DE69526726T2 - Tetrasubstituierte imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als medikamente und diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents
Tetrasubstituierte imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als medikamente und diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue tetrasubstituierte Imidazolderivate, ihr Herstellungsverfahren, die erhaltenen neuen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Medikamente und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
- Die Schriften EP-A-503162, EP-A-560177, EP-A-577025 und EP-A-577023 beschreiben Imidazolderivate als Antagonisten des Angiotensin II.
- Die vorliegende Erfindung hat zum Gegenstand die Produkte der Formel (I):
- worin
- R&sub1; einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkylthiorest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
- R&sub2; entweder darstellt einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, oder einen Rest
- worin Z darstellt einen Carboxyrest in freier Form, in Form eines Salzes mit einer mineralischen oder organischen Base oder in Form eines Esters mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R&sub3; den Rest
- darstellt, worin
- XD darstellt ein Sauerstoffatom oder einen Rest
- worin D&sub1; und D&sub2;, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom oder einen Nitrorest darstellen,
- und R5D darstellt
- i) den Rest -CHY&sub1;Y&sub2;, worin
- Y&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt
- und Y&sub2; darstellt einen Carboxyrest in freier Form, in Form eines Salzes mit einer mineralischen oder organischen Base oder in Form eines Esters mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen;
- die linearen oder verzweigten Alkylthio-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinylreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
- oder die Phenylthio-, Phenylsulfonyl- oder Phenylsulfinylreste, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
- ii) den Rest
- worin Y&sub3; einen Hydroxyrest, gegebenenfalls in Salzform, einen linearen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
- iii) wenn XD ein Sauerstoffatom darstellt, stellt R5D einen Aminorest dar, gegebenenfalls substituiert mit einem Tetrazolylrest oder mit einem oder zwei linearen oder verzweigten Alkylresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, selbst gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Phenyl- oder Cyclohexylresten,
- R&sub4; darstellt den Rest -SO&sub2;-NH&sub2;,
- -SO&sub2;-NH-CO&sub2;Et, -SO&sub2;-NH-CO&sub2;H, SO&sub2;-NH-CO&sub2;Pr,
- mit L, das -O- oder -NH- darstellt,
- wobei es sich versteht, dass die Schwefelatome in den Produkten der Formel (I) gegebenenfalls in Form von Sulfon oder Sulfoxid oxidiert sein können, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorliegen, sowie die Additionssalze besagter Produkte der Formel (I) mit den mineralischen und organischen Säuren oder mit den mineralischen und organischen Basen.
- In den Produkten der Formel (I) und im Folgenden:
- - bezeichnet der Ausdruck linearer oder verzweigter Alkylrest vorzugsweise die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, kann aber auch einen Pentyl- oder Hexylrest und insbesondere Isopentyl und Isohexyl darstellen,
- - bezeichnet der Ausdruck Halogenatom vorzugsweise das Chloratom, kann aber auch ein Fluor-, Brom- oder Iodatom darstellen,
- - bezeichnet der Ausdruck linearer oder verzweigter Alkoxyrest vorzugsweise die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, kann aber auch einen linearen, sekundären oder tertiären Butoxyrest darstellen,
- - bezeichnet der Ausdruck Acylrest vorzugsweise einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, aber auch den Pentanoyl-, Hexanoyl-, Acryloyl, Crotonoyl oder Carbamoylrest,
- - bezeichnet der Ausdruck Acyloxyrest beispielsweise einen Rest, worin der Acylrest die oben angegebenen Werte hat, und bezeichnet vorzugsweise einen Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Benzoyloxyrest,
- - bezeichnet der Ausdruck Cycloalkylrest vorzugsweise die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl und ganz besonders die Reste Cyclopentyl und Cyclohexyl,
- - bezeichnet der Ausdruck Alkylthiorest vorzugsweise die Reste, worin der Alkylrest wie oben definiert ist, wie beispielsweise in Methylthio oder Ethylthio,
- - bezeichnet der Ausdruck Halogenalkylthiorest vorzugsweise die Reste, worin der Alkylrest wie oben definiert ist und mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie oben definiert, substituiert ist, wie beispielsweise in Bromethylthio, Trifluormethylthio, Trifluorethylthio oder auch Pentafluorethylthio,
- - bezeichnet der Ausdruck Halogenalkoxyrest vorzugsweise die Reste, worin der Alkoxyrest wie oben definiert ist und mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie oben definiert, substituiert ist, wie beispielsweise in Bromethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy oder auch Pentafluorethoxy.
- In allen Resten, die R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, wie oben definiert, darstellen können, können die Schwefelatome nicht oxidiert sein, wie in den Alkylthioresten, oder im Gegenteil oxidiert sein, um die Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste zu ergeben:
- - die Ausdrücke Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylrest bezeichnen die Reste, worin der lineare oder verzweigte Alkylrest beispielsweise die oben für den Alkylrest angegebenen Werte darstellen kann; diese Reste stellen so vorzugsweise die Reste Methylthio, Hydroxymethylthio, Ethylthio, Aminoethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl dar, können aber auch einen Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, sek.-Butylthio-, tert.-Butylthio-, Isopentylthio- oder Isohexylthiorest oder diese Reste, worin der Thiorest zu einem Sulfinyl- oder Sulfonylrest oxidiert ist, darstellen.
- Unter den Substituenten der gegebenenfalls oxidierten Alkylthio- und Alkoxyreste kann man beispielsweise die Reste Hydroxy, Alkoxy, Carboxy in freier Form, in Form eines Salzes oder in Form eines Esters, Acyl, Acyloxy, Alkyl, Phenyl, die Halogenatome anführen.
- Die Reste Carbamoyl und Amino, die einen oder mehrere der eventuellen Substituenten der in den Produkten der Formel (I) und im Folgenden definierten Reste darstellen oder tragen können, bezeichnen Reste, worin an das Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene Reste gebunden sind, die ausgewählt sind unter dem Wasserstoffatom, um den Aminorest zu ergeben; den wie oben definierten Alkylresten, um die Monoalkyl- oder Dialkylaminoreste zu ergeben, worin die linearen oder verzweigten Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei alle diese Reste gegebenenfalls substituiert sind, so wie es oben und im Folgenden angegeben ist.
- Die Reste substituiertes Carbamoyl und substituiertes Amino bezeichnen jeweils die Reste, worin das Stickstoffatom mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind unter den Resten, wie zuvor definiert, insbesondere mit dem oder den Alkylresten, die ausgewählt sind unter den Alkylresten, wie oben definiert, wie beispielsweise für Monoalkylamino in Methylamino, Ethylamino oder Isopropylamino oder beispielsweise für Dialkylamino in Dimethylamino, Diethylamino oder auch Methylethylamino, wobei diese Alkylreste gegebenenfalls substituiert sind, so wie es oben angegeben ist, wie beispielsweise die Reste Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl.
- Beispielsweise und nicht erschöpfend bezeichnet der Ausdruck Carbamoylrest die Carbamoylreste, die am Stickstoffatom mit einem oder zwei gegebenenfalls substituierten Alkylresten, so wie es oben definiert ist, substituiert sind, um insbesondere eine N-Monoalkylcarbamoylgruppe, wie N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl; oder eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, wie N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl; eine N-(Hydroxyalkyl)carbamoylgruppe, wie N-(Hydroxymethyl)carbamoyl, N-(Hydroxyethyl)carbamoyl; Phenylcarbamoyl; Pyridylcarbamoyl; Benzylcarbamoyl; N-Methyl-N-phenylcarbamoyl; Pyridylmethylcarbamoyl zu bilden. Überdies kann man unter den substituierten Alkylresten auch die Alkylreste anführen, die mit einem wie oben definierten Carbamoylrest substituiert sind, um eine Carbamoylalkylgruppe, wie Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl, zu bilden.
- Der Aminorest kann ein Alkoxycarbonylaminorest sein, wobei dieser Rest dann vorzugsweise der tert.-Butyloxycarbonylaminorest oder der Benzyloxycarbonylaminorest ist.
- Die Amino- und Carbamoylreste können auch insbesondere mit einer oder zwei Aminosäuren substituiert sein, die ausgewählt sind unter den 20 natürlichen Aminosäuren, wie insbesondere Prolin oder beispielsweise Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin oder Phenylalanin oder eine der anderen natürlichen Aminosäuren, die dem Fachmann bekannt sind.
- Der oder die Carboxyreste der Produkte der Formel (I) können in Form eines Salzes oder eines Esters mit den verschiedenen, dem Fachmann bekannten Gruppen vorliegen, unter denen man beispielsweise anführen kann:
- - unter den Verbindungen zur Salzbildung mineralische Basen, wie beispielsweise ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder organische Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin,
- - unter den Verbindungen zur Veresterung die Alkylreste, um Alkoxycarbonylgruppen zu bilden, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei diese Alkylreste mit Resten substituiert sein können, die beispielsweise ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxy, Alkoxy, Acyl, Acyloxy, Alkylthio, Amino oder Aryl, wie beispielsweise in den Gruppen Chlormethyl, Hydroxypropyl, Methoxymethyl, Propionyloxymethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Benzyl oder Phenethyl.
- Die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit den mineralischen oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren, wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha,beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren, wie Benzensulfonsäure, und den Aryldisulfonsäuren.
- Unter den Werten, die R&sub4;, wie oben definiert, annehmen kann, kann man beispielsweise ganz besonders und nicht erschöpfend die Reste anführen:
- -SO&sub2;-NH&sub2;,
- -SO&sub2;-N=CH-N(CH&sub3;)&sub2;,
- -SO&sub2;-NH-CO&sub2;Et, -SO&sub2;-NH-CO&sub2;Pr, -SO&sub2;-NH-CO&sub2;Bu, -SO&sub2;-NH-CO&sub2;H,
- mit L, das -O- oder -NH- darstellt,
- wobei es sich versteht, dass die Schwefelatome in den Produkten der Formel (I) gegebenenfalls in Form von Sulfon oder Sulfoxid oxidiert sein können, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorliegen, sowie die Additionssalze besagter Produkte der Formel (I) mit den mineralischen und organischen Säuren oder mit den mineralischen und organischen Basen.
- Unter den Produkten, die Gegenstand der Erfindung sind, können ganz besonders die Produkte der Formel (I) angeführt werden, die den folgenden Formeln entsprechen:
- - 2-Butyl-1-((2'-(((((cyclohexylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'- biphenyl)-4-yl)methyl)-4-methylthio-alpha-oxo-1H-imidazol-5-essigsäure,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propionsäure-ethylester,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'- biphenyl)-4-yl)methyl)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazol-5-carboxamid,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-alpha-oxo-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-essigsäure,
- - 4'-((2-Butyl-5-(2-(methylsulfinyl)acetyl)-4-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N- (((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - 4-(Methylthio)-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'- biphenyl)-4-yl)methyl)-2-propyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazol-5-carboxamid,
- - 4'-((4-(Methylthio)-5-(2-(phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl- N-(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propionsäure-ethylester,
- - 4'-((2-Butyl-5-(2-((4-fluorphenyl)sulfonyl)acetyl)-4-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N-(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - 4'-((4-(Methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N- (((2-thienylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - (±)-N-(((Cyclopentylmethyl)amino)carbonyl)-4'-((4-(methylthio)-5- ((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)(1,1'-biphenyl)-2- sulfonamid,
- - (±)-N-(4'-((4-(Methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)(1,1'-biphenyl-2-yl)sulfonyl)cyclopentanpropanamid.
- Die Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass: man entweder eine Verbindung der Formel (II):
- worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und P eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom darstellt,
- einer Halogenierungsreaktion unterzieht, um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
- worin R&sub1; und P die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt, die man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion an einem der Halogenatome, dann einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IVc), (IVd) oder (IVe) unterzieht:
- worin alk einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
- worin R&sub1;, P und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben und R"&sub3; K-O-alk darstellt mit alk wie oben definiert und K stellt den Rest
- oder
- dar,
- Verbindung der Formel (V), die man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion an dem Halogenatom, dann einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) oder (IV'e) unterziehen kann:
- (-S-R")&sub2; (IV'a) oder MeSO&sub2;SR" (IV'b)
- worin R" einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt und alk', gleich oder verschieden von alk, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um die Verbindung der Formel (VII) zu erhalten:
- worin R&sub1;, R"&sub3; und P die oben angegebenen Bedeutungen haben und R"&sub2;-S-R" oder -K-O-alk' darstellt, worin R", alk' und K die oben angegebenen Bedeutungen haben, Produkt der Formel (VII), bei dem man die durch P, wie oben definiert, blockierte Aminfunktion freisetzt, dann mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt:
- worin R'&sub4; die oben für R&sub4; angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind und Hal ein Halogenatom darstellt, um ein Produkt der Formel (I&sub1;) zu erhalten:
- worin R&sub1;, R"&sub2;, R"&sub3; und R'&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder man eine Verbindung der Formel (IX):
- worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Wasserstoffatom oder den Rest R'&sub2; darstellt, der die oben für R&sub2; angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind,
- einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, unterzieht, um ein Produkt der Formel (X) zu erhalten:
- worin R&sub1;, M und R'&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
- Produkt der Formel (X), das man, wenn M ein Wasserstoffatom darstellt, einer Halogenierungsreaktion unterziehen kann, um das Produkt der Formel (XIV) zu erhalten:
- worin R&sub1;, R'&sub4; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben, das man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion, dann der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IVc), (IVd) oder (IVe), wie oben definiert, unterziehen kann, um das Produkt der Formel (XXI) zu erhalten:
- worin R&sub1;, R'&sub4;, Hal und R"&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben, Produkt der Formel (XXI), das man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion, dann der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) oder (IV'e), wie oben definiert, unterziehen kann, um ein Produkt der Formel (I&sub1;) zu erhalten:
- worin R&sub1;, R'&sub4;, R"&sub2; und R"&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder man eine Verbindung der Formel (XX):
- worin R&sub1; und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'&sub3; die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, unterzieht, um ein Produkt der Formel (I') zu erhalten:
- worin R&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben, Produkte der Formeln (I&sub1;) und (I'), die Produkte der Formel (I) sein können, und die man, um Produkte der Formel (I) oder andere zu erhalten, wenn gewünscht und wenn notwendig, einer oder mehreren der folgenden Unwandlungsreaktionen in einer beliebigen Reihenfolge unterziehen kann:
- a) Veresterung einer Säurefunktion,
- b) Verseifung einer Esterfunktion zu einer Säurefunktion,
- c) Umwandlung einer Esterfunktion in eine Acylfunktion,
- d) Umwandlung der Cyanofunktion in eine Säurefunktion,
- e) Umwandlung einer Säurefunktion in eine Amidfunktion,
- f) Reduktion der Carboxyfunktion zu einer Alkoholfunktion,
- g) Umwandlung einer Alkoxyfunktion in eine Hydroxylfunktion oder auch einer Hydroxylfunktion in eine Alkoxyfunktion,
- h) Oxidation einer Alkoholfunktion zu einer Aldehyd-, Säure- oder Ketonfunktion,
- i) Umwandlung des Formylrests in einen Carbamoylrest,
- j) Umwandlung des Carbamoylrests in einen Nitrilrest,
- k) Umwandlung eines Nitrilrests in Tetrazolyl,
- l) Oxidation einer Alkylthio- oder Arylthiogruppe zu einem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon,
- r) Umwandlung eines Carbamats in einen Harnstoff und insbesondere eines Sulfonylcarbamats in einem Sulfonylharnstoff,
- s) Entfernung der Schutzgruppen, die von den geschützten reaktiven Funktionen getragen werden können,
- t) Salzbildung durch eine mineralische oder organische Säure oder durch eine Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
- u) Spaltung der racemischen Formen zu aufgetrennten Produkten,
- wobei die so erhaltenen besagten Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorliegen.
- Unter bevorzugten Ausführungsbedingungen der Erfindung kann die Reaktion zur Halogenierung der Verbindungen der Formel (II) und (X), wie oben definiert, zu Verbindungen der Formel (III) beziehungsweise (XIV), wie oben definiert, unter den für den Fachmann üblichen Bedingungen und insbesondere durch Bromierung mit Hilfe von N-Bromsuccinimid in Dichlormethan oder auch von Brom in Essigsäure durchgeführt werden.
- Die Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel (u) kann durch Reaktion der Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, mit einer metallorganischen Verbindung, wie n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -78ºC und anschließendes Einwirken einer Verbindung der Formel (IVc), (IVd) oder (IVe) durchgeführt werden.
- Die Reaktion des Produkts der Formel (u), wie oben definiert, mit der Verbindung der Formel (IV'a), (IV'b) oder (IV'c), (IV'd) oder (IV'e), wie oben definiert, um eine Verbindung der Formel (VII), wie oben definiert, zu erhalten, kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, indem man n-Butyllithium als Mittel zur Einführung eines Metallatoms verwendet.
- Die Aminfunktion der Verbindung der Formel (VII), wie oben definiert, die durch P, wie oben definiert, geschützt ist, kann unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen und insbesondere, wenn P den Rest -CH&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;- Si(CH&sub3;)&sub3; darstellt, durch Einwirkung von Trifluoressigsäure oder auch in Gegenwart des Fluoridions freigesetzt werden.
- In dem Produkt der Formel (VIII) stellt Hal vorzugsweise ein Bromatom dar, kann aber auch ein Chlor- oder Iodatom darstellen.
- Die Reaktion des Produkts der Formel (VIII) mit dem Produkt der Formel (VII) oder (IX) oder (XX) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder auch Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid, am Rückfluss des Lösungsmittels oder bei Raumtemperatur vorzugsweise unter Rühren durchgeführt werden; die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid oder auch Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethytat oder -tert.-butylat, durchgeführt.
- Die Reaktion zur Umwandlung des Produkts der Formel (XIV), wie oben definiert, in ein Produkt der Formel (XXI), wie oben definiert, dann in ein Produkt der Formel (I&sub1;) kann unter den gleichen Bedingungen wie die für die Herstellung der Produkte der Formeln (V) und (VII), wie oben definiert, definierten aus dem Produkt der Formel (III), wie oben definiert, durchgeführt werden.
- Je nach den Werten von R&sub1;, R'&sub2;, R"&sub2;, R'&sub3;, R"&sub3; und R'&sub4; stellen die Produkte der Formeln (I&sub1;) und (I') Produkte der Formel (I) dar oder nicht und können Produkte der Formel (I) ergeben oder in andere Produkte der Formel (I) umgewandelt werden, indem man sie einer oder mehreren der oben angegebenen Reaktionen a) bis u) unterzieht.
- So können die verschiedenen reaktiven Funktionen, die von bestimmten Verbindungen der oben definierten Reaktionen getragen werden können, wenn notwendig, geschützt werden: es handelt sich beispielsweise um die Reste Hydroxy, Acyl, freies Carboxy oder auch Amino und Monoalkylamino, die durch die geeigneten Schutzgruppen geschützt werden können.
- Die folgende, nicht erschöpfende Liste von Beispielen zum Schutz von reaktiven Funktionen kann angeführt werden:
- - die Hydroxygruppen können beispielsweise durch die Alkylreste, wie tert.-Butyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl oder Acetyl, geschützt werden,
- - die Aminogruppen können beispielsweise durch die Reste Acetyl, Trityl, Benzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Phthalimido oder andere, in der Peptidchemie bekannte Reste geschützt werden,
- - die Acylgruppen, wie die Formylgruppe, können beispielsweise in Form von cyclischen oder nicht cyclischen Ketalen oder Thioketalen, wie Dimethyl- oder Diethylketal oder Ethylendioxyketal oder Diethylthioketal oder Ethylendithioketal, geschützt werden,
- - die Säurefunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, durch ein primäres oder sekundäres Amin in ein Amid überführt werden beispielsweise in Methylenchlorid in Gegenwart von beispielsweise 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid bei Raumtemperatur,
- - die Säurefunktionen können beispielsweise in Form von Estern geschützt werden, die mit den leicht spaltbaren Estern, wie den Benzyl- oder tert.-Butylestern oder Estern, die in der Peptidchemie bekannt sind, gebildet werden.
- Die Reaktionen, denen die Produkte der Formel (I&sub1;) und (I'), wie oben definiert, unterzogen werden können, können, wenn gewünscht oder wenn notwendig, beispielsweise wie im Folgenden angegeben durchgeführt werden können.
- a) Die oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, an den eventuellen Carboxyfunktionen Veresterungsreaktionen unterzogen werden, die gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
- b) Die eventuellen Umwandlungen von Esterfunktionen in eine Säurefunktion der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, insbesondere durch alkalische Hydrolyse beispielsweise durch Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in alkoholischem Medium, wie beispielsweise in Methanol, oder auch durch saure Hydrolyse mittels Salz- oder Schwefelsäure durchgeführt werden.
- c) Die Additionsreaktion an der Esterfunktion
- worin E&sub1; einen Alkyl- oder Arylrest darstellen kann, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls geschützt ist, zu einer Acylfunktion
- kann insbesondere durchgeführt werden durch Einwirkung des Carbonions
- worin E&sub2;, E&sub3; und E&sub4;, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind unter dem Wasserstoffatom, den Resten Alkyl, Alkythioaryl, Alkylsulfoxid, Arylsulfoxid, Alkylsulfon, Arylsulfon, Acyl, Carboxy in freier Form, in Form eines Salzes, eines Esters oder eines Amids, wobei die Alkyl-, Alkylthio- und Arylreste gegebenenfalls substituiert und gegebenenfalls geschützt sind, so wie oben angegeben.
- Eine solche Reaktion wird insbesondere so, wie es im experimentellen Teil beschrieben ist oder gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt.
- d) Die eventuellen Cyanofunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, in eine Säurefunktion umgewandelt werden unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen beispielsweise durch eine doppelte Hydrolyse, die in saurem Medium, wie beispielsweise in einem Gemisch von Schwefelsäure, Eisessig und Wasser, wobei diese drei Verbindungen vorzugsweise in gleichen Anteilen vorliegen, oder auch in einem Gemisch von Natriumhydroxid, Ethanol und Wasser am Rückfluss durchgeführt wird.
- e) Die Reaktion zur Umwandlung einer Säurefunktion in eine Amidfunktion kann insbesondere durch Bildung zuerst eines Säurechlorids gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen und beispielsweise durch Einwirkung von SOCl&sub2; und anschließende Amidbildung, wie oben angegeben, oder auch durch direkte Amidbildung der obigen Säure durchgeführt werden.
- Insbesondere kann man den Rest
- herstellen, indem man die Säurefunktion in ein Säurechlorid umwandelt, insbesondere durch Einwirkung von SOCl&sub2; in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluen oder Benzen, und indem man dann das Amin
- einwirken lässt.
- f) Die eventuellen freien oder veresterten Carboxyfunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, zu einer Alkoholfunktion reduziert werden durch die dem Fachmann bekannten Verfahren: die eventuellen veresterten Carboxyfunktionen können, wenn gewünscht, zu einer Alkoholfunktion reduziert werden durch die dem Fachmann bekannten Verfahren und insbesondere durch Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder auch Dioxan oder Ethylether.
- Die eventuellen freien Carboxyfunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, zu einer Alkoholfunktion reduziert werden, insbesondere durch Borhydrid.
- g) Die eventuellen Alkoxyfunktionen, wie insbesondere Methoxy, der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, in eine Hydroxylfunktion umgewandelt werden unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen beispielsweise durch Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, durch Pyridin-hydrobromid oder -hydrochlorid oder auch durch Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure in Wasser oder Trifluoressigsäure am Rückfluss.
- h) Die eventuellen Alkoholfunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, in eine Aldehyd- oder Säurefunktion umgewandelt werden durch Oxidation unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie beispielsweise durch Einwirkung von Manganoxid, um die Aldehyde zu erhalten, oder von Jones-Reagenz, um zu den Säuren zu gelangen.
- i) j) Die Reaktionen zur Umwandlung eines Formylrests in einen Carbamoylrest und eines Carbamoylrests in einen Nitrilrest werden insbesondere für R&sub3; und R&sub4; gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie beispielsweise über den Weg über das Ketonitril und Verdrängung durch ein Amin durchgeführt (Chem. Com. 1971, S. 733).
- k) Die eventuellen Nitrilfunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, in Tetrazolyl umgewandelt werden unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie beispielsweise durch Cycloaddition eines Metallazids, wie beispielsweise Natriumazid oder ein Trialkylzinnazid, an der Nitrilfunktion, so wie es in dem Verfahren angegeben ist, das in dem Artikel beschrieben ist, der wie folgt bezeichnet ist: J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.
- l) Die eventuellen Alkylthio- oder Arylthiogruppen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, in die entsprechenden Sulfoxid- oder Sulfonfunktionen umgewandelt werden unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie beispielsweise durch die Persäuren, wie beispielsweise Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure, oder auch durch Ozon, Oxon, Natriumperiodat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Dioxan, bei Raumtemperatur.
- Der Erhalt der Sulfoxidfunktion kann durch ein äquimolares Gemisch des Produkts, das eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe enthält, und des Reagenzes, wie insbesondere eine Persäure, begünstigt werden.
- Der Erhalt der Sulfonfunktion kann durch ein Gemisch des Produkts, das eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe enthält, mit einem Überschuss des Reagenzes, wie insbesondere eine Persäure, begünstigt werden.
- r) Die Reaktion zur Umwandlung eines Carbamats in einen Harnstoff und insbesondere eines Sulfonylcarbamats in einen Sulfonylharnstoff kann beispielsweise am Rückfluss eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluen, in Gegenwart des geeigneten Amins durchgeführt werden.
- s) Die Entfernung von Schutzgruppen, wie beispielsweise die oben angegebenen, kann unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen insbesondere durch eine saure Hydrolyse, die mit einer Säure, wie Salzsäure, Benzensulfonsäure oder para-Toluensulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure ausgeführt wird, oder auch durch eine katalytische Hydrierung ausgeführt werden.
- Die Phthalimidogruppe kann durch Hydrazin entfernt werden.
- Man findet eine Liste von verschiedenen Schutzgruppen, die verwendbar sind, beispielsweise in dem Patent BF 2 499 995.
- t) Die oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, Reaktionen zur Salzbildung beispielsweise mit einer mineralischen oder organischen Säure oder mit einer mineralischen oder organischen Base gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren unterzogen werden.
- u) Die eventuellen optisch aktiven Formen der oben beschriebenen Produkte können durch Racematspaltung gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Erläuterungen solcher Reaktionen, die oben definiert sind, werden bei der Herstellung der im Folgenden beschriebenen Beispiele angegeben.
- Die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, sowie ihre Additionssalze mit den Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
- Die Produkte der Formel (I), wie oben definiert, besitzen antagonistische Eigenschaften für die Rezeptoren für Angiotensin II und sind so insbesondere Inhibitoren der Wirkungen des Angiotensin II, insbesondere der gefäßverengenden Wirkung und auch der trophischen Wirkung auf die Myozyten.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie und die Erfindung hat auch die Produkte, wie oben durch die Formel (I) definiert, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen oder optisch aktiven Isomerformen vorliegen, sowie die Additionssalze besagter Produkte der Formel (I) mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren als Medikamente zum Gegenstand.
- Die Erfindung hat spezieller die im Folgenden in den Beispielen beschriebenen Produkte als Medikamente zum Gegenstand und insbesondere die folgenden Produkte der Formel (I):
- - 2-Butyl-1-((2'-(((((cyclohexylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'- biphenyl)-4-yl)methyl)-4-methylthio-alpha-oxo-1H-imidazol-5-essigsäure,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propionsäure-ethylester,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'- biphenyl)-4-yl)methyl)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazol-5-carboxamid,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-alpha-oxo-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-essigsäure,
- - 4'-((2-Butyl-5-(2-(methylsulfinyl)acetyl)-4-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N- (((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - 4-(Methylthio)-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'- biphenyl)-4-yl)methyl)-2-propyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazol-5-carboxamid,
- - 4'-((4-(Methylthio)-5-(2-(phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl- N-(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - 2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propionsäure-ethylester,
- - 4'-((2-Butyl-5-(2-((4-fluorphenyl)sulfonyl)acetyl)-4-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N-(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - 4'-((4-(Methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N- (((2-thienylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- - (±)-N-(((Cyclopentylmethyl)amino)carbonyl)-4'-((4-(methylthio)-5- ((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)(1,1'-biphenyl)-2- sulfonamid,
- - (±)-N-(4'-((4-(Methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)(1,1'-biphenyl-2-yl)sulfonyl)cyclopentanpropanamid,
- sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren.
- Die Medikamente, die Gegenstand der Erfindung sind, können bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die Störungen der Vasomotorik und der Volämie aufweisen, verwendet werden: Myokardinfarkt und seine Folgen, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Angina pectoris, Hyperaldosteronismus, arterieller Bluthochdruck und seine Folgen. Diese Medikamente, die Gegenstand der Erfindung sind, könnten auch für die Behandlung des Glaukoms, der Atherosklerose und von verschiedenen Arten von Eingeweidespasmen sowie als neuronale Schutzsubstanzen oder auch bei der Vorbeugung wiederkehrender Verengungen nach Angioplastie verwendet werden.
- Insbesondere können die Medikamente, die Gegenstand der Erfindung sind, wegen ihren antihypertrophischen und antifibrotischen Wirkungen am Herzen und an den Gefäßen verwendet werden. Ganz besonders können sie für die Behandlung und die Vorbeugung von kardiovaskulären Störungen und insbesondere von Mikrozirkulationsstörungen, die mit dem Diabetes verbunden sind, verwendet werden.
- Sie können auch bei der Behandlung bestimmter gastrointestinaler und gynäkologischer Störungen und insbesondere für eine relaxierende Wirkung am Uterus verwendet werden.
- Die Medikamente, die Gegenstand der Erfindung sind, können auch bei der Behandlung der Gedächtnisstörungen und der kognitiven Funktionen sowie der Angstzustände verwendet werden.
- Die Erfindung erstreckt sich auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eins der wie oben definierten Medikamente enthalten.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, rektal, parenteral oder lokal als topische Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten oder durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
- Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulat, Zäpfchen, injizierbare Zubereitungen, Salben, Cremes, Gele und Zubereitungen als Aerosole; sie werden gemäß den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff kann darin zu üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Hilfsstoffen, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht wässrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungs-, Dispersions- oder Emulgationsmittel, Konservierungsstoffe, zugesetzt werden.
- Die übliche Dosierung, die je nach dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und der fraglichen Erkrankung variiert, kann beispielsweise 1 bis 100 mg pro Tag beim Erwachsenen auf oralem Weg betragen.
- Bestimmte Ausgangsprodukte der Formeln (II), (IX) und (XX) sind bekannt und können beispielsweise wie in dem europäischen Patent EP 168 950 angegeben hergestellt werden.
- Andere Ausgangsprodukte der Formeln (II), (IX) und (XX) können insbesondere wie in dem europäischen Patent EP 0465368 oder in den im Folgenden beschriebenen Herstellungen 1 bis 6 angegeben hergestellt werden.
- Bestimmte Ausgangsprodukte der Formeln (II), (IX) und (XX) sind im Handel erhältlich, wie beispielsweise:
- die folgenden Produkte der Formel (II):
- - 2-Phenylimidazol
- - 2-Methoxymethylimidazol
- - 2-Propylimidazol
- - 2-Isopropylimidazol
- - 2-Ethylimidazol
- - 2-Methylimidazol
- die folgenden Produkte der Formel (IX):
- - 4-Methyl-2-phenylimidazol
- - 2,4-Dimethylimidazol
- - 2-Ethyl-4-methylimidazol
- Beispiele für im Handel erhältliche Produkte der Formel (XX) werden in den Patenten EP 0465368 oder EP 0503162 angegeben.
- Man kann auch insbesondere bestimmte Produkte der Formeln (II), (IX) und (XX) aus anderen Produkten der Formel (II) oder (IX) herstellen, beispielsweise indem man sie einer oder mehreren der oben in den Punkten a) bis u) beschriebenen Reaktionen, die wie oben angegeben durchgeführt werden, unterzieht.
- Bestimmte Produkte der Formeln (IX) und (XX) können auch erhalten werden durch Monohalogenierung des Produkts der Formel (II), wie oben definiert, zu einem Produkt der Formel (P&sub1;):
- worin R&sub1; und P die oben für das Produkt der Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, Produkt der Formel (P&sub1;), das man nach Austausch gemäß der Reaktion Halogen Metall, die dem Fachmann bekannt ist, mit dem geeigneten Elektrophil umsetzen kann gemäß den dem Fachmann bekannten Verfahren und insbesondere so, wie es oben beschrieben wurde, um von dem Produkt der Formel (III) zu dem Produkt der Formel (V) zu gelangen. Durch den gleichen Vorgang können auch bestimmte Produkte der Formeln (IX) und (XX) aus dem Produkt der Formel (III), wie oben definiert, erhalten werden. Man kann noch hervorheben, dass das Produkt der Formel:
- worin R&sub1; und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, das in EP 0465368 beschrieben ist, einer thermischen Verseifungsreaktion, dann einer Decarboxylierung unterzogen werden kann, um ein Produkt der Formel (IX), wie oben definiert, zu erhalten.
- Eine solche Erläuterung wird in dem im Folgenden beschriebenen experimentellen Teil angegeben.
- Die Produkte der Formel (III), worin R&sub1; einen Alkylthiorest darstellt, können erhalten werden entweder aus dem Produkt der Formel (II), wie oben definiert, so wie es oben beschrieben ist, oder aus im Handel erhältlichen Produkten, wie insbesondere 2,4,5-Tribromimidazol, 4,5-Dibrom-2-phenylimidazol, so wie es oben beschrieben wurde, um von dem Produkt der Formel (III) zu dem Produkt der Formel (V) zu gelangen.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel (VIII) können im Handel verfügbar sein oder können gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Produkte der Formel (VIII) ist insbesondere in dem europäischen Patent EP 0465368 beschrieben.
- Beispiele zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIII) sind auch in der Literatur beschrieben und Beispiele dafür sind insbesondere in dem Patent US 4,880,804 oder beispielsweise in der Referenz Chemistry and Industry 7 September 1987 HOWARD and COLQUHOUN S. 612-617 angegeben.
- Es konnte vor kurzem gezeigt werden, dass es in der Tat zwei Unterarten von Rezeptoren für Angiotensin II gibt: den Rezeptor AT&sub1; und den Rezeptor AT&sub2;. Bestimmte Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung haben eine Affinität nicht nur für den Rezeptor AT&sub1;, sondern auch für den Rezeptor AT&sub2;.
- Die Erfindung hat so insbesondere die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die für die Behandlung von Erkrankungen bestimmt sind, die aus einer anormalen Stimulierung der Rezeptoren AT&sub1; und AT&sub2; des Angiotensin II resultieren.
- Die Erfindung hat spezieller die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die für die Behandlung des arteriellen Bluthochdrucks, des Postinfarkts und der Herzinsuffizienz und der wiederkehrenden Verengungen nach Angioplastie bestimmt sind.
- Die Erfindung hat ganz besonders die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die für die Behandlung der Niereninsuffizienz bestimmt sind.
- Die Erfindung hat auch die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die für die Behandlung und die Vorbeugung von kardiovaskulären Störungen und insbesondere von Mikrozirkulationsstörungen, die mit dem Diabetes verbunden sind, bestimmt sind.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
- Man führt 760 mg 2-n-Butyl-4-methylthioimidazol-5-carbonsäure-ethylester, so hergestellt wie es in der europäischen Patentanmeldung EP 0465368 beschrieben ist, in 15 cm³ NaOH (2 N) ein. Man bringt zum Rückfluss und rührt 24 Stunden lang. Nach Abkühlen verdünnt man mit 50 cm³ H&sub2;O, extrahiert mit 3 · 20 cm³ CH&sub2;Cl&sub2;, wäscht mit 20 cm³ H&sub2;O und trocknet. Man erhält 535 mg erwartetes Produkt.
- PF = 64ºC.
- kein C=O
- =C-NH 3452 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1596-1502 cm&supmin;¹
- Man löst 5 g 2-Butyl-4-(methylthio)-1H-imidazol in 120 cm³ THF. Dann gibt man langsam zu der erhaltenen orangefarbenen Lösung 1,55 g Natriumhydrid, zu 50% dispergiert in Öl, zu. Die Temperatur steigt bis auf 25ºC. Man rührt 30 min bei dieser Temperatur, dann setzt man 14 g 4'-Brommethyl-N-[(dimethylamino)methylen](1,1'- biphenyl)-2-sulfonamid zu. Man rührt bei Raumtemperatur bis sich nichts mehr verändert, also etwa 3 Stunden lang. Man nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trennt durch Chromatographie über Kieselgel, indem man mit Ethylacetat eluiert, schlämmt dann mit Isoether auf, filtriert und trocknet. Man erhält so 9,35 g des erwarteten Produkts (farblose Kristalle). PF = 148ºC.
- kein =C-NH-
- aromatisch,
- heteroaromatisch 1593-1564-1516-1500 cm&supmin;¹
- Man löst 10,4 g des oben in Stufe A erhaltenen Produkts in 450 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; und gibt 3,9 g N-Bromsuccinimid zu.
- Man rührt etwa 15 min bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser und mit Kochsalzlösung, dekantiert, trocknet, filtriert und treibt das Lösungsmittel unter Vakuum bei 50ºC aus.
- Man schlämmt mit Isoether auf, filtriert und trocknet. Man erhält 11,8 g erwartetes Produkt (farblose Kristalle). PF = 158ºC. IR-Spektrum: CHCl&sub3;
- aromatisch und heteroaromatisch 1592-1568 cm&supmin;¹ Mikroanalyse:
- Man löst 11,8 g des oben in Stufe B erhaltenen Produkts in 160 cm³ THF. Dann gibt man, ohne 25ºC zu überschreiten, 17,5 cm³ einer 1 M Isopropylmagnesiumchloridlösung, gelöst in Ether, zu. Nach etwa 30 min Rühren bei Raumtemperatur gibt man langsam 4 cm³ Ethylpyruvat zu. Man rührt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt 1 cm³ Ethylpyruvat zu und setzt das Rühren noch etwa 1 Stunde lang fort.
- Man nimmt mit 200 cm³ NH&sub4;Cl, gelöst zu 10%, auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet, konzentriert bis auf ~ 200 cm³, filtriert und trocknet die erhaltenen Kristalle.
- Man erhält 6 g erwartetes Produkt (farblose Kristalle). PF = 208-210ºC.
- OH komplex ~ 3530 cm&supmin;¹
- C=O 1722 cm&supmin;¹
- C=N 1626 cm&supmin;¹
- Heterocyclus +
- aromatisch 1565, 1518 cm&supmin;¹
- 1) in EtOH
- Infl. 274 nm ε = 3100
- Infl. 231 nm ε = 23000
- 2) in EtOH - HCl N/10
- Infl. 228 nm ε = 30000
- Infl. 273 nm ε = 3400
- Das Produkt wird durch 2 aufeinanderfolgende Reaktionen erhalten.
- Man löst 6,8 g 2-Methylimidazol in 250 cm³ THF und man fügt in kleinen Anteilen 4 g Natriumhydrid, zu 50% in Öl, zu. Da die Reaktion exotherm ist, hält man die Temperatur des Mediums etwa 30 min lang auf Raumtemperatur.
- Dann gibt man dem Reaktionsmedium tropfenweise 17,5 cm³ SEM-Chlorid zu. Nach etwa 20 min Rühren bei 20ºC hydrolysiert man den Überschuss an Natriumhydrid durch Zugabe von THF mit 20% Wasser.
- Die erhaltene Lösung wird zur Trockene gebracht, mit Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene organische Phase wird getrocknet. Man erhält ein gelbes Öl, das durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird mit CH&sub2;Cl&sub2; - Methanol (90 - 10) als Eluierungsmittel.
- Man erhält so 14 g geschütztes Produkt.
- Das oben erhaltene geschützte Produkt wird in 250 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Man gibt dann zu dieser Lösung 25 g N-Bromsuccinimid in kleinen Anteilen zu.
- Das Rühren wird etwa 30 min bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Die organische Phase wird mit einer Natriumbicarbonatlösung, dann reichlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen gewinnt man 13,4 g erwartetes Produkt (homogenes gelbes Öl).
- kein =C-NH-
- konjugiertes System 1520 cm&supmin;¹
- Man löst unter wasserfreier Atmosphäre 3 g des oben in Stufe A erhaltenen Produkts in 20 cm³ wasserfreiem THF. Diese Lösung wird dann auf -78ºC abgekühlt und man gibt dazu unter Halten der Temperatur auf -78ºC 5,6 cm³ n-Butyllithium, 1,5 molar in Hexan, zu. Das Rühren wird bei -78ºC etwa 10 min lang aufrechterhalten.
- Man setzt dann 0,76 cm³ Dimethyldisulfid zu, lässt dann langsam die Temperatur bis auf 20ºC ansteigen und rührt etwa 30 min lang.
- Das Reaktionsmedium wird erneut auf -78ºC abgekühlt und man gibt dazu wie zuvor 5,6 cm³ n-Butyllithium, 1,5M in Hexan, zu. Nach etwa 10 min Rühren bei -78ºC setzt man auf ein Mal 5,5 cm³ Diethyloxalat zu. Das Rühren wird bei Raumtemperatur etwa 30 min lang aufrechterhalten. Das Reaktionsmedium wird dann auf Eiswasser geschüttet. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und trocknet. Man gewinnt ein braunes Öl, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt mit Ethylacetat - Cyclohexan (50 - 50) als Eluierungsmittel. Man erhält 1,63 g erwartetes Produkt (Öl).
- C=O 1738-1673 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1538 cm&supmin;¹
- Man löst 1,6 g des oben in Stufe B erhaltenen Produkts in 30 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; und gibt 10 cm³ Trifluoressigsäure zu. Das Reaktionsmedium wird dann etwa 10 h lang zum Rückfluss gebracht. Die Lösung wird dann zur Trockene gebracht und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man macht die wässrige Phase durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet dann und gewinnt 920 mg erwartetes Produkt (gelbes Öl), das so, wie es ist, in der weiteren Synthese verwendet wird.
- =C-NH 3415 cm&supmin;¹
- C=O 1716-1633 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1530-1502 cm&supmin;¹
- Man löst 880 mg des oben in Stufe C erhaltenen Produkts in 10 cm³ wasserfreiem DMF und gibt nacheinander 800 mg Kaliumcarbonat, dann 2,2 g 4'-Brommethyl-N-[(dimethylamino)methylen](1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid zu. Das Rühren wird etwa 3 h lang bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Die so erhaltene gelbe Suspension wird auf Wasser geschüttet. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet dann und gewinnt ein gelbes Harz, das man über Kieselgel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel reinigt.
- Man erhält so 1,17 g erwartetes Produkt.
- kein =C-NH
- C=O Ester 1735 cm&supmin;¹
- andere C=O 1629 cm&supmin;¹ (F)
- C=N
- aromatisch 1570 cm&supmin;¹
- Heteroatom 1516 cm&supmin;¹
- Man geht wie in Stufe A der Herstellung 2 vor, indem man 2-Methyl-1H-imidazol durch 2-Propyl-1H-imidazol ersetzt.
- Das Produkt wird durch 2 aufeinanderfolgende Reaktionen erhalten.
- Man löst 30 g 2-Propylimidazol in 500 cm³ THF und man fügt in kleinen Anteilen 12,5 g Natriumhydrid, zu 50% in Öl, zu.
- Man setzt dann dem Reaktionsmedium 53 cm³ SEM-Chlorid zu, man hydrolysiert mit THF mit 20% Wasser.
- Man erhält so 57,3 g geschütztes Produkt.
- Das oben erhaltene geschützte Produkt wird in 500 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Man gibt 93,5 g N-Bromsuccinimid zu und erhält 93,7 g erwartetes Produkt.
- kein =C-NH-
- konjugiertes System 1520 cm&supmin;¹
- Man führt unter wasserfreier Atmosphäre 36,7 g des oben in Stufe A erhaltenen Produkts in 200 cm³ THF ein, man gibt bei -78ºC 63,7 cm³ n-Butyllithium, 1,5 molar in Hexan, dann 8,62 cm³ Dimethyldisulfid zu, man lässt wieder auf Raumtemperatur ansteigen. Dann gibt man wie zuvor bei -78ºC 63,7 cm³ n-Butyllithium, 1,5 molar in Hexan, dann 55 cm³ Ethyloxalat zu. Man erhält 11,75 g erwartetes Produkt.
- C=O 1737-1672 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1527 cm&supmin;¹
- Man geht vor wie in Stufe C der Herstellung 2, ausgehend von 11 g des oben in Stufe B erhaltenen Produkts in 200 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; und 40 cm³ Trifluoressigsäure. Man erhält 7,15 g erwartetes Produkt.
- =C-NH 3413 cm&supmin;¹
- C=O 1714-1633 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1524-1492 cm&supmin;¹
- Man geht vor wie in Stufe D der Herstellung 2, ausgehend von 7 g des oben in Stufe C erhaltenen Produkts in 100 cm³ DMF und 7,5 g Kaliumcarbonat und 15,6 g 4'-(Brommethyl)-N-[(dimethylamino)methylen](1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid. Man erhält so 7,83 g erwartetes Produkt.
- kein =C-NH
- C=O Ester 1735 cm&supmin;¹
- andere C=O 1630 cm&supmin;¹ (F)
- C=N
- Man geht vor wie in Stufe A des Beispiels 2, ausgehend von 7,8 g des oben in Stufe D erhaltenen Produkts in 100 cm³ Ethanol und 30 cm³ konzentrierter HCl, und erhält so 3,6 g erwartetes Produkt.
- -NH&sub2; 3443-3343 cm&supmin;¹
- C=O 1734-1627 cm&supmin;¹
- aromatisch 1593 cm&supmin;¹
- Heteroatom 1565 cm&supmin;¹
- NH&sub2; Def. 1542 cm&supmin;¹
- Man stellt zuerst das DMSO-Anion her, indem man 3,36 g Natriumhydrid, zu 50% in Öl, einführt. Das NaH wird durch 3 aufeinanderfolgende Wäschen mit Pentan von seinem Öl befreit. Dann trocknet man und man gibt 70 cm³ wasserfreies Dimethylsulfoxid zu und das Gemisch wird etwa 1 h lang auf 75ºC gebracht. Dann senkt man die Temperatur auf 0ºC ab und gibt dem so gebildeten DMSO-Anion 70 cm³ wasserfreies THF und 9,5 g 2-Butyl-1-[(2'-((((dimethylamino)methylen)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl]-4-(methylthio)-1H-imidazol-5-carbonsäureethylester, so hergestellt wie es in der europäischen Patentanmeldung EP 0503162 angegeben ist, gelöst in 70 cm³ wasserfreiem THF, zu. Dann lässt man wieder auf Raumtemperatur ansteigen und rührt etwa ¹/&sub2; h lang. Das Reaktionsgemisch wird dann in 400 cm³ H&sub2;O geschüttet.
- Die Lösung wird mit 2 N HCl bis auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert mit 4 · 200 cm³ Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit 4 · 100 cm³ destilliertem H&sub2;O. Man trocknet die organische Phase, filtriert und dampft ein.
- Man reinigt über Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; - Methanol (9 - 1) als Eluierungsmittel und gewinnt 7,5 g erwartetes Produkt. IR-Sektrum in CHCl&sub3;
- NH&sub2; 3440-3340 cm&supmin;¹
- C=O 1628 cm&supmin;¹
- aromatisch 1545-1525-1495 cm&supmin;¹
- + Heterocyclus
- SO&sub2; 1345-1165 cm&supmin;¹
- SO 1050 cm&supmin;¹
- Man führt 1 g des oben in Stufe A erhaltenen Produkts und 530 mg K&sub2;CO&sub3; ein. Dann gibt man 10 cm³ wasserfreies CH&sub2;Cl&sub2; zu, bringt die Temperatur des Mediums auf 0ºC und gibt tropfenweise 342 mg N-Bromsuccinimid, gelöst in der kleinstmöglichen Menge wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2;, zu. Man gibt dann 100 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; zu und wäscht die organische Phase mit 3 · 200 cm³ destilliertem Wasser und 1 · 100 cm³ gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet, filtriert und konzentriert zur Trockne.
- Man erhält 1,09 g erwartetes Produkt.
- NH&sub2; 3440-3344 cm&supmin;¹
- > =O 1634 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1542-1520 cm&supmin;¹
- +aromatisch
- + NH&sub2;
- Man löst 6,8 g des oben in Stufe B erhaltenen Produkts in 60 cm³ eines Gemischs 25 cm³ TFA - 75 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; und bringt etwa 5 Stunden lang zum Methylenchloridrückfluss. Man behandelt die Reaktion, indem man mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung bis auf pH 5-6 neutralisiert, extrahiert mit 2 · 200 cm³ Ethylacetat, wäscht mit 1 · 100 cm³ gesättigter NaCl-Lösung, trocknet, filtriert und konzentriert zur Trockne. Man reinigt über Kieselgel mit AcOEt - Cyclohexan (5 - 5) als Eluierungsmittel. Man gewinnt so 2,7 g erwartetes Produkt.
- NH&sub2; 3445-3350 cm&supmin;¹
- > =O 1670-1614 cm&supmin;¹
- aromatisch 1542 cm&supmin;¹-1518 cm&supmin;¹
- + heteroaromatisch
- + NH&sub2; Def.
- Man mischt 5 g (Hydroxyimino)cyanessigsäure-ethylester, 40 cm³ Tetrahydrofuran, 11,5 cm³ Buttersäureanhydrid und 2,5 g Platin und rührt in Wasserstoffatmosphäre bis zur Sättigung. Man filtriert, spült mit 5 · 15 cm³ Ethylether, verdampft den Ether, gibt nach und nach 200 cm³ Essence G zu, nutscht ab, wäscht mit 3 · 10 cm³ Essence G und trocknet bei etwa 75ºC. Man konzentriert auf ~10 cm³, gibt 50 cm³ Essence G zu, lässt 30 min bei Raumtemperatur kristallisieren, nutscht ab, wäscht mit 3 · 3 cm³ Essence G und trocknet bei etwa 75ºC. Man erhält 5,73 g Produkt. PF = 110ºC.
- Umkristallisieren für Analysen:
- Man löst 540 mg des erhaltenen Produkts in 50 cm³ Isopropylether am Rückfluss, filtriert, konzentriert, lässt bei Raumtemperatur etwa 1 h ruhen, nutscht ab, wäscht mit Isopropylether und trocknet. Man erhält 440 mg erwartetes Produkt. PF = 110ºC. Mikroanalyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3; = 198,22
- =C-NH ~ 3430 cm&supmin;¹
- -C N ~ 2245 cm&supmin;¹
- C=O 1758 cm&supmin;¹ Ester
- 1692 cm&supmin;¹ Amid
- Amid II 1492 cm&supmin;¹
- Zu einer Lösung von 20 g oben in Stufe A erhaltenem Nitril in 400 ml Ethanol gibt man 1,4 ml Triethylamin zu, man kühlt auf etwa -10ºC ab und setzt etwa 22 g Methylmereaptan durch Einblasen zu. Man rührt etwa 72 Stunden bei 0ºC. Man entfernt den Überschuss an Methanthiol, treibt das Ethanol aus, schlämmt mit Essence G auf, filtriert und trocknet. Man erhält 24,3 g erwartetes Produkt (farblose Kristalle).
- FK115 = 120-124ºC. Mikroanalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S = 246,33
- =C-NH&sub2; 3500, 3412 cm&supmin;¹
- =C-NH 3365, 3275 cm&supmin;¹
- C=O komplex 1665 cm&supmin;¹
- C=C und NH&sub2; Def. 1592 cm&supmin;¹
- Amid II 1488 cm&supmin;¹
- Max. 220 nm ε = 5500
- Max. 291-292 ε = 19400
- Zu 20,1 g Phosphorpentachlorid in 300 cm³ Methylenchlorid, abgekühlt auf etwa -70ºC, gibt man eine Lösung von 12,9 g 4-Dimethylaminopyridin in 90 cm³ Methylenchlorid zu.
- Man hält noch etwa 15 min auf etwa -70ºC, dann setzt man eine Lösung von 12 g des oben in Stufe B erhaltenen Produkts in 120 cm³ Methylenchlorid zu. Man lässt auf Raumtemperatur zurückkommen und hält etwa 22 Stunden lang unter Rühren.
- Man schüttet das Reaktionsgemisch in 2,5 l Wasser + Eis und neutralisiert durch Zugabe von etwa 60 g Natriumbicarbonat. Man rührt noch etwa 30 min. man dekantiert und man extrahiert mit 500 cm³ CH&sub2;Cl&sub2;. Man wäscht mit Kochsalzlösung, trocknet und treibt das Lösungsmittel bei etwa 50ºC aus. Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt (90 - 10), dann CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt (80 - 20) als Eluierungsmittel. Man treibt die Lösungsmittel bei etwa 50ºC aus, schlämmt mit Essence G auf, filtriert und trocknet. Man erhält 7,4 g erwartetes Produkt (farblose Kristalle). FK95 = 85ºC. Mikroanalyse Übereinstimmung mit C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S = 228,32
- =C-NH 3440-3260 cm&supmin;¹
- C=O komplex Max. ~1672 cm&supmin;¹
- Heterocyclus 1542-1498 cm&supmin;¹
- Max. 213-214 nm ε = 14500
- Infl. 229 nm ε = 7200
- Max. 286 nm ε = 12200
- Max. 238 nm ε = 6800
- Max. 227 nm ε = 9600
- durch Rückkehr ins Basische → Max. 296 nm.
- Man löst 8,1 g des oben in Stufe C erhaltenen Produkts in 80 cm³ Dimethylformamid und gibt 16,1 g 4'-(Brommethyl)-N-[(dimethylamino)methylen](1,1'- biphenyl)-2-sulfonamid und 4,9 g Kaliumcarbonat zu. Man rührt bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden lang. Man treibt das DMF bei 50ºC aus, schlämmt mit Wasser auf, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet bei etwa 60ºC.
- Man schlämmt in 240 cm³ AcOEt unter Rühren etwa 30 min lang bei etwa 50ºC auf, gibt 160 cm³ Hexan zu, filtriert und trocknet. Man erhält 14 g erwartetes Produkt (farblose Kristalle). FK163: 182ºC.
- kein =C-NH
- C=O 1690 cm&supmin;¹
- C=N 1628 cm&supmin;¹
- Heterocyclus 1504-1565 cm&supmin;¹
- Infl. 230 nm ε = 32000
- Max. 287 n m ε = 15500
- Man mischt 11,2 g des oben in Stufe D erhaltenen Produkts mit 200 cm³ Ethanol und 100 cm³ konzentrierter Salzsäure. Man erhitzt etwa 2 Stunden lang am Rückfluss. Man verdampft das Ethanol, verdünnt durch Zugabe von 400 cm³ Wasser, macht unter Rühren durch Zugabe von Natronlauge basisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser und mit Kochsalzlösung, trocknet, filtriert und treibt das Lösungsmittel bei etwa 50ºC aus.
- Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel mit AcOEt 60 Hexan 40 als Eluierungsmittel. Man erhält 9,3 g erwartetes Produkt (farblose Kristalle). FK135 = 130- 132ºC.
- kein Ausgangsprodukt
- C=O 1689 cm&supmin;¹
- NH&sub2; 3444-3340 cm&supmin;¹
- konjugiertes System
- + aromatisch 1618-1590-1560-1540-1508 cm&supmin;¹
- NH&sub2; Def.
- Infl. 210 nm ε = 45000
- Infl. 234 nm ε = 17000
- Max. 286 nm ε = 15000
- Man löst 3,04 g Tribromimidazol in 20 cm³ wasserfreiem THF. Man gibt in kleinen Anteilen 550 mg NaH, zu 50% in Öl, zu. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 1,95 ml 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid zu. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur hydrolysiert man mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung. Man extrahiert mit AcOEt, trocknet, dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert über Kieselgel mit Cyclohexan/AcOEt (9 - 1) als Eluierungsmittel und man gewinnt 4,2 g erwartetes Produkt (Öl).
- Man löst 3,48 g in Stufe A erhaltenes Produkt in 25 cm³ Ether. Man gibt 3 ml einer EtMgBr-Lösung, 3M in Ether, zu. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 2,5 cm³ n-Dipropyldisulfid, dann 40 cm³ wasserfreies THF zu. Man destilliert den Ether und lässt 20 h am THF-Rückfluss. Man hydrolysiert mit gesättigter NH&sub4;Cl- Lösung, extrahiert mit AcOEt, trocknet und dampft zur Trockne ein.
- Nach Chromatographie mit (Cyclohexan - AcOEt (9 - 1)) als Eluierungsmittel erhält man 2,7 g erwartetes Produkt (Öl).
- Man löst 2,4 g in Stufe B erwartetes Produkt in 25 cm³ wasserfreiem THF. Man gibt 3 ml einer EtMgBr-Lösung, 3M in Ether, zu. Nach 1 h bei Raumtemperatur gibt man 1,08 cm³ Dimethyldisulfid zu und man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann hydrolysiert man mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, trocknet und dampft zur Trockne ein.
- Nach Chromatographie mit Cyclohexan - AcOEt (9 - 1) als Eluierungsmittel erhält man 1,83 g erwartetes Produkt (Öl).
- Man führt bei Raumtemperatur 7,94 g des oben in Stufe C erhaltenen Produkts, 80 cm³ wasserfreies THF ein, kühlt auf -78ºC ab und gibt 13,75 cm³ n-Butyllithium- Lösung, 1,6M in Hexan, zu. Nach 10 Minuten gibt man 15 cm³ Chlorameisensäureethylester zu, rührt noch 15 min bei -78ºC. Gibt 60 cm³ Wasser zu, lässt auf Raumtemperatur zurückkommen, verdampft das THF, gibt 10 cm³ 32%ige Natronlauge zur Zerstörung des überschüssigen Chlorameisensäure-ethylesters zu, extrahiert mit 3 · 200 cm³ AcOEt, wäscht mit 2 · 80 cm³ Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein.
- Nach Chromatographie über Kieselgel mit AcOEt - Cyclo (2-8) als Eluierungsmittel gewinnt man 4,34 g erwartetes Produkt.
- =O 1708 cm&supmin;¹
- C=C 1504 cm&supmin;¹
- C=N
- Man führt bei Raumtemperatur 4,34 g oben in Stufe D erhaltenes Produkt, 40 cm³ EtOH, 28 cm³ Wasser, 28 cm³ rauchende HCl ein. Man erhitzt mit einem Bad zwei Stunden lang auf 70ºC. Man verdampft das EtOH, geht mit etwa 20 cm³ 32%iger Natronlauge ins basische Milieu über, kommt mit 1 bis 2 cm³ Essigsäure auf pH ~ 6 zurück, extrahiert mit 3 · 300 cm³ AcOEt, wäscht mit 2 · 70 cm³ Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Nach Chromatographie über Kieselgel mit AcOEt - Cyclo (3-7) als Eluierungsmittel und Aufschlämmen in Essence G trocknet man und erhält 3,72 g Produkt, wovon 200 mg in MeOH - Wasser (50 - 50) umkristallisiert werden. Man erhält 149 mg erwartetes Produkt.
- =C-NH 3430-3225 cm&supmin;¹
- =O 1682 cm&supmin;¹
- Heterocyclus 1522 cm&supmin;¹
- Man führt bei Raumtemperatur 1,04 g des oben in Stufe E erhaltenen Produkts, 10 cm³ DMF, 0,55 g K&sub2;CO&sub3;, 2,1 g 4'-(Brommethyl)-N-[(dimethylamino)methylen](1,1'- biphenyl)-2-sulfonamid ein. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, verdampft dann das DMF, nimmt mit 3 · 150 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; auf, wäscht mit 2 · 50 cm³ Wasser, mit 50 cm³ gesättigter NaCl-Lösung, trocknet, filtriert und dampft ein. Man chromatographiert über Kieselgel mit AcOEt - Cyclo (6 - 4) als Eluierungsmittel, lässt dann in Ether kristallisieren und erhält 1,93 g Produkt, wovon 100 mg in Isopropylether umkristallisiert werden. Man erhält 66 mg erwartetes Produkt. F = 160ºC.
- =O 1685 cm&supmin;¹
- Man löst 4,8 g des in der Herstellung 2 erhaltenen Produkts in dem Gemisch aus 50 cm³ Ethanol und 30 cm³ konzentrierter HCl. Das Reaktionsmedium wird etwa 5 h lang zum Rückfluss gebracht. Die Lösung wird dann unter Vakuum konzentriert, dann mit Eiswasser aufgenommen. Man macht durch Zugabe von NH&sub4;OH bis auf pH ~ 8 alkalisch, extrahiert dann mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, reinigt dann durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel. Man erhält so 2,4 g erwartetes Produkt.
- -NH&sub2; 3443-3343 cm&supmin;¹
- C=O 1734-1627 cm&supmin;¹
- aromatisch 1593 cm&supmin;¹
- Heteroatom 1565 cm&supmin;¹
- NH&sub2; Def. 1542 cm&supmin;¹
- Man löst 0,8 g des oben in Stufe A erhaltenen Produkts in 25 cm³ Aceton und gibt 465 mg Kaliumcarbonat zu. Das Medium wird dann zum Rückfluss gebracht und man gibt tropfenweise 0,2 cm³ Benzylisocyanat zu, das Rühren wird unter diesen Bedingungen etwa 1 h lang aufrechterhalten. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, dann säuert man durch Zugabe von Natriumhydrogenphosphat an, der Niederschlag wird abgenutscht, reichlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Man reinigt durch Aufschlämmen in einem Gemisch Isopropanol 10 cm³, Isopropylether 20 cm³, nutscht ab, wäscht mit 2 · 25 cm³ Isopropylether und erhält 480 mg erwartetes Produkt (gelber Feststoff). PF = 130ºC.
- kein SO&sub2;NH&sub2;
- -NH-C= komplex 3395-3375 cm&supmin;¹
- C=O 1732-1714-1624 cm&supmin;¹
- aromatisch 1539-1497 cm&supmin;¹
- Heteroatom
- Amid II
- Man führt 300 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts in das Gemisch aus 15 cm³ Ethanol und 0,1 cm³ KOH ein. Das Rühren wird 1 Nacht lang bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Die Suspension wird dann auf Wasser geschüttet, dann durch Zugabe von N Salzsäure bis auf pH 2 angesäuert, der weiße Feststoff wird schließlich abgenutscht, reichlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet.
- Das Rohprodukt wird in 20 cm³ Ethylacetat, dann in 10 cm³ siedendem Ethanol aufgeschlämmt. Man nutscht ab, wäscht mit 10 cm³ Ethanol und man erhält 85 mg erwartetes Produkt (weißer Feststoff).
- komplexe Absorption OH/NH-Gebiet
- C=O 1720-1644-1630 cm&supmin;¹ Schulter
- aromatisch 1560 cm&supmin;¹
- Heteroatom 1546 cm&supmin;¹
- Amid II 1520-1497 cm&supmin;¹ Mikroanalyse
- Man führt 3,6 g des in der Herstellung 3 erhaltenen Produkts in 50 cm³ Aceton ein, dann auf ein Mal 2 g Kaliumcarbonat.
- Das Medium wird dann zum Rückfluss gebracht und man gibt dazu tropfenweise 1 cm³ Benzylisocyanat zu, der Rückfluss wird etwa 2 h lang aufrechterhalten.
- Die erhaltene gelbe Suspension wird auf 500 cm³ Eiswasser geschüttet, dann säuert man das Medium durch Zugabe von N Salzsäure an. Man nutscht ab, wäscht reichlich mit Wasser, trocknet dann bei 50ºC. Das erhaltene Rohprodukt wird zunächst durch Aufschlämmen in 50 cm³ Isopropylether gereinigt.
- Man erhält 4,2 g Produkt (PF: 170ºC), wovon 500 mg in 25 cm³ Ethanol umkristallisiert werden. Man nutscht ab, trocknet und erhält so 300 mg erwartetes Produkt.
- PF: 188ºC.
- =C-NH 3375 cm&supmin;¹
- C=O 1714 (F) 1621 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1537-1495 cm&supmin;¹
- + aromatisch
- + Amid II Mikroanalyse
- Man führt 300 mg des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts, in Suspension in 5 cm³ Ethanol ein, gibt dann 5 cm³ 2 N Natronlauge zu.
- Das Rühren wird etwa 1 h bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Das Medium wird durch Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert. Man beobachtet das Ausfallen eines gelben Feststoffs, dieser wird abgenutscht, reichlich mit Wasser gewaschen, dann bei 50ºC getrocknet.
- Das erhaltene Rohprodukt wird mit 20 cm³ siedendem Ethanol aufgenommen, der weiße Feststoff wird heiß abgenutscht, dann mit 2 · 10 cm³ Ethanol gewaschen. Nach Trocknen bei 50ºC erhält man 170 g erwartetes Produkt. PF = 215ºC.
- allgemeine Absorption OH/NH
- + Absorption Max. 3360-3350-3190 cm&supmin;¹
- C=O 1720-1640-1610 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1558-1538-1510-1498 cm&supmin;¹
- + Amid II
- + Φ Mikroanalyse
- Man führt 3,20 mg des in der Herstellung 4 erhaltenen Produkts in 100 ml wasserfreies Aceton und 1,78 g Kaliumcarbonat K&sub2;CO&sub3; ein. Das Ganze wird zum Rückfluss gebracht und es werden 1,1 cm³ Cyclohexylmethylisocyanat zugesetzt. Nach etwa 1 h Rühren wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten wässrigen NH&sub4;Cl-Lösung (150 ml) hydrolysiert, mit einer 1 N HCl-Lösung auf pH ~ 4 gebracht, dann drei Mal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet, eingedampft, dann über Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel 50 CH&sub2;Cl&sub2;/50 AcOEt). Man erhält so 3,5 g erwartetes Produkt (gelber Feststoff). PF = 145ºC.
- =C-NH 3406-3375 cm&supmin;¹
- > =O 1716-1670-1616 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1598-1542-1492 cm&supmin;¹
- + aromatisch
- + Amid II
- Man führt 2,8 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts in 100 ml Ethanol ein. Man gibt dann bei Raumtemperatur 15 ml 2 N NaOH zu. Das Ethanol wird dann verdampft und 50 ml Wasser werden zugegeben. Die wässrige Phase wird drei Mal mit Ether extrahiert, dann auf 0ºC gebracht, wo sie mit 1 N HCl angesäuert wird. Man filtriert, trocknet, kristallisiert in heißem wasserfreiem EtOH um und erhält 2 g erwartetes Produkt. Mikroanalyse C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;S&sub2; 1H&sub2;O
- Man führt 3,52 g NaH, zu 50% in Öl, ein, man befreit das NaH durch 3 aufeinanderfolgende Wäschen mit Pentan von seinem Öl. Dann trocknet man. Man gibt 42 cm³ wasserfreies DMSO zu, man bringt das Gemisch etwa 1 Stunde lang auf 75ºC, kühlt dann das Gemisch auf 0ºC ab, und man gibt zu dem gebildeten DMSO- Anion 40 cm³ wasserfreies THF und tropfenweise 12 g 2-Butyl-H-(methylthio)-1-[[2'- ((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5- carbonsäure-ethylester, gelöst in 80 cm³ wasserfreiem THF, hinzu. Man lässt auf Raumtemperatur ansteigen und lässt etwa 1 Stunde lang unter Rühren. Dann wird das Reaktionsgemisch in 400 cm³ destilliertes Wasser geschüttet und mit 2 N Salzsäure bis auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert mit 3 · 200 cm³ Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit 1 · 200 cm³ gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung und 2 · 200 cm³ destilliertem Wasser.
- Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Man schlämmt mit Isopropylether auf, reinigt dann über Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; - Methanol (95 - 5) als Eluierungsmittel, schlämmt in Isoether auf und erhält 8,93 g erwartetes Produkt (weißes Pulver). Mikroanalyse
- NH ~3370 cm&supmin;¹, assoziiert
- > =O 1710-1635 cm&supmin;¹
- Man führt 400 mg des in der Herstellung 4, Stufe A erhaltenen Produkts, 162 mg K&sub2;CO&sub3; und 10 cm³ wasserfreies Aceton ein. Das Gemisch wird zum Acetonrückfluss gebracht und man gibt dazu tropfenweise 0,156 ml Benzylisocyanat zu. Man lässt etwa 1 h unter Rühren, verdampft das Aceton und nimmt den Rückstand mit NH&sub4;Cl bis zum pH 6-7 auf. Man extrahiert mit 3 · 50 cm³ CH&sub2;Cl&sub2; und wäscht mit 2 · 50 cm³ Wasser, trocknet dann, filtriert und konzentriert zur Trockne. Man nimmt in CH&sub2;Cl&sub2; auf und reinigt über Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; - Methanol (93 - 7) als Eluierungsmittel. Man gewinnt 240 mg erwartetes Produkt.
- =C-NH- ~3375 cm&supmin;¹
- > =O 1710-1637 cm&supmin;¹
- aromatisch 1541-1498 cm&supmin;¹
- + Amid II
- > S → O 1044 cm&supmin;¹
- Man führt 1,4 g des in der Herstellung 4 erhaltenen Produkts in 560 mg K&sub2;CO&sub3;, gelöst in 35 cm³ Aceton, ein, das Gemisch wird zum Acetonrückfluss gebracht und man gibt dazu 500 ul Benzylisocyanat zu. Man lässt etwa % Stunde rühren, das Aceton wird verdampft, man nimmt den Rückstand mit 30 cm³ Wasser auf, das man mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung auf pH 6-7 bringt. Man extrahiert die wässrige Phase mit 3 · 50 cm³ Methylenchlorid und die organische Phase wird mit 2 · 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, dann getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Nach Aufschlämmen in Ethylether erhält man 1,67 g gelbes Pulver, das man mit 50 cm³ heißem Ethylacetat umkristallisiert, filtriert, konzentriert auf die kleinstmögliche Menge Ethylacetat und lässt bei Raumtemperatur kristallisieren. Man nutscht die Kristalle ab und trocknet. Man erhält 1,02 g erwartetes Produkt (gelbe Kristalle). PF = 145ºC.
- Man führt 990 mg des oben in Stufe A erhaltenen Produkts, gelöst in 20 cm³ Ethanol, und 20 cm³ 2 N NaOH ein. Man lässt bei Raumtemperatur etwa %4 Stunde unter Rühren, verdampft dann das Ethanol und nimmt den Rückstand mit 50 cm³ destilliertem Wasser auf, die Lösung wird mit 2 N HCl bis auf pH 6-7 angesäuert. Man nutscht den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit destilliertem Wasser, trocknet dann bei 80ºC. Zum Reinigen löst man in der Hitze in der kleinstmöglichen Menge Ethanol, filtriert und man lässt bei Raumtemperatur auskristallisieren. Die Kristalle werden abgenutscht und getrocknet und man erhält 473 mg erwartetes Produkt.
- PF = 208ºC.
- > =O 1720-1620 cm&supmin;¹
- aromatisch 1542-1595-1495 cm&supmin;¹
- heteroaromatisch
- Amid II BEISPIEL 12: 2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propansäure-ethylester Stufe A: Herstellung des Malonsäure-ethylester-Kaliumsalzes
- Nach dem Verfahren von Strube R. E. (Organic Syntheses Coll. Vol 1 V 1963, 417), modifiziert von G. Bram und M. Viekas (Bull. Soc. Chim. 1964, 945) löst man 80 g Ethylmalonat in 50 ml Ethanol 100 und kühlt ab. Man gibt dann tropfenweise in etwa zwei Stunden eine kalte Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 200 ml Ethanol 100 zu. Dann belässt man eine Nacht lang unter Rühren.
- Man nutscht dann den Niederschlag ab und spült ihn mit Ether. Man trocknet und erhält 61 g des erwarteten Kaliumsalzes (weiße Kristalle).
- Zu einer Suspension von 1,088 g 2-Butyl-H-(methylthio)-1-[[2'-((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäure, hergestellt so wie es in EP 0503162 angegeben ist, in 44 ml wasserfreiem Toluen gibt man 2,2 ml frisch destilliertes Thionylchlorid.
- Man rührt etwa eine Stunde bei Raumtemperatur, dann eine Nacht bei 55ºC. Man verdampft dann das Toluen und das überschüssige Thionylchlorid, nimmt mit 30 ml Toluen auf und dampft erneut ein (3 Mal), dann trocknet man etwa 2 Stunden lang bei 50ºC.
- Man führt 714 mg oben in Stufe A erhaltenes Produkt in 12 ml Ethylacetat ein. Man kühlt auf etwa 4 oder 5ºC ab und gibt 1,062 g Triethylamin, dann 656 mg wasserfreies Magnesiumchlorid zu.
- Das Gemisch wird dann allmählich auf 35ºC (± 1ºC) gebracht und bei dieser Temperatur etwa 6 h lang unter Rühren belassen.
- Man kühlt erneut auf etwa 2ºC ab, gibt dann das oben in Stufe B erhaltene Säurechlorid in 20 ml wasserfreiem THF in etwa 25 Minuten zu. Man spült mit 2 Mal 3 ml wasserfreiem THF, lässt dann auf Raumtemperatur zurückkommen, dann während der Nacht unter Rühren.
- Man kühlt auf eine Temperatur unter 5ºC ab, dann gibt man tropfenweise 14 ml N HCl zu. Man dekantiert, extrahiert wieder 3 Mal mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und mit Kochsalzlösung, trocknet und verdampft die Lösungsmittel.
- Man reinigt über Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; - Ethylacetat (8 - 2) + 0,5% Methanol als Eluierungsmittel und erhält 757 mg erwartetes Produkt. PF 193-195ºC.
- =C-NH- 3375 cm&supmin;¹ komplex
- > =O 1730-1706 cm&supmin;¹
- 1632 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton)
- Amid II 1540 cm&supmin;¹
- Man führt 900 mg 2-Butyl-H-(methylthio)-1-[[2'-((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäure, beschrieben in EP 0503162, umkristallisiert in Isopropanol, dann suspendiert in 10 ml Toluen, ein. Man gibt 1 ml Thionylchlorid SOCl&sub2; zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur, dann 15 h bei 55ºC. Das Lösungsmittel wird dann verdampft. Man nimmt mehrmalig mit Toluen auf, um das ganze SOCl&sub2; zu entfernen.
- Man suspendiert in 3 ml wasserfreiem THF und gibt eine Lösung von 20 ml wasserfreiem THF mit 510 mg Aminotetrazol-Hydrat (im Handel erhältlich) und 210 ul Pyridin zu, dann rührt man etwa 20 h lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird dann mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung hydrolysiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Man trocknet, dampft ein und reinigt durch Chromatographie über Kieselgel mit, als Eluierungsmittel, CH&sub2;Cl&sub2; 10% MeOH, dann 50 AcOEt/45 Aceton/5 CH&sub2;Cl&sub2; und allmählicher Zugabe von MeOH bis zu 10% im Eluierungsmittel.
- Man filtriert, trocknet und erhält 180 mg erwartetes Produkt (weißer Feststoff). PF = 130ºC.
- OH-NH-Gebiet starke Absorption für NH
- > =O 1697-1640 cm&supmin;¹
- Amid II 1570 cm&supmin;¹
- C=N
- NH&sub2;
- Man führt 2 g des in der Herstellung 5 erhaltenen Produkts, gelöst in 25 ml wasserfreiem Aceton, und 1,2 g Kaliumcarbonat ein. Man bringt zum Rückfluss und gibt 740 ui Benzylisocyanat zu. Nach etwa 2 h Rühren kühlt man auf Raumtemperatur ab, hydrolysiert mit einer gesättigten wässrigen NH&sub4;Cl-Lösung, extrahiert dann mit Methylenchlorid. Man trocknet, kristallisiert in Ether um, filtriert und erhält 1,9 g erwartetes Produkt.
- Man führt 1,8 g des oben in Stufe A erhaltenen Produkts in 10 ml Ethanol und 10 ml 2 N Natronlauge ein, lässt dann bei Raumtemperatur etwa 36 Stunden lang unter Rühren. Das Ethanol wird dann verdampft und nach Zugabe von 25 ml Wasser wird die wässrige Phase mit Ether extrahiert, dann filtriert, auf 0ºC gebracht und langsam mit 1 N HCl bis auf pH 15 angesäuert. Man filtriert und trocknet und erhält 1,4 g erwartetes Produkt.
- Säure, nach dem OH-Gebiet zu urteilen
- =C-NH 3480 cm&supmin;¹
- > =O 1706-1690 cm&supmin;¹ komplex
- aromatisch 1539-1521-1500 cm&supmin;¹
- heteroaromatisch
- Amid II
- Man führt 270 mg des oben in Stufe B erhaltenen Produkts in 5 ml Toluen und 300 ul SOCl&sub2; (Thionylchlorid) ein, rührt dann etwa 1 h lang bei Raumtemperatur, dann etwa 15 h bei 55ºC. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, SOCl&sub2; wird unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Säurechlorid wird in 3 ml wasserfreiem THF suspendiert, dann zu einer Lösung aus 10 ml wasserfreiem THF mit 150 mg Aminotetrazol und 150 ul Pyridin zugegeben. Man rührt etwa 20 h lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird dann mit einer gesättigten wässrigen NH&sub4;Cl-Lösung hydrolysiert und 3 Mal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels trennt man das gewünschte Amid von der Ausgangssäure durch präparative Inversed-phase-HPLC mit MeOH - H&sub2;O (60 - 40) mit 0,05 M NH&sub4;&spplus;AcO ab. Das Produkt wird in MeOH umkristallisiert. Man gewinnt so 70 mg erwartetes Produkt. Tf = 228ºC.
- 0,98 (t) CH&sub3;
- 1,69 (m) CH&sub2;
- 2,75 (m) CH&sub2;-Im
- 2,46 (s) SMe
- 4,0 (d, s nach Austausch) HNCH&sub2;Ph
- 5,53 (s) NCH&sub2;Ph
- 6,82 (2H)
- 7,04 (2H)
- 7,17 (7 bis 8H)
- MS (SIMS)
- MH&spplus; = 646.
- Man führt 250 mg des Produkts des Beispiels 6 in 5 ml wasserfreies EtOH und 90 mg Ammoniumacetat NH&sub4;OAc ein. Man bringt eine Nacht zum Rückfluss, hydrolysiert mit einer wässrigen NH&sub4;Cl-Lösung und extrahiert mit AcOEt. Nach Trocknen und Eindampfen reinigt man über Kieselgel mit AcOEt - CH&sub2;Cl&sub2; (50 - 50) als Eluierungsmittel, kristallisiert dann mit CH&sub2;Cl&sub2; und möglichst wenig Isoether um und erhält 65 mg erwartetes Produkt.
- NH/NH&sub2; 3510-3400 cm&supmin;¹
- > =O 1708-1690-1622 cm&supmin;¹
- konjugiertes System 1560-1552-1490 cm&supmin;¹
- aromatisch
- NH, NH&sub2;
- Man geht wie in Beispiel 16 vor, indem man 250 mg des Produkts des Beispiels 7 in 10 ml absolutes Ethanol und 150 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin einführt. Man bringt etwa 5 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluss und erhält 160 mg erwartetes Produkt. Tf = 254ºC.
- allgemeine Absorption OH/NH
- > =O 1706-1668-1652 cm&supmin;¹
- C=N
- konjugiertes System + 1618-1590-1518-1501 cm&supmin;¹
- aromatisch +
- Amid II +
- NO&sub2;
- Man führt 100 mg des Produkts des Beispiels 10 in 5 ml EtOH und 48 mg 2,4- Dinitrophenylhydrazin ein. Man bringt etwa 6 h unter Rühren zum Rückfluss, kühlt dann ab, filtriert und erhält 50 mg erwartetes Produkt. Tf = 252ºC. Mikroanalyse: C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub8;O&sub9;S&sub2; M = 543
- Man kühlt 203 mg Phenylmethylsulfoxid und 440 mg Ester, wie in Beispiel 15, Stufe A erhalten, auf 0ºC ab. Man gibt in 1 Minute 3,6 cm³ Lithium-bis(trimethylsilyl)amid zu. Man rührt 15 Minuten bei 0ºC, lässt auf Raumtemperatur zurückkommen, belässt 15 Minuten, gibt 10 cm³ einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zu, gibt N Salzsäure bis auf pH 2/3 zu, extrahiert dann mit Ethylacetat. Man wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Nach Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 90 - 10) erhält man 356 mg Rohprodukt, das man in Methylenchlorid löst, fügt dann Isopropylether zu, kühlt auf -78ºC ab, löst den Niederschlag in heißem Acetonitril und gewinnt 250 mg kristallisiertes erwartetes Produkt.
- NH 3300 cm&supmin;¹
- C=O 1708-1636 cm&supmin;¹
- konjugiertes System
- aromatisch 1587-1540-1497 cm&supmin;¹
- Amid II
- S-O 1038 cm&supmin;¹
- Indem man wie in Beispiel 15, Stufen B und C, oder in Beispiel vorgeht, ausgehend von dem in Beispiel 15A erhaltenen Produkt (oder Analogen, die auf gleiche Weise hergestellt werden) und geeigneten Reaktanten, stellte man die folgenden Produkte her:
- F = 173-175ºC.
- rf = 0,35 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt).
- F = 170ºC.
- rf = 0,85 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 90 -10).
- F 110ºC.
- rf = 0,67 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 90 - 10).
- F 103ºC.
- rf = 0,25 (AcOEt - Cyclohexan 8 - 2).
- F = 112ºC.
- F 90ºC.
- rf = 0,45 (AcOEt).
- F = 100ºC.
- rf = 0,5 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 95 - 5).
- F = 185ºC.
- F = 158ºC.
- F 115ºC.
- F = 109ºC (c = 0,5 CHCl&sub3;).
- rf = 0,40 (AcOEt - Hexan 80 - 20).
- F = 200ºC.
- rf = 0,37 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt 60 - 40).
- F = 159ºC.
- rf = 0,17 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt 80 - 20).
- F = 130ºC.
- F = 116ºC.
- rf = 0,43 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 96 - 4).
- F = 191ºC.
- rf = 0,16 (AcOEt - Cyclohexan 5 - 5).
- F = 129ºC.
- rf = 0,3 (AcOEt - Cyclohexan 5 - 5).
- F 95-100ºC.
- F 190ºC.
- F = 180ºC.
- rf = 0,37 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt - MeOH 6 - 4 - 0,5).
- F = 228ºC.
- rf = 0,3 (AcOEt - Hexan 80 - 20).
- F 106ºC.
- rf = 0,5 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt 6 - 4).
- F 95ºC.
- rf = 0,7 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt 6 - 4).
- F 490/95ºC.
- rf = 0,4 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt 8 - 2).
- F 180ºC.
- F = 138ºC.
- rf = 0,25 (AcOEt - Cyclohexan 5 - 5).
- F = 140ºC.
- rf = 0,22 (AcOEt - CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 6 - 4 - 0,5).
- F = 130ºC.
- rf = 0,5 (CH&sub2;Cl&sub2; - AcOEt 60 - 40).
- F = 110ºC.
- rf = 0,38 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 98 - 2).
- Indem man wie in Beispiel 15, Stufe B vorgeht, ausgehend von dem geeigneten Ester, stellte man die folgenden Produkte her:
- F = 192ºC.
- rf = 0,36 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 80 - 20).
- F = 190ºC.
- rf = 0,14 (CH&sub2;Cl&sub2; - MeOH 90 - 10).
- Die folgenden Produkte wurden gemäß den oben angegebenen Arbeitsbedingungen erhalten.
- F = 178ºC.
- rf = 0,55 (CHCl&sub3; - MeOH 95 - 5).
- Man stellte Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
- Produkt des Beispiels 15 50 mg
- Hilfsstoff für eine fertige Tablette mit 200 mg
- (Hilfsstoff im Einzelnen: Laktose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
- Man verwendet ein frisches Membranpräparat, das aus Rattenleber erhalten wurde. Das Gewebe wird im Polytron in einem 50 mM Tris-Puffer pH 7,4 zerkleinert, nach dem Zerkleinern folgen 3 Zentrifugationsvorgänge mit 30 000 g, 15' lang, wobei die Zentrifugate zwischendurch im Tris-Puffer pH 7,4 aufgenommen werden.
- Die letzten Zentrifugate werden in einem Inkubationspuffer (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, Glukose 5 mM, MgCl&sub2; 135 mM, PMSF 0,3 mM, Bacitracin 0,1 mM, Lysozym 0,1%) wieder suspendiert.
- Man teilt aliquote Fraktionen von 1 ml in Glasröhrchen auf und gibt ¹²&sup5;I-Angiotensin II (25 000 DPM/Röhrchen) und das zu untersuchende Produkt hinzu. (Das Produkt wird zunächst dreimalig bei 3 · 10&supmin;&sup5; M getestet). Wenn das getestete Produkt mehr als 50% der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität verdrängt, wird es erneut gemäß einer Skala von 7 Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, die 50% der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Man bestimmt so die 50% inhibierende Konzentration.
- Die nicht spezifische Bindung wird durch Zugabe des Produkts des Beispiels 94 des europäischen Patents 0253310 bei 10&supmin;&sup5; M bestimmt (dreimalig). Man inkubiert 150 Minuten lang bei 25ºC, bringt 5 Minuten im Wasserbad wieder auf 0ºC, filtriert unter Vakuum, spült mit Tris-Puffer pH 7,4 und misst die Radioaktivität in Gegenwart von festem Szintillator.
- Das Ergebnis wird direkt als 50% inhibierende Konzentration (CI&sub5;&sub0;) ausgedrückt, das heißt als Konzentration an untersuchtem Produkt, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50% der am untersuchten Rezeptor gebundenen, spezifischen Radioaktivität zu verdrängen. Ergebnisse:
- Man verwendet ein frisches Membranpräparat, das aus Uteri von weiblichen Kaninchen, die 4 Tage zuvor mit 50 ug perkutan verabreichtem Östradiol vorbehandelt wurden, erhalten wurde. Das Gewebe wird im Polytron in einem 50 mM Tris- Puffer pH 7,4 zerkleinert und nach dem Zerkleinern folgen 3 Zentrifugationsvorgänge mit 30 000 g, 15 Minuten lang, wobei die Zentrifugate zwischendurch im Tris-Puffer pH 7,4 aufgenommen werden.
- Die letzten Zentrifugate werden in einem Inkubationspuffer (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, Glukose 5 mM, MgCl&sub2;·6H&sub2;O 10 mM, PMSF 0,3 mM, Bacitracin 0,1 mM, Lysozym 0,1%, pH 7,4) wieder suspendiert.
- Das erhaltene Homogenat wird 20 Minuten bei 25ºC in Gegenwart von 10 mM Dithiotreit vorinkubiert, dann auf 0º-4ºC zurückgebracht.
- Man teilt aliquote Fraktionen von 1 ml in Glasröhrchen auf und gibt ¹²&sup5;I-Angiotensin II (25 000 DPM/Röhrchen) und das zu untersuchende Produkt hinzu. Das Produkt wird zunächst dreimalig bei 3 · 10&supmin;&sup5; M getestet. Wenn das getestete Produkt mehr als 50% der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität verdrängt, wird es erneut gemäß einer Skala von 7 Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, die 50% der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Man bestimmt so die 50% inhibierende Konzentration.
- Die spezifische Bindung wird durch Zugabe von EXP 655 (= PD 123-177 von Warner-Lambert) bei 10&supmin;&sup5; M dreimalig bestimmt. Man inkubiert 150 Minuten lang bei 25ºC, bringt 5 Minuten im Wasserbad wieder auf 0ºC, filtriert unter Vakuum, spült mit Tris-Puffer pH 7,4 und misst die Radioaktivität in Gegenwart von festem Szintillator.
- Das Ergebnis wird direkt als 50% inhibierende Konzentration (CI&sub5;&sub0;) ausgedrückt, das heißt als Konzentration an untersuchtem Produkt, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50% der am untersuchten Rezeptor gebundenen, spezifischen Radioaktivität zu verdrängen. Ergebnisse:
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250 bis 350 g) werden durch eine intraperitoneale Injektion von Natrium-Pentobarbital (60 mg/kg) betäubt. Der diastolische Arteriendruck wird mit einem Heparinkatheter (PE50) aufgezeichnet, der in die linke Halsschlagader des Tiers eingeführt und über ein Blutdruckmessgerät Gould mit einem Blutdruckberechner (Gould, Pressure Processor) verbunden ist.
- Ein Katheter wird in die rechte Drosselvene des Tiers eingeführt, um die Injektion der zu untersuchenden Moleküle zu ermöglichen.
- Das Tier wird assistiert beatmet. Dann werden beidseitig die Vagus-Nerven seziert. Die Ratte hat dann ein durchtrenntes Rückenmark.
- Nach einer ausreichenden Stabilisationszeit wird die Untersuchung des Antagonismus der Moleküle gegenüber dem Angiotensin II (Hypertensin, CIBA) auf folgende Weise angegangen:
- 1 - Drei aufeinanderfolgende Injektionen von Angiotensin II (0,75 Mikrogramm/kg) im Abstand von 15 Minuten ermöglichen es, eine reproduzierbare und stabile Blutdruckreaktion zu erhalten.
- 2 - Unter Beibehaltung einer Periodizität von 15 Minuten für die Verabreichung von Angiotensin II werden die Moleküle (0,01 bis 10 mg/kg) 5 Minuten vor dem Angiotensin II injiziert.
- Die Wirkungen des Angiotensin II in Gegenwart des Antagonisten auf den Blutdruck werden als Prozentsatz der Wirkungen des Angiotensin II, allein verabreicht, auf den Blutdruck ausgedrückt. Die zu 50% inhibierende Dosis (DI&sub5;&sub0;) für die untersuchte Wirkung wird so bestimmt.
- Jedes Tier ist sein eigenes Kontrolltier. Ergebnisse:
Claims (10)
1 - Produkte der
Formel (I):
worin
R&sub1; einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkylthiorest mit höchstens 4
Kohlenstoffatomen darstellt,
R&sub2; entweder darstellt einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit höchstens 6
Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Halogenatomen, oder einen Rest
worin Z darstellt einen Carboxyrest in freier Form, in Form eines Salzes mit einer
mineralischen oder organischen Base oder in Form eines Esters mit einem linearen
oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
R&sub3; den Rest
darstellt, worin
XD darstellt ein Sauerstoffatom oder einen Rest
worin D&sub1; und D&sub2;, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom oder einen
Nitrorest darstellen,
und R5D darstellt
i) den Rest -CHY&sub1;Y&sub2;, worin
Y&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt
und Y&sub2; darstellt einen Carboxyrest in freier Form, in Form eines Salzes mit einer
mineralischen oder organischen Base oder in Form eines Ethers mit einem linearen
oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen;
die linearen oder verzweigten Alkylthio-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinylreste mit
höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
oder die Phenylthio-, Phenylsulfonyl- oder Phenylsulfinylreste, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder linearen oder verzweigten
Alkyl- oder Alkoxyresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
ii) den Rest
worin Y&sub3; einen Hydroxyrest, gegebenenfalls in Salzform, einen linearen oder
verzweigten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
iii) wenn XD ein Sauerstoffatom darstellt, stellt R5D einen Aminorest dar,
gegebenenfalls substituiert mit einem Tetrazolylrest oder mit einem oder zwei linearen oder
verzweigten Alkylresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, selbst gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Phenyl- oder Cyclohexylresten,
R&sub4; darstellt den Rest -SO&sub2;-NH&sub2;,
-SO&sub2;-NH-CO&sub2;Et, -SO&sub2;-NH-CO&sub2;H, SO&sub2;-NH-CO&sub2;Pr,
mit L, das -O- oder -NH- darstellt,
wobei es sich versteht, dass die Schwefelatome in den Produkten der Formel (I)
gegebenenfalls in Form von Sulfon oder Sulfoxid oxidiert sein können,
wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen,
enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorliegen, sowie die
Additionssalze besagter Produkte der Formel (I) mit den mineralischen und organischen
Säuren oder mit den mineralischen oder organischen Basen.
2 - Die Produkte, wie in Anspruch 1 definiert, die den folgenden Formeln
entsprechen:
- 2-Butyl-1-((2'-(((((Cyclohexylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-
biphenyl)-4-yl)methyl)-4-methylthio-alpha-oxo-1H-imidazol-5-essigsäure,
-
2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propionsäure-ethylester,
- 2-Butyl-4-(methylthio)-1-((2'-(((((propylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-
biphenyl)-4-yl)methyl)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazol-5-carboxamid,
-
2-Butyl-4-(methylthio)-alpha-oxo-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-essigsäure,
- 4'-((2-Butyl-5-(2-(methylsulfinyl)acetyl)-4-(methylthio)-1H-imdidazol-1-yl)methyl)-
N-(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
-
4-(Methylthio)-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1'-
biphenyl)-4-yl)methyl)-2-propyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazol-5-carboxamid,
- 4'-((4-(Methylthio)-5-(2-(phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-N-
(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
-
2-Butyl-4-(methylthio)-beta-oxo-1-((2'-(((((phenylmethyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1H-imidazol-5-propionsäure-ethylester,
- 4'-((2-Butyl-5-(2-((4-fluorphenyl)sulfonyl)acetyl)-4-(methylthio)-1H-imidazol-1-
yl)methyl)-N-(((phenylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- 4'-((4-(Methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-N-
(((2-thienylmethyl)amino)carbonyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
-
(±)-N-(((Cyclopentylmethyl)amino)carbonyl)-4'-((4-(methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)(1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid,
- (±)-N-(4'-((4-(Methylthio)-5-((phenylsulfinyl)acetyl)-2-propyl-1H-imidazol-1-
yl)methyl)(1,1'-biphenyl-2-yl)sulfonyl)cyclopentanpropanamid.
3 - Verfahren zur Herstellung der Produkte, wie in Anspruch 1 definiert,
dadurch gekennzeichnet, dass:
man entweder eine Verbindung der Formel (II):
worin R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und P eine Schutzgruppe für
das Stickstoffatom darstellt,
einer Halogenierungsreaktion unterzieht, um eine Verbindung der Formel (III) zu
erhalten:
worin R&sub1; und P die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein
Halogenatom darstellt, die man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion an einem
der Halogenatome, dann einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IVc), (IVd)
oder (IVe) unterzieht:
worin alk einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
worin R&sub1;, P und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben und R"&sub3; K-O-alk
darstellt mit alk wie oben definiert und K stellt den Rest
oder
dar,
Verbindung der Formel (V), die man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion an dem
Halogenatom, dann einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IV'a), (IV'b),
(IV'c), (IV'd) oder (IV'e) unterziehen kann:
worin R" einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6
Kohlenstoffatomen darstellt und alk', gleich oder verschieden von alk, einen Alkylrest mit
höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um die Verbindung der Formel (VII) zu
erhalten:
worin R&sub1;, R"&sub3; und P die oben angegebenen Bedeutungen haben und R"&sub2; -S-R" oder
-K-Oalk' darstellt, worin R", alk' und K die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Produkt der Formel (VII), bei dem man die durch P, wie oben definiert, blockierte
Aminfunktion freisetzt, dann mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt:
worin R'&sub4; die in Anspruch 1 für R&sub4; angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen
reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind und Hal
ein Halogenatom darstellt, um ein Produkt der Formel (I&sub1;) zu erhalten:
worin R&sub1;, R"&sub2;, R"&sub3; und R'&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder man eine Verbindung der Formel (IX):
worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Wasserstoffatom oder den
Rest R'&sub2; darstellt, der die oben für R&sub2; angegebene Bedeutung hat, worin die
eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt
sind,
einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, unterzieht,
um ein Produkt der Formel (X) zu erhalten:
worin R&sub1;, M und R'&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Produkt der Formel (X), das man, wenn M ein Wasserstoffatom darstellt, einer
Halogenierungsreaktion unterziehen kann, um das Produkt der Formel (XIV) zu
erhalten:
worin R&sub1;, R'&sub4; und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben, das man einer
Halogen-Metall-Austauschreaktion, dann der Einwirkung einer Verbindung der
Formel (IVc), (IVd) oder (IVe), wie oben definiert, unterziehen kann, um das Produkt
der Formel (XXI) zu erhalten:
worin R&sub1;, R'&sub4;, Hal und R"&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben, Produkt der
Formel (XXI), das man einer Halogen-Metall-Austauschreaktion, dann der Einwirkung
einer Verbindung der Formel (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) oder (IV'e), wie oben definiert,
unterziehen kann, um ein Produkt der Formel (I&sub1;) zu erhalten:
worin R&sub1;, R'&sub4;, R"&sub2; und R"&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder man eine Verbindung der Formel (XX):
worin R&sub1; und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'&sub3; die in Anspruch
1 für R&sub3; angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen
gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, einer Reaktion mit der
Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, unterzieht, um ein Produkt der
Formel (I') zu erhalten:
worin R&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Produkte der Formeln (I&sub1;) und (I'), die Produkte, wie in Anspruch 1 definiert, sein
können, und die man, um Produkte, wie in Anspruch 1 definiert, oder andere zu
erhalten, wenn gewünscht und wenn notwendig, einer oder mehreren der folgenden
Unwandlungsreaktion in einer beliebigen Reihenfolge unterziehen kann:
a) Veresterung einer Säurefunktion,
b) Verseifung einer Esterfunktion zu einer Säurefunktion,
c) Umwandlung einer Esterfunktion in eine Acylfunktion,
d) Umwandlung der Cyanofunktion in eine Säurefunktion,
e) Umwandlung einer Säurefunktion in eine Amidfunktion,
f) Reduktion der Carboxyfunktion zu einer Alkoholfunktion,
g) Umwandlung einer Alkoxyfunktion in eine Hydroxylfunktion oder auch einer
Hydroxylfunktion in eine Alkoxyfunktion,
h) Oxidation einer Alkoholfunktion zu einer Aldehyd-, Säure- oder Ketonfunktion,
i) Umwandlung des Formylrests in einen Carbamoylrest,
j) Umwandlung des Carbamoylrests in einen Nitrilrest,
k) Umwandlung eines Nitrilrests in Tetrazolyl,
l) Oxidation einer Alkylthio- oder Arylthiogruppe zu einem entsprechenden
Sulfoxid oder Sulfon,
r) Umwandlung eines Carbamats in einen Harnstoff und insbesondere eines
Sulfonylcarbamats in einen Sulfonylharnstoff,
s) Entfernung der Schutzgruppen, die von den geschützten reaktiven Funktionen
getragen werden können,
t) Salzbildung durch eine mineralische oder organische Säure oder durch eine
Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
u) Spaltung der racemischen Formen zu aufgetrennten Produkten,
wobei die so erhaltenen besagten Produkte, wie in Anspruch 1 definiert, in allen
möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen
vorliegen.
4 - Als Medikamente die Produkte, wie in Anspruch 1 definiert, wobei diese
Produkte in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren
Isomerformen vorliegen, sowie die Additionssalze dieser Produkte mit den
mineralischen und organischen Säuren oder mit den mineralischen und organischen
Basen, die pharmazeutisch annehmbar sind.
5 - Als Medikamente die Produkte, wie in Anspruch 2 definiert, sowie die
Additionssalze dieser Produkte mit den mineralischen und organischen Säuren oder
mit den mineralischen und organischen Basen, die pharmazeutisch annehmbar sind.
6 - Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens
eins der Medikamente, wie in einem der Ansprüche 4 oder 5 definiert, enthalten.
7 - Verwendung der Produkte, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, für die
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von
Erkrankungen bestimmt sind, die sich aus einer anormalen Stimulation der AT1- und
AT2-Rezeptoren von Angiotensin II ergeben.
8 - Verwendung der Produkte, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, für die
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung des
arteriellen Bluthochdrucks, des Postinfarkts und der Herzinsuffizienz und der
wiederkehrenden Verengungen nach Angioplastie bestimmt sind.
9 - Verwendung der Produkte, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, für die
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung der
Niereninsuffizienz bestimmt sind.
10 - Verwendung der Produkte, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, für die
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung
und Vorbeugung von kardiovaskulären Störungen und insbesondere von
Mikrozirkulationsstörungen, die mit dem Diabetes verbunden sind, bestimmt sind.
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