウムのような還 元剤をエタノール中で周囲温度で使用して行うことができることに注目されたい 。また、−ＣＨ₂−ＳＲ基への転化は、ハニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基の存在下に アルコールに塩化メシルを作用させて予め製造した中間体メシレートに適当なＲ −ＳＨチオールを作用させることにより行うことができる。 ｏ）Ｓ−ａｌｋ置換基のスルホキシドへの酸化は、例えばｍ−クロル過安息香 酸の作用により行うことができる。チオールの転化は、例えば、トリフルオル酢 酸無水物の存在下にプメラー反応により達成される。ＳＨ置換基のＳＺ₂への転 化は、ハロゲン化誘導体Ｈａｌ−Ｚ₂、例えばヨードシクロヘキサンの作用によ り達成することができる。 前記した反応は当業者に知られた通常の方法により実施できることを理解され たい。 ｐ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の 条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、 ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行われる酸加水分解により或いは接 触水添により行うことができる。 フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。 使用できる種々の保護基のリストは、例えばフランス特許ＢＦ２，４９９，９ ９５号に見出すことができる。 ｑ）前記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、無 機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応に付すことができ る。 ｒ）前記の化合物のあり得る光学活性化合物は、当業者に知られた通常の方法 に従うラセミ体の分割により製造することができる。 上記のような種々の反応の例を後記の実施例の製造例において示す。 前記した式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩は、有益な薬 理学的性質を有する。 上記の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体に対して拮抗性を付与されて おり、従って特にエンドセリンの作用、特にエンドセリンにより誘発される血管 収縮作用及び昇圧作用の阻害剤である。特に、エンドセリンの血管収縮活性を除 去して、抗虚血作用が注目できる。 また、式（Ｉ）の化合物は、全ての細胞のタイプ、特に平滑筋細胞、線維芽細 胞、神経細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激作用に抵抗することがで きる。 これらの性質は、これらの化合物を治療上使用するのを正当化させるものであ り、しかして本発明の特定の主題は上記の式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ） の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の 形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或 いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。 従って、本発明のさらに特定の主題は、 Ｒ₁がメトキシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキソラン、ジ オキサン、ジチオラン、チエニル又はフリルの一つを表し、 Ｒ₂が ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されたアルキルチオ基か、或 いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により、又は遊 離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により、又は多くとも６個の炭素原子 を含有するアルキル、アルケニル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基（これら 自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は 遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）により置換 されたシクロヘキシルチオ、シクロペンチルチオ又はピペリジニルチオ基のいず れか 表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙがジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子により置換さ れていてもよい）を表す 上記のような式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ ミ又は光学活性異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容 できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。 本発明の全く特定の主題は、下記の化合物名： ・４−（（４−（カルボキシメチレン）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１ Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸 ・４−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｃｉｓ−４−（（（２−（（カルボキシメトキシ）メチル）シクロヘキシル） メチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（ １，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−シ クロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（ ２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−１−（（６−クロル−１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル）−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸のジナトリウム塩 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩 に相当する式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機若しくは有機 酸又は無機若しくは有機塩基との付加塩からなる薬剤にある。 本発明の主題である薬剤は、例えば、全ての血管痙縮の治療、脳出血後の血管 痙縮の治療、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療並びに腎不全の治療に使用する ことができる。また、これらは、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療、血管形成術後 の狭窄の再発の予防、心臓及び血管の線維症の予防、アテローム性硬化症及びあ る種の高血圧、例えば特に肺動脈高血圧の治療並びに喘息の治療に使用すること ができる。 本発明の主題である薬剤は、また、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニュ ーロン保護剤として使用することができる。 本発明は、前記した薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成 物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に或いは皮膚若しくは粘 膜に対する局部的な適用又は静脈内若しくは筋肉内経路による注射によるような 局所経路で投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい るあらゆる製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬 、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供でき る。それら通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通 常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物 性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、 分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。 通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成 人について経口投与で１日当たり１〜３００ｍｇ又は静脈内経路で１日当たり１ 〜１００ｍｇであってよい。 式（II）及び(XVI)のある種の出発物質は、既知であり、また例えばヨーロッ パ特許ＥＰ１６８，９５０に記載のように製造することができる。 式（II）及び(XVI)のその他の出発物質は、特に、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４ ６５，３６８に記載のように又は後記の実験の部に記載の実施例において製造す ることができる。 式（II）及び(XVI)のある種の出発物質、例えば式（II）の下記の化合物：２ −プロピルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−エチルイミダゾ ール及び２−メチルイミダゾールは市販の物質である。 式(XVI)の市販の物質の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８又はＥ Ｐ０，５０３，１６２に示されている。 特に、式（II）及び(XVI)のある種の化合物は、例えば式（II）の化合物を前 記したような条件下で行われる上記のａ）〜ｒ）で説明した反応の一つ以上に付 すことによって式（II）の化合物から製造することができる。 また、式(XVI)のある種の化合物は、前記したような式（II）の化合物をモノ ハロゲン化して次式（Ｐ₁） （ここで、Ｒ'₁及びＰは式（II）の化合物について示した意味を有する） の化合物となし、この式（Ｐ₁）の化合物を当業者に知られたハロゲン−金属反 応に従って交換した後、当業者に知られた方法により、特に例えば、式（IX）の 化合物を式（XI）の化合物に至る前記したのと同じタイプの反応に従って、適当 な親電子試薬と反応させることによって得ることができる。 また、式(XVI)のある種の化合物は、下記の反応式に従って製造することがで きる。 さらに、式(XVI)のある種の化合物は、下記の反応式に従って製造することが できる。 また、式(XVI)のある種の化合物は、下記の反応式に従って製造することがで きる。 ２，４，５−トリブロムイミダゾールのような式（VI）の出発物質又は式（XX ）及び(XXI)の出発物質は、市販の物質であるか又は当業者に知られた通常の方 法により製造することができる。 式（Ｘ）の出発物質、例えば下記のものは市販の物質である。 ‐クロルぎ酸メチル ‐クロルぎ酸ベンジル ‐クロルぎ酸イソブチル ‐クロルぎ酸エチル ‐クロルぎ酸Ｎ−プロピル 式(VIIIa)及び(VIIIb)の出発物質、特に下記のものは市販の物質である。 ・式(VIIIa)の化合物： ベンズアルデヒド又はブタナール ・式(VIIIb)の化合物： 塩化ベンゾイル又はブチリル 式(III)の化合物のいくつかの製造方法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６ ５，３６８に記載されている。 また、式(III)の化合物の製造例は文献に記載されており、それらの例は、特 に米国特許第４，８８０，８０４号又は例えば参照文献“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｉｎｄｕｓｔｒｙ”１９８７年９月７日、ハワード及びコルクホーン、 ｐ．６１２〜６１７に示されている。 特に、塩化６−クロルピペロニルである式(III)の化合物は、ＡＣＲＯＳ社か ら市販されている。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、式（IV）、（Ｖ）、 （IX）、（XI）及び(XIII)の化合物にある（但し、式（IX）及び（XI）の化合物 において、ＷはＣＨ₂−Ｙ’基を表わし、Ｙ’はジオキソール基により置換され ているフェニル基（ハロゲン原子及び多くとも４個の炭素原子を含有するアルコ キシ若しくはアルキル基から選択される別の置換基により置換されていてもよい ）を表わすものとする。また、あり得る反応性官能基は保護基により保護されて いてよい）。 従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる 疾病の治療を意図した製薬組成物、特に、エンドセリンにより誘発される高血圧 の治療、全ての血管痙縮の治療、脳出血の後作用の治療、腎不全の治療、心筋梗 塞の治療、心不全の治療、血管形成術後の狭窄の再発の予防並びに心臓及び血管 の線維症の予防を意図した製薬組成物を製造するための前記の式（Ｉ）の化合物 の使用にある。 下記の実施例は、本発明を例示するものであって、本発明を制限するものでは ない。製造例１ ：４−ブロムシクロヘキサン酢酸エチル工程１ ：２−（４−ブロムシクロヘキシリデン）エチル酢酸エチル ８．０７ｇのホスホノ酢酸トリエチルを２０ｍｌのテトラヒドロフランに導入 し、混合物を０℃に冷却し、４０ｍｌの１モルのリチウムヘキサメチルジシラザ ンテトラヒドロフラン溶液を添加する。１５分後に、６．５ｇの４−ブロムシク ロヘキサノン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ Ｖｏｌ．１８，１９８２，ｐ．１６ ３−１６７に記載のように製造）を添加し、全体を周囲温度で１時間放置し、次 いで塩化アンモニウム飽和溶液により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、クロマ トグラフィーした後、８．５ｇの所期の化合物（無色油状物）を得た。工程２ ：４−ブロムシクロヘキサン酢酸エチル 上記の工程１で得た３ｇの化合物を１００ｍｌのエタノールに導入し、全体を 触媒としての酸化白金の存在下に水素化して、ろ過した後、２．９ｇの所期の化 合物（無色油状物）を得た。例１ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ −４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］チオ］−２− プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル工程１ ：シアン［（１−オキソブチル）アミノ］酢酸エチル ５ｇの（ヒドロキシイミノ）シアン酢酸エチル、４０ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン、１１．５ｃｍ³の無水酪酸及び２．５ｇのパラジウムを混合し、混合物を 水素雰囲気下に飽和に達するまで撹拌する。ろ過し、５×１５ｃｍ³のエチルエ ーテルですすいだ後、エーテルを蒸発させ、２００ｃｍ³のエッセンスＧを少量 づつ添加し、次いで分離し、３×１０ｃｍ³のエッセンスＧで洗浄し、ほぼ７５ ℃で乾燥する。〜１０ｃｍ³まで濃縮し、５０ｃｍ³のエッセンスＧを添加し、全 体を周囲温度で３０分間結晶化させ、次いで分離し、３×３ｃｍ³のエッセンス Ｇで洗浄し、ほぼ７５℃で乾燥する。５．７３ｇの化合物を得た。Ｍｐ＝１１０ ℃。 分析のための再結晶 得られた５４０ｍｇの化合物を５０ｃｍ³のイソプロピルエーテルに還流下に 溶解させ、溶液を撹拌し、濃縮し、周囲温度でほぼ１時間放置し、次いで分離し 、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。４４０ｍｇの所期の化合物を得た 。Ｍｐ＝１１０℃。微量分析 ：Ｃ₉Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃＝１９８．２２ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ ％計算 ５４．５３ ７．１２ １４．１３ ２４．２２ ％実測 ５４．５ ７．２ １４．０ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ₃ ＝Ｃ−ＮＨ 〜３４３０ｃｍ^-1 −Ｃ≡Ｎ 〜２２４５ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ １７５８ｃｍ^-1エステル １６９２ｃｍ^-1アミド アミドII １４９２ｃｍ^-1 工程２ ：３−アミノ−２−［（１−オキソブチル）アミノ］−３−（メチルチオ ）−２−プロペン酸エチル 上記の工程Ａで得た２０ｇのニトリルを４００ｍｌのエタノールに溶解してな る溶液に１．４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、反応媒体をほぼ−１０℃に冷 却し、これにほぼ２２ｇのメチルメルカプタンを吹き込むことにより導入する。 ０℃でほぼ７２時間撹拌する。過剰のメタンチオールを除去し、エタノールを追 い出し、次いでエッセンスＧ中でペースト状にし、ろ過し、乾燥する。２４．３ ｇの所期の化合物（無色結晶）を得た。Ｍｐ_K115＝１２０〜１２４℃。微量分析 ：Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ Ｓ＝２４６．３３ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｏ ％計算 ４８．７６ ７．３７ １１．３７ １３．０２ １９．４９ ％実測 ４８．６ ７．５ １１．４ １２．６ −ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ₃ ＝Ｃ−ＮＨ₂ ３５００，３４１２ｃｍ^-1 ＝Ｃ−ＮＨ ３３６５，３２７５ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ複合 １６６５ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｃ及びＮＨ₂ｄｅｆ １５９２ｃｍ^-1 アミドII １４８８ｃｍ^-1 ＵＶスペクトル ：ＥｔＯＨ中 Ｍａｘ． ２２０ｎｍ ε＝５５００ Ｍａｘ． ２９１−２９２ ε＝１９４００工程３ ：４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ ン酸エチル １２．９ｇの４−ジメチルアミノピリジンを９０ｃｍ³の塩化メチレンに溶解 してなる溶液を、２０．１ｇの五塩化燐を３００ｃｍ³の塩化メチレンに溶解し て成る溶液に添加し、ほぼ−７０℃に冷却する。 反応媒体をほぼ−７０℃でさらに約１５分間維持し、次いで上記の工程Ｂで得 た１２ｇの化合物を１２０ｃｍ³の塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入する 。全体を周囲温度に戻し、ほぼ２２時間撹拌し続ける。 反応混合物を２．５リットルの水＋氷中に注ぎ入れ、ほぼ６０ｇの重炭酸ナト リウムを添加して中和する。ほぼ３０分間再度撹拌し、次いでデカンテーション し、５００ｃｍ³の塩化メチレンで抽出する。塩水で洗浄し、乾燥した後、溶媒 をほぼ５０℃で追い出す。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸 エチル（９０−１０）、次いで塩化メチレン−酢酸エチル（８０−２０）で溶離 することによって精製する。溶媒をほぼ５０℃で追い出し、次いでエッセンスＧ によりペースト状にし、ろ過し、乾燥する。７．４ｇの所期の化合物（無色結晶 ）を得た。Ｍｐ_K95＝８５℃。微量分析 ：Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂ Ｓ＝２２８．３２ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｏ ％計算 ５２．６１ ７．０６ １２．２７ １４．０４ １４．０２ ％実測 ５２．７ ７．３ １２．２ １４．０ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ₃ ＝Ｃ−ＮＨ ３４４０−３２６０ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ複合ｍａｘ 〜１６７２ｃｍ^-1 複素環 １５４２−１４９８ｃｍ^-1 ＵＶスペクトル ：ＥｔＯＨ中 Ｍａｘ． ２１３−２１４ｎｍ ε＝１４５００ Ｉｎｆｌ． ２２９ｎｍ ε＝７２００ Ｍａｘ． ２８６ｎｍ ε＝１２２００ＵＶスペクトル ：ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（Ｎ／１０）中 Ｍａｘ． ２３８ｎｍ ε＝６８００ Ｍａｘ． ２７７ｎｍ ε＝９６００ ベースに復帰 −→ｍａｘ． ２９６ｎｍ工程４ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 エチル 上記の工程３で得た１０ｇの化合物と１３．５ｇの塩化６−クロルピペロニル を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに導入し、９ｇの炭酸カリウムを添加し、 全体を１００℃に１時間加熱する。反応媒体を周囲温度に冷却し、次いで氷中に 注ぎれ、得られた沈殿をろ過し、次いでイソプロピルエーテル中でペースト状に する。このようにして、９．２５ｇの所期の化合物を得た。工程５ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−（メチルスルフィニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ ルボン酸エチル 上記の工程４で得た９．２６ｇの化合物を４００ｍｌの塩化メチレンに０℃で 導入し、５．８ｇのｍ−クロル過安息香酸を添加する。周囲温度で１時間撹拌し 、反応媒体を水素化ナトリウムカリウム溶液で洗浄し、次いで塩化メチレンで抽 出し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーした後、８．８ ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８７℃。工程６ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−メルカプト−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチ ル 上記の工程５で得た８００ｍｇの化合物を１６ｍｌの塩化メチレンに導入し、 ０．５４ｍｌのトリフルオル酢酸無水物を添加する。３０分間撹拌し、次いで蒸 発乾固させ、残留物を１０ｍｌのメタノール及び４ｍｌのトリエチルアミンに溶 解させる。３０分間撹拌させ、次いでクロロホルムで抽出し、塩化アンモニウム 飽和溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。このようにして７２０ｍｇの 所期の化合物を得た。工程７ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］チオ］−２ −プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記の工程６で得た１ｇの化合物をジメチルホルムアミドに導入し、１４６ｍ ｇの水素化ナトリウムの６０％油中懸濁液を添加し、反応媒体を周囲温度で１５ 分間撹拌する。次いで、製造例１の工程２で得た１．０８ｍｇの化合物を添加し 、反応媒体を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液によ り加水分解し、酢酸エチルで抽出する。このようにして、１．１ｇの所期の化合 物（非晶質固体）を得た。例２ ：４−［［４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］チオ］−１−［（６ −クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２−プロピル− １Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ７６０ｍｇの例１の化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、５０ｍ ｌのエタノール及び２５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加し、全体を周囲温度で２時 間放置する。テトラヒドロフランとエタノールを蒸発させ、次いで反応媒体をｐ Ｈ１に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた後、残留物をエタノー ルから再結晶する。４９０ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１６６℃。例３ ：４−［５−（カルボキシペンチル）チオ］−１−［（６−クロル−１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２−（１，３−ジオキソラン−２ −イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸工程１ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−２，４，５−トリブロム−１Ｈ−イミダゾール ２５ｇの２，４，５−トリブロムイミダゾールを５００ｍｌのジメチルホルム アミドに導入し、４．３ｇの水素化ナトリウムを添加する。周囲温度で１０分間 撹拌する。次いで、反応媒体に１８．４ｇの塩化６−クロルピペロニル、次いで ２５ｇの沃化ナトリウムを添加し、周囲温度で１５分間撹拌する。 反応媒体を最後に３リットルの水中に注ぎ入れ、分離し、十分に水洗し、次い で２５０ｍｌのエタノール、２５０ｍｌのイソプロパノール、最後に２５０ｍｌ のイソプロピルエーテルで洗浄する。 乾燥した後、３１．５ｇの所期の化合物（クリーム状固体）を集めた。Ｍｐ＝ ２２５℃。ＩＲ ：ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） ＝Ｃ−ＮＨの不存在 芳香族複素環 １６２４−１５０６−１４９７−１４８５工程２ ：４，５−ジブロム−１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサアルデヒド 上記の工程１で得た２０ｇの化合物を２００ｍｌの無水塩化メチレンに導入し 、これに５００ｍｌの無水エチルエーテルを添加する。臭化エチルマグネシウム の３Ｍエチルエーテル溶液を添加し、全体を周囲温度で２０分間撹拌する。次い で、過剰（１５ｍｌ）の無水ジメチルホルムアミドを添加する。周囲温度で２時 間後に、２００ｍｌの１Ｎ塩酸により加水分解し、次いで３００ｍｌの酢酸エチ ルで３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いで乾燥 し、蒸発乾固させる。こおのようにして、１４．５ｇの所期の化合物を得た。工程３ ：４，５−ジブロム−１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）メチル］−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミ ダゾール 上記の工程２で得た化合物を２００ｍｌのトルエンに導入し、２０ｍｌのエチ レングリコールを添加し、反応媒体を終夜還流させ、次いで蒸発乾固させる。２ ００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、これを酢酸エチルで３回抽出 する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固 させる。得られた残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、ろ過し、 乾燥する。このようにして、１３．５ｇの所期の化合物（固体）を得た。Ｍｐ＝ １８８℃。工程４ ：４−ブロム−１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル］−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボキサアルデヒド 上記の工程３で得た１０ｇの化合物を２００ｍｌの無水テトラヒドロフランに 導入する。１０ｍｌの臭化エチルマグネシウム（３Ｍエチルエーテル溶液）を添 加し、反応媒体を周囲温度で２０分間放置する。次いで過剰の無水ジメチルホル ムアミドを添加する。周囲温度で２時間後に、２００ｍｌの１Ｎ塩酸により加水 分解し、３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和 溶液により洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた残留物をイソプロ ピルエーテル中でペース状にする。このようにして、７．６ｇの所期のかおごを 得た。これは精製することなく次の工程に使用する。工程５ ：６−［［１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）メチル］−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−ホルミル−１Ｈ− イミダゾール−４−イル］チオ］ヘキサン酸エチル ３．９ｇの６−メルカプトヘキサン酸エチルを２００ｍｌの無水ジメチルホル ムアミドに溶解し、１．１ｇの水素化ナトリウムの５０％油中懸濁液を添加し、 反応媒体を周囲温度で２０分間放置する。次いで、上記の工程４で得た７．６ｇ の化合物を添加し、全体を周囲温度で終夜放置する。ジメチルホルムアミドを真 空下に蒸発させ、残留物を２００ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で溶解し、２ ００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固さ せる。残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、ろ過する。このよう にして、５．８ｇの所期の化合物（固体）を得た。工程６： ４−［５−（カルボキシペンチル）チオ］−１−［（６−クロル−１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２−（１，３−ジオキソラン− ２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記の工程５で得た５．１ｇの化合物を１００ｍｌの塩化メチレンに導入し、 ５００ｍｌのメタノールを添加し、次いで２２ｇの酸化マンガン、２．２ｇのシ アン化ナトリウム及び１．５ｍｌの酢酸を分けて添加する。反応ばいたいを周囲 温度で７２時間撹拌し、次いでろ過し、塩化メチレンで洗浄する。有機相を塩化 ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた残留物 をシリカでクロマトグラフィーして３．１ｇの中間体メチルエステルを得た。こ れを２Ｎ苛性ソーダ／エタノール混合物でけん化して２．５ｇの所期の化合物を 得た。Ｍｐ＝１７５℃。例４ ：４−［５−（カルボキシペンチル）チオ］−１−［（６−クロル−１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸工程１ ：４，５−ジブロム−１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）メチル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール 例３の工程１で得た２８．２ｇの化合物を４００ｍｌのエタノールに導入し、 ２．５ｇの水素化硼素ナトリウムを添加し、２時間後に、１０ｍｌの酢酸を添加 する。１５分間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、残留物をイソプロピルエーテル中 でペースト状にし、ろ過し、２７．５ｇのクリーム状固体を得た。予め得られた ２７．５ｇを４００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３．７３ｇの水素化ナ トリウムの５０％油中懸濁液を添加し、１５分間撹拌し、４．５ｍｌの沃化ナト リウムを添加する。反応媒体を周囲温度で終夜放置し、酢酸エチルで抽出し、ク ロマトグラフィーした後、１８．７ｇの所期の化合物を得た。工程２ ：４−［５−（カルボキシペンチル）チオ］−１−［（６−クロル−１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 上記の工程１で得た化合物より出発して、例３の工程４、５及び６におけるよ うに操作を行い、これにより所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。例５ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ −４−［（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）チオ］−２−プロピル−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸エチル 例１の工程６で得た化合物及び４−ブロムシクロヘキサン酢酸エチルの代わり の６−ブロムヘキサン酸エチルから出発して、例１の工程７におけるように操作 を行う。 このようして、所期の化合物を得た。例６ ：４−（５−（カルボキシペンチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボン酸 例５の化合物より出発して、例２におけるように操作を行い、しかして所期の 化合物を得た。 Ｍｐ＝１４５℃。例７ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ −４−［（５−エトキシ−５−オキソペンチル）チオ］−２−プロピル−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸エチル 例１の工程６で得た化合物及び４−ブロムシクロヘキサン酢酸エチルの代わり の５−ブロムペンタン酸エチルから出発して、例１の工程７におけるように操作 を行う。このようして、所期の化合物を得た。例８ ：４−（４−（カルボキシブチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール −５−カルボン酸 例７の化合物より出発して、例２におけるように操作を行い、しかして所期の 化合物を得た。 Ｍｐ＝１５６℃。例９ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ −４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキシル］チオ ］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 例１の工程６で得た１．１ｇの化合物を導入し、１２７ｍｇの水素化ナトリウ ムの５０％油中懸濁液を添加し、反応媒体を周囲温度で１５分間撹拌する。次い で、製造例１の工程１で得た６５７ｍｇの化合物を添加し、反応媒体を周囲温度 で２４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液により加水分解し、酢酸エ チルで抽出し、クロマトグラフィーした後、８８０ｍｇの所期の化合物（非晶質 固体）を得た。例１０ ：４−（（４−（カルボキシメチレン）シクロヘキシル）チオ）−１−（ （６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピ ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ８８０ｍｇの例９の化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、５０ｍ ｌのエタノール及び２５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加し、反応媒体を周囲温度で ２４時間放置する。テトラヒドロフランとエタノールを蒸発させ、次いで反応媒 体をｐＨ１まで酸性化する。酢酸エチルで抽出し、次いで蒸発乾固させ、残留物 を酢酸エチルから再結晶する。このようにして、４９０ｍｇの所期の化合物を得 た。Ｍｐ＝１６８℃。例１１ ：２−ブチル−１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル］−４−［（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）チオ］−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸エチル 例１の工程４において、２−ｎ−プロピル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミ ダゾール−５−カルボン酸エチルの代わりに、ＥＰ０５０３１６２の実施例５６ の工程ｄ）に記載のように得た２−ｎ−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸エチルを使用し、しかも例１の工程７において、４ −ブロムシクロヘキサン酢酸エチルの代わりに６−ブロムヘキサン酸エチルを使 用して、例１におけるように操作を行う。このようにして、所期の化合物を黄色 油状物として得た。例１２ ：２−ブチル−４−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボン酸 例１１の化合物より出発して、例２におけるように操作を行う。このようにし て、所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１２８℃。 例１の工程６に記載のように得た１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）メチル］−４−メルカプト−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸エチル及び適当にハロゲン化された又はトシル化された誘 導体から出発して、例１の工程７及び例２におけるように操作することによって 、下記の例の化合物を製造した。例１３ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ） Ｍｐ＝１７４℃。例１４ ：４−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）チオ）−１−（（ ６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ） Ｍｐ＝１８４℃。例１５ ：４−（（（３−カルボキシシクロヘキシル）メチル）チオ）−１−（（ ６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ジアステレオマー） Ｍｐ＝１７８℃。例１６ ：ｃｉｓ−４−（（（２−（（カルボキシメトキシ）メチル）シクロヘキ シル）メチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸（ジアステレ オマー） Ｍｐ＝１７２℃。例１３〜１６の出発時に使用した反応体の製造 １）例１３の出発時に使用した４−ブロムシクロヘキシルカルボン酸エチルの製 造 ０．９ｍｌの三臭化燐を５ｍｌの（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボン 酸エチルにゆっくりと導入し、反応媒体を８０℃に６時間加熱する。全体を周囲 温度に戻し、次いで塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下 に蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シ クロヘキサン１０−９０）し、３．５１ｇの所期の化合物を得た。 ２）例１４の出発時に使用した１−（（４−トシルオキシメチル）シクロヘキシ ル）カルボン酸エチルの製造 １ｇの１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサンを１０ｍｌのジメチルホル ムアミドに溶解してなる溶液を０．９４ｇのイミダゾール及び１．８ｍｌの塩化 ジフェニルトリメチルシランの存在下に周囲温度で５時間撹拌し、次いで全体を 塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出し、塩 水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ フィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ９５−５）する。１．３１ｇのシリル 化誘導体を得た。上記のように製造した１３．０６ｇのシリル化誘導体を２６０ ｍｌのジメチルホルムアミド中で４５ｇの重クロム酸ピリジニウムと共に周囲温 度で４０時間撹拌し、次いで減圧下に部分濃縮し、反応媒体を４００ｍｌの氷冷 塩酸（１Ｎ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルで抽出し、次いで 重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下の蒸発させ、１３． １ｇの粗製の酸を得た。１２．５３ｇのこの酸を１２５ｍｌの１００°エタノー ルに溶解してなる溶液を１０ｍｌのクロルトリメチルシランの存在下に周囲温度 で７０時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフ ィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ９５−５〜８０−２０）した後、３．４ ０ｇのブロックされていないエステルを得た。 ‐トシレートの形成 ３．４０ｇの上記誘導体を１０ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液を０℃／＋ ５℃に冷却し、５．２２ｇの塩化トシルを２５ｍｌのジクロルメタンにい溶解し てなる溶液を５０分間で添加し、周囲温度で２０分間撹拌する。反応媒体を２０ ０ｍｌの１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し 、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シ クロヘキサン／ＡｃＯＥｔ２−８）し、５．５０ｇの所期のトシレートを得た。 ３）例１５の出発時に使用した１−（（３−トシルオキシメチル）シクロヘキシ ル）カルボン酸エチルの製造 ‐酸クロリドの形成 ５ｇの１，３−シクロヘキサンジカルボン酸を１０ｍｌの塩化チオニル中で３ 時間撹拌させ、過剰の反応体を留去し、残留物をトルエンで溶解し、溶媒を蒸発 させ、６．０４ｇの所期の化合物を集めた。 ‐エステルの形成 １．６９ｍｌのエタノールと５０ｍｌのテトラヒドロフランを０℃に冷却し、 １８．１２ｍｌのｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６Ｍ／ｌ ）を３０分間で添加し、０℃／＋５℃で３０分間撹拌する。この溶液を、上で得 た６．０４ｇの酸クロリドを６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液 に１０℃以下の温度で３０分間で添加する。 ‐アルコールへの還元 この温度を保持しながら、５８ｍｌのリチウムトリ（ｔ−ブトキシアルミノヒ ドリド）を３０分間で添加し、１時間撹拌し、反応媒体を１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ 、次いで酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ、残留 物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ９−１）し、１．３ ７ｇのアルコールを得た。 ‐トシレートの形成 １．３３ｇの上記のアルコールを５ｍｌのピリジン中で０℃／＋５℃に冷却し 、１．６３ｇの塩化トシルを５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を２０ 分間で添加し、周囲温度で２０時間撹拌する。反応媒体を１００ｍｌの１Ｎ塩酸 中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を下圧下に蒸 発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）し、１． ９７ｇの所期のトシレートを得た。 ４）例１６の出発時に使用した１−（（２−トシルオキシメチル）シクロヘキシ ル）カルボン酸エチルの製造 ‐エステルの形成 ２．２３ｍｌのジアゾ酢酸エチルを１６ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる 溶液を、３．０６ｇのｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジメタノールを１００ｍ ｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に数滴の三弗化硼素エチルエーテラート の存在下に周囲温度で１時間で添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌し 続け、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロ マトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン２０−８０）し、１．９ ８ｇの所期の化合物を得た。 ‐トシレートの形成 １．０１ｇの上記の化合物を５ｍｌのピリジン中で０℃／＋５℃に冷却し、１ ．００ｇの塩化トシルを５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を３０分間 で添加し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応媒体を１００ｍｌの１Ｎ塩酸中に 注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸 発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／Ａｃ ＯＥｔ２−８）し、１．３８ｇの所期のトシレートを得た。例１７ ：ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン 酸工程Ａ ：アミノ（シアン）酢酸エチル ２０ｇのシアン（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルを２００ｍｌの水に懸濁させ る。１６ｇのＮａＨＣＯ₃と１６０ｍｌの水から作った重炭酸ナトリウム飽和溶 液を周囲温度で１５分間で添加する。反応媒体を３５℃に加熱し、６８ｇのジチ オン酸ナトリウムを添加し、全体を周囲温度に戻す。媒体にＮａＣｌを飽和させ る。５００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂により５回抽出した後、有機相を乾燥し、減圧下に 乾燥し、１２．７５ｇの所期の化合物を得た。工程Ｂ ：（（アセチルオキシアセチル）アミノ）シアン酢酸エチル ２４．３ｇの塩化アセトキシアセチルを６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解 してなる溶液を、工程Ａのようにして得た２３ｇの化合物を１０ｍｌのテトラヒ ドロフランに溶解してなる溶液に１０ｍｌのピリジンの存在下に添加する。周囲 温度で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶解させ、次いで 塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をエチルエーテルから 結晶化し、２７．５９ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝８２℃。工程Ｃ ：３−（（２−（（アセチルオキシアセチル）アミノ）−３−（アミノ（ ４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−プロペン酸エチル 工程Ｂで得た２７．５９ｇの化合物を５００ｍｌのエタノールに溶解してなる 溶液に５ｍｌのトリエチルアミンの存在下に３３．４ｍｌの４−メトキシベンジ ルメルカプタンを滴下する。周囲温度で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発さ せ、次いでエチルエーテルから結晶化し、分離し、減圧乾燥する。３３．７ｇの 所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１４５℃。工程Ｄ ：２−（（アセチルオキシ）メチル）−５−（（（４−メトキシフェニル ）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 工程Ｃで得た２．３ｇの化合物を５０ｍｌの酢酸エチル中で加熱還流し、３． １６ｍｌの１−プロパンホスホン酸無水物の５０％酢酸エチル溶液を添加し、周 囲温度で３０分間撹拌し、全体を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液により中 和する。酢酸エチルで抽出し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、 エーテル中でペースト状にし、乾燥した後、２．０９ｇの所期の化合物を得た。 Ｍｐ＝１２６℃。工程Ｅ ：２−（ヒドロキシメチル）−５−（（（４−メトキシフェニル）メチル ）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 工程Ｄにおけるようにして得た２６ｇの化合物を６００ｍｌのエタノール中で １．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に５日間加熱還流する。溶媒を減圧 下に蒸発させ、残留物をエタノールで溶解し、６ｇの所期の化合物を得た。母液 を濃縮し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン ５−５）した後、９．４４ｇの追加の所期の化合物を集めた。工程Ｆ ：２−ホルミル−５−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１ Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 工程６で得た８．６ｇの化合物を３００ｍｌのジクロルメタン及び１００ｍｌ のメタノール中で４３ｇのマンガンの存在下に周囲温度で１時間撹拌する。ろ過 した後、得られた溶液の溶媒を減圧下に蒸発させ、６ｇの所期の化合物を得た。 これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｇ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−ホルミル−５−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ− イミダゾール−４−カルボン酸エチル 工程Ｆで得た３ｇの化合物を１５０ｍｌのジメチルホルムアミド中で２．５８ ｇの炭酸カリウム及び２．８７ｇの塩化６−クロルピペロニルと共に周囲温度で ５０時間撹拌する。さらに１．５ｇの塩素化された反応体を添加し、４８時間撹 拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を１５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和 水溶液で溶解し、次いで酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸 発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シクロヘ キサン２−８）し、イソプロピルエーテル中でペースト状にした後、３．７１ｇ の所期の化合物を得た。工程Ｈ ：水銀ビス（（１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−ホルミル−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）チオレート） 工程Ｇにおけるように得た２．６ｇの化合物を２．６ｍｌのアニソール及び１ ３ｍｌのトリフルオル酢酸中に含有する懸濁液を０℃に冷却する。１．１３ｇの トリフルオル酢酸水銀を添加し、反応媒体を周囲温度に戻し、２時間撹拌し、溶 媒を減圧下に蒸発させ、残留物をエタノールで溶解し、得られた水銀塩を分離し 、乾燥する。１．８３ｇの所期の化合物を集めた。工程Ｉ ：水銀ビス（（１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−エトキシカル ボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チオレート） 工程Ｈで得た５００ｍｇの化合物を１００ｍｌのトルエン中で１６５ｍｇのエ チレングリコール及び２５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸と共に加熱還流しなが ら生成する水を除去する。溶媒を減圧下に蒸発させ、形成した結晶を分離し、乾 燥する。母液を濃縮し、エチルエーテル中でペースト状にした後、追加の結晶化 した化合物を分離し、乾燥する。５４０ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８ ６℃。工程Ｊ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メルカプト−１Ｈ−イミダ ゾール−５−カルボン酸エチル 工程Ｉで得た５３０ｍｇの化合物を１００ｍｌの酢酸エチル中に含有する混合 物に硫化水素の流れを１０分間吹き込み、次いでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、 減圧下に濃縮し、５００ｍｇの所期の化合物を得た。これは次の工程にそのまま 使用する。工程Ｋ ：ｔｒａｎｓ−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（４−（（（ エトキシカルボニル）メチル）シクロヘキシル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸エチル 工程Ｊで得た５００ｍｇの化合物を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド に溶解してなる溶液に６０ｍｇの水素化ナトリウムの５０％油中懸濁液を添加し 、１５分間撹拌し、６１０ｍｇの４−ヨードシクロヘキサン酢酸エチルを添加し 、反応媒体を１６時間撹拌し続ける。５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を 添加し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発 させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シクロ ヘキサン３−７）。３８０ｍｇの所期の化合物を得た。工程Ｌ ：ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン 酸 工程Ｋで得た３８０ｍｇの化合物、２０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ及び２０ｍｌの エタノールを混合し、テトラヒドロフランを溶解するまで添加し、反応媒体を周 囲温度で２日間撹拌する。溶媒を減圧下の蒸発させ、残留物を水に溶解し、２Ｎ 塩酸によりｐＨ＝１まで酸性化し、次いでろ過し、水洗し、６０℃で減圧乾燥し 、２８０ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１７１℃。 例１７の工程Ｋの出発時において使用した４−ヨードシクロヘキサン酢酸エチル の製造工程ａ ：ｔｒａｎｓ−４−ヨードシクロシクロヘキサノール ４４ｇの７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを２５０ｍｌの５７％沃 化水素酸に、反応媒体を周囲温度に保持し、撹拌しながら４時間にわたり一滴づ つ注ぎ入れる。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出し、エーテ ル相を２００ｍｌの０．５Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥 し、溶媒を蒸発させる。９６．４７ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝５３．４℃ 。工程ｂ ：４−ヨードシクロヘキサノン 工程ａで得た５０ｇの化合物を５００ｍｌのアセトニトリルに溶解してなる溶 液に５２．４ｇの過マンガン酸カリウムを添加する。周囲温度で１６時間撹拌し 、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィ ー（ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン２０−８０）し、３６．１７ｇの所期の化合物 を得た。Ｍｐ＝４８．７℃。工程ｃ ：４−ヨードシクロヘキシリデン酢酸エチル ３２ｍｌのホスホノ酢酸トリエチルを２００ｍｌのテトラヒドロフラン中に含 有する混合物に、６．６ｇの水素化ナトリウムの６０％油中懸濁液、次いで工程 ｂで得た３６．０４ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してな る溶液をゆっくりと添加する。反応媒体を周囲温度で撹拌し続け、２ｇの水素化 ナトリウムのロットを２回添加し、次いで反応媒体を水に注ぎ入れ、１５０ｍｌ の塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して中和する。酢酸エチルで抽出し、次い で塩水で洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィー（溶離 剤：ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン３−７）することにより精製し、３８．２５ｇ の所期の化合物を得た。工程ｄ ：４−ヨードシクロヘキサン酢酸エチル 工程ｃで得た３８．２５ｇの化合物、３００ｍｌのテトラヒドロフラン及び１ ．５ｇの酸化白金、次いで５ｇの５％白金担持活性炭を含有する混合物を６００ ミリバールの圧力下に４８時間水素化する。ろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発さ せ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサ ン１０−９０）し、２７．１０ｇの所期の化合物を得た。 例１７で得た化合物及び適当な酸クロリドを出発時に使用して、例１７におけ るように操作するが、ただし工程Ｅ、Ｆ及びＩを省いて実施することにより、下 記の化合物を製造した。例１８ ：ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ２−（２−フラニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 Ｍｐ＝１８５℃。例１９ ：ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 Ｍｐ＝１７１℃。例２０ ：ｔｒａｎｓ−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 Ｍｐ＝１９５℃。例２１ ：ｔｒａｎｓ−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）− ２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 Ｍｐ＝１６５℃。 沃素化誘導体の代わりに例１３におけるような４−ブロムシクロヘキシルカル ボン酸エチルを使用して、例１７におけるように操作を行って例２２の化合物を 得た。例２２ ：４−（（４−（カルボキシ）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ） Ｍｐ＝１６５℃。例２３ ：４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（ ６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジナトリウム塩（ｃｉｓ） 例１０におけるように製造した１ｇの４−（（４−（カルボキシメチル）シク ロヘキシル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸をエタノ ールから再結晶し、７８０ｍｇの純ｃｉｓ誘導体を集め、これを３１．５１ｍｌ の０．１Ｎ苛性ソーダに溶解する。溶媒を減圧下に蒸発させ、９４９ｍｇの所期 のｃｉｓジナトリウム塩を集めた。Ｍｐ＝１６６℃。例２４ ：４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（ ６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩 ０．１Ｎの苛性ソーダに代えて０．１Ｎの苛性カリを使用して、例２３におけ るように操作を行う。所期のカリウム塩を得た。Ｍｐ＞２５０℃。例２５ ：製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 例２の化合物・・・５０ｍｇ 補助剤・・・・・・１錠２００ｍｇとすのに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）薬理学的結果 １）エンドセリンのＡ受容体に対する親和性の研究 ラットの心臓（心室）から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍ Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。 ２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３０，０００Ｇで１５分間 遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離 する）。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍ ｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に懸濁させる。 その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５，０ ００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０^-5 Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の ５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、５０％抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、１０^-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定され る（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し 、減圧下にろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）として、即ち、被検受容体に結合している 比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される） として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたＩＣ₅₀（ｎＭ）を以下の表Ｉに示す。 ２）エンドセリンのＢ受容体に対する親和性の研究 ラットの後部皮質＋小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。 ２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３０，０００Ｇで１５分間 遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離 する）。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍ ｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に懸濁させる。 その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５，０ ００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０^-5 Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の ５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、５０％抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、１０^-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定され る（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間入れ 、減圧下にろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）として、即ち、被検受容体に結合している 比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される） として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたＩＣ₅₀（ナノモル）を以下の表IIに示す。 ３）髄質切除ラットにおけるエンドセリンの拮抗活性の試験 雄のスプラーグ・ダウレイ種ラット（２５０〜３５０ｇ）を麻酔させる（ナト リウムペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路で注射した）。動物を補 助呼吸状態に置き、迷走神経の両側切断を行う。次いでラットについて髄質切除 する。 動物の頸動脈に導入され且つ圧力センサー及びアンプを経由して記録装置（ゴ ウルド社、圧力プロセッサー）に接続されたヘパリンカテーテル（ＰＥ５０）に よって平均動脈圧を記録する。被検分子の注入を可能にさせるためにカテーテル を外陰部の静脈内に導入する。安定化時間（約１５分間）の後、被検化合物又は 溶媒を、２分毎に注入される一定の範囲（０．１−０．３−１−３−１０μｇ／ ｋｇ）の薬量を増加させたエンドセリンを投与する１０分前に注入する。 被検化合物の拮抗活性は、３及び１０μｇ／ｋｇの薬量のエンドセリンにより 誘発される圧力増加の抑止率（％）により評価される。結果 ４）ラットの分離した大動脈でのエンドセリンの拮抗活性の明確化 ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）により麻酔させ、次いで瀉血さ せた雄のウイスター種ラット（ほぼ３５０ｇ）（ＩＦＦＡ ＣＲＥＤＯ、フラン ス）から胸大動脈を切除する。大動脈を生理学的溶液に周囲温度で素早く入れる 。１〜２ｍｍのリング状物を次の生理学的溶液（ｍＭで表わした組成：ＮａＣｌ ：１１８．４；ＫＣｌ：４．７；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ：１．２；ＣａＣｌ₂・２ Ｈ₂Ｏ：２．５；ＫＨ₂ＰＯ₄：１．２；ＮａＨＣＯ₃：２５；グルコース：１０． １）を入れた分離器官用浴に入れ、媒体を３７℃に保持し、酸素（９５％）と二 酸化炭素（５％）の混合物により酸素を供給する。賦課した初期の圧力は２ｇで あり、リング状物を６０〜９０分間放置する。３μＭの濃度のノルアドレナリン を２回続けて添加することにより参照のための収縮を生じさせるが、第二の応答 が参照のための収縮の役目を果たす。基準線に戻した後、一定の濃度の被検化合 物と共にインキュベーションを行い、次いで累積濃度のエンドセリンを５分毎に 添加する（１〜１０００μＭの濃度）。被検化合物により誘発された抑止は、２ 点：１０及び３０ｎＭの濃度のエンドセリンの間の対照曲線の反応性と比較した 減少率％として計算される。結果 ５）雌のマウスにおけるエンドセリン（ＥＴ１）のＩＶ注射により誘発される突 然死に対する保護 致死量のＥＴ１（１０ｎＭ／ｋｇ、ＩＶ）を雌のマウスに注射する。溶媒又は 被検分子をエンドセリンの投与の１０分前（ＩＶ経路）又は３０分前（ＰＯ経路 ）に注射する。保護は、ＥＤ₅₀（５０％有効薬量、即ち、対照群と比較して死亡 率を５０％まで現象できる薬量）として計算される。結果 ＮＴは“試験せず”を意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ 409/14 ２３３ 409/14 ２３３ (72)発明者 ザン，ジドン フランス国 エフ75013 パリ，アブニュ レオン ボレ，17ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ） ｛ここで、 Ｒ₁は、１個以上のヒドロキシル若しくはアルコキシ基により置換されていて もよいアルキル基（ここで、アルキル及びアルコキシ基は線状若しくは分岐状で あり、多くとも６個の炭素原子を含有する）又は３〜７員よりなり、酸素、硫黄 及び窒素原子から選択される１個以上の同一若しくは異なった複素原子を含有で きる飽和若しくは不飽和の環状基を表わし、 Ｒ₂及びＲ₃は、同一であっても異なっていてもよく、共に酸官能基又は酸性の 等価の官能基を表わすか又は有し、 Ｙはジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子並びに多くと も４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基から選択される他の置換 基により置換されていてもよい）を表わす｝ の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ アステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ２． Ｒ₁及びＹが請求項１に記載の意味を有し、Ｒ₂及びＲ₃が同一であっても 異なっていてもよく、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ シ基又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表わし又は有する請求項 １に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エ ナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の 化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ３． Ｒ₁が、１個以上のヒドロキシル若しくはアルコキシ基により置換されて いてもよいアルキル基（ここでアルキル及びアルコキシ基は線状若しくは分岐状 であり、多くとも６個の炭素原子を含有する）、３〜６員のシクロアルキル基（ １若しくは２個の酸素、窒素若しくは硫黄原子を含有し得る）、チエニル又はフ リル基を表し、 Ｒ₂が式：−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−Ａ （ここで、ｎは０〜４の整数を表し、Ｓは硫黄原子を表し、 Ａは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換された多くとも１０個の炭素 原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基か、或いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により、又は遊 離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により、又は多くとも６個の炭素原子 を含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルコキシ若しくはアルキ ルチオ基（酸素又は硫黄原子により中断されていてもよい。また、それら自体は 遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離の 若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）により置換された ５又は６員よりなるシクロアルキル基（１個又は２個の酸素又は窒素原子を含有 できる）のいずれか を表す） の基を表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙが請求項１に記載の意味を有する 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能 なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並び に式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ４． Ｒ₁が下記の基：メトキシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジ オキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チエニル又はフリルの一つを表し、 Ｒ₂が ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されたアルキルチオ基か、或 いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により、又は遊 離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により、又は多くとも６個の炭素原子 を含有するアルキル、アルケニル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基（これら 自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は 遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）により置換 されたシクロヘキシルチオ、シクロペンチルチオ又はピペリジニルチオ基のいず れか 表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙがジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子により置換さ れていてもよい）を表す 請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物｛式（Ｉ）の化合物は全ての 可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝ 並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び無機塩基との付加塩。 ５． Ｒ₁がメトキシメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチル、ｔ−ブチル又はジオキソラン基を表し、 Ｒ₂が ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換され た３、４又は５個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキルチオ基か、或 いは ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により又は多く とも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基（これら自体は遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されてい る）により置換されたシクロヘキシルチオ基のいずれか 表し、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基を表し、 Ｙがジオキソール基により及びハロゲン原子により置換されたフェニル基を表 す 請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物｛式（Ｉ）の化合物は全ての 可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝ 並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び無機塩基との付加塩。 ６． 下記の化合物名： ・４−（（４−（カルボキシメチレン）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１ Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（５−カルボキシペンチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 ・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４ −（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ ール−５−カルボン酸 ・４−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｃｉｓ−４−（（（２−（（カルボキシメトキシ）メチル）シクロヘキシル） メチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（ １，３−ジオキラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−シ クロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・ｔｒａｎｓ−３−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１ −（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（ ２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−カルボキシシクロヘキシル）チオ）−１−（（６−クロル−１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（２−フラニル）−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸のジナトリウム塩 ・４−（（４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸のジカリウム塩 に相当する請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 ７． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ・次式（II） （ここで、Ｒ'₁はＲ₁について請求項１で示した意味（ただし、あり得る反応性 官能基は保護基により保護されていてもよい）を有する） の化合物に次式(III)（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｙ’はＹについて請求項１で示した意 味（ただし、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）を有 する ） の化合物を反応させて次式（IV） （ここで、Ｒ'₁及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、式（IV）の化合物をハロゲン化反応に付して次式（Ｖ） （ここで、Ｒ'₁、Ｈａｌ及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次式（VI） （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有する） の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させるか又は保護基Ｐを作用さ せて次式(VII) （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有し、Ｗは−ＣＨ₂−Ｙ’（Ｙ’は上で定 義した通りである）又は窒素の保護基を表すＰのいずれかを表す） の化合物を得、式(VII)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いでジメ チルホルムアミドとの反応又は次式(VIII_a)若しくは(VIII_b) Ｌ₁−ＣＨＯ (VIII_a) Ｌ₁−ＣＯ−Ｃｌ (VIII_b) （ここで、Ｌ₁は保護されたアルコキシ又はヒドロキシ基により置換されていて よい多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表す） の親電子性試薬との反応に付して次式（IX） （ここで、Ｈａｌ及びＷは上で示した意味を有し、Ｒ"₁はアルキルカルボニル、 ホルミル又はヒドロキシアルキル基（このアルキル基は請求項１で示した意味を 有し、そのあり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）を表す ） の化合物を得、この式（Ｖ）及び（IX）の化合物をそのハロゲン原子の一つにつ いてハロゲン−金属交換反応に付し、次いでＣＯ₂又はＤＭＦ又は次式（Ｘ） （ここで、ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す） の親電子性化合物との反応に付して次式（XI）（ここで、Ｒ"'₁は前記のようなＲ'₁及びＲ"₁を表し、Ｈａｌ及びＷは上で示し た意味を有し、Ｚ₃は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基又はホルミ ル基を表す） の化合物を得、式（XI）の化合物を次式(XII) Ａ’−Ｓ−Ｍ (XII) （ここで、Ｓは硫黄原子を表し、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のような金属 を表し、Ａ’は請求項３に記載のようなＡ（あり得る反応性官能基は保護基によ り保護されていてもよい）を表す） の化合物との反応に付して次式(XIII) （ここで、Ｒ"'₁、Ｙ’、Ａ’、Ｚ₃及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、式(XIII)の化合物を、そのＺ₃がホルミル基を表すときは、酸化 反応に付して次式(XIV) （ここで、Ｒ"'₁、Ａ’及びＷは上で示した意味を有し、Ｚ₄はシアノ基又は遊離 の若しくは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル 基によりエステル化されたカルボキシ基を表す） の化合物を得、式(XIII)又は(XIV)の化合物を、Ｗが前記のようなＰを表すとき は、前記のようなＰにより保護されたアミン官能基を遊離化した後に、前記のよ うな式(III)の化合物と反応させて次式（XV） （ここで、Ｒ"'₁、Ａ’及びＹ’は上で示した意味を有し、Ｒ"₃は前記のような Ｚ₃又はＺ₄を表す） の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有し、Ｒ'₂及びＲ'₃はそれぞれＲ₂及びＲ₃に ついて請求項１で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護基により保 護されていてもよい）を有する） の化合物を前記のような式(III)の化合物との反応に付して次式（Ｉ₁） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次(XVII)（ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を加水分解反応に付して次式(XVIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有し、Ｚ₅及びＺ₆の一方又は両方は遊離の又 はエステル化されたカルボキシ基を表し、適当ならばＺ₅及びＺ₆の他方はＣＮの 意味を保持する） の化合物を得、式(XVIII)の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させて 次式(XIX) （ここで、Ｒ'₁、Ｙ’、Ｚ₅及びＺ₆は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次式（XX） Ｙ’−ＣＨＯ (XX) （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を次式(XXI) の化合物と反応させ、中間体イミンを還元した後、次式(XXII) （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXIV) （ここで、Ｙ’及びＲ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXV) Ａ’−Ｓ−Ｈ (XXV) （ここで、Ａ’は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXVI) （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式（Ｉ₂） （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物に環化するか、或いは ・次式(XXI) の化合物に次式(XXIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を作用させて次式(XXIVa) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXV) Ａ’−Ｓ−Ｈ (XXV) （ここで、Ａ’は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXVIa)（ここで、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式(XXVIb) （ここで、Ｒ'₁及びＡ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(III) （ここで、Ｈａｌ及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を作用させて前記のような式（Ｉ₂）の化合物を得、式（IX）、（XI） 、(XIII)、（XIV）、（XV）、（XIX）、（Ｉ₁）及び（Ｉ₂）の化合物は式（Ｉ） の化合物を構成でき、さらに式（Ｉ）の化合物又は他の化合物を得るためには、 これらの化合物に所望により及び必要ならば下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）エステル官能基のホルミル官能基への転化反応、 ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ｅ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｆ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元 反応、 ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のア ルコキシ官能基への転化反応、 ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｌ）ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への転 化反応、 ｍ）ホルミル基のＣＨ₂−ＣＯ₂ａｌｋ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂ａｌｋ官能基（ａ ｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）への、次いで適当な らば相当する酸への転化反応、 ｎ）ホルミル基の−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ’基への転化、次いで適当ならば−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ａ基への転化反応、 らばＳ−Ａ’基（ａｌｋ及びＡ’は上で示した意味を有する）への転化反応、 ｐ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応、 ｑ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成させて相当する 塩を得るための反応、 ｒ）ラセミ体を分割された生成物とする分割反応 の一つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（ このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマ ー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る）の製造方法。 ８． 請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合 物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からな る薬剤。 ９． 請求項８に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組 成物。 １０． 新規な工業用化合物としての、式（IV）、（Ｖ）、（IX）、（XI）及び (XIII)の化合物（ただし、式（IX）及び（XI）の化合物において、ＷはＣＨ₂− Ｙ’基を表わし、Ｙ’はジオキソール基により置換されているフェニル基（ハロ ゲン原子及び多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ若しくはアルキル基 から選択される別の置換基により置換されていてもよい）を表わすものとする。 また、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）。 １１． エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬 組成物、特に、エンドセリンにより誘発される高血圧の治療、全ての血管痙縮の 治療、脳出血の後作用の治療、腎不全の治療、心筋梗塞の治療、心不全の治療、 血管形成術後の狭窄の再発の予防並びに心臓及び血管の線維症の予防を意図した 製薬組成物を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物 の使用。