SK594A3 - Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates - Google Patents

Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates Download PDF

Info

Publication number
SK594A3
SK594A3 SK5-94A SK594A SK594A3 SK 594 A3 SK594 A3 SK 594A3 SK 594 A SK594 A SK 594A SK 594 A3 SK594 A3 SK 594A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
carbon atoms
radical
butyl
Prior art date
Application number
SK5-94A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Neerja Bhatnagar
Jean Buendia
Christine Griffoul
Holger Heitsch
Adalbert Wagner
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SK594A3 publication Critical patent/SK594A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91Nitro radicals
    • C07D233/92Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy sírnych derivátov imidazolu a získaných nových medziproduktov.The present invention relates to a novel process for the preparation of sulfur imidazole derivatives and to novel intermediates obtained.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom vynálezu je nový spôsob prípravy produktov vzorca IThe present invention provides a novel process for the preparation of the products of formula I

kdewhere

R predstavuje alkylový, alkenylový, alkinylový zvyšok alebo' alkyltioskupinu, pričom každý z týchto zvyškov je lineárny alebo rozvetvený a obsahuje až 10 atómov uhlíka alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom všetky tieto zvyšky sú prípadne, substituované .R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl or alkylthio radical, each of which is linear or branched and contains up to 10 carbon atoms or a cycloalkyl radical of 3 to 7 carbon atoms, all of which are optionally substituted.

R9 a R^, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho a/ atóm vodíka, atómy halogénu, zvySky hydroxylový, merkapto, íormylový, acylový, karboxy voľný, vo forme soli alebo esterifikovaný, nitro, kyano a -PO^ÍR^» predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný alkylový alebo fenylový zvyšok.R 9 and R 9 , the same or different, are selected from the group consisting of a / hydrogen, halogen atoms, hydroxyl, mercapto, methyl, acyl, carboxy free, in salt or esterified, nitro, cyano and -PO 4 R 6 »Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl or phenyl radical.

b/ zvyšok “(^Η2)πίη rS(0?m2-X-R1 q, kde predstavuje celé číslo 0 až 4, ^2 Predstavuje celé číslo 0 až 2 a X predstavuje jednoduchú väzbu alebo zvyšky -NH-,b / the remainder "(^ Η 2 ) πίη rS (0? m 2-XR 1 q, where it represents an integer from 0 to 4, ^ 2 Represents an integer from 0 to 2 and X represents a single bond or -NH-,

-NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R13, -NH-CO-NH- a θ a R^3> rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový zvyšok až sa 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl, dalej pyridyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperi.dinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, tetrahydrofuranyl, metyltetrahydrofuranyL, c/ alkylový, aleknylový zvyšok, alkoxy alebo alkyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom každý z týchto zvyškov, lineárnych alebo rozvetvených a až so 6 atómami uhlíka, je prípadne prerušený jedným alebo niekolkými heteroatómami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy síry, kyslíka alebo dusíka, a prípadne substituovaný,-NH-CO-, -NH-CO-O-, -N = CH-NR 13 , -NH-CO-NH- and θ and R 3, same or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl or alkenyl C 1 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl or benzyl, further pyridyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alkylthiazolyl, tetrahydrofuranyl, methyltetrahydrofuranyl, C 1-6 alkyl, an alkenyl, alkoxy or alkylthio group, wherein the sulfur atom is optionally mono- or dioxidated, each of which linear or branched and having up to 6 carbon atoms is optionally interrupted by one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, oxygen or nitrogen, and optionally substituted,

d./ fenylový, benzylový zvyšok a fenyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, zvyšky, ktoré sú prípadne substituované,d.) a phenyl, benzyl radical and a phenylthio group, wherein the sulfur atom is optionally mono- or dioxidated, radicals which are optionally substituted,

Rg > Rg e/ zvyšky -CO-N < ' a -N < z r7 ' r9 z kde bucl Rg. 3 Ry alebo Rg a RQ, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúcehoR> R e g / radicals -CO-N <'and N <7 from y' R 9 wherein the R Bucl. 3 R y or R g and R Q, same or different, are selected from

- atóm vodíka.,- a hydrogen atom,

- aminokyseliny,- amino acids,

- alkylový a alkenylový zvyšok .až so 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,- alkyl and alkenyl radical having up to 6 carbon atoms, optionally substituted,

- fenylový, benzylový a fenetylový zvyšok, prípadne substituovaný,- phenyl, benzyl and phenethyl, optionally substituted,

- zvyšok -fCH27ml s^0^m2”X R10’ definovaný vyššie, alebo Rg a R^. alebo . Rg a R^ tvorí vždy s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, monocyklický zvyšok s 5-, 6 alebo 7 atómami v kruhu alebo zvyšok tvorený rovnakými alebo rôznymi kondenzovanými kruhmi s 8 až 14 atómami v kruhu obsahujúcimi prípadne jeden alebo niekolko Óalších heteroatómov, vybraných z atómov kyslíka, dusíka a síry, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými zvyškami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl a alkoxy až so 6 atómami uhlíka, amínoskupinu, prípadne substituovanú jedným ale bo dvoma rovnakými alebo rôznymi alkylovými zvyškami až so 6 atómami uhlíka a fenyl, alebo Rg a R^, rovnaké alebo rôzne, predstavujú acylový zvyšok alebo jeden zo substituentov Rg a R^ predstavuje karbamoylový, alkoxykarbonylový alebo benzyloxykarbonylový zvyšok alebo Rg a R^ tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, zvyšok ftalamido alebo sukcinimido, f/ zvyšok -S-S-R12> kde Rj 2 ma význam, uvedený pre R2 aleb R-j v odstavcooh a/ až e/ okrem zvyškov amíno a alkoxy, za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov R2 a R^ pred stavuje- prípadne substituovanú alkoxyskupinu alebo zvyšok -(CH2)ml -S-(O )m2”xRi o s vyšäie definovaným významom.the residue -fCH 2 7 ml with 0 0 m2 2 m 2 X 10 R 10 ' as defined above, or R 8 and R 8. or. R g and R each forming with the nitrogen atom to which they are attached, a monocyclic radical containing 5, 6 or 7 ring atoms or a residue of the same or different fused rings with 8-14 ring atoms optionally containing one or more further pharmaceutical heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms optionally substituted by one or more radicals selected from halogen, hydroxyl, nitro, alkyl and alkoxy of up to 6 carbon atoms, amino optionally substituted by one or two of the same or different alkyl radicals having up to 6 carbon atoms and phenyl, or R g and R, identical or different, represent an acyl radical, or one of R g and R is carbamoyl, alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical, or R g and R ^ taken together with the atom the nitrogen to which they are attached, the phthalamido or succinimido moiety, f / the residue -SSR 12 > where R 2 is as defined for R 2 or R 3 in para and a to e) except for amino and alkoxy, provided that at least one of R 2 and R 2 is an optionally substituted alkoxy or - (CH 2 ) ml -S (O) m 2 "x" R io st s SAIET defined meaning.

R^. je vybrané zo súboru zahŕňajúceho zvyšok ”^^^m1 ~S 0 s vyšsie definovaným významom, atómy halogénu* zvyšok nitro, zvyšky -(CH?)ml-COOR1 4,Rf. is selected from the residue "^^^ m1 ~ 0 In light zwitterionized defined meaning, halogen atoms, nitro * radical, radicals - (CH?) m -COOR 1 4,

-(CH2)' ^-sCONHR^ 4, -CN, kde m1 má vyššie uvedený význam, -SO2“NH-SO2.-R1 4, -NK-SO2-R1 4, -PO^R^,- (CH 2 ) 1 -sCONHR 4 , -CN, wherein m 1 is as defined above, -SO 2 NH-SO 2 , -R 14 , -NK-SO 2 -R 14 , -PO 2 R,

-NHsSCy-CF^ a -SO2“N=C(R^)-N (0¾) 2, -(0¾) m1-SO^ 4,-NHsSCy-CF 2 -SO ^, and "N = C (R ^) - N (0¾) 2, - (0¾) m1 -SO-4,

-CO-NH-OR14, -C0-NH-NH-S02“CF , -CO-NK-SC^-Rj 4 -ch2so2nhco-r14, -ch2conh-so2r1 4, -nhso2nhco-r*4 -CO-NH-OR 14 , -CO-NH-NH-SO 2 CF, -CO-NK-SC-R 4 -ch 2 so 2 nhco-r 14 , -ch 2 conh-so 2 r 1 4 , -nhso 2 nhco-r * 4

-NKC0NHS027R14, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(Ru)OR15, -SO2NHSO2R14, -SO2NHPOfR14)2, -C0NHP0(R14)2, SO2NHCN, -SO2NHCOR14, -SO2NHSO2NR14R1 r -SO2NHSO2NfGH2CH2)2Y, -NHSC^NHSO^ 4, -NHSC^NHPO^ j 2 , -NSSO2R14, “NRi4COGO2H, -S02NHG02R^4, kde R^.má vyáäie uvedený význam a R^ 4 a R^, rovnaké aleboírôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, a Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry, pričom všetky zvyšky alkylové, alkenylové, cykloalkylové, alkyltio', fenyltio., alkoxy, fenylové, benzylové sú prípadne v-NKC0NHS0 2 7 R 14, -CONHSO 2 NR 14 R 15, -SO 2 NHCONR 14 R 15, -SO 2 N (R u) OR 15, -SO 2 NHSO 2 R 14, -SO 2 NHPOfR 14) 2, - C0NHP0 (R 14 ) 2 , SO 2 NHCN, -SO 2 NHCOR 14 , -SO 2 NHSO 2 NR 14 R 1 -SO 2 NHSO 2 NfGH 2 CH 2 ) 2 Y, -NHSC 4 NHSO 4 , -NHSC 4 NHPO 2 ^ j, -NSSO 2 R 14, 'DB i4 COGO 2 H, -S0 2 NHG0 2 R 4, wherein R .has higher above and R 4 and R, the same aleboírôzne, are H, an alkyl radical of up to 6 carbon atoms or a cycloalkyl radical of 3 to 6 carbon atoms optionally substituted, and Y represents an oxygen or sulfur atom, wherein all alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylthio, phenylthio, alkoxy, phenyl, benzyl radicals are optionally in

disubtituované; jedným alebo niekolkými .zvyškami, vybratými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka, trifluormetyl, kyano, vdisubtituované; one or more radicals selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl and alkoxy of up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano;

amŕno, mono a dialkylamíno, karboxyskupinu, volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, haloalkyl, alkyltio, haloalkyltio, haloalkoxy, fenyl, pyridyl, benzyl, fenetyl, benzoyl, fenoxy, benzyloxy, fenyltio, karbamoyl, acyl, acyloxy a tetrazolyl, a pričom všetky produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diastereomérnych formách, rovnako ako adičných solí produktov vzorca I s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a anorganickými bázami, spočívajúce v tom, že so zlúčeninou vzorca IIamine, mono and dialkylamino, carboxy, free, in salt or esterified, haloalkyl, alkylthio, haloalkythio, haloalkoxy, phenyl, pyridyl, benzyl, phenethyl, benzoyl, phenoxy, benzyloxy, phenythio, carbamoyl, acyl, acyloxy and tetrazolyl, all products of formula I are in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereomeric forms, as well as addition salts of the products of formula I with mineral and organic acids or with mineral and inorganic bases, consisting of the compound of formula II

// (II) kde R*1 , R*2 a ^*3 majú význam, uvedený vyššie pre R1 , resp. R^, resp. Rj, a kde sú prípadne reaktívne skupiny prípadne chránené, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca III// (II) wherein R * 1 , R * 2 and R * 3 are as defined above for R 1 and R 2 , respectively. R ^, resp. R 1, and where optionally reactive groups are optionally protected, is reacted with a compound of formula III

Xi \Xi \

X2 (III) kde Hal predstavuje atóm halogénu, B predstavuje atóm boru a X1, X2 sú také, že buä X1 a X2, rovnaké alebo rôzne, predstavujú hydroxylový alkylový alebo alkoxyzvyšok až so 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenoxy, alebo X- s X~ tvoria s atómom boru, ku ktorému sú viazané / v cyklus vybraný zo súboru zahŕňajúcehoX 2 (III) wherein Hal represents a halogen atom, B represents a boron atom and X 1 , X 2 are such that either X 1 and X 2 , the same or different, represent a hydroxyl alkyl or alkoxy radical of up to 6 carbon atoms, phenyl or phenoxy, or X - with X - form with the boron atom to which they are bound / in a cycle selected from the group consisting of:

kde X3 predstavuje atóm vodíka alebo až so 4 atómami uhlíka, za vzniku produktu vzorca IV alkylový zvyšokwherein X 3 represents a hydrogen atom or up to 4 carbon atoms, to give the product of formula IV an alkyl radical

(IV) kde R*1 , R*2» r#3> X1 » X2 a E ma^ú vyššie potom sa produkt vzorca IV nechá reagovaí vzorca V uvedený význam, s produktom(IV) wherein R 1, R 2 »R # 3> XE X 2 and m ^ u reens wherein the product of formula IV is reacted in the formula above, the product

R'4 (V) kde X. predstavuje atóm halogénu, alkoxy, triflát alebo -O-SC^F a R 4. má význam, uvedený vyššie pre kde prípadné funkčné skupiny sú prípadne chránené., za vzniku produktu vzorca IR '4 (V) wherein X 1 represents a halogen atom, alkoxy, triflate or -O-SO 4 F and R 4 has the meaning given above for which optional functional groups are optionally protected, to give the product of formula I

ktorý sa, ak je to žiadúce a nutné, podrobí jednej alebo n ekolkým nasledujúcim reakciám v akomkolvek poradí :which, if desired and necessary, undergoes one or more of the following reactions in any order:

a/ odstránenie chrániacich skupín, ktoré môžu niesí chránené reaktívne skupiny, b/ prevedenie na sol minerálnou alebo organickou kyselinou alebo bázou, c/ esterifikácia; funkčnej skupiny kyseliny, d/ zmydelnenie esterovej skupiny, e/ premena kyanoskupiny na funkčné skupiny kyseliny, f/ redukcia karboxyskupiny na alkoholickú skupinu, g/ premena alkoxyskupiny na hydroxylovú skupinu, h/ oxidácia skupiny, obsahujúcej atóm síry, na zodpovedajúcu .sulfoxidovú alebo sulfónovú skupinu, i/ premena sulfoxidovej alebo sulfónovej skupiny na zodpovedajúcu sulfoximínovú skupinu,a) removing protecting groups that may carry protected reactive groups, b) converting to a salt with a mineral or organic acid or base, c) esterification; d) saponification of the ester group, e / conversion of the cyano group to acid functionality, f / reduction of the carboxy group to an alcohol group, g / conversion of the alkoxy group to a hydroxyl group, h / oxidation of the sulfur-containing group to the corresponding sulfoxide or sulfonic acid groups i) converting a sulfoxide or sulfone group to the corresponding sulfoximine group,

j./ premena nítrilového zvyšku na tetrazol, k/ rozštiepenie racemických foriem na jednotlivé produkty,j) / conversion of the nitrile residue to tetrazole, k / resolution of racemic forms into individual products,

1/ premena karboxylového zvyšku na karbamoylový zvyšok, m/ premena karbamoylového zvyšku na nitrilový zvyšok, pričom takto získané produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diastereo márnych formách.1) conversion of the carboxyl radical to a carbamoyl radical, m / conversion of the carbamoyl radical to a nitrile radical, the products of the formula I thus obtained being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereomeric forms.

Vo vyššie definovanom zvyšku -ÍCHg) -S θ v prípade, že m je rôzne od ú, má (CH2)m1 význam alkylénového zvyšku, ako je napríklad metylén, etylén, n-propylén alebo n-butylén, a predovšetkým v prípade, ked m..j predstavuje hodnotu 0., 1 alebo 2, predstavuje zvyšok (CHg) jednoduchú väzbu, resp. metylénový zvyšok, resp, etylénový zvyšok.In the above-defined residue -ÍCHg) S θ where m is different from the L, a (CH 2) m1 defined alkylene radical such as methylene, ethylene, n-propylene or n-butylene, and in particular when when m = 0, 1 or 2, the residue (CHg) represents a single bond, respectively. a methylene residue and an ethylene residue, respectively.

Medzi významy -SÍO^-X-I^ θ je možné ako nie vyčerpávajúce príklady uviest zvyšky -S0o-NH2, -SC^-NH-CK^,The values of ^ -S ^ θ-XI that can not exhaustive examples of the mentioned radicals -S0 2 -NH-, -S-C-NH-CK ^.

-3Ο2-ΝΗ-Ο?3,-3Ο 2 -ΝΗ-Ο? 3 ,

-S0o-NH-GHo-G,H 2 2 o-S0 of the GH-NH-G, H 2 O 2

-CHo-SOo-NHCHO-Soo-NH

-CH9-SO2-NH-C6H5, -5O9-NK-CO-NH-CH3, ,-NK-CO-NK-v -SÓo-NH-CO-NH-CK. ,-CrK-CH 9 -SO 2 -NH-C 6 H 5 , -5O 9 -NK-CO-NH-CH 3 , -NK-CO-NK-v -So-NH-CO-NH-CK. , C r C

-SO^-NH-CO-NH-G^,-SO-NH-CO-NH-G ^,

-Sd.-NH-CO-NH-D,-Sd.-NH-CO-NH-D,

-S0o-NK-C0-NK-CF., .-S0 the -NK-C0-NL-CF.,.

J 2 2 c j ’ 2 kde D predstavuje fenylový, pyridínový alebo pyrimidínovýJ 2 2 c j '2 wherein D represents phenyl, pyridine or pyrimidine

zvyšok, -3O2-MH-G0-NH-CH2-((JV-VSO2-íÍS-=GO-ÍÍH-OH2-CH2-CH3,the remainder, -3O 2 -MH-G0-NH-CH 2 - ((JV-VSO 2 -isS- = GO-1H-OH 2 -CH 2 -CH 3 ,

-S02-NK-C0-NH-CH=GH-GH,, -S02-xNH-C0-NH-CH2-C=CH, kde A a B, A 3 rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, fenylový, pyridylový a pyrimidylový zvyšok,-SO 2 -NK-CO-NH-CH = GH-GH, -SO 2 -xNH-CO-NH-CH 2 -C = CH, wherein A and B, A 3 are the same or different are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a phenyl, pyridyl and pyrimidyl radical,

-S 09-NK-C 0-NH-GHy-GK? -S 0 9 -NK-C 0-NH-GH y -GK ?

-so2-nh-co-nh-ce2-so 2 -nh-co-nh-ce 2

N· •M i'# _N · • M '# _

-SO--NK-GO-NH- GH2 n-<^ y X N=/ , kde n = 1 alebo 2-SO-NK-GO-NH-GH 2 n - &gt; X N = /, where n = 1 or 2

V produktoch vzorca 1 a v nasledujúcom texteIn the products of Formula 1 and in the following

- výraz lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok označuje prednostne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl a terc. butyl, avšak môže rovnako znamenat pentyl, alebo· hexyl a predovšetkým isopentyl a izohexyl,the term linear or branched alkyl radical denotes preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. butyl and tert. butyl, but may also be pentyl or hexyl, and in particular isopentyl and isohexyl,

- výraz lineárny alebo rozvetvený alkenylový zvyšok označuje prednostne vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl a predovšetkým 1-outenyl alebo pentenyl,- the term linear or branched alkenyl radical denotes preferably vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl and especially 1-outenyl or pentenyl,

- výraz lineárny alebo rozvetvený alkinylový zvyšok označuje prednostne lineárny alebo rozvetvený etinyi, propinyl, butynil,- the term linear or branched alkynyl radical denotes preferably linear or branched ethynyl, propynyl, butynil,

- ako príklady alkylových zvyškov, prerušených jedným alebo niekolkými heteroatómami, je možné uviest metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, propyitiopropyl, propyloxypropyl, propyltioetyl, metyltiometyl,examples of alkyl radicals interrupted by one or more heteroatoms include methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, propythiopropyl, propyloxypropyl, propylthioethyl, methylthiomethyl,

- výraz atóm halogénu označuje prednostne atóm chlóru alebo brómu, ale môže tiež znamenat atóm fluóru alebo jódu,- the term halogen atom preferably denotes a chlorine or bromine atom, but may also be a fluorine or iodine atom,

- výraz lineárna alebo rozvetvená slkoxyskupina označuje prednostne zvyšky metoxy, etoxy, propoxy alebo izopropoxy, ale môže tiež znamenat lineárnu, sekundárnu alebo terciárnu but cxyskupinu,- the term linear or branched alkoxy preferably denotes methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, but may also mean linear, secondary or tertiary butoxy,

- výraz acylový zvyšok označuje prednostne zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad formyl, acetyl, propionyl, butyryl alebo benzoyi, ale rovnako pentanoyl, hexynoyl, akryloyi, krotonoyl alebo karbamoyl,the term acyl radical denotes preferably a radical having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, but also pentanoyl, hexynoyl, acryloyi, crotonoyl or carbamoyl,

- výraz amínoskupina, substituovaná jedným alebo dvoma alkylovými zvyškami, označuje prednostne zvyšky,v ktorých je alkylový zvyšok alebo zvyšky vybrané zo zvyškov, definovaných vyššie,, ako je napríklad pre monoalkyiamíno zvyšok metylamínoalebo- etyiamíno alebo napríklad pre dialkylamíno,dimetylamínc alebo ďalej setyletylamino,the term amino substituted by one or two alkyl radicals refers preferably to radicals in which the alkyl radical or radicals are selected from the radicals as defined above, such as, for example, for a monoalkylamino radical methylamino or ethylamino or for dialkylamino, dimethylamino or further setylethylamino,

- výraz acyloxyskupina označuje zvyšok, v ktorom má acylový zvyšok vyššie uvedený význam, a prednostne znamená formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy alebo benzyloxy,- acyloxy refers to a radical in which the acyl radical is as defined above, and preferably means formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy or benzyloxy,

- výraz cykloaikylový zvyšok označuje prednostne cykiopropyl, cyklo'outyi, cyklopentyl alebo cyklohexyl,- the term cycloalkyl radical preferably denotes cycliopropyl, cycloethyl, cyclopentyl or cyclohexyl,

- výraz monocyklický zvyšok a zvyšok, tvorený kondenzovanými kruhmi označujú nasýtené alebo nenasýtené zvyšky,- the term monocyclic residue and the residue formed by fused rings refer to saturated or unsaturated residues,

- výraz monocyklický zvyšok označuje nasýtené zvyšky, napríklad pyrrolidinyl, ímidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, azepinyl, alebo nenasýtené zvyšky, napríklad pyranyl, pyrrolyl·, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl·, tiadiazolyl, oxazolyi, ŕurazanyl, pyrrolinyl, ako je delta-2-pyrrolinyl, imidazolinyl, ako je delta-2—inri azolinyl, pyrazolinyl, ako je delta-j-pyrazolinyl, rovnako ako izoméry v polohe heteroatómu ale&o heteroatómov, ktoré môžu tieto zvyšky obsahoval, ako je napríklad izotiazolyl alebo izoxazolyl,- monocyclic radical denotes saturated radicals, for example pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl, or unsaturated radicals, for example pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridimidinyl, pyridimidinyl, pyridimidinyl, pyridimidinyl thiadiazolyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolinyl, such as delta-2-pyrrolinyl, imidazolinyl, such as delta-2-indiazolinyl, pyrazolinyl, such as delta-β-pyrazolinyl, as well as isomers at the heteroatom position but heteroatoms which may have these residues contained, such as isothiazolyl or isoxazolyl,

- výraz zvyšok tvorený kondenzovanými kruhmi označuje nasýtené zvyšky, napríklad 1-oxaspiro[4,5] decyl, tetrahydrooyran-2-spiroeyklohexyl, cyklohexanspiro-2 '-(tezrshydrofuran) alebo- I, : O-daazaanth-4-yl, alebo nenasýtené zvyšky, napríklad bensotienyl, nafto£2,3-bJtienyl, indenyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolyi, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, benzopyrroiyl, benzimidasolyl, izochinolyl, chinolyl, ítalazinyi, naftyridinyl, chinoxalunyi, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, kar’oazolyl, /-karboiinyl, akridinyl, í*enazinyl, indolinyl, izoindolinyi, alebo ďalej kondenzované poly cyklické systémy, tvorené heterocyklickými monocyklami, ktoré sú definované vyššie, ako je napríklad furoi[2,3-bJpyrrol ale bo ti eno [2,3 -b] f urán,the term fused-ring radical denotes saturated residues, for example 1-oxaspiro [4,5] decyl, tetrahydrooyran-2-spiroeyklohexyl, cyclohexanspiro-2 '- (tetrishydrofuran) or -1,10-daazaanth-4-yl, or unsaturated residues such as bensothienyl, naphtho [2,3-b] thienyl, indenyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, benzopyrrolidyl, benzimidasolyl, isoquinolyl, quinolyl, thiazolinyl, naphthyridinyl, quinolazolinyl ester, quinolazolinyl , carazolazolyl, t -carbinyl, acridinyl, isoeninyl, indolinyl, isoindolinyl, or further fused polycyclic systems consisting of heterocyclic monocycles as defined above, such as furo [2,3-b] pyrrole or thieno [ 2,3-b] furan,

- výraz haloalkyiový zvyšok označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkylový zvyšok vyššie uvedený význam a je substituovaný jedným alebo niekolkými atómami halogénu s vyššie uvedeným významom, napríklad brómetyl, triílucrmetyí, trifluóre.tyl, alebo ďalej pentafluóretyl,the term haloalkyl radical preferably denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above and is substituted by one or more halogen atoms as defined above, for example bromomethyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl or further pentafluoroethyl,

- výraz alkyltioskupina označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkylový zvyšok vyššie uvedený význam, napríklad· metyltio alebo etyltio,- the term alkylthio preferably denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above, for example methylthio or ethylthio,

- výraz haloalkyltioskupina označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkylový zvyšok vyššie uvedený význam a je šube tituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu s vyššie uvedeným významom, napríklad brómetyltio, trifluórmetyltio, trifluoretyltio alebo dalej pentafluóretyltio,- the haloalkylthio group preferably denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above and is substituted by one or more halogen atoms as defined above, for example bromomethylthio, trifluoromethylthio, trifluoroethylthio or other pentafluoroethylthio,

- výraz haloalkoxyskupina označuje prednostne zvyšky, v ktorých má alkoxyskupina vyššie uvedený význam a je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu s vyššie uvedeným významom, napríklad brómetoxy, trifluórmetoxy, trifluóretoxy alebo .ďalej pentafluóretoxy,- haloalkoxy preferably denotes radicals in which the alkoxy group is as defined above and is substituted by one or more halogen atoms as defined above, for example bromoethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy or still pentafluoroethoxy,

- výraz karbamoylový zvyšok označuje tiež karbamoylové zvyšky, N-monosubstituované nižšou alkylovou skupinou, ako je: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, skupinu N,N-di(nižšiu) alkyikarbamoylovú, ako je Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, N, N-di e tylkarbamoyl, skupinu N-(nižšiu, hydroxyalkyl)karbanoyiovú, ako je N-( hydroxymetyl)karbamoyl, N-(hydroxyetyl)karbamoyl, karbamoyl(nižší) a 1kyL, ako je karbamoylmetyl, karbamoyletyl,the term carbamoyl radical also denotes carbamoyl radicals, N-monosubstituted by lower alkyl, such as : N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-di (lower) alkylcarbamoyl, such as Ν, Ν-dimethylcarbamoyl, N, N- diethylcarbamoyl, an N- (lower, hydroxyalkyl) carbanoyl group such as N- (hydroxymethyl) carbamoyl, N- (hydroxyethyl) carbamoyl, carbamoyl (lower) and 1 alkyl such as carbamoylmethyl, carbamoylethyl,

- výraz fenylový zvyšok, substituovaný aikyltioskupinou, predstavuje napríklad henzyltioskupinu.the phenyl radical substituted with an alkylthio group represents, for example, a henzylthio group.

V produktoch vzorca Tav nasledujúcom texte môžu alkyiové, alkenylové, cykloalylové a fenyiové zvyšky, ktoré môžu predstavoval alebo ni.esl R^ , Rp, P. a R^, mal významy, vyššie uvedené pre tieto zvyšky a môžu byt nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoíkými rovnakými alebo rôznymi substituentami s vyššie uvedeným významom. P9 a R^ môžu napríklad predstavoval alkyltio, fenyltio, alkylsui.finyl, fenylsuiíinyl, alkylsulfonyl alebo arylsuifonyl, ale aj .cykloalkyitio skupinu, ako je napríklad cyklohexyltio,In the products of formula Tav below, the alkyl, alkenyl, cycloalyl and phenyl radicals which may be or are R 1, R p, P and R 3 may have the meanings given above for these radicals and may be unsubstituted or substituted by one or more radicals. several identical or different substituents as defined above. P 9 and R 6 may, for example, represent an alkylthio, phenylthio, alkylsulfinyl, phenylsulfinyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl group, but also a cycloalkylthio group such as cyclohexylthio,

- výrazy alkyltio, alkylsulíinyl a alkylsulfonyl označujú zvyšky, v ktorých lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok môže mat. napríklad význam, uvedený vyššie pre s lkylové zvyšky : tieto zvyšky potom prednostne predstavujú metyltio, hydroxymetyltio, etyitio, amínoetyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, ale môžu rovnako· znamenať propyltio, izopropyltio, butyltio, sek.butyltio, terc. butyltio, izopentyltio alebo izohexyltio alebo rovnaké zvyšky, v ktorých je tioskupina oxidovaná na sul fínylový alebo sulfonylový zvyšok,the terms alkylthio, alkylsulphinyl and alkylsulfonyl refer to radicals in which a linear or branched alkyl radical may have. for example, the meaning given above for alkyl radicals: these radicals then preferably represent methylthio, hydroxymethylthio, ethylthio, aminoethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, but may also be propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, tert-butyl. butylthio, isopentylthio or isohexylthio or the same radicals in which the thio group is oxidized to a sulphinyl or sulphonyl radical,

Podlá významu m^, a - (CH, “S (0) πι2-^^1 0 ”2 zvyšky : fenyltio, pyridyltio lyltio, N-metylímidazolyltio, je tioskupina oxidovaná na sul „ vo zvyšku U a R^ tiež predstavoval tieto alebo· pyrimidyltio, imidazorovnako ako zvyšky, v ktorých finyiovú alebo suifonylovú skupinu, ako- je napríklad fenyls inyl alebo fenylsulfonyl.According to the meaning of m ^, and - (CH, “S (O) π2 - ^ ^ 1 0” 2 residues: phenylthio, pyridylthiolylthio, N-methylimidazolylthio, the thio group oxidized to the salt in the residue U and R ^ also represents these or Pyrimidylthio, imidazole as well as residues in which a finyl or suiphonyl group, such as phenylsinyl or phenylsulfonyl.

Ako on.-'ľlaay sudslí a^kyxovýcnzvyškov je možne uviest zvyšky substituované jedn mi zvyškami, napríklad benzyl, d a zvyšky substituované pyridylov dylmetyľ, pričom samozrejme v uv ým alebo niekoľkými fenylový ifenylmetyl, trifenyimetyl, ým zvyškom, napríklad pyriedenom nevyčerpávajúcom vyratúvaní propyl ai zvyškov môže alkylový zvyšok ebo butyl, ako napríklad vo rovnako znamenať etyl, fenetykovovom zvyšku.Examples of such compounds are those substituted with one residue, for example benzyl, and those substituted by pyridyl dylmethyl, with, of course, some or more phenyl ifenylmethyl, triphenyimethyl, and those, e.g. an alkyl or butyl radical, such as in the same meaning ethyl, may be a phenethylene radical.

Ako príklady substituovaných alkenylových možné uviest zvyšky substituované jedným, alebo fenylovými alebo pyridylovými zvyškami, ako je šie, pričom alkylový zvyšok je nahradený aikeny kom., napríklad fenyivinyl alebo fenyLallyl.Examples of substituted alkenyl include radicals substituted with one or phenyl or pyridyl radicals, such as the above, wherein the alkyl radical is replaced by aikenes com, e.g. phenyivinyl or phenylallyl.

zvyškov je niekolkými uvedené vyšiovým zvýš13 vyšáie uvedené karbamoylové zvyšky a amínoskupiny s hlavne.· zvyškyThe above-mentioned carbamoyl residues and amino groups are mainly mentioned.

aand

znamenajú zvyšky, v ktorých sú na atóm dusíka viazané dva zvyšky, rovnaké alebo rôzne, zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka za vzniku amínoskupiny, alkylové zvyšky s vyššie uvedeným významom za vzniku monoalkyl- alebo dialkyiamínoskupiny, v ktorých lineárne. alebo rozvetvené alkylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, predovšetkým metyl, etyl, izopropyl, metoxymetyl, metoxyetyl a fenyl, benzyl alebo fenetyl, prípadne substituované za vzniku napríklad fenylamínoskupiny alebo benzylamía^oskupiny.means radicals in which two radicals, identical or different, are selected from the group consisting of hydrogen to form amino, alkyl radicals as defined above to form a monoalkyl or dialkylamino group in which they are linear. or branched alkyl radicals contain 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, isopropyl, methoxymethyl, methoxyethyl and phenyl, benzyl or phenethyl, optionally substituted to form, for example, phenylamino or benzylamino.

Medzi substituovanými karbamoyiovými zvyškami je možné ako substituovaný karbamoylový zvyšok uviesl N-mono(nižšiuJ alkyl-karbamoylovú skupinu, napríklad M-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-di(nižšiu)alkylkarbamoyiovú skupinu, napríklad Μ,Ν-dimetylkarbamoyl, :I,K-dietylkarbamoyl, N-(nižší hydroxyalkyl)karbamoyl, napríklad M-(hydroxymetyi)karbamoyi, N-(hydroxyetyl)karbamoyl, nižšiu karbamoylalkylovú skupinu, napríklad karbaaoylmetyi, karbamoyletyl, fenylkarbamoyl, pyridylkarbamyol, M-mety1-N-fenylkarbamoyl, pyridylmetylkarbamoyl.Among the substituted carbamoyl radicals, N-mono (lower alkylcarbamoyl, e.g., N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-di (lower) alkylcarbamoyl, e.g., Μ, Ν-dimethylcarbamoyl) may be mentioned as substituted carbamoyl. N- (hydroxymethyl) carbamoyl, N- (hydroxyethyl) carbamoyl, lower carbamoylalkyl, e.g. carbamoylmethyl, carbamoylethyl, phenylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl, N-methylmethyl-N-phenyl, .

Výraz aminokyselina označuje prednostne zvyšok odvodený od. jednej z prírodných aminokyselín, ako je glyc.ín, alanín, valín, leucín, izoleucín, íenylalalnín a predovšetkým prolín. alebo jednej z uaiších prírodných aminokyselín, známych odborníkom.The term amino acid preferably denotes a residue derived from. one of the natural amino acids such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine and especially proline. or one of the other natural amino acids known to those skilled in the art.

Medzi zvyšky -(CH2 )jnl -X-?1 Q, ktorá môžu predstavoval R<,Among the residues - (CH 2 ) n -X-? 1 Q , which may represent R <,

Ηγ, Rg alebo Rg, je možne uviest predovšetkým zvyšky -NH-SC^-CH^, -nh-so2-c6h , -nh-so2-gf3, -nh-ch2-so2-nh-g6h5^Ηγ, R g and R g, which may be mentioned in particular, radicals -NH-SC-CH ^ -NH-SO 2 -C 6 H -NH-SO2 -GF 3, -NH-CH 2 -SO 2 -NH -g 6 h 5

O-NK-SO?-C2H5, -co-nk-so2-ch3, -co-nk-so2-ch9-c5h5 O-NK-SO 2 -C 2 H 5 , -co-nk-so 2 -ch 3 , -co-nk-so 2 -ch 9 -c 5 h 5

Heterocyklus, ktorý môžu tvoril Rg a R? alebo Rg a RQ, je prednostne nasýtený.Heterocycle that may be formed by Rg and R? or R 8 and R 8 , is preferably saturated.

Môže byt prípadne substituovaný vyššie uvedenými substitue.ntami, predovšetkým jedným alebo niekoľkými zvýšt v z z kami, vybranými so súboru, zahŕňajúceho atómy chlóru a fluóru, metyl, etyl, izopropyl, terc.butyl, metoxy, etoxy, propoxy, benzoyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl : je. možné uvies* napríklad metylpiperazinyl, etylpiperazinyl, propylpiperasinyl, fenylpiperazinyl alebo benzylpiperazinyl : v týchto posledných dvoch zvyškoch môže byt fenyl a benzyl substituovaný vyššie uvedeným spôsobom, napríklad ako chlórfenyl alebo trifluórfenyl.It may be optionally substituted by the abovementioned substituents, in particular by one or more substituents selected from the group consisting of chlorine and fluorine atoms, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl: is a. for example methylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperasinyl, phenylpiperazinyl or benzylpiperazinyl: in the latter two residues, phenyl and benzyl may be substituted as described above, for example as chlorophenyl or trifluorophenyl.

Acy^ové svysxy, kcore môžu by- predovšetkým zvolené môžu oredstavoval Rc a R„,The acyloxy moieties which may be selected, in particular, may be R c and R c ,

S acetylového, propionylového, butyrylového, pentancylového a karbamoylového zvyšku.With an acetyl, propionyl, butyryl, pentancyl and carbamoyl radical.

Ak oredstavuje Rc alebo R„ alkoxykarbonylový zvyšok, je c v týmto zvyškom prednostne terc. butyloxykarbonyl.When R c or R c is an alkoxycarbonyl radical, c is preferably tert. butyloxycarbonyl.

Karboxylové zvyšky produktov vzorca I môžu byt vo forme soli alebo esterifikované rôznymi skupinami, známymi odborníkovi, medzi ktorými je možné napríklad uviest :The carboxyl residues of the products of formula (I) may be in the form of a salt or esterified with various groups known to those skilled in the art, including, for example:

- ako zlúčeniny, tvoriace soli, minerálne bá^-', ako je napríklad sodná, draselná, lítna, vápenatá, horečnatá alebo amónna soľ, alebo organické bázy , ako je napríklad me tylamín, propylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, Ν,Ν-dimatyletanolamín, tris(hydroxymetyl)amínoneoan, etanolamín, pyridín, pikolín, dicyklohexamín, morfolín, benzylamín, prokaín, lyzín, arginín, histidín, N-metylglukamín.- as salt-forming compounds, mineral bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium salt, or organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, Ν, Ν dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminooneoane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine.

- ako esterifikačné zlúčeniny alkylové zvyšky za vzniku aikoxykarbonylových skupín, ako je napríklad ne toxykartóny 1, etoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl, pričom tieto alkylové zvyšky nožu byt substituované zvyšky, zvolené napríklad z atómov halogénu, hydroxylu, skupín alkoxy, acyl, acyloxy, alkyltio·, amíno- alebo aryl, ako napríklad v skupinách chlórmetyl, hydroxypropyl, metoxymetyl, propionyloxymetyl, metyltiometyl, dimetylamínoetyl, benzyl alebo fenetyl.as esterifying compounds, alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as nontoxycartones 1, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these knife radicals being substituted by radicals selected from, for example, halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl such as in the groups chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl.

Adičné soli produktov vzorca I s minerálnymi alebo organickými kyselinami môžu byt napríklad soli, vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, oromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, propionovcu, octovou, mravčou, benzoovou, maleínovou, fumarovou, jantárovou, vínnou, citrónovou, štavelovou, glyoxylovou, asparágovou, askorbovou, s 'kyselinami alkylmonosuifónovými, ako napríklad kyselina metansulfónová, kyselina etansulfónová, kyselina prooansulfonová, s kyselinami slkyidisulfónovými, ako je naprík' lad kyselina metandisulfónová, kyselina -etandisulfónová, s kyselinami aryimonosuifonovými, ako je kyselina benzénsulfónová a s kyselinami aryldisuifónovými.The mineral or organic acid addition salts of the products of formula (I) may be, for example, salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, glyoxyl, aspartic, ascorbic, with alkylmonosuifonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, prooansulfonic acid, with slkyidisulfonic acids, such as methanedisulfonic acid, ethanedisulfonic acid, aryimonosuifonic acids, and aryimonosuifonic acids, such as methionosulfonic acid, such as benzenesulfonic acid.

Ak oba zvyšky a ? predstavujú sírnu skupinu aikyltio· alebo fenyltio, prípadne oxidovanú, pričom Ro a 3, sú rovnaké alebo rôzne, sú výhodnými :p>j£ftdttktaini... podlá vynálezu predovšetkým produkty vzorca 1, v ktorom majú tieto sírne skupiny ovnaký oxidačný stupeň u oredovsetedsn zo zvyškov Rn a R predscs—If both residues and? represent a sulfur or a group aikyltio · phenylthio optionally oxidized, and wherein the R 3, the same or different, are preferred: p> £ j ... ftdttktaini invention in particular the products of formula 1, in which the sulfur of the oxidation state of the same co lor oredovsetedsn from residues R n and R predscs—

Jedzi výhodnými produktami podlá vynálezi , kde .j<= kým produkty vzorca ľ vuje vyššie uvedenú sírnu skupinu, prípadne oxiuovsnú, a druhý so zvyškov R? a Rj predstavuje prednostne alkyl, alkoxy, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esteri_ikovanú alebo fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými substituentami, ako je definované vyššie.One preferred product of the present invention wherein the products of formula I 'is the above-mentioned sulfur group, optionally oxoic acid, and the other one of the radicals R @ 1. and R 1 is preferably alkyl, alkoxy, carboxy, free, in the form of a salt or esterified or phenyl, optionally substituted with one or more substituents as defined above.

Medzi vhodnými produktsmi podľa vynálezu sa konkrétne nachádzajú produkty vzorca 1, kde R2 predstavuje sírny zvyšok.Among the suitable products according to the invention are, in particular, products of formula 1, wherein R 2 represents a sulfur residue.

I?2 a/alebo R^ môže predovšetkým predstavoval zvyšky alkyltio albo alkenyltio, prípadne substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami, vybranými zo skupiny zahŕňajúcej formyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, karboxyskupinu voľnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, amíno, substituovanú amínoskupinou, karbamoyl, substituovaný karbamoyl, alkyltio, fenyltio, pyridinyl, pyrimidinyL, fenyl.In particular, R 2 and / or R 6 may represent alkylthio or alkenylthio radicals, optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of formyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, carboxy, free, in salt form or esterified, amino substituted with amino, carbamoyl , substituted carbamoyl, alkylthio, phenylthio, pyridinyl, pyrimidinesL, phenyl.

Medzi substituentami, ktoré môžu niest zvyšky R9 a R<, môžu predovšetkým amínoskupina a karbamoyl byt substituované jedným alebo dvoma zvyškami a vyššie uvedenými aminokyselinami.Among the substituents which may be carried by the radicals R 9 and R 8, in particular the amino group and the carbamoyl may be substituted by one or two residues and the above-mentioned amino acids.

Substituované aaínoskupiny a karbamoylové zvyšky, ktoré môžu niest zvyšky R^ a R?, môžu rovnako tvoril hezeroeyklus, napríklad vyššie popísaného typu.Substituted amino groups and carbamoyl radicals which can carry R R and R a radicals . , may also formed hezeroeyklus, for example of the type described above.

Ro a R, môžu dalej predovšetkým predstavoval alkyltioskupiny, substituované jedným alebo niexoikými atómami naxogénu, ako je chlór a fluór. -Je možné uviest napríklad zvyš.ty — S—O-d « — o— «« — s—uŕí R a and R, it may in particular further represented alkylthio substituted by one or niexoikými naxogénu atoms such as chlorine and fluorine. It is possible to mention, for example, the remainder - S - From - - - -

vyšky Ro a R^, môžu t3kto oredstavovat nasledujúc^ zvyšky, kde n, n^ a n^, rovnaké alebo rôzne, môžu mat hodnotu 0 až 2 : -S-C-uH^, -SO^ií, -o-uH·^, *S-f ~S ”^4» the heights r and R, may t3kto oredstavovat following the ^ radicals wherein n ^ n ^ n, identical or different, may have a value of 0 to 2: -SO-uH ^, -SO ^ ii, o-^ · mH , * Sf ~ S ”^ 4»

-S-(CH2)n-X4, -S-(CH2)n1-MH-ÍCH2)n2-X4, -S-CH=CH-(CH2)n-X4,-S- (CH 2) n -X 4, -S- (CH 2) n 1 -NH-ICH 2) n 2 -X 4, -S-CH = CH- (CH 2) n -X 4,

-S-(CH2?pl-CH=CH-fCH2) 9-X4, kde X predstavuje H, OH, cyklohexyl, pyridyl, fenyí, OHO, GOOH, NH2 alebo-S- (CH 2? CH = CH full-FCH 2) 4 -X 9 wherein X is H, OH, cyclohexyl, pyridyl, phenyl, ERO, COOH, NH 2 or

V'IN'

N íN í

Rrrr

Zvyšky R^. a R^ môžu tiež predstavoval predovšetkým nasledujúce zvyšky : -GOOH, -GOjX^j ”SX^, -NH2,Residues R ^. and R 6 may also represent, in particular, the following radicals: -GOOH, -GO 1, X 1, X 2, -NH 2 ,

-OMe, OEt, -GH=GH-COOH, tetrazolyl,-OMe, OEt, -GH = GH-COOH, tetrazolyl,

-C=CCCH3>-CH2I-C CCCH3> -CH 2 I.

COOMeCOOMe

COOH COOIICOOH COOII

C - CHz -C - CH 2 -

vo všetkých izomérnych formách, izoméry cis-transin all isomeric forms, cis-trans isomers

-CH-NH-C-CH-NH-C

II

COOHCOOH

\\

0X50x5

-NH-CHz-COO-Xfe,NH-CH-COO-Xfe,

-NH-COO-X5, kde Χς predstavuje alkylový alebo arylový zvyšok,-NH-COO-X5, where Χς represents an alkyl or aryl radical,

Zvyšky R2: a R^ môžu predovšetkým predstavoval zvyšokRadicals R2 and R can be in particular a radical

-CO-NHΝ'-CO-NHΝ '

Produkty vzorca I teda predstavujú predovšetkým produkty, v ktorých 3 ^3 majú vyššie uvedený význam, a zvlášt produkty, v ktorých R^ Predstavuje vyššie definovanú aikyitioskupinu, prípadne substituovanú alebo alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxy, a predstavuje karboxyskupinu vo vodnej forme, vo forme soli, esteru alebo amidu, ako je predovšetkým -GOOH, -COO-metyl, -COo-etyl, -CONH2 al.eboThe products of formula I, therefore, are in particular those wherein the 3 R 3 are as defined, and especially products in which R represents the above defined aikyitioskupinu, optionally substituted, or alkoxy, such as methoxy, a is carboxyl in aqueous form, in the form of a salt, ester or amide such as, in particular, -GOOH, -COO-methyl, -COo-ethyl, -CONH 2, or

N'-N h \x N'-N h \ x

-CO-NII-v/ N-CO-NII-v / N

NN

II

HH

Medzi prednostnými všetkým skupinu kyano, definovaným významom a významami R4 je možné menovat p skupinu -tCH?)ail-SOp-X-R1 θ s vyš zvlášt'· zvyšky -S02-NK-C0-NH~CHo redošieThe preferred all of cyano, and a defined meaning of R 4 is a group, may be mentioned p -tCH? ) Ail -SOp-XR 1 with t θ separately · radicals -S0 2 -NK-C0-NH -CH the Redos

:í-CO-NE-GH2-GHy 1-CO-NE-GH 2 -GH y

Predmetom vynálezu je predovšetkým vyššie uvedený pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcuIn particular, the invention relates to the above for the preparation of products of the formula I corresponding to the formula

SD^SObSD ^ SOB

fla>fla>

kde.where.

R, predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, R2a a K3a rovnaka alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho a/ atóm vodíka, merkapto, formyl, karboxyskupinu volnú vo forme soli alebo esterifikovanú, atómy halogénu, hydroxyl, kyano, nitro, acyl, b/ alkyl, alkenyl, alkoxy, alkyltio, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom tieto zvyšky sú lineárne alebo rozvetvené a obsahujú až 6 atómov uhlíka, fenyl, benzoyl, fenyltio, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom všetky · tieto zvyšky sú prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifluormetyl, kyano, nitro, formyl, alkyl a alkoxyR 1 represents a linear or branched alkyl or alkenyl radical having up to 4 carbon atoms, R 2a and K 3a equally or differently are selected from the group consisting of a / hydrogen, mercapto, formyl, carboxy free in salt or esterified, halogen atoms, hydroxyl, cyano, nitro, acyl, b / alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, wherein the sulfur atom is optionally mono- or dioxidized, these radicals being linear or branched and containing up to 6 carbon atoms, phenyl, benzoyl, phenylthio, where the atom the sulfur is optionally mono- or dioxidated, all of which are optionally substituted with one or more of the same or different radicals selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, formyl, alkyl and alkoxy

..... až so 4 atómami uhlíka, fenyl a karboxyskupinou νοϊnou vo forme soli alebo esterifikovanou^ c/ zvyšky -CO-N <... with up to 4 carbon atoms, phenyl and carboxy group in salt form or esterified with (-CO-N) residues

a -N <and -N <

8a8a

R,R

7a kde bud Rga, R^a, Rga a R^a, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, amíno21 formách a tiež ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo· minerálnymi a organickými bázami, spočívajúce v tom, že sa pre vyššie popísanú prípravu použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*1, R*2-> a R*4 majú významy,, uvedené vyššie pre R^a, resp. R2a> resp. R^, v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.7 wherein one of R a, R a, R a and R a, the same or different, are selected from H, amíno21 forms, and also their addition salts with mineral and organic acids or · mineral and organic bases consisting of in that the products of formulas II, III and IV in which R * 1 , R * 2 → R and R * 4 have the meanings given above for R @ 1 and R @ 2 are respectively used for the preparation described above. R2 and > R 6 in which the reactive functional groups are optionally protected.

Predmetom vynálezu je zvlášl vyššie uvedený sposob pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu I&In particular, the present invention relates to the above process for the preparation of products of formula I corresponding to formula I &amp;

kdewhere

R, k1bR, k 1b

3b3b

R,R

2b predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, predstavuje atóm vodíka, formyl, acyloxy, prípadne substituovaný alkyl alebo aikoxy alebo karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú alkylovým zvyškom, predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkyisulfonyl alebo alkylsulŕinyl, prípadne substituovaný, takže,/vo všetkých zvyškoch, ktoré môžu predstavoval R^ a R^b, obsahujú alkylová -zvyšky a alkoxyskupiny až 6 atomov uhlíka a fenyiové zvyšky sú prípadne substituované jedným2b represents an alkyl radical of up to 4 carbon atoms, represents a hydrogen atom, formyl, acyloxy, optionally substituted alkyl or alkoxy or carboxy, free, in salt form or esterified with an alkyl radical, represents phenylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, alkylthio, alkyisulfonyl or alkylsulphinyl optionally such that, in all the radicals which R @ 1 and R @ 2 b may represent, the alkyl radicals and alkoxy groups contain up to 6 carbon atoms and the phenyl radicals are optionally substituted by one

V vV v

- alebo- niekolkými- zvyškami vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifluormetyl, acyloxy, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, fenyl, pyridyl, tetrazolyl, alkyl a aikoxy až so 4 atómami uhlíka a prípadne, substituované alkoxyskupinou až so 4 atómami uhlíka,- or by several radicals selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl, trifluoromethyl, acyloxy, carboxy, free, in salt or esterified form, phenyl, pyridyl, tetrazolyl, alkyl and alkoxy of up to 4 carbon atoms and optionally substituted with alkoxy of up to 4 carbon atoms,

R^b predstavuje kyano, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, zvyšok -SO2“Xb“R^ob’ k kde predstavuje, zvyšky -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R1 -jb> -NH-CO-NH- alebo jednoduchú väzbu a R1 Ob a b* rovnaka alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, metyl, etyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, tetrahydrofuranyl, metyltetrahydrofuranyl, pričom uvedené produkty vzorca sú vo vštkých možných izomérnych racemických, enantiomerných a diastereoizomérnych formách a tiež.ich adičných solí a minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi alebo organickými bázami, spočívajúce v tom, že sa pre ich prípravu vyššie uvedeným spôsobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*1 , R*2, ^*3 a ^*4 maďú významy, uvedené vyššie ^4.b’ v ktorých reak resp. R^b> resp pre R1b resp. R2b, tívne funkčné skupiny prípadne chránené.R b is cyano, carboxy, a free, salified or esterified, radical -SO 2 "X b" R ob 'of which is, radicals -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N = CH-NR 1 -j b > -NH-CO-NH- or a single bond and R 10b and b * equally or differently represent hydrogen, methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, phenyl, benzyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alkylthiazolyl, tetrahydrofuranyl, methyltetrahydrofuranyl, wherein said products of the formula are in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric salts, and also organic isomers, and also isichloroisomeric salts. mineral or organic bases, consisting in the fact that for their preparation as described above are used the products of formulas II, III and IV wherein R 1, R 2, ^ * 3 N * 4 mA TI values, the above ^ 4.b ' in which reactions resp. R ^ b > respectively for R 1b resp. R 2b , active groups optionally protected.

Predmetom vynálezu je äalej zvláší spôsob pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu 1^Another object of the invention is a particular process for the preparation of products of formula I corresponding to formula I

(Iu>(Iu>

kde predstavuje, alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, Rjd predstavuje karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú. lineárnym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom až so 4 atómami uhlíka, formyl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxylom.where it represents, an alkyl radical of up to 4 carbon atoms, R 1d represents a carboxy group free, in salt form or esterified. a linear or branched alkyl radical having up to 4 carbon atoms, formyl, acyloxy, an alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally substituted by hydroxyl.

predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkylsulfonyl, alebo alkylsulfinyl, kde alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka,represents phenylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, alkylthio, alkylsulfonyl, or alkylsulfinyl, wherein the alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms,

R^d predstavuje zvyšok -SC^-NHg , -SO^-NH-CO-O-R^R d is a radical -SO -NHg, -SO-NH-CO-OR ^

-SOq-N=CH-NR1 ,. alebo ^S0o-NH-C0-NH-R.n,, kde R. n, a 2 13d 2 lOď t 1 Od ^13ď Γ0νη3^θ alebo rôzne, sú vybrané z atomov vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, pričom uvedené produkty vzorca Id sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomerných a diasteroizomérnych formách a tiež ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami, spočívajúcimi v tom, že sa pre ich prípravu vyššie uvedeným sposobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*, R*2> 3 majú významy, uvedené vyššie pre Rld, resp. Rg^, resp. R^, resp. R^, a v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.-SO q -N = CH-NR 1. ^ S0 or a NH-C0-NH-R. n wherein R ,, n, 2 and 13 d 2 from the ship T ^ 1 ^ θ 13d Γ0νη3 or different, are selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl and propenyl, the said products of formula I, d being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diasteroisomeric forms, as well as their addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases, characterized in that products of formulas II, III and IV in which R *, R * 2> 3 have the meanings given above for R 1d and R 1d , respectively. Rg ^, respectively. R ^, resp. In which the reactive functional groups are optionally protected.

predmetom vynálezu je Šalej zvlášt vyššie uvedený spôsob, spočívajúci v tom, že sa ako východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R*^ predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, R*^ predstavuje karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú lineárnym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom až so 4 atómami Uhlíka, forr myl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituované hydroxylovým zvyškom, B.'? predstavuje fenyltio, fenylsulf onyl, fenylsulf inyl, alkyi.tiom, alkylsulfonyl alebo alkylsulfinyl, kde alkylový zvyšok obsahuje, až. 4 atómy uhlíka a reaktívne funkčné skupiny sú prípadne chránené a produkt vzorca V, kde R*^ predstavuje zvyšok -SC^-NI^-, -SO2-NH-CO-O-R1Qd, -S02-N=GH-NR1 alebo -SO^-NH-CO-NH-R^od, kde R1 a R^ rovnaké alebo rôzne: z.sú vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, kde reaktívne . funkčné skupiny sú prípadne chránené.Another object of the present invention is the above-mentioned process, wherein the starting product is a product of formula II wherein R @ 1 represents an alkyl radical of up to 4 carbon atoms, R @ 3 represents a carboxy group, free, in salt or esterified by linear or branched alkyl of up to 4 carbon atoms, formyl, acyloxy, alkyl of up to 4 carbon atoms, optionally substituted with hydroxyl, B. represents phenylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, alkylthio, alkylsulfonyl or alkylsulfinyl, wherein the alkyl moiety contains, up to. 4 carbon atoms, and the reactive functions are optionally protected and a product of formula V, wherein R ^ is a radical -SO -NH ^ -, -SO 2 -NH-CO-1QD, -S0 2 -N = NR 1-GH or -SO-NH-CO-NH-R to which R 1 and R the same or different: for .SU selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl and propenyl, in which reactive. the functional groups are optionally protected.

Predmetom vynálezu je Šalej zvlášl vyššie uvedený spôsob, spočívajúci v tom, že sa ako východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R*^ predstavuje alkoxyskupinu alebo karboxyskupinu voínú, vo forme soli alebo' es« terifikovanú a R*2 predstavuje alkyltio alebo fenyltio, prípadne oxidované vo forme sulfoxidu alebo sulfónu,pri• čom, tieto zvyšky alkoxy, alkyltio a fenyltio: sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými zvyškami, vybranými zo súboru, zahrňujúceho' atómy, halogénu, alkyl alebo alkQtyskupinu až so 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, amíno, mono- alebo dialkylamíno, kyano, acyl, acyloxy alebo fenyl.The present invention furthermore relates to a process according to the above-mentioned process, wherein the starting product is a product of formula II wherein R @ 1 is alkoxy or carboxy in the form of a salt or esterified and R @ 2 is alkylthio or phenylthio; optionally oxidized in the form of a sulfoxide or sulfone, wherein the alkoxy, alkylthio and phenylthio radicals are optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of atoms, halogen, alkyl or alkyl of up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, amino , mono- or dialkylamino, cyano, acyl, acyloxy or phenyl.

Predmetom vynálezu je ďalej hlavne vyŠŠie uvedený spôsob prípravy produktov vzorca I, zodpovedajúcich týmto vzorcom:In particular, the present invention further relates to the above process for the preparation of products of formula I corresponding to the following formulas:

- kyselina 2-butyl-1 — LĽ2 *-karboxy(1,1 ‘’-bifenyl) -4-ylJ.metylJ-4-(fenyltio)-1H-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1-L, 2 * -carboxy (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -4- (phenylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 2-butyl-l - [[2 *-karboxy-(1 ,1 *-bifenyl) -4 -yUmetyl]-4- (metylticr)-l H-imidazo'l.-5-karboxylová,- 2-butyl-1 - [[2'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl] -4- (methylthyrr) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 4*-C[2-butyl-4-(etyltio)-5“íhydroxymetyl)-1H-imidazol.-1 -ylľjmetylj- (1 ,1 *-bifenyi)-2-karboxylová,- 4 * -C [2-butyl-4- (ethylthio) -5'-hydroxymethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl} - (1,1'-biphenyl) -2-carboxylic acid,

-kyselina 2-butyl-1 -[[2 '-karboxy-(l , 1 '-bifenyl}-4-yiJmetyl] -4-(etýlsulfonyl)-1 H-imidazoi-5-karboxylová,- 2-butyl-1 - [[2'-carboxy- (1,1'-biphenyl} -4-ylmethyl) -4- (ethylsulfonyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 2-buty 1-1 — [[2 '-karboxy-( 1,1 *-bifenyl)-4-ylJ- . m'etyl] -4-(etýlsulf inyl) -1 H-imidazol-5-karboxylová,2-butyl-1 - [[2'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-yl] -. methyl] -4- (ethylsulfinyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 2-butyL-1 - [t2 '-karboxy- (1,1 *-bif enyl) “4-y lj metyl]-4- (etyltio)-1H-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1- [12'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -4- (ethylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 2-butjrl-1 - C[2 *-karboxy-(i., 1 #-bifenyl)-4-yl7metyl] -4- (fenylsulfonyl) -1 H-imidazol-5-karboxylová,- 2-butjrl acid-1 - C [2-carboxy-* (i., 1 # -biphenyl) -4-yl7metyl] -4- (phenylsulfonyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 2-butyl-1- [[2 *-karboxy-(l ,1 *-bifenyl)-4-ylJmetylj -4- (fenylsulfinyl)-1 H-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1 - [[2'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -4- (phenylsulfinyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- kyselina 2-butyl-1 [[2 '-tetrazolyl- (1 ,1 '-bifenyl) -4-ylJmetylj -4-(metyltio)-1H-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1 [[2'-tetrazolyl- (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid,

- etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1-[£2#- ff((propylamínojkarbonyl)amíno)sulfonyl) -(1,1 '-bifenyl)-4-ylj mety 1J-1H-imidazoL-5-karboxylát,- ethyl 2-butyl 4- (methylthio) -1- [# £ 2 - ff ((propylamínojkarbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methyl-YLJ 1J-1 H-imidazol-5 carboxylate,

- kyselina 2-butyl-4-(metyltio>)-1 - ££2 *-(((( propylamíno) karbonyl) amíno)sulfonyl)- (Ί , 1 *-bifenyl) -4-y Ij metylj-1 H-imidazol-5-karboxylová,- 2-Butyl-4- (methylthio>) -1 - ££ * 2 - ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (Ί, 1 &apos; -biphenyl) -4-yl Ij methyliodide 1H imidazole-5-carboxylic acid,

- didraselná soí kyseliny 2-butyl-4- (metyltio)-l - [{2 '- (Y(.(propylamíno)karbonyl) amíno) sulfonyl )-(1 ,1 *-bifenyl)-4-ylJmetylJ-1 H-imidazol-5-karboxylov ej.2-butyl-4- (methylthio) -1 - [{2 '- (Y (. (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -1H-dipotassium salt -imidazole-5-carboxylic acid.

Predmetom vynálezu je ďalej zvlášť vyššie uvedený, sposob .prípravy produktov vzorca I,. zodpovedajúcich týmto vzorcom :The invention furthermore relates in particular to the above-mentioned process for the preparation of the products of the formula I. corresponding to the following formulas:

- etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1-£[2 *- ((((propylamíno)karbonyl) amíno) sulfonyl.)- (1 ,1 *-bifenyl) -4-ylJmetylJ-1H-imid.a z ol-5-karboxy 1 át,- ethyl-2-butyl-4- (methylthio) -1- [2 * - ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl)) - (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -1H-imide az-5-carboxylate,

- kyselina 2-butyl-4-(metyltio)-1-EĽ2*-(((( propylamíno)karbonyl) amíno) sulfonyl) -(i ,1 *-bifenyl)-4-ylJmetylJ-1H-imidazol-5“karboxylová,'- 2-butyl-4- (methylthio) -1-E2 * - ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid , '

- didraselná soí kyseliny 2-buty1-4-(metyltio)-1 -[[2- dipotassium salt of 2-butyl-4- (methylthio) -1 - [[2

- (((( propylamíno)karbonyl) amínojsulf onyl)- (1 ,1 *-bifenyl)-4.-y Ij metylj-1 R-imidazol-5-karboxylovej.- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid.

2a výhodných podmienok realizácie vynálezu je produkt vzorca III taký,’ že Hal predstavuje prednostne atóm brómu,, ale môže tiež predstavovat atóm c&oru alebo jódu.In preferred conditions for carrying out the invention, the product of formula III is such that Hal is preferably a bromine atom, but may also be a sulfur or iodine atom.

Reakcia produktu vzorca III s produktom vzorca II môže byť realizovaná v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetón, acetonitril, dimetylpropylmočovina, dimetoxyetan alebo dimetylsulfoxid, pri refluxe rozpúšťadla alebo pri teplote miestnosti, prednostne za miešania : reakcia sa realizuje v prítomnosti bázy, ako je napríkLad hydrid sodný alebo draselný, metylát, etylát. alebo terc.butylát sodný alebo draselný, alebo prednostne uhličitan sodný, draselný alebo cézný.The reaction of the product of formula III with the product of formula II can be carried out in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, dimethylpropylurea, dimethoxyethane or dimethylsulfoxide, at reflux of the solvent or at room temperature, preferably with stirring: such as sodium or potassium hydride, methylate, ethylate. or sodium or potassium tert-butylate, or preferably sodium, potassium or cesium carbonate.

Reakcia takto získaného produktu vzorca IV s vyššie definovanou zlúčeninou vzorca V, kde predstavuje prednostne. atóm brómu, jódu alebo chlóru, môže byt realizovaná v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes toluénu a etanolu,alebo ďalej v dimetylformamide v prítomnosti slabej, bázy, ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný, draselný alebo cézny, prednostne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad tetrakistrifenylf osfín paládia alebo zmes trifenylfosfínu a diacetátu paládia alebo ďalej tetrakistrifenylfosfín niklu.Reaction of the thus obtained product of formula IV with a compound of formula V as defined above, wherein it represents preferably. the bromine, iodine or chlorine atom may be carried out in a solvent such as a mixture of toluene and ethanol, or further in dimethylformamide in the presence of a weak base such as sodium, potassium or cesium bicarbonate, preferably in the presence of a catalyst such as tetrakistriphenyl palladium osphine or a mixture of triphenylphosphine and palladium diacetate or tetrakistriphenylphosphine nickel.

Ako ďalšie katalyzátory je možné uviesť napríklad komplexy niklu, paládia, ruténia alebo platiny a prednostne kom plexy paládia : bis (dibenzylidenacetón)Pd v prítomnosti PPh-, tris(dibenzylidenaceton)Pd, trans-benzyl(chlór? bis ftrifenylf osfín) paládLum, Pd^OAc^-trisfurylfosfín, Pd(0Ac)2 -trifenyl fosfín, tetrakis (trifenylfosfín) paládium, 1,4-bis(difenylfosfíno) bután Pd, CL, Sr alebo OAc, 1 ,3-bis(difenylfosfíno)propán Pd, Cl, Br alebo OAc, 1 ,2-bis(difenylfosfíno)etan Pd, Cl, Br alebo OAc, 1,1-bis(difenylfosfíno)ferroceň Pd, Cl, Br alebo OAc.Other catalysts include, for example, nickel, palladium, ruthenium or platinum complexes and preferably palladium complexes: bis (dibenzylideneacetone) Pd in the presence of PPh-, tris (dibenzylideneacetone) Pd, trans-benzyl (chloro-bis-triphenylphosphine) palladium, Pd OA OAc--trisfurylphosphine, Pd (OAc) 2 -triphenyl phosphine, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane Pd, CL, Sr or OAc, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane Pd, Cl , Br or OAc, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane Pd, Cl, Br or OAc, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene Pd, Cl, Br or OAc.

Pri reakcii produktu vzorca IV s produktom vzorca V sú použité. rozpúšťadlá. východne vopred odplynené, napríklad prebublávaním argónu.In the reaction of the product of formula IV with the product of formula V, they are used. solvents. pre-degassed, for example by bubbling argon.

Rôzne reaktívne funkčné skupiny, ktoré môžu niesť niektoré'vyŠsie uvedené reakčné zložky, môžu byť, ak je to nutné chránené : jedná sa napríklad o hydroxylové, acylové, voíné karboxylové zvyšky a nalej amíno a monoalkylamíno, ktoré mozu Dy:t chranene príslušnými cnramacimi skupinami.The various reactive functional groups which may carry some of the above-mentioned reactants may, if necessary, be protected: for example, hydroxyl, acyl, free carboxyl residues and poured amine and monoalkylamino, which may be protected by the respective protecting groups. .

Výpočet rôznych použitelných chrániacich skupín je mo; né nájst napríklad v patente 3F 2 499 995.Calculation of the various protecting groups available is possible; can be found, for example, in Patent 3F 2,499,995.

Tu je možné uviest nevyčerpávajúce príklady ochrany reaktívnych funkčných skupín :The following are non-exhaustive examples of the protection of reactive functional groups:

- hydroxylové skupiny je. možné chránil napríklad alkyiovými zvyškami, ako je terc.butyl, trimetylsilyi, terc.butyldimetylsilyL, metoxymetyl, tetrahydropyranyl, benzyl alebo acetyl,the hydroxyl group is. can be protected, for example, with alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,

- amínoskupiny je možné chránil napríklad acetylovým trityiovým,benzylovým,terc.butoxykarbonylovým zvyškom, ftaiimidoskupinou alebo inými zvyškami, známymi v chémii peptidov,- amino groups can be protected, for example, with acetyl trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, phthalimido or other residues known in peptide chemistry,

- acylové skupiny, ako je formyl, je možné chránil nanríklsd vo forme cyklických alebo acyklických ketalov, ako je dimetyl-alebo dietylketal alebo etyléndioxyketal,- acyl groups such as formyl can be protected with n-butyls in the form of cyclic or acyclic ketals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylenedioxyketal,

- kyslé funkcie vyššie uvedených produktov je možné, ak ;acidic functions of the above products are possible if;

s.with.

to žiaduce, amidifikovat primárnym alebo sekundárnym amínom, naoríklad v metylénci'iíoride. v orítomnoszi naoríklad hydro— chloridu 1-etyl-J- dimetylamínopropyl. karbodiimidu pri teplote miestnosti,if desired, amidify with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride. in the presence of, for example, 1-ethyl-N-dimethylaminopropyl hydrochloride. carbodiimide at room temperature,

Λ- kyslé funkcie môžu byt dalej chránené napríklad voThe acid functions can be further protected, for example, in

V V forme esterov, tvorených sa lahko odštiepitelnymi esterami,axo je benzylester alebo terc.butylester, známymi v chémii peptidov,In the form of esters formed by readily cleavable esters, axo is the benzyl ester or the tert-butyl ester known in peptide chemistry,

Získaná produkty vzorca I .aeubvV „v 1 , Λ p, Λ -s &The obtained products of formula I .aeubvV 'v 1, Λ p, Λ -s &

produkty vzorca I.products of formula I.

v zavisiosii na vyznáme suo5otom bua tvoria alebo netvoriain accordance with the well-known feature, they either form or do not form

Ak produkty vzorca 1 nepredstavujú produkty vzorca I, nožu byl, ak je to nutné alebo žiadúce, podrobené lalej uvedeným reakciám za vzniku produktov vzorca I.If the products of Formula 1 do not represent the products of Formula I, the knife was, if necessary or desirable, subjected to the abovementioned reactions to give the products of Formula I.

Odstránenie chrániacich skupín, ako sú napríklad vyššie uvedené skupiny, je možné realizovat za podmienok, známych odborníkovi, predovšetkým kyslou hydrolýzou s použitím kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, benzénsulfónová alebo vRemoval of protecting groups, such as those mentioned above, may be accomplished under conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis using an acid such as hydrochloric, benzenesulfonic

p-toLuénsulfonová, mravčia alebo trifluoroctová alebo dalej katalytickou hydrogenáciou.p-toluenesulfonate, formic or trifluoroacetic acid, or else by catalytic hydrogenation.

Ftalamidoskupina môže byt odštiepená hydrazínom.The phthalamido group may be cleaved with hydrazine.

Vyššie uvedené produkty môžu byt, ak js to žiaduce, podrobená reakciám, vedúcim k tvorbe solí, napríklad s minerálnou alebo organickou kyselinou, obvyklými metódami, známymi odborníkovi.If desired, the above products may be subjected to salt-forming reactions, for example with a mineral or organic acid, by conventional methods known to those skilled in the art.

Vyššie uvedené produkt;/ môžu byt, ak je to žiadúce, na prípadnej karboxyskupine podrobené reakcii tvorby solí s minerálnou alebo organickou bázou alebo esterifikáciou : tieto· reakcie je možné realizovat obvyklými metódami, odborníkovi známymi.The above product may, if desired, be subjected to a salt formation reaction with a mineral or organic base or esterification, if desired, to a carboxy group: these reactions may be carried out by conventional methods known to the person skilled in the art.

Prípadné premeny esterovej funkcie na kyslú funkciu u vyššie uvedených produktov môžu byí, ak je to žiaduce, realizované pri obvyklých podmienkach, odborníkovi známych, predovšetkým kyslou alebo alkalickou hydrolýzou, napríklad hydroxiaom sodným alebo draselným v prostredí alkoholu, napríklad metanolu alebo kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou.The possible conversion of the ester function to the acid function of the above products may, if desired, be carried out under conventional conditions known to the person skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example sodium or potassium hydroxide in an alcohol such as methanol or hydrochloric or sulfuric acid.

rW prípadné kyanoskupiny vyššie uvedených produktov môžu by ak je to žiadúce, premenené na kyslú funkciu pri obvyklých podmienkach, odborníkovi známych, napríklad dvojitou hydrolýzou realizovanou v kyslom prostredí, ako napríklad v zmesi kyseliny sírovej, ľadovej kyseliny octovej a vody, prednostne pri29 tomných v rovnakých dieloch alebo v zmesi hydroxidu sodného, etanolu a vody za refluxu.If desired, the cyano groups of the above products may, if desired, be converted to acidic function under conventional conditions known to the person skilled in the art, for example by double hydrolysis carried out in an acid medium such as a mixture of sulfuric acid, glacial acetic acid and water. parts or in a mixture of sodium hydroxide, ethanol and water at reflux.

Prípadné volné alebo esterifikované karboxyskupiny vo vyššie uvedených produktoch môžu byt, ak je to žiadúce, redukované metódami, odborníkovi známymi, na alkoholickú funkciu : v prípade esterifikovaných karboxyskupín je možné použit predovšetkým hydrid lítny a hlinitý v rozpúštadie, ako je napríklad tetrahydrofuran alebo nalej dioxan alebo etyláter.The optional free or esterified carboxy groups in the above products may, if desired, be reduced by methods known to those skilled in the art to alcoholic function: in the case of esterified carboxy groups, lithium and aluminum hydride may be used in a solvent such as tetrahydrofuran or poured dioxane; etyláter.

v v v v

Pre volné karboxyskupiny je možne použit predovšetkým· hydrid boru.In particular, boron hydride may be used for the free carboxy groups.

prípadné alkoxyskupiny, vyššie uvedených produktoch, vedené na hydroxylovú skupinu níkovi známych, napríklad bro je napríklad metylénchlorid, dom pyridínu alebo ďalej kyse ako je predovšetkým metoxy, môžu byt, ak je to žiadúce, vo pre rovodíkovou vo vode aiebc kyselinou octovo za obvyklých podmienok, odbormidom boritým v rozpúštadie, ak hydrobromidom alebo hydrochiori linou bromovodíkovou alebo chio refxuxu.optional alkoxy groups of the above products, led to the hydroxyl group known to one another, for example bro is, for example, methylene chloride, pyridine house or further an acid such as, in particular, methoxy, can be, if desired, hydrogenated in water or acetic acid under usual conditions, borohydride in the solvent, and hydrobromide or hydrochloride hydrobromide or chio refxux.

Prípadné skupiny, obsahujúce atóm síry, vo vyššie uvedených produktoch môžu byt, ak je to žiadúce, premenené :na zodpovedajúce sulfoxidové alebo suifónovéskupiny za obvyklýc podmienok, odborníkovi známych, napríklad pomocou perkyseiín ako je napríklad kyselina peroctová alebo kyselina m-chlórpe benzoová, alebo' ozónom, oxónom, jodistanom sodným v rozpúšťadle.,. ako je napríklad metylénchlorid alebo dioxan, pri tep lote miestnosti.Optional sulfur-containing groups in the above products can, if desired, be converted into the corresponding sulfoxide or suiphone groups under conventional conditions known to the person skilled in the art, for example with perkysines such as peracetic acid or m-chloro benzoic acid, or ozone, oxone, sodium periodate in solvent. such as methylene chloride or dioxane at room temperature.

Sulfoxidovú funkciu je možné získaš ekvimolárnym zmieša ním produktu, obsahujúceho alkyltio alebo aryltioskupinu a činidlá, ako je predovšetkým perkyseiina.The sulfoxide function can be obtained by equimolar mixing of a product containing an alkylthio or arylthio group and reagents such as, in particular, peracid.

- 30 Sulfónovú funkciu je možné získat zmiešaním produktu, obsahujúceho alkyítioskupinu alebo aryltioskupinu, s prebytkom činidla, ako- je predovšetkým perkyselina.The sulfone function can be obtained by mixing a product containing an alkylthio or arylthio group with an excess of a reagent such as, in particular, a peracid.

Prípadné alkoholické skupiny vyššie popísaných produktov môžu byl, ak je to žiaduce, premenené na aldehydlckú alebo kyslú funkciu oxidáciou pri obvyklých podmienkach, odborníkovi známych, ako je napríklad pôsobenie oxidu manganatého, za vzniku aldehydov alebo Jonesovho činidla, vedúceho ku kyselinám.The optional alcohol groups of the above-described products can, if desired, be converted to an aldehyde or acid function by oxidation under conventional conditions known to those skilled in the art, such as manganese oxide treatment, to form aldehydes or an acid-leading Jones reagent.

Prípadné nitrilo^ej funkcie vyššie popísaných produktov môžu byl, ak je to žiaduce, premenené na tetrazol pri ovbyk lých pdomienkach, známych odborníkovi, ako napríklad cykloadíciou kovového azidu, ako je napríklad tMalkyícínasid, zostupe, popísanom na nitrilovú skupinu, ako- 53 uveasní v článku v J. Orgsnometallic Chemistry 33, 337 >971 , ľúozima, Ξ. a d.The optional nitrile function of the above-described products may, if desired, be converted to tetrazole in common conditions known to those skilled in the art, such as cycloaddition of a metal azide, such as a alkyl alkynide, of the descent described to the nitrile group, as disclosed. article in J. Orgsnometallic Chemistry 33, 337> 971, lozozima, Ξ. and d.

Prípadne opticky aktívne axupiny v pr oduktoch vzorca I môžu byt pripravené štiepením recemických zmesí obvyklými metódami, odborníkovi známymi.Optionally, the optically active axupins in the products of formula I may be prepared by cleavage of the recemic mixtures by conventional methods known to those skilled in the art.

Produkty vzorca I sú známe a sú popísané predovšetkým v európskych patentových prihláškach č. 0 465 3-63 a 0 pC3 162.The products of formula I are known and are described in particular in European patent applications no. 0 465 3-63 and 0 pC3 162.

Produkty vzorca 1 pripravené vyššie uvedeným spôsobom, rovnako ako ich adičné soli 3 kyselinami , majú zaujímavé farmakologické vlastnosti.The products of formula 1 prepared by the above process, as well as their acid addition salts 3, have interesting pharmacological properties.

t Produkty sú obdarené, antagonistickými vlastnosťami voči receptoru angiotensínu II 2 sú teda hlavne inhibítor mi účinkov angiotensínu II, zvlášt vasokonstrikčného účinku a tiež trofického účinku na úrovni myocytov.Thus, the products are endowed with angiotensin II receptor 2 antagonist properties, in particular, being inhibitors of the effects of angiotensin II, especially vasoconstrictive effect, and also a trophic effect at the level of myocytes.

Tieto vlastnosti oprávňujú použitie produktov vzorca I pripravených vyššie uvedeným spôsobom, v terapii ako liečiv, pričom uvedené produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických alebo opticky aktívnych formách, alebo adičných solí produktov vzorca I s farmaceuticky prijatelnými minerálnymi alebo organickými kyselinami,These properties justify the use of the products of formula I prepared as described above in therapy as medicaments, said products of formula I being in all possible isomeric racemic or optically active forms, or addition salts of the products of formula I with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids,

Produkty vzorca I, pripravené vyššie uvedeným spôsobom, rovnako ako ich adičné soli s farmaceutický prijateínými minerálnymi alebo organickými kyselinami, môžu byt používané predovšetkým ako liečivá pri liečbe arteriálnej hypertenzie, srdečných nedostatočností , .ľ’enálnych nedostatočností a pri prevencii post-angioplastických restenôz.The products of formula (I) prepared as described above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids, can be used primarily as medicaments in the treatment of arterial hypertension, cardiac insufficiency, endocrine deficiency and prevention of post-angioplastic restenosis.

Z,lôšu byt používané tiež pri liečbe niektorých gastrointestináinych a gynekologických porúch a predovšetkým pre relaxačný účinok na úrovni delohy vo· forme farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich ako účinnú látku aspoň jedno vyššie definované liečivo.It can also be used in the treatment of certain gastrointestinal and gynecological disorders, and in particular for the relaxing effect at the delohy level in the form of pharmaceutical compositions containing, as an active ingredient, at least one medicament as defined above.

Tieto farmaceutické prostriedky môžu byt podávané bukáinou, re.ktáinou, parenteráínou alebo lokálnou cestou pri topickej aplikácii na kožu alebo na sliznice.These pharmaceutical compositions may be administered by either the buccal, rectal, parenteral or topical routes for topical application to the skin or mucous membranes.

Tieto prostriedky môžu byt tuhé alebo kvapalné a môžu sa nachádzal vo všetkých farmaceutických formách, používaných bežne v humánnej medicíne, ako sú napríklad oinjek;These compositions can be solid or liquid and can be found in all pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as ointments;

á pré'* byčajné tabletky(alebo drsžé, kapsle, čipky, paráty, masti, krémy, gély a aerosólové prípravky : priora vujú sa obvyklými metódami. Účinná látka môže byt formulovaná v nosičoch, používaných obvykle v týchto farmaceutických prostriedkoch ako je talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo ne.vodné vehikula, tukové základy živočíšneho .alebo rastlinného pôvodu, paraŕinické deriváty, glykoly, rôzne nanáčadlá, dispergátory alebo eaiulgátory, konzervačné prostriedky.And for the "* byčajné tablet (or drsžé, capsules, suppositories, talons, ointments, creams, gels and aerosol preparations: prior of vujú the usual methods. The active ingredient may be formulated in carriers conventionally used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum gum, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty bases of animal or vegetable origin, para-derivative derivatives, glycols, various coating agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.

Obvyklé dávkovanie, meniace sa podlá použitého produktu liečeného subjektu a typu napadnutia, môže byt napríklad 1 až 1 00 mg denne u dospelého orálnou cestou.The usual dosage, varying according to the product to be treated and the type of attack, may be, for example, 1 to 100 mg per day in an adult by oral route.

Niektoré východiskové produkty vzorca II sú známe a môžu byô pripravené napríklad podlá európskeho ostentu EF 158 950.Some of the starting products of formula II are known and can be prepared, for example, according to European ostent EF 158 950.

Východiskový produkty vzorca II môžu byt predovs-e tkým pripravované sposooom, spočívajúcim v tom, vzorca Ila •a ziucenimIn particular, the starting products of formula (II) may be prepared by a sposoo consisting of formula (IIa) and reduction.

HO——C =N (Π J kd.e R*2 má vyššie uvedený význam, podrobí pôsobeniu redukc néhc činidla za vzniku zodpovedajúceho aminu vzorca II.HO - C = N (R 1, where R * 2 is as defined above) is treated with a reducing agent to give the corresponding amine of formula II.

kde H má vyššie uvedený význam, ktorý sa podrobí pôsobeniu zlúčeniny vzorca II.,wherein H is as defined above which is treated with a compound of formula II.

R , _ C _Hal ( ) ' II- L ~R, -C (Hal) II- L-

O kde má vyššie uvedený význam, za vzniku produktu vzorca 1¾O is as defined above to give the product of formula (I ')

- 33 .0 = N- 33 .0 = N

G — NHGH'G - NHGH '

R kde R^ s H j majú vyššie uvedený význam, ktorý sa nechá reagovat so zlúčeninami vzorca IIWherein R 1 and H 2 are as defined above, which are reacted with compounds of formula II

R 3-YH < T-Te >R @ 3 -YH < T - T e>

kde R * má vyššie uvedený význam a Y predstavuje- atóm síry alebo kyslíka, za vzniku produktu vzorca IIwherein R * is as defined above and Y represents a sulfur or oxygen atom to give the product of formula II

NH, mne onroo:NH, me onroo:

(11J(11J

R , a Y majú vyššie uvedený význam, ktorý sa 'yklizacnej reaxcii za vzniku produš .t,x,.R 1 and Y have the same meaning as above, which is followed by elimination reaction to produce t, x, y.

vzorca n, kt;of formula n, kt;

’ý sa potom pourooi, ak je niekoľkým nasledujúcim reakciám v f· .auuce a nutné, jednej slečo uoov oinom ooraci :Then, if several of the following responses are needed in the academic class, it is necessary to have one or more ooros:

a/ odštiepenie chrániacich « nené reaktívne funkčné skupiny, skupín, ktoré môžu niest chrácz reakcia s minerálnou aieco organickou kyselinou alebo bázou za vzniku zodpovedajúcej soli, c/ esterifikácia kyslej funkcie, d/ -zmydeinenie esterovej funkcie na kyslú funkciu, premena kyanoskupiny na kyslú funkciu, redukcia karboxyskupiny na alkoholickú funkciu, g/ reakcia premeny aikoxyskupiny na hjdroxylovú funkciu, h/ oxidácia skupiny obsahujúcej atóm síry na zodpovedajúcu sulfoxidovú alebo sulfónovú funkciu, i/ oxidačné alkoholické funkcie .na aldehydickú alebo e z f/ kyslú funkciu, j/ premena nitrilovej funkcie ns tetrasolovú funkciu, k/ štiepenie, racemických foriem na jednotlivá izoméry, 1/ premena karboxyskupiny na karbamoylový zvyšok, m/ premena karbamoylového zvyšku na nitrikový zvyšok, pričom takto získané produkty vzorca II sú vo všetkých možných izomérnych,racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách.a) cleavage of the unreacted reactive functional groups, groups which can be protected by reaction with a mineral or some organic acid or base to form the corresponding salt, c) esterification of the acid function, d) saponification of the ester function to an acid function, conversion of the cyano group to an acid function g / reaction of conversion of an alkoxy group to a hydroxyl function, h / oxidation of a group containing a sulfur atom to the corresponding sulfoxide or sulfone function, i) oxidative alcohol functions to an aldehyde or esph / acid function, j / conversion of the nitrile function ns tetrasol function, k (resolution), racemic forms to the individual isomers, 1 / conversion of the carboxy group to a carbamoyl residue, m / conversion of the carbamoyl residue to a nitric residue, the products of formula II thus obtained are in all possible isomeric, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms.

Za prednostných podmienok realizácie vynálezu je vyššie uvedený spôsob robený týmto spôsobom :Under preferred conditions for carrying out the invention, the above process is carried out in the following manner:

- redukcia vzorca ΖΖΛ za vzniku zlúčeniny vzorca 3 ,- reduction of formula ΖΖ Λ to give a compound of formula 3 ,

II môže byt realizovaná obvyklými metódami, odborníkovi známymi, ako je napríklad amalgám hliníka, pripravený za obvyklých podmienok, ako je napríklad pôsobenie chloridu ortuti na hliník; reakcia sa robí v rozpúšmadle, ako je naprík lad tetrahydrofurán alebo toluén, prednostne pri teplote as ?0° G;II can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art, such as, for example, aluminum amalgam, prepared under conventional conditions, such as the action of mercury chloride on aluminum; the reaction is carried out in a solvent such as, for example, ice-cold tetrahydrofuran or toluene, preferably at a temperature of? 0 ° C;

- adícia produktu vzorca IZ„, kde W predstavuje atóm brómu alebo prednostne atóm chlóru, na amín vzorca ZZ^ môže byt realizovaná metódami, odborníkovi známymi, napríklad v prítomnosti bázy, ako je pyridín áLebo trietyiamín; reakci sa robí prednostne: pri teplote asi P G. Je možne tiež získa* zlúčeninu vzorca ZZ.^ podrobením zlúčeniny vzorca ZZ re axn o;- the addition of the product of formula IZ ', wherein W represents a bromine atom or preferably a chlorine atom, to the amine of formula ZZ ^ may be carried out by methods known to the person skilled in the art, for example in the presence of a base such as pyridine or triethylamine; the reaction is preferably carried out: at a temperature of about P G. It is also possible to obtain a compound of formula ZZ by subjecting the compound of formula ZZ to axially;

lukcii a acylácii v prítomnosti anhydridu, akc naoríklac acetanhydrid, anhydrid kyseliny maslovej aiebo Valérovej, hydrogenáciou v prítomnosti naladia aiebo zinku alebo daLej ditionátu sodného.and the acylation in the presence of anhydride, such as acetic anhydride, butyric acid or valeric anhydride, by hydrogenation in the presence of tune or zinc or other sodium dithionate.

- adícia sírneho derivátu vzorca ZZ na amid vzorca ZZ- addition of a sulfur derivative of formula ZZ to an amide of formula ZZ

O sa robí napríklad rozpustením amidu vzorca ZZH v rozpúšťal.Á le, napríklad v alkohole, ako je etanol alebo metanoi, a po tom. postupným prídavkom bázy, ako je trietyiamín a zlúčenín, vzorca ZZ prednostne za miešania a pri teplote miestnosti, e - ··O is accomplished, for example, by dissolving the amide of formula ZZ H in a solvent, e.g., in an alcohol such as ethanol or methanol, and thereafter. by sequential addition of a base such as triethylamine and compounds of formula ZZ preferably with stirring and at room temperature, e - ··

- reakcia cyklizácie zlúčeniny vzorca 11^ sa môže robiť v rozpúšťadle, ako je napríklad diehiórmetan, dichlóretan alebo chloroform; reakcia môže byť robená napríklad v prítomnosti chloridu fosforečného, vopred rozpusteného v dichlórmetane, pri teplote asi -75° G v prítomnosti bázy, ako je.· napríklad pyridín alebo dimetylamínopyridín; reakcia môže byť robená za miešania pri teplote miestnosti.the cyclization reaction of the compound of formula 11 may be carried out in a solvent such as, for example, dichloromethane, dichloroethane or chloroform; the reaction may be carried out, for example, in the presence of phosphorus pentachloride, previously dissolved in dichloromethane, at a temperature of about -75 ° C in the presence of a base such as pyridine or dimethylaminopyridine; the reaction can be carried out with stirring at room temperature.

Takt.o získaný produkt vzorca II môže byť podrobený jednej alebo niekoíkým reakciám, ktoré je možné robit za rovnakých podmienok, aké sú uvedené vyššie pre produkty vzor ca I.The product of formula II thus obtained may be subjected to one or more reactions which may be carried out under the same conditions as those described above for the products of formula ca I.

Zlúčeninou vzorca II môže byť naoríklad etylizonitroa zokyanoacetát, ktorý sa môže nachádzať napríklad vo forme ko merčného produktu fy LANCASTSR pod označením S93C.The compound of formula II may be, for example, ethyl isonitrone and cyanoacetate, which may be present, for example, in the form of a commercial product of LANCASTSR under the designation S93C.

Zlúčeninu vzorca III, ako je definovaná vyššie, je možné získať reakciou zlúčeniny v rovnováhe s jej trimérnou for mou vzorca 71The compound of formula III as defined above may be obtained by reacting the compound in equilibrium with its trimeric form of formula 71

B C OH >2B C OH> 2

t.ol-St.ol-S

I oI o

Z 1 FROM 1 \ \ 1 1 / / S i WITH and 1 tol 1 tol

S-tolTable

I oI o

(71) kde(71) where

B má vyššie uvedený význam a tol predstavuje toíyíový zvyšok s príslušným alkoholom, ako je napríklad meíanol,etanol, alebo butanoi, alebo s dmolom, ako je napríklad propandiol, etylénglykoi alebo dimei^Xpropandioi, za vzniku zlúčeniny vzorca ViliB is as defined above and tol represents a tertiary moiety with an appropriate alcohol, such as methanol, ethanol, or butanol, or with a mole such as propanediol, ethylene glycol or dimethylpropanedio, to give a compound of formula VIIa.

\ / fVIII) kde 3, Xj a X9 majú vyššie uvedený význam, ktorá sa nechá reagovať s haiogenačným činidlom za vzniku produktu vzorca III.(III) wherein 3, X 1 and X 9 are as defined above, which are reacted with a halogenating agent to give the product of formula III.

Je možné Hale j uviesť spôsob prípravy produktu vyššie uvedeného vzorca I, spočívajúceho v tom, že sa získa produkt vzorca IV reakciou zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca VI s haiogenačným činidlom, uvedeným v H, H. SNYDER a d.,A process for the preparation of the product of formula (I) above is obtained by obtaining a product of formula (IV) by reacting a compound of formula (VI) with a halogenating agent mentioned in H, H. SNYDER et al.

1953 za vzniku zlúčeniny v rov:P, o1953 to give a compound of formula: P, o

u. Ann. Jnem. boe, nováhe. so svojou trimérnou formou vzorcau. Ann. Jnem. boe, neha. with its trimeric form of the formula

Hal lialHal lial

Lol-S' ILol-S'I

OABOUT

S-tol-HalTol-S-Hal

II

OABOUT

I t-ol II t-ol I

Ha l kde S a toi majú vyššie uvedený význam 2 Hal predstavuje, atóm halogénu, prednostne atóm brómu,táto zlúčenina vzorca VI*sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca II za vzniku produktu vzorca IV, potom sa pokračuje v syntéze vyššie uve42Ha 1 where S and toi are as defined above 2 Hal represents, a halogen atom, preferably a bromine atom, this compound of formula VI * is reacted with a compound of formula II to give a product of formula IV, then the synthesis is continued

co2vco 2 v

SCH·SCH ·

SCH-SCH

co2v spôsobom sa vzniku produktu vzorca Io co 2 in the process to form the product of formula I o

Tieto reakcie je možné realizovat pri vyššie uvedených podmienkach a tak, ako je uvedené v príkladoch realizácie.These reactions can be carried out under the above conditions and as described in the Examples.

Ako je uvedené vyššie, je možné spôsob prípravy produktov vzorca I realizovat reakciou produktu vzorca IIAs mentioned above, the process for preparing the products of formula I can be carried out by reacting the product of formula II

kde P.*1 , R*o a R*ma.jú vyššie uvedený význam, dukt vzorca ITT zodpovedá vzorcu IIIa or o·where P. * 1 , R * o and R * are as defined above, the duct of formula ITT corresponds to formula III and or o ·

HalHal

kde Kal a b majú vyššie uvedený význam, za vzniku oroduktu vzorca 17, zodpovedájúceho vzorcu IVwherein Kal and b are as defined above to form an oroduct of formula 17 corresponding to formula IV

kde H'., H'j, r'j sa produkt vzorca a B majú vyššie uvedený význam, potom IVo nechá reagoval so zlúčeninou vzorca Vwhere H ', H'j, r'j the product of formula and B are as defined above, then IV o is reacted with a compound of formula V

HalHal

R'-» (vj kde Hal a Rmajú vyššie uvedený význam.R 1 - (wherein J 1 and R 2 are as defined above).

príklad takejto prípravy produktu vyššie uvedeného vzorca I je uvedený v príklade 1.an example of such a preparation of the product of formula (I) above is given in Example 1.

Vo vyššie uvedenom postupe je možné nechal reagoval produkt vyššie uvedeného vzorca 11 s produktom vzorca 111, zodpovedajúcom vzorca III.In the above process, it is possible to react the product of formula (11) with a product of formula (III) corresponding to formula (III).

kde Kal a rto majú vyššie uvedený význam, za vzniku produktu vzorca IV, zodpovedajúceho vzorewherein Kal and rto are as defined above to give the product of formula IV corresponding to the pattern

R'2R2 '

R'3R '3

(IV J axeoo nrodu e R , R 9, R a o majú vysaie uvedený vyznám, potom sa odukt vzorca IV, alebo IV*, nechá reagovať s vyššie uvedeným produktom vzorca V(IV J axes of products R, R 9 , R 8 are as described above, then the product of formula IV or IV * is reacted with the above product of formula V

Príklad takejto prípravy produktu vyššie uvedeného vzorca 1 je uvedený v príklade 2.An example of such a preparation of the product of formula (1) above is given in Example 2.

Takýto produkt vzorca I môže byt podrobený, ak .je to nutné a ak je to žiadúce, rôznym reakciám pri vzniku Ôalších produktov vzorca I, uvedeným vyššie, predovšetkým zmydelnenie.· Tak isto produkty vzorca IV a napríklad produkty vzorca IVg, IV& alebo IV*^ môžu byt tiež podrobené rôznym reakciám za vzniku ôalších produktov vzorca IV.Such a product of formula I may, if necessary and if desired, be subjected to various reactions to form the other products of formula I mentioned above, in particular saponification. Also, products of formula IV and, for example, products of formula IV g , IV & They can also be subjected to various reactions to form other products of formula IV.

Predmetom vynálezu sú äalej ako nové priemyslové produkty a predovšetkým ako medziprodukty, nevyhnutné k príprave produktov vzorca I, z účeniny vyššie uvedených vzorcov IV a V.The invention furthermore relates to novel industrial products and, in particular, to intermediates necessary for the preparation of the products of the formula I, for the benefit of the above formulas IV and V.

Niektoré produkty vzorca III sú tiež nové a tvoria z toho titulu predmet vynálezu.Some of the products of formula III are also novel and therefore form the subject of the invention.

Predmetom vynálezu sú zvlášt, ako nové priemyslové produkty, tie.to produkty :In particular, as new industrial products, the invention relates to the following products:

· 2-jódbenzénsulfonamid2-iodobenzenesulfonamide

2. 2-jód-N- [(propyiamíno) karbonyij benzénsulfonamid2. 2-Iodo-N - [(propylamino) carbonyl] benzenesulfonamide

4.a 2-[4-(brómmetyl>fenyl3-5,5-dimetyl-1 ,3,2-dioxaborolan4.a 2- [4- (Bromomethyl> phenyl) -5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolan

4b 2-[4-(brómmetyl) fenyl]-1 ,3,2-dioxaborolan etyl-1- [(4-boronofenyl)metyl]-2-buty1-4-(metyltio)-1K-imidazoT-5-karboxylát4b 2- [4- (Bromomethyl) phenyl] -1,3,2-dioxaborolane ethyl 1 - [(4-boronophenyl) methyl] -2-butyl-4- (methylthio) -1K-imidazole-5-carboxylate

6a e.tyl-2-butyl-1 -£4-( 5,5“dimetyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)ŕenylmetyl]-4-(metylt.io)-1 H-imidazol-5-karboxylát 6b etyl-2-butyl-1 - [4-(l ,3,2-dioxaborolan-2-yl.)fenylmetyl.J-(metyltio)-lH-imidazol-5-karboxylát · (7-4) ((4-((2-butyl-4-(hietyltiO')-5'-(etoxykarbonyl)-lHimidazol-1 -yl-(( metyl) fenyl)-((2 ,2 *-(metylimíno)-bis(etanolato)) (2-)-N,0,0*-bor6a Ethyl-2-butyl-1- [4- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylmethyl] -4- (methylthio) -1H-imidazole-5 6b Ethyl 2-butyl-1- [4- (1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylmethyl] - (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate (7-4) ( (4 - ((2-butyl-4- (hiethylthio) ') - 5' - (ethoxycarbonyl) -1H-imidazol-1-yl - ((methyl) phenyl) - ((2,2 '- (methylimino) -bis (ethanolato) () - (2 -) - N, 0,0 * -bor

8 etyl-2-butyl-1-((4-(l,3,2-benzodioxaborol 2-yl)fenyJJmetyl)-4-(metyltio?-1H-imidazol-5-karboxylát 9a etyl-2-butyl-1 - ((4-(4,4,5,5-1etrámetyl-1,3,2-dioxolaborolan-2-ylJfenyl)metyl)-4-(metyltio)-1 H-imidazol-5-karboxylát8-Ethyl 2-butyl-1 - ((4- (1,3,2-benzodioxaborol-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio-1H-imidazole-5-carboxylate) 9a Ethyl 2-butyl-1- ((4- (4,4,5,5-1-trimethyl-1,3,2-dioxolaborolan-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate

9b etyl-2-buty-1 - ((4- (1,3,2-dioxolaboŕolan-2-yl )fenylj metyl)-4-(metyltio)-1H-imidazol-5“karboxyláť.9b Ethyl 2-butyl-1 - ((4- (1,3,2-dioxolaborolan-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate.

Tieto produkty zodpovedajú nasledujúcim vzorcom 1 až 9 :These products correspond to the following formulas 1 to 9:

vin

SCHco2vSCHco 2 v

5CH3 5CH 3

Bu—\BU \

B co2vB co 2 v

«άώαύΟΒώ&αΛββίααι «ΆώαύΟΒώ & αΛββίααι

kde. Z a W, rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo1 alkylový zvyšok, predovšetkým metyl alebo etyl, a vyššie uvedené. produkty 4, 6 a 9 sú označené 4a, 6a a 9a, ak predstavuje Z mety Lovy zvyšok a 4b, 6b a 9b, ak predstavuje Z atóm vodíka .where. Z and W, identical or different, represent a hydrogen atom or one alkyl radical, in particular methyl or ethyl, and the above-mentioned. products 4, 6 and 9 are designated 4a, 6a and 9a when Z is methyl and 4b, 6b and 9b when Z is hydrogen.

- 44 Spôsoby prípravy vyššie uvedených zlúčenín a niektorých, ich homológov sú uvedené v experimentálnej časti.Methods for preparing the above compounds and some of their homologues are set forth in the experimental section.

Príklad?/ realizácie vynálezuAn example of an embodiment of the invention

Príklady prípravy produktov vzorca I sú uvedené pre osvetlenie vynálezu, ale neobmedzujú jeho rozsah.Examples of preparation of the products of formula I are given for the purpose of illustrating the invention but do not limit its scope.

CJCJ

Príprava 1 : 2-jodbenzénsulfonamid (produkt 1)Preparation 1: 2-Iodobenzenesulfonamide (Product 1)

Na 60° G sa zahrieva j,5 g χ-amínobenzénsuíz'onamidu a 25 ml kyseliny sírovej, koncentrácie 36 ?í. Pridá sa 20 g iadu a pri 0 až 5° G sa pridá roztok 1,45 g dusitanu sodného v 4 ml vody. Zmes sa mieša 3 hod. pri teplote nižšej ako 10' G, potom sa pri 5 až i 0° G pridá roztok 3,75 g did.u draselného v 25 ml vody.60 g of χ-aminobenzenesulphonamide and 25 ml of sulfuric acid (36 µl) were heated to 60 ° C. 20 g of ice are added and a solution of 1.45 g of sodium nitrite in 4 ml of water is added at 0-5 ° C. The mixture was stirred for 3 hours. at a temperature lower than 10 ° C, then a solution of 3.75 g of potassium potassium in 25 ml of water is added at 5 to 0 ° C.

Zmes sa mieša 1.9 hodín a pridá sa 50 ml vody, urobí sa filtrácia a premytie vodou, potom sa zvyšok vyjae do 50 mi etylacetätu, premyje 0,2N roztokom tiosíranu sodného, potom vodou, zahustí sa a získajú sa 4 g očakávaného oroduktu.The mixture is stirred for 1.9 hours and 50 ml of water are added, filtered and washed with water, then the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate, washed with 0.2N sodium thiosulfate solution, then with water, concentrated to give 4 g of the expected oroduct.

Analytické výsledky :Analytical results:

Teplota topenia 197-196Melting point 197-196

IP fnujoi;IP fnujoi;

3367, 3255, 1562 cm“1 3367, 3255, 1562 cm -1

4*4 *

Hmotnostné spektrum 11 NMP : GDGí { 11 NMP Mass Spectrum: GDGi {

5,17 fbs,NHp) , 7,23 a 7,52 (td, arornáty, 2H), 6,08 (iď, aromáty, 2H).5.17 fbs, NHp), 7.23 and 7.52 (td, aromatic salts, 2H), 6.08 (i, aromatics, 2H).

s 3,20with 3.20

263 «—MWMÍMBS263 «—MWMIMBS

- 45 Príprava 2 t 2-jód-N- [(propylamíno)karbonyy benzénsuif onamid (produkt 2)- 45 Preparation of 2 t 2-Iodo-N - [(propylamino) carbonyl benzenesulfonamide (Product 2)

Zmieša sa 4 g jodbenzénsuiŕonamidu a 40 ml acetónu. Pridá sa 3,92 g uhličitanu draselného. Zmes sa privedie k reŕluxu, pridá sa 1,46 ml n-propylizokyanátu a zmes sa udržuje 2 hod. na reŕiuxe. Zahustí sa, pridá sa 200 ml vody, potom sa za chladenia reakčnou zmesou na asi 0 až 5° C pridá 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej, do pH 3. Prekryštaiizovaním zo zmesi acetôn-izopropyléter sa získa 4,9 g očakávaného produktu.4 g of iodobenzenesulfonamide and 40 ml of acetone are mixed. 3.92 g of potassium carbonate are added. The mixture is brought to reflux, 1.46 ml of n-propyl isocyanate is added and the mixture is maintained for 2 hours. na reŕiuxe. It is concentrated, 200 ml of water are added, then 2N hydrochloric acid solution is added to the pH of 3 with cooling of the reaction mixture to about 0 to 5 ° C. Recrystallization from acetone-isopropyl ether gives 4.9 g of the expected product.

Analytické výsledky :Analytical results:

Teplota topenia 2·1-212 ~ C TP (nujol) β 1Melting point 2 · 1-212 ~ C TP (nujol) β 1

3^06, 3366, 1715, 1565, 1539 cm3.066, 3366, 1715, 1565, 1539 cm

4Hmtnostné spektrum M 366 JblH . --J4H-mass spectrum M 366 JblH. --J

0,82 (t J - Ί,ϊ, CH-j t 3H), 1 ,4p (m. CH? , 2H), 3,14 (m. CH,, 2H), 6,39 (t, C ONE, 1H ), 7,29 ( dt, J=1 ľ ô, arornáty J, 7,54 (td, J=S,15, srornáty), 8,13 (m, arornáty) , 7,59 (s, SC?HH, 1H).0.82 (t J - ϊ, ϊ, CH - 1 t 3 H), 1.4p (m, CH 2, 2H), 3.14 (m, CH 3, 2H), 6.39 (t, C ONE) , 1H), 7.29 (dt, J = 11'6, boronates J, 7.54 (td, J = S, 15, boronates), 8.13 (m, boronates), 7.59 (s, SC (1H, 1H).

Príprava produktov 5a, 6'o, 7, 5, 9a a 9b, popísaných vPreparation of the products 5a, 6'o, 7, 5, 9a and 9b described in U.S. Pat

v experimentálnej časti, je možné schematicky znázornit takto :in the experimental part, it can be schematically represented as follows:

fiiiÉfnhťWťťťifirŕŕi fiiiÉfnhťWťťťifirŕŕi

tn otn o

H ’YH 'Y

<30<30

CDCD

O o λλO o λλ

(0 (J* vi * y^ \_y v^O-O * cz>(0 (J * vi * y ^ \ _y in ^ O-O * cz>

HH

ΎΎ

inand

S 3= o o uS3 = o o u

Vi O y=^ vh>O ‘Vi O y = ^ vh> O ‘

SCHÉMASCHEME

33 o o33 o o

Vivi

HH

ΎΎ

(0(0

UDUD

II

OJ sOJ p

o o (Λ Uo o (. U

H 2 ·* YH 2 · * Y

οΥΆ oooeeiiafiadttEäfe^.οΥΆ oooeeiiafiadttEäfe ^.

- 47 Príprava J etyl-1- ((4-boronof ehyi) metylj ~2-butyl-4-(metyltio)-1 H-imidazol-p-karboxylát (produkt 5)- 47 Preparation J Ethyl 1 - ((4-boronophenyl) methyl) -2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-p-carboxylate (Product 5)

Metoda 1 :Method 1:

Ku zmesi 0,434 g etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1H-imidazol-5-karboxylátu, 5 ml dimetylformamidu a 0,552 g uhličitanu draselného sa pridá 0,423 g kyselinyTo a mixture of 0.434 g of ethyl 2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate, 5 ml of dimethylformamide and 0.552 g of potassium carbonate is added 0.423 g of acid

4-brómmetylfenylboronovej (pripravenej metódou podía Snydera a d., JACS 30, 335 (1955)). Po 43 hod. miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do íadovej vody. Mieša sa 15 minút, zmes sa prefiltruje, premyje vodou a prekryátalizuje zo zmesi cyklohexaru a isopropyléteru a získa sa 0,450 g očakávaného produktu.4-bromomethylphenylboronic acid (prepared by the method of Snyder et al., JACS 30, 335 (1955)). After 43 hrs. After stirring at room temperature, the reaction mixture was poured into ice water. After stirring for 15 minutes, the mixture is filtered, washed with water and recrystallized from a mixture of cyclohexar and isopropyl ether to give 0.450 g of the expected product.

Metoda 2 :Method 2:

Do zmesi 9,44 g etyl-2-butyl-4-(metyltio)-!H-imidazol-5-karboxylátu, 62 ml bezvodeho dimetyiformamidu a 10,75 g uhličitanu draselného sa pridá roztok 11 g 2'-(4-(brómmetyi)fenyl)-1,3>2-dioxabcrolanu v 56 mi dimetylformamidu. Po 43 hodinách miešania ori teoiote miestnosti sa reakčná zmes vleje do ladovej vedy a okyslí sa na pH 2 '27 kyselinou ohlo— dt1! I ‘r*’!- — ?---— — .--‘o - , emyje vogou, a vysusi a získa síTo a mixture of 9.44 g of ethyl 2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate, 62 ml of anhydrous dimethyiformamide and 10.75 g of potassium carbonate is added a solution of 11 g of 2 '- (4- ( bromomethylphenyl) -1,3,2-dioxabrocrolan in 56 ml dimethylformamide. After 43 hours of stirring, the ori teoiote temperature the reaction mixture was poured into ice science and acidified to pH 2 with hydrochloric ohlo- dt '27 1! I 'r *'! - -? ---— - .-- 'o -, washes through the water, and dries and gets the net

10,45 .g očakávaného produktu.10.45 .g of expected product.

Teplota topenia 159-170° GM.p. 159-170 ° C

IR (aujol) _ 1 £C < 1 0 1 'S - C 1 J rvm • “-D f i t V j í > „· ✓ f · ,· · J- w JaIR (aujol) _ 1 £ C <1 0 1 'S - C 1 J rvm • “-D f i t V i>„ · ✓ f ·, · · J- w Ja

Hmotnostná spektrum 1074 (trimérna forma)Mass spectrum 1074 (trimeric form)

NMR : 3DC1< NMR: 3DCl ?

Zmes moneméru a zdvojenie triméru - 3/4-1/4 signálov 0,37 a 0.,36 (t GHp JH), 1,32 (m, GH2, 2H), 1,30 (t, 502CH9CHjh), 1,64 (m, GH2, 2H), 2,6.0 (m, GH2, 2H), 2,Ó1 a 2,5j (s, SCH , 3H), 4,25 (zdvojený q. GO^GH^GH-^. 2H), 5,5 a 5,60 (s, Monemer mixture and trimer doubling - 3 / 4-1 / 4 signals 0.37 and 0., 36 (t GHp JH), 1.32 (m, GH 2 , 2H), 1.30 (t, 50 2 CH 9) CHjh), 1.64 (m, GH 2, 2H), 2,6.0 (m, GH 2, 2H), 2, and O1 2,5j (s, SCH, 3H), 4.25 (q doubled. GO (2H, 2H, 2H, 2H), 5.5 and 5.60 (s,

Anotácia PVAnnotation PV

Názov vynálezuTitle of the invention

Nov?/ soosob prípravy sírnych derivátov imidazolu a nové medziproduktyA novel process for the preparation of sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates

Produkty vzorca I, kde R,, Rp, R^ a R4 majú význam, uvedený v patentových nárokoch, sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca II, kde R*1 , R*2-a R*^ majú význam, .uvedený v patentových nárokoch, so . * z kde Hal je atóm halogénu s X, aProducts of formula I wherein R 1, R 1, R 1 and R 4 are as defined in the claims are prepared by reacting a compound of formula II wherein R * 1 , R * 2 and R * are as defined in the claims. claims, so. * z wherein Hal is a halogen atom with X, and

I v patentových nárokoch, za vzni kde R tových vzorcaAlso in the claims, where R is of the formulas

T3 P 7 , u p, - 3» A] nárokoch, ktorsT3 P 7, up, - 3 » A ] Claims, which

V.IN.

k p Ucí j u sa nechá zlúčeninou vzorca III, majú význam uvedený ku zlúčeniny vzorca IV, význam uvedený v pstenreagovať so zlúčeninouThe compound of formula III has the meaning given to the compound of formula IV, the meaning given in the reaction with the compound

Produkty majú ·: toru angiotenzínu Iľ účinkov angiotenzínu a tiež tropického ú>'The products have: angiotensin activity and angiotensin activity

lastnosti voči ovšeokým inhibí okonstrikčného myocytov.inhibition of ovarian constriction myocytes.

receptory účinku ^í^tUMUSxiS.receptors of action.

- 76 Vzorce pre anotaciu C I,- 76 Formulas for annotation C I,

IIII

III, IV, V)III, IV, V)

Xz /Xz /

CIII) <V>CIII) <V>

μβμβββ.μβμβββ.

- 43 N-Cí^-Ph, 2H) , 7,00 a 7,63 (bd, aromáty, 2H.), 7,1 1 a 8,12 (bd, aromáty, 2H), 4,93. (m, široký - 0,2H, mobilný).43 N-Cl 2 -Ph, 2H), 7.00 and 7.63 (bd, aromatics, 2H), 7.1 L and 8.12 (bd, aromatics, 2H), 4.93. (m, broad - 0.2H, mobile).

Príprava 4 : etyl-2-butyl-1-f4-(l,3,2-dioxaborolsn-2-yl)f enylmetyl]-4-(metyltio)-1H-imidazol-5“ -karboxylát. (produkt 6b)Preparation 4: Ethyl 2-butyl-1- [4- (1,3,2-dioxaborolsn-2-yl) phenylmethyl] -4- (methylthio) -1H-imidazole-5'-carboxylate. (Product 6b)

Po dobu 4 hod. sa pri refluxe za odstraňovania vznikajúcej vody mieša zmes 1,292 g etyl-1 - Ĺ(4-boroncŕenyl)metylJ-2For 4 hours A mixture of 1,292 g of ethyl-1 - Ĺ (4-boronophenyl) methyl] -2-ethyl acetate is stirred at reflux to remove the water formed.

-butyl·-4“ (metyltio)-1H-imidazol-5karboxylátu, získaného v ' 3 j, podlá prípravy 3, 25 cm toluénu a 0,710 cm^ 1,3-propandiolu. Zmes sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vykryštalizuje pôsobením tepla a chladu z heptanu, prefiltruje, premyje a získa sa 1,12 g hľadaného produktu.-butyl-4 '(methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate, obtained in 3', according to Preparation 3, 25 cm @ 3 of toluene and 0.710 cm @ 3 of 1,3-propanediol. The mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is crystallized by treatment with heat and cold from heptane, filtered, washed to give 1.12 g of the desired product.

NIvIR : CDC13 (250 MHz) ppmNIvIR: CDCl 3 (250 MHz) ppm

0,36 (t, 3K): 0H3 nBu, 1,30 (m, 23)-1,60 (m, 2H)-2,5S (t, 2H):. CH? nBu, 1,23 (t, 3H)-4,23 ( Q, 2H): -OOOEt, 2,01 (m, 2H): 0-ČH2-eH7-CH7-0, 4,14 (t, 4KJ: -0-CH2-CHo-CH9-0-, 2,55 (s, 3K):’SCH3, 5?52 (s, 2H): Ar-CK^-imidizol“ 6,94 a 7,63 (22, 4H): aromáty.0.36 (t, 3K): 1H 3 nBu, 1.30 (m, 23) -1.60 (m, 2H) -2.5S (t, 2H); CH? nBu; 1.23 (t, 3H) -4.23 (q, 2H): -OOOEt, 2.01 (m, 2H): 0-CH2-CH -eh 7 7 -0, 4.14 (t , 4kJ: -0-CH2-CH-CH 9 of -0-, 2.55 (s, 3H): 'SCH 3, 5? 52 (s, 2H): Ar-CK ^ -imidizol "6.94 and 7.63 (22, 4H): aromatics.

Príorsva 5 etyl-2-butyl-1-£4-(5,5-dimetyl-1,3,2-d Lan-2-yl) fenylmeeylj -4-(metylt.io)-1 H-i -5-karboxylát (produkt 6a) aoxa o or o211US 2 Οχ”Example 5 Ethyl 2-butyl-1- [4- (5,5-dimethyl-1,3,2-dan-2-yl) phenylmethyl] -4- (methylthio) -1H-5-carboxylate ( 6a) aoxa o or o211US 2 Οχ ”

Postupujeme podie prípravy 4 s· použitím 2?0 mg etyl-·- L( 4-boronofenyl) metyl) -2-butyl. l-(me tyltio)-i H-imidazol- 5-karboxylátu a 70 mg 2,2*-dimetyl-‘,3-propsnlioiu a získa sa 200 mg hladeného produktu.Proceed to Preparation 4 using 2 - 0 mg ethyl-L - (4-boronophenyl) methyl) -2-butyl. 1- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate and 70 mg of 2,2 &apos; -dimethyl-β, 3-propanol are obtained to give 200 mg of a fasted product.

Príprava ( T-4) - (( 4- (( 2-butyl-4-(metyltio)-5-( ezoxyKarbonyl) -1 H-imidazol-1 -yl)metyl) fenyl) -((2,2 -(metylimino) -bis (etanolato)- (2-) -N,0,0^-bor (produkt 7)Preparation of (T-4) - ((4 - ((2-Butyl-4- (methylthio) -5- (eshoxycarbonyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) phenyl) -) ((2,2 - ( methylimino) -bis (ethanolato) - (2-) -N, 0,04-bor (product 7)

AäÄíi£síifiSíiiiáaižaátasaiSíÄi£iiÄ5iidiidÍii5ŕa^ŕiÄíiaŕití£áÄäciÄíto^^AAAI síifiSíiiiáaižaátasaiSíÄi £ £ £ ŕiÄíiaŕití iiÄ5iidiidÍii5ŕa ^ ^^ áÄäciÄíto

Postupuje sa podlá prípravy 4 s použitím 2 g etyl-1- f(4-boronofenyl)metyl]-2-buty1-4-(metyltio)-1 H-imidazolj jProceed according to Preparation 4 using 2 g of ethyl 1- [f (4-boronophenyl) methyl] -2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole.

-5-karboxylátu, 30 cnľ' cyklohexynu a 1 0 cm etylacetatu a po rozpustení za tepla 0,611 cm^ N-metyldietanolamínu. Po zahustení sa získa 2,17 g hľadaného produktu.5-carboxylate, 30 cm @ 3 of cyclohexyne and 10 cm @ 3 of ethyl acetate, and 0.61 cm @ 3 of N-methyldiethanolamine, when dissolved hot. After concentration, 2.17 g of the desired product is obtained.

NMR : CĽCl^ (250MHz? ppmNMR: CH 2 Cl 2 (250MHz? Ppm)

0,35 (t, 3H): CH< nBu, 1,3 (t, 3H?: CH^ z -COOEt, 1,3 (m, 2H)-1,62 (q, 2H?: CK2 v polohe J a CH2 v polohe 2 nBu, 2,30 (s, 3H?, -N+-CHj, 2,60 (s, 2H a T, 2H?: S-CH^ a CH2 v polohe 1 nBu, 2,98 a J,20(m, 4H) : 4,15 (m, 4 H) .CH2-3ť.0.35 (t, 3H): CH <nBu; 1.3 (t, 3H of CH ?: COOEt, 1.3 (m, 2H) -1.62 (q, 2H ?: CK at position 2 J and CH 2 at position 2 nBu, 2.30 (s, 3 H 2, -N + -CH 3, 2.60 (s, 2H and T, 2H 2: S-CH 2 and CH 2 at position 1 nBu, 2 , and J 98, 20 (m, 4 H) 4.15 (m, 4 H) .CH 2 -3T.

4,27 (q, 2H}, CH^ z COOEt, 5,50 ( s, 2H): Ár-CH2-imidazol,.4.27 (q, 2H), CH 2 of COOEt, 5.50 (s, 2H): N-CH 2 -imidazole.

6,9 a 7,5 (2d, 4H) aromáty.6.9 and 7.5 (2d, 4H) aromatics.

Príprava 7 : etyl-2-butyl-l - ((4-(l , 3,2-beinzodicosborol-2-yi)· fenyl) me ty l) - 4- (me ty 1 ti o) -1 H- imid a z ol- 5-karboxvlát (orodukt 3)Preparation 7: ethyl-2-butyl-1 - ((4- (1,3,2-beinzodicosborol-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) -1H-imide az-5-carboxylate (oroduct 3)

Postupuje sa pódia prípravy 4 s použitím 1 g etyl-1-1(4-boron.oŕenyl) metyl) -2-’outyi-4- (metyltio)-1 H-imidazol-5-karboxylátu a 0,233 g kszecholu. Získa sa i,16 g hľadaného. produktu.Preparation 4 was carried out using 1 g of ethyl 1-1 (4-boronophenyl) methyl) -2-methyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate and 0.233 g of cechechol. 16 g of the sought-after product are obtained. product.

2ÍMR : CDC13 (200 MHz ) ppm 0,37 (t, 3H): CH-, nBu, 1,35 (m, 2H): 2¾ ( m, 2K) y I λ í- a O 2 O 7 “5 v .„-J·.-.- jolone 3 n cu,2 DIR: CDCl 3 (200 MHz) ppm 0.37 (t, 3H): CH-, nBu, 1.35 (m, 2H): 2¾ (m, 2K) γ-α and O 2 O 7 5 5 v. '- J ·.-.- jolone 3 n cu,

OO· ( í. , ir.) ;OO · (i., Ir.);

LoheLohe

-. · ) r> /í- '-j·^ . .-»tt .-t9 τρσι λ qc ii_u, . (-> u--/· -1--' -^2-ι-, p, 2H '“9 polohe ľ. nBu, 1,jC· Lt, 3E), CE^ v C02-£t, 4,25 (q, 2H): CE, v •vOpit, 2,&3 (s, j,-); p,c (·=, 2u): oenz.yl, 7,1 a 3,05 (2d):- aromáty, 7, 15 a 7,3 : katechol.-. ·). .- »tt.-T 9 τρσι λ qc ii_u,. (-> u - / - - 1 - '- ^ 2 -ι-, p, 2H''9 position 1' nBu, 1, J · L t, 3E), CE 2 in CO 2 - £ t, 4.25 (q, 2H): CE, [nu] OH, 2, & 3 (s, j, -); p, c (· =, 2u): oenzyl, 7.1 and 3.05 (2d): aromatics, 7, 15 and 7.3: catechol.

Príprava 8 : etyl-2-butyl-l - ((4- (4,4,5 ,p-tetrametyl-1 ,3,2-di oxa bor o len-2-y i) fenyl) metyl.)-4-( metyl tio ) aaeúB&eS£&äS£.Preparation 8: Ethyl-2-butyl-1 - ((4- (4,4,5, p-tetramethyl-1,3,2-dioxa-borol-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) a &lt; B &gt;

·· .·.; ?··ζ^^··. · .; ? · · Ζ ^^

- 50 -1H-imidazol-5-karboxylat (produkt '9a)- 50-1H-imidazole-5-carboxylate (product '9a)

Postupuje sa podlá prípravy 4 : vychádza sa z 0,5 g etyl-1 -£( 4-boronofenyl) metylj -2-butyl-4- (metyitio)-l H-imidazol-5-karboxylátu s použitím 0,189 g pinakolu. Získa sa 0,511 g hladaného produktu.Preparation 4 proceeds: starting with 0.5 g of ethyl 1- (4-boronophenyl) methyl] -2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate using 0.189 g of pinacol. 0.511 g of the product sought is obtained.

NMR : NMR: GDC13 (250 MHz) ppmGDC1 3 (250 MHz) ppm 0,87 0.87 (t, 3H)j. CK3 nBu, 1,33 (m, 2H): CK2 v(t, 3H) i. CK 3 nBu, 1.33 (m, 2H): CK 2 v polohe 3 position 3 nBu, nBu, 1 ,63 1, 63 (m, 2H): CH2 v polohe 2 nSu, 2,53(t,(m, 2H): CH2 in position 2 NSU, 2.53 (t, 2H): 2H); gh2 gh 2 v po- in po- lohe Lohe 1 nBu, 1,33 (s, 12HJ : 4 GE^-G-, 1,23 1 nBu, 1.33 (s, 12HJ: 4 GE4-G-, 1.23) (t, (T, 3H): 3H): fin !?>· Vy 2 ** J Fin!?> · You 2 ** J 4,23 4.23 (q, 2Hj: CO2St, 2,61 (s, 3E): S-GH^,(q, 2Hj: CO 2 St, 2.61 (s, 3E): S-GH 4, 5,52 5.52 (s) : (with) : N-GH?-Ar.N-GH ? Ar. 6,37 6.37 a 7,73 (2d, 4H): aromáty. and 7.73 (2d, 4H): aromatics.

Príprava 9 : etyl-2-butyl-((4-(1,3,2-dioxabcrol2n-2-yl) fenyl)metyl)-4-(metyltio )-1H-imidazol·---karboxyiát (produkt 9b)Preparation 9: Ethyl 2-butyl - ((4- (1,3,2-dioxabrolol-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) -1H-imidazole-7-carboxylate (Product 9b)

Postupuje sa pódia prípravy 4 : vychádza sa z 0,2 g etyl-' -[(4-boronofenyl)mexyl] -2-butyl-4- (metyltio)-l H-imidazol.-5-karboxylátu s použitím 39 mg eiyiéngiykolu. Získa oroduktu.Preparation 4 proceeds: starting with 0.2 g of ethyl 1 - [(4-boronophenyl) mexyl] -2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate using 39 mg of ethylene glycol . Obtains an oroduct.

sa 0,2' g očakávanéhoto 0.2 'g of the expected

NMR : GDC1-, (2 50 MKz ) ppmNMR: GDC1-, (250MHz) ppm

0,9 (t, 3?/): GH nSu, 1 ,35 (m, 2H): GE9 v polohe 3 nBu, ,65 (m, 2H): GH9 v polohe 2 nBu, 2,6 j”(t, 2H): 7E9 v polohe 1 nEu, 1,3θ'(ΐ. jH): GC92t, 4,25 (q, 2H): G09Žt, 2,5J (s, 3H): 3-GHj, 5,60 (s, 2H): Ar-GH9-imidazoi, 4,45 (s, 4H): 2CH,-O, 7,92 9 7,S (2 i): woaéty.0.9 (t, 3?): GH nSu, 1.35 (m, 2H): GE 9 at 3 nBu position, 65 (m, 2H): GH 9 at 2 nBu position, 2.6 j " (t, 2H): 7E 9 at position 1 nEu, 1.3θ '(ΐ. JH): GC 9 2t, 4.25 (q, 2H): G0 9 Zt, 2.5J (s, 3H): 3 -GHj, 5.60 (s, 2H): Ar-GH 9 -imidazole, 4.45 (s, 4 H): CH2, O, 7.92 9 7, s (2 i) woaéty.

’ioraví'ioraví

2-brom-N- [(propylamíno) karbonyľ] benzá; amid2-bromo-N - [(propylamino) carbonyl] benzo; amide

X rsfluxu sa zahrieva i 5 g 2-brombenzánsuifonsmidu v 150 car acetónu, pridá sa 17,5 g uhličitanu draselného a potom 6,6 cnP N-propylizokyanátu, zmes sa mieša 2,5 hod.5 g of 2-bromobenzanesulfonamide in 150 car acetone are heated to reflux, 17.5 g of potassium carbonate are added, followed by 6.6 cnP of N-propylisocyanate, and the mixture is stirred for 2.5 hours.

- 51 za refluxu, ochladí na ú3 C a okyslí na pH 5. Získa sa 18,35 g očakávaného produktu (teplota topenia 218-219° G), NMR : GDC1 ppm- 51 to reflux, cooled to 3 C and D adjusted to pH 5 to give 18.35 g of the expected product (m.p. 218-219 DEG C.) NMR: ppm GDC1

0,84 (t, 3H): CK3, 1,45 (m, 2Hj, 3,07 (q, 2K), GH2, 6,08, (1, 1H): NH, 7,5 (m, 2H), 7,71 fdd, 1H), 8,25 (dá, 1H>: aromáty, 10,00 (L, 1H): NH.0.84 (t, 3H): CK 3 , 1.45 (m, 2H, 3.07 (q, 2K), GH 2 , 6.08, (1, 1H): NH, 7.5 (m, 2H), 7.71 (fdd, 1H), 8.25 (d, 1H): aromatics, 10.00 (L, 1H): NH.

Príklad 1Example 1

Didraselná soí kyseliny 2-buryi-4H-(metyitio)-1-[£2'- ŕ(((. propylaaíno) karbonyl) amíno)sulfonyl)-1 ,1 #-bifenyl-4-ylj· metylj-lH-imidazol-5-karboxylovej itupen A : 2- C(4-brommetyi)f enylJ-5,5-dimetyl-i, 3,2-díoxaborolan hod. sa zahrieva k refluxu za odstraňovania vznikajúcej vody j,4 g kyseliny 4-metylfenylboronovej alebo jejDipotassium salt of 2-Bury-4H- (methylthio) -1- [2 '£ t (((. Propylaaíno) carbonyl) amino) sulfonyl) -1, 1 # -biphenyl-4-methyliodide YLJ · H-imidazole -5-carboxylic acid itupene A: 2- C (4-bromomethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolane hr. is heated to reflux to remove the resulting water j. 4 g of 4-methylphenylboronic acid or its

Λ trimérnej formy a 2,6 g 2,2-dimetyIpropan-l,3-diolu v 50 cm° cyklohexanu. Pridá sa 4,45 g M-brómsukcinimidu a 1 00 mg azobisizoOutyronitriiu. Zmes sa udržuje 4 hod. na rez luxe, chladí sa, prefiltruje, premyje cykĺohexanom a v o dlabaného oroduktu, Teciota točenia 1 i 0' G.Of the trimeric form and 2.6 g of 2,2-dimethylpropane-1,3-diol in 50 cm @ 3 of cyclohexane. 4.45 g of M-bromosuccinimide and 100 mg of azobisoisoutyronitrile are added. The mixture is maintained for 4 hours. Luxe cut, cooled, filtered, washed with cyclohexane and a mortar oroduct, Teciota rotating 1 and 0 &lt; 0 &gt; G.

;nsma sa; nsma se

NľvIH : GDG1 :omNH: GDG1: om

1,01 (s, 6H): OH, ?-G, 3,75 (s, 4H): GH^-C-H, 4,52 (s, 2H) : OH03r, 6,95 (d, 2E\ 7,72 (d, 2H) aromáty.1.01 (s, 6 H): OH? -G, 3.75 (s, 4 H): GH-CH, 4.52 (s, 2H): 0 3 r OH, 6.95 (d, 2 E \ 7.72 (d, 2H) aromatics.

tupeň S : etyl-2-butyi-l-£4- (5,5-dimetyi-S , 3,2-dioxaborolan-2-yí )fenyimetyij -4-(mezyltio)-í H-im: dazoi-ô-karboxylát min. sa mieša zmes etyl-2-butyi-4-(metyltio)-1Himidazol-5-karboxyiátu, 65 cm^ dimetylformamidu a 3,75 g step S: ethyl-2-butyl-1- [4- (5,5-dimethyl-S, 3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylmethyl] -4- (mesylthio) -1H-imidazole-6-one; carboxylate min. A mixture of ethyl 2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate, 65 cm @ 3 of dimethylformamide and 3.75 g is stirred.

«gaggwtp«gaggwtp

-.^ij^aBS uhličitanu draselného, potom sa pridá 3 g produktu, pripraveného v stupni A, v roztoku v 32 cm^ dimetylformamidu. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Vleje sa. do vody, extrahuje aetylacetátom, vysuší a odparí pri zníženom tlaku do sučhaQPo rozotrení so zmesou cyklohexan-etylacetát(8:2) sa získa 5,67 g hladaného produktu (teplota topenia 145-146° G?.potassium carbonate, then 3 g of the product prepared in Step A in solution in 32 cm @ 3 of dimethylformamide are added. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. It flows. Q. After trituration with cyclohexane-ethyl acetate (8: 2), 5.67 g of the desired product is obtained (m.p. 145-146 ° C).

NMR : GDCl-j ppmNMR: GDCl-1 ppm

0,86 (t, 3H): GH^ nBu, 1,29 (t, 3H): GH3 v GO2St, 1,34 fm, 2H), 1,62 (m, 2H?, 2,60 (d, 2H): GH2 v nBu, 2,61 (s, 3H): S-GHp 4,23 (q, 2H?: CK2 v GO2Et, 5,52 (s, 2H>: QR? benzyl,· 6,36 (d, 2H? a 7,71 (d, 2H): aromáty.0.86 (t, 3H): GH 3 nBu, 1.29 (t, 3H): GH 3 in G 2 O 2 , 1.34 fm, 2H), 1.62 (m, 2H 2, 2.60 ( d, 2H): GH 2 in nBu, 2.61 (s, 3H): S-GHp 4.23 (q, 2H ?: CK 2 in G 2 Et, 5.52 (s, 2H): QR? benzyl 6.36 (d, 2H) and 7.71 (d, 2H): aromatics.

Stupeň G : etyl-2-butyl-4K- (metyltio)-1 - [[2 (((( propylamíno) karbony i? amíno ^sulf onyi) -1 ,1 *-( bifenyl) -4-ylj metylJ-iH-imidszol-5-karboxylát hod. sa k refluxu zahrieva zmes 62 mg 2-bróm-IJ-f f propylaaíno)karbonyi]bensénsulľonamidu, získaného nocia oríoravy 10, 4 ca* toluénu, 0,193 cm' 2N roztoku uh_ičitanu sodnénc vo vode, 7 mg tezrakis(trifenyfosfín)paládia, 1,5 cm' etanolu, 55,5 mg produktu, získaného v stupni 3, a 0,4 cmJ toluénu.Step G: ethyl-2-butyl-4K- (methylthio) -1 - [[2 (((((propylamino) carbonylamino) sulfonyl) -1,11- (biphenyl) -4-yl) methyl) -1H -imideszole-5-carboxylate was heated at reflux for 1 hour with a mixture of 62 mg of 2-bromo-1 H- (propylamino) carbonyl] -benzenesulfonamide, obtained overnight at 10.4 cm @ 3 of toluene, 0.193 cm @ 2 of 2N sodium carbonate solution in water. tezrakis mg (triphenyl phosphine) palladium, 1.5 cm @ of ethanol, 55.5 mg of the product of step 3, and 0.4 cc of toluene.

Pridá sa malé množstvo toluénu -a zmes sa okyslí na p3 2,-2K kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa metylénchloridom, premyje vodou, vysuší,odparí do sucha a získa sa í 65 mg produktu, ktorý sa c-iromatografuje na siiikagele s slúciou zmesou toluén-dioxan-kyselina octová (95:4:1 )j získa sa tak 75 mg Laného produktu (teplota topenia '32° G).A small amount of toluene was added and the mixture was acidified to β2.2K with hydrochloric acid. It is extracted with methylene chloride, washed with water, dried, evaporated to dryness to give 65 mg of product which is c-iromatographed on silica gel with toluene-dioxane-acetic acid (95: 4: 1) to give 75 mg of lane. product (m.p. '32 ° C).

T.T.

i — J'UČi - JUU

NMR : GDG1, ppmNMR: GDG1, ppm

0,72 (t, 3H): GH-, nBu, 1,67 (m, 2H): GH?, 5,03 (q, 2H?:0.72 (t, 3H): GH-, nBu; 1.67 (m, 2H): GH? , 5.03 (q, 2H ?:

-Q | -'I W « \ ,-Q | -'I W «,

7,64 f t), 7,53 (t), 8,12 (d): aromáty.7.64 (t), 7.53 (t), 8.12 (d): aromatics.

9-λΉ, 6,01 (s, 1K): 30qNH, 6,11 (t, 1H): CONH, 7,25 (d), Δ 9 -λΉ, 6.01 (s, 1K): 30 q NH, 6.11 (t, 1H): CONH, 7.25 (d),

^?J<^? J <

Stupeň D : didraselná sol kyseliny 2-butyl-4H- (metyitio)-í - CC2 '-(((( propyiamíno)karbonyl) amíno? sulfonyl) -í, 1 *- (’oif enyl)-4-yijmetylj-lK-imidazol-5-karboxylovejStep D: Dipotassium salt of 2-butyl-4H- (methylthio) -1-CC2 '- ((((propylamino) carbonyl) amino-sulfonyl) -1,11- (' oiphenyl) -4-ylmethyl) -1K imidazole-5-carboxylic acid

K roztoku 2 g produktu, získaného podlá stupňa G v cm^ etanolu sa pridá pri 0° C 2,J cm^ 6N roztoku hydroxidu draselného. Zmes sa nechá ohriaľ na teolotu miestnosti.To a solution of 2 g of the product obtained according to Step G in cm @ 3 of ethanol was added at 0 DEG C., 2 cm @ 3 of a 6N potassium hydroxide solution. The mixture was allowed to warm to room temperature.

“3"3

Po 72 hodinách sa zrazenina odfiltruje a premyje 4 czJ etanolu a potom 4 cnP etylacetátu. Po vysušení sa získa 2,04 g hľadaného produktu :After 72 hours, the precipitate was filtered off and washed with 4 L of ethanol and then with 4 mL of ethyl acetate. After drying, 2.04 g of the product sought is obtained:

teplota topenia>260° Gmp > 260 ° C

Analýza pre C26H3oK2N4°5S2 : vypočítané 50,jC % G, 4,S7 50,5 % C, 4,9 nájdenéAnalysis for C 26 H 30 K 2 N 4 ° 5 S 2 : Calculated : C, 50.5; C, 50.5; C, 4.9 found

H, 9,02 % N, 10,33 H, 9,0 % N, 10,3H, 9.02; N, 10.33; N, 9.0; 10.3

S,WITH,

QQ

Príklad 2aExample 2a

Didraselná soľ kyseliny 2-butyl-4H-<metyltio)-1-[[2'- f ((( propylanínojkarbonyl) amíno) sulf onyl) -1, < ŕbifenyl)-4-yij metvlj-1 H-imidaz ol- 5-karboxylove jDipotassium salt of 2-butyl-4H- (methylthio) -1 - [[2'-f (((propylamino-carbonyl) amino) sulfonyl) -1,4-biphenyl) -4-yl] methyl-1H-imidazole-5-yl -carboxylove j

C-*-, tne ň A : 2-£(4-broametyl?fenylJ -1 , 3,2-dioxaborolanC - * -, m.p. A: 2- (4-Broamethylphenyl) -1,3,2-dioxaborolan

Pracuje sa ako v stuoni & oríkiadu 1 ; vycnádza sa z · oIt works as in stucco & oriad 1; barring

21,06 g kyseliny 4-metyifenylborcncvej s použitím 17,i cm trimetylénglykolu, 250 cmJ cyklohexynu, 44o mg azobisizobutyronitrilu a 32,03 g N-oromsukciáimidu.Získa sa jl daného produktu '(teplota topenia 108-109 °G).21.06 g of 4-metyifenylborcncvej using a 17 cm trimethylene and 250 cc of cyclohexyl, 44o mg of azobisisobutyronitrile and 32.03 g of N-oromsukciáimidu.Získa jl is the product '(m.p. 108-109 DEG C.).

.r hľa..r behold.

ΝΜΉ : ( GDG1< ) ppmΝΜΉ: (GDG1 <) ppm

2,05 (m, 2Hb centrálne GHS, i, 14 (t, 4H): 5-0-GH,, 4,49 (s, 2H): GH2-3r, 7,27 (d, 2H) a 7,7* (d, 2K): aromáty.2.05 (m, 2Hb centrally with GH, and 14 (t, 4H) 5-0-GH ,, 4.49 (s, 2H): GH 2 -3R, 7.27 (d, 2H), and 7.7 * (d, 2K): aromatics.

- 54 Stupeň 3' : etyl-2-butyi-1 - £4-( 1 , j, 2-dioxaborolan-2-ylJ fenylmetylj -4-ŕ mety ltio)-1H-imidazoi-5-karboxylát minút sa pri 20 až 22 °G zahrieva zmes 34,5 g etyi-2-butyi-4-(metyitio)-1H-imidazol-5“karboxylátu, 59 h uhličitanu draselného, 3,32 g tetrabutylamóniumbromidu a 312 cnP acetónu-. Potom sa pridá 33,6 g produktu, získaného podlá stupňa A. Zmes sa mieša 24 hod., prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Po kryštalizácii teplom a chladom v 59 cm^ etanolu sa zísxa 20,1 g hladaného produktu fteplota topenia 120-121° G).Step 3 ': Ethyl 2-butyl-1- [4- (1,1,2-dioxaborolan-2-yl) phenylmethyl] -4-methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate for 20 minutes 22 ° C heats a mixture of 34.5 g of ethyl 2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate, 59 h of potassium carbonate, 3.32 g of tetrabutylammonium bromide and 312 cnP of acetone. 33.6 g of the product obtained in Step A are then added. The mixture is stirred for 24 hours, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After crystallization by heat and cold in 59 cm @ 3 of ethanol, 20.1 g of the desired product (m.p. 120-121 DEG C.) are obtained.

NMR : (GDC1 ) ppmNMR: (GDC1) ppm

0,86 (t, 3K): GH-j, 1,28 ft, 3H): GH v CO,Et, 1,30 (m, 2H) : GH2, 1,60 (m, 2H): GH2, 2,53 (t, 2HJ: CH2-C=N, 2,55 (s, JH): S-GH,, 2,04 (m, 2H): centrálna CH9, 4,11 f t, 4H?: 50-CH?0.86 (t, 3H): GH-J, 1.28 feet, 3H): GH CO, Et, 1.30 (m, 2H): GH 2, 1.60 (m, 2H): GH 2 , 2.53 (t, 2HJ CH 2 -C = N, 2.55 (s, J H) s-GH ,, 2.04 (m, 2H): CH central 9 4.11 feet, 4H? : 50-CH?

4,23 (t, 2HJ: GH2 v C023t, 5,52 (š, 2HJ : GH2-N, ó,94 2H? a 7,63 (d, 2H): aromäty.4.23 (t, 2HJ: GH 2 in CO 2 3t, 5.52 (b, 2HJ: GH 2 -N, δ, 94 2H) and 7.63 (d, 2H): aromatics.

Stupeň G : etyl-2-bu t,yl-4H-(metyítio-)-1 - [f5 '-(((( propyiamíno) karbonyi) amíno) sulfonyl) -1,1 *- (bifenyl) -4-yij-metylj-1H-imidazol-5-karcoxyiát — ν’» o hu zmesi io4 mg procuktu, získaného poa-a cm toluénu, 1 ,C27 cm' •avy 10,Step G: ethyl-2-tert-yl-4H- (methylthio) -1- [t5 '- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) -1,1 * - (biphenyl) -4-yl - methyl 1-1H-imidazole-5-carboxylate - a mixture of 14 mg of the product obtained after about 1 cm @ 3 of toluene;

2N roztoku uhličitanu sodného,2N sodium carbonate solution,

17,3 mg gaívinoxyiu, miešaná 1517,3 mg gaivinoxyium, mixed 15

12,9 mg trifenylfosfínu a 5,5 mg acetátu paládia. Zmes sa mieša 15 minút a oridá sa roztok 400 mg prôí ' o duktu, pripraveného v stupni 3, v 1,3 cm toluénu e 5,3 cm12.9 mg triphenylphosphine and 5.5 mg palladium acetate. The mixture is stirred for 15 minutes and a solution of 400 mg of the product prepared in step 3 in 1.3 cm of toluene and 5.3 cm is added.

I , ~ m r* í í *· ·:I, ~ m y *: ·:

refiuxe.refiuxe.

irisdení etanolu. zmes sa missa 24 noc.irisdení ethanol. the mixture is missed 24 night.

énorn a okyslení prídavkom 1,47 csJ 2Z1 kyseliny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje metylénchloridom, vysuší 3 odparí pri zníženom tlaku do sucha. Zvyšok sa chromotograťuje na siiikagele felúcia zmesou cyklofiexan/n-chlórbutan/iáopropylaikohoi 75:25:5) a získa sa 0,25 g hladaného produktu., identického s produktom, získaným v stupni G príkladu 1.énorn and acidified by the addition of 1.47 j 2Z1 acid, the mixture was extracted with methylene chloride, dried 3 evaporated in vacuo to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with 75: 25: 5 cyclophiexane / n-chlorobutane / iopropylaikohoi) to give 0.25 g of the desired product, identical to the product obtained in Step G of Example 1.

w»«i«i>rii>n<H>aicftiiaiiMaeiiŕ»aeiaaitfŕaagBiiiagä8BBÍŕs^^W »« i «i> rii> n <H> aicftiiaiiMaeiiŕ» aeiaaitfŕaagBiiiagä8BBÍŕs ^^

- 55 Stupeň D : didraselná sol kyseliny 2-outyl-4H-(metylt io)-1 — £ C 2 (((( propylamíno·) karbonyi) amíno) sulfoo yl) -1,1*- 55 Step D: Dipotassium salt of 2-outyl-4H- (methylthio) -1- CC 2 ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfooyl) -1,1 *

-( bifenyl) -4-y 1J metylj -1 H-imid3Zol- 5-karboxylovej- (Biphenyl) -4-yl] methyl-1H-imide-3Zole-5-carboxylic acid

Postupuje sa ako v stupni Ľ príkladu 1.The procedure is as in Step 1 of Example 1.

Príklad 2bExample 2b

Didraselná sol. kyseliny 2-butyl-4H-ímetyltio)-1-ff 2 *- (((( propylamíno) karbonyi) amíno)sulf onyl)-1 ,1 - (bif enyl) -4-ylJ metylj-1H-imidazol-5-karboxylovejDipotassium sol. 2-butyl-4H-methylthio) -1-ff 2 * - ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) -1,1- (biphenyl) -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5- carboxylic acid

Postupuje sa ako v príklade to 12,9 mg trifenylfos fosfínopropanu. Získa v stupni C príkladu 2s stupni D príkladu 1, íínu použij sa tak 49,č , ktorý sa pri vznikuThe procedure is as follows: 12.9 mg triphenylphosphine phosphinopropane. In step C of Example 2, with step D of Example 1, the compound 49, which is used in the formation, is used

2s ; v stupni d sa namiese I C, 1 mg 1 , j-bisdif enylmg produktu, pripraveného spracuje, ako je uvedené v o č a k ávoného produktu.2s; in step d, 1 mg of 1, 1'-bisdiphenylmg of the product prepared is treated as indicated in the product.

Όν» »* ’/·Ί klad 3Ίν »» * ´ / · Ί example 3

2tyl-2-cutyl.-4H-faetyitdo)-:-[C2 '-(ίΎ f propylamíno)karbonyi) amíno) sulfonyl) -1,1 - (bif eny 1?-4-yIjmety 1J-12-ethyl-2-cutyl-4H-phenylamino) -: - [C2 '- (t-propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) -1,1- (biphenyl-4-ylmethyl) -1J-1

-imidazol-p-karboxylátimidazole-p-carboxylate

PostUDuje sa ako v stuoni C oríkladu í s použitímIt is studied as in Stage C of Example 1 using

0,0524 g 2-jod-ií-propýUaBÍnokarbcnyibenzénsulfonamiôu, získaného podlá prípravy 2, a 109 mg produktu, pripraveného rodia prípravy 4, a získa sa očakávaný produkt.0.0524 g of the 2-iodo-1-propoxycarbonylbenzenesulfonamide obtained according to Preparation 2 and 109 mg of the product prepared by Preparation 4 gave the expected product.

Príklad 4Example 4

Etyl-2-butyL-4H- (mety ltio)-1 -[['é '-(((( propylamíno) - 56 karbonyl) amíno)suifony i?-1,1 -(bifenyl?-4-yijmstylj -1H-inidazol-5-karboxvlá· '«z </.Ethyl-2-butyl-4H- (methylthio) -1 - [['(1') - ((((propylamino) - 56 carbonyl) amino) suifonyl) -1,1- (biphenyl-4-ylmethyl) -1H Inidazole-5-carboxylate.

príklad 2 s oouz;Example 2 with oouz;

Postupuje ss ako v stupni mg 2-jód-N-propylamínokaroonylsulfónamidu a 1,2 g produktu, pripraveného pcdla prípravy 5, a získa sa 905 ag hiadaného produktu.Proceed as in step mg of 2-iodo-N-propylaminocaroonylsulfonamide and 1.2 g of the product prepared in Preparation 5 to give 905 g of the desired product.

Príklad 5Example 5

Etyl-2-butyl-4H-(metyltio)-i-Cf2'-(((( propyiamíno) karbonyl) amíno) sulíonyl) -1 , i - (bifer.yl) -4-ylJmetylJ -1Ethyl-2-butyl-4H- (methylthio) -1-Cl 2 - (((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) -1,1- (biphenyl) -4-yl) methyl] -1

-ímidszol-5-karboxvlát • a sko v spupíi;imidazole-5-carboxylate and in the spup;

príkladu 1{ vyohadzaof Example 1

zo 442 of 442 rv, ·-· v-\ » •uo y*rv, · - · v- »» u oy * 264 mg 264 mg r\ H i: V r \ H i: IN 152 mg 152 mg < ' o p O <'o p O

orsprávy o, avv .m a 313:0 53 03 kadministration o, avv.m and 313: 0 53 03 k

Príklad ó ^1-2-ο^γ1-ΐΗ-^β^111ο}-ΐ -fC2 '-(((( propy iamino).· karbonyiJomínoJsuifony J -1,1 -(biienyl) l-yj meoyí] POSPUPUjO sa i n ,·>' vf f ·: --* f X 1· - * w kZEXAMPLE 6-1-2-ο-γ1-ΐΗ-β-β-111ο} -ΐ-fC2 '- (((((propylamino). -Carbonylamino) -sulfones J -1,1- (benyl) 1-yl) meoyl) PROCEDURE in,>> vf f ·: - * f X 1 · - * w kZ

Ου Li x.Liυ Li x.

—' V-» Λ -rn .*> »> · VS”'1- 'V - »Λ -r. *>»> · VS ”' 1

-.·—j—U. z, v .y η -».»>ο·:ττ ~ o fcX.' -- C· ‘lorsvy-. · J-U. z, v .y η - ».»> ο ·: ττ ~ o fcX. ' - C ‘lorsvy

Ä 7. ΐ 15 > '7 ά · vQUľľ -.U<Ä 7. ΐ 15> '7 QU QU QU ľ--.U <

*íklad 7* Example 7

StyL-2'-butyl-4E-(metyltio )-1 -fí i'-((({. propyiamíno )F7 kar b onvl) amínoJsulf onyl·) -1 , 1 '-(bifenyi) -4-ylJsetylJ-1H-imidazoL-5-karboxylátStyyl-2'-butyl-4E- (methylthio) -1-phenyl - ((((propylamino) F7 carbonyl) amino) sulfonyl) -1,1 '- (biphenyl) -4-yl] ethyl-1H imidazole-5-carboxylate

Postupuje sa ako v príklade o ; vychádza sa s 1 g produktu, získaného pódia prípravy j, a 528 mg 2-jôd-N-C(propyľ amíno) -karbonylj benzénsulfónamidu, pripraveného podlá prípravy 2, a získa sa tak ;71 mg híadaného produktu.The procedure is as in Example o; starting with 1 g of the product obtained in Preparation j and 528 mg of 2-iodo-N-C (propylamino) -carbonyl] benzenesulfonamide prepared according to Preparation 2 to obtain 71 mg of the desired product.

Príklad 8Example 8

Stvl-2-butyl-4H-(metyitioj -1 - CL2 '-(((( propylamino) karbonyi) amíno) suifonyl) -1,1 *-(bif er.yD -4-yIj mety!} -1H-imidazol-p-karboxylátStvl-2-butyl-4H- (methylthio-1-CL2 '- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) -1,1 * - (biphenyl-4-yl) methyl} -1H-imidazole -p-carboxylate

Postupuje. sa ako v stupni 1 príkladu 2 s použitím namiesto produktu, získaného podlá stupňa B príkladu 2, 432,5 o produktu, pripraveného pódia prípravy 7» s získa sa tak 121 ns očakávaného oroduktu.Progresses. as in Step 1 of Example 2, using instead of the product obtained according to Step B of Example 2, 432.5 o the product prepared in Preparation 7 's, 121 ns of the expected oroduct is obtained.

Styl-2-buty L-4í:-(metyltio)-i -[Γ2 '-(< (Cpropylamíno )karbonyi)amíno)suifonyl·) ,·, '-(.bi-er.yl) -s-ylj ne tyl J - i:Styl-2-butyl L-4 ', :-( methylthio) -1- ['2' - (<(propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl} -1 '- (bi-ethyl) -s-yl tulle J - i:

-imidazol-p-karboxylátimidazole-p-carboxylate

Postupuje oa ako v stupni u príkladu 2 s použitím namiesto produktu, získaného podía stupňa B príkladu 2, 387 mg produktu, pripraveného podía prípravy 9, a získa sa tak 22'J,; mg očakávaného produktu.The procedure of Example 2 was followed using, instead of the product obtained in Example 2, Step B, 387 mg of the product prepared in Preparation 9 to give 22 '. mg of expected product.

Styl-2-butyl-d.H- (nemyltioý-l -[Ĺ2 *-(((( propy iamíno)namiesto produktu, získaného podlá stupňa Ξ príkladu 2, 440 mg produktu, pripraveného pódia prípravy 8, a získa sa tak 172 mg očakávaného produktu.Styl-2-butyl-dH- (non-methylthioyl-1- [*2 * - ((((propylamino)) instead of the product obtained according to step Ξ of Example 2, 440 mg of the product prepared in Preparation 8 to give 172 mg of the expected product.

Príklad 1 íExample 1 i

Farmaceutický prostriedokPharmaceutical composition

Boli pripravené tabletky tonoto zloženia : produkt príkladu 1 p? m>:Tablets of the following composition were prepared: Example 1 p? m>:

r* a per p:) + a a — * ň *·.r * a per p :) + and a - * ň * ·.

u L - V.. .A (nosič konkrétne: Laktóza, talek, škrob, stearát uorečn • ;/ λ · · · .n ŕ-. - «-s -* ··» - r»«“ - .3 i — n ** /Λ y» o i * u co n r’,f r» c «** r*· onu L - V .. .A (carrier in particular: Lactose, talc, starch, stearate stearate; --s n s «« «« «« «« « - n ** / Λ y o oi * u co n r ', fr c c «** r * · on

-1Λ.0 -t*- e...-.-J ) - - ..4. ‘ - -·£—Ι.τ ·. -Í λ J T-íZii,/.:* Cyúx •/U'J.-1Λ.0 -t * - e ...-.- J) - - ..4. ‘- - · £ —Ι.τ ·. -Í λ T ii ii ii / Cy Cy ú ú ú

pódia vynálezu, je rečné uvieso pred:vsetkým zlúčeninyAccording to the invention, it is said to precede all compounds

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Spôsob prípravy produktov vzorca I kdeA process for the preparation of products of formula I wherein Rj predstavuje alkylový, alkenylový, alkinylový zvyšok alebo- alkyltioskuplnu, pričom každý z týchto zvyškov je lineárny alebo rozvetvený a obsahuje až 10 atómov uhlíka alebo cykloalkylový zvyšok s J až 7 atómami uhlíka, pričom všetky tieto zvyšky sú prípadne substituované .R 1 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl or alkylthio group, each of which is linear or branched and contains up to 10 carbon atoms or a cycloalkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, all of which are optionally substituted. a R^, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho a/ atóm vodíka, atómy halogénu, zvyšky hydroxylový, merkapto, formylový, acylový, karboxy voľný, vo forme soli alebo csterifikovaný, nitro, kyano a -PO^fR/?, kde R predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovaný alkylový alebo fenylový zvyšok.and R 6, the same or different, are selected from the group consisting of a / hydrogen, halogen atoms, hydroxyl, mercapto, formyl, acyl, carboxy free, salt or csterified, nitro, cyano and -PO 4 R 6 R 6 radicals; wherein R represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl or phenyl radical. b/ zvyšok. yS(O?m2-X-R1θ, kde m predstavuje celé číslo 0 až 4, ^2 predstavuje celé číslo 0 až 2 a X predstavuje jednoduchú väzbu alebo zvyšky -NH-,b / rest. yS (O? m 2 -XR 10 , where m is an integer from 0 to 4,? 2 is an integer from 0 to 2, and X is a single bond or -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R,, -NH-CO-NH- a R a R1j, rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový zvyšok až s 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný fenyl alebo benzyl, ďalej pyridyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, te trahydrofurány1, nie ty 1 te trahydrof urány 1, c/ alkylový, aleknylový zvyšok, alkoxy alebo alkyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom každý z týchto zvyškov, lineárnych alebo rozvetvených o až so 6 atómami uhlíka, je prípadne prerušený jedným alebo niekolkými heteroatómami, vybranými zo suboru zahŕňajúceho atómy síry, kyslíka alebo dusíka, a prípadne substituovaný, d/ fenylový, benzylový zvyšok a fenyltioskupinu, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, zvyšky, ktoré sú prípadne substituované, R6 λ R8 \ e/ zvyšky -CO-N < z a -N < f -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N = CH-NR, -NH-CO-NH- and R and R 1 , same or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl or alkenyl group radical of up to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl or benzyl, furthermore pyridyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alkylthiazolyl, but not tetrahydrofuran 1 , (c) an alkyl, aleknyl, alkoxy or alkylthio group, wherein the sulfur atom is optionally mono- or dioxidized, each of which linear or branched with up to 6 carbon atoms is optionally interrupted by one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, oxygen or nitrogen atoms, and optionally substituted, d / phenyl, benzyl, and phenylthio, wherein the sulfur atom is optionally mono- or dioxidated, radicals which are optionally substituted, R 6 λ R 8 < e &gt; -CO-N < z and -N < f R7' R,' kde bucL Rg a Ry alebo Rg a Rg, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňajúcehoR 7 'R,' wherein bucL Rg and Ry or Rg and Rg, the same or different, are selected from the group consisting of: - atóm vodíka,- a hydrogen atom, - aminokyseliny,- amino acids, - alkylový a alkenylový zvyšok .až so 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný,- alkyl and alkenyl radical having up to 6 carbon atoms, optionally substituted, - fenylový, benzylový a fenetylový zvyšok, prípadne substituovaný,- phenyl, benzyl and phenethyl, optionally substituted, - - zvyšok -fCH2^in1 ~S(/O)m2-X~R1 q, definovaný vyššie, alebo Rg a R^. alebo Rg a R^ tvorí vždy s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, monocyklický zvyšok s 5-, 6 alebo 7 atómami v kruhu alebo zvyšok tvorený rovnakými alebo rôznymi kondenzovanými kruhmi s 8 až 1'4'otómomi v kruhu obsahujúcimi prípadne jeden alebo niekolko ňaläích heteroatomov, vybraných z atómov kyslíka, dusíka a síry, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými zvyškami, vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl a alkoxy až so 6 atómami uhlíka, omínoskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi alkylovými zvyškami až so 6 atómami uhlíka a fenyl, alebo Εθ a R^, rovnaké alebo rôzne, predstavujú acylový zvyšok alebo jeden zo substituentov Rg a R^ predstavuje karbamoylový, aikoxykarbonylový alebo benzyloxykarbonylový zvyšok alebo Rg a tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, zvyšok ftalamido alebo sukcinimido, f/ zvyšok -S~S-R12> kde R12 má význam, uvedený pre R2 alebo R. v odstavcoch a/ až e/ okrem zvyškov amíno a alkoxy, •J· za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov R2 a R^ predstavuje. prípadne substituovanú alkoxyskupinu alebo zvyšok -(CH2) i -S-(OQ G vYáž^e definovaným významom.- - rest -fCH 2 in1 ^ S ~ (/ O) m2 --X ~ q R 1, as defined above, or R and R. or R 8 and R 8 each form, with the nitrogen atom to which they are attached, a monocyclic radical having 5-, 6 or 7 ring atoms or a radical formed by the same or different condensed rings having 8 to 1'4 'ring atoms optionally containing one or a plurality of other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms optionally substituted with one or more radicals selected from halogen, hydroxyl, nitro, alkyl and alkoxy of up to 6 carbon atoms, omino optionally substituted with one or two of the same or with different alkyl radicals having up to 6 carbon atoms and phenyl, or εθ and R 6, the same or different, represent an acyl radical or one of the substituents R 8 and R 6 represents a carbamoyl, aoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical or R 8 together with a nitrogen atom to which they are bound, the phthalamido or succinimido moiety, f / moiety -S-SR 12 > k de R 12 has the meaning given for R 2 or R in paragraphs a / to e) except amino and alkoxy radicals, provided that at least one of R 2 and R 6 is. an optionally substituted alkoxy group or a - (CH2) -S- (OQ in the Y and G ^ e defined meaning. R^. je vybrané zo súboru zahŕňajúceho zvyšokRf. is selected from the group consisting of the remainder - ^m1 y 3 vyššie definovaným významom, atómy halogénu, zvyšok nitro, zvySky - (CH2 -CUUR^,- ^ 3 y m1 meaning as defined above, halogen atoms, nitro radical, the radicals - (CH2 ^ -CUUR, -(CHO) . -CONHR. ., -(CHO) 5CN, kde m. má vyššie uvedený c m i 14·· m i i význam, -SC^-NH-SC^-R.] , -NH-SC^-R^, -POjR^,- (CH O). -CONHR. ., - (CH O) 5 CN where m. the aforementioned cmi 14 has the meaning, -SC 1 -NH-SC 3 -R 1, -NH-SC 3 -R 3, -PO 3 R 3, -NH^Oj-CFj s m) -SOjR, 4 ,-NH 2 O 3 -CF 3 with m) -SO 3 R 4 , -CO-NH-OR14, -CO-NH-MH-SO2-CF , -CO-NH-SO2-R14 -CH2SO2NHCO-R14, -CH2CONH-SO2R1.4, -NHSOgNHCO-R^-CO-NH-OR 14 , -CO-NH-MH-SO 2 -CF, -CO-NH-SO 2 -R 14 -CH 2 SO 2 NHCO-R 14 , -CH 2 CONH-SO 2 R 1 . 4 , -NHSO 5 NHCO-R 6 -NHCONHSO^tR,4, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -so2n(r14)'or15, -so2nhso2ri4, -so2nhpo(r14)2,’-NHCONHSO ^ t, 4, -CONHSO 2 NR 14 R 15, -SO 2 NHCONR 14 R 15, -SO 2 N (R 14) 'or 15, -SO 2 NHSO 2 R i4, -SO2 nhpo (r 14 ) 2 , ' -COŇIÍPO(R14)2, 502NHCN, -SO2NHCOR14, -SO2NHSO2NR14R1 -SO2miSO2N(CÍ^CH2)2Y, -NH5O2NHSO2R14 , -NHSO2NHPO(R14) 2 , -NHSO2R14, -NRi4COCO2H, -S02NHC02R14, kde R’”J~má vyššie uvedený význam a Rj 4 a R^, rovnaké, alebo: rôzne, pred63 stavujú atóm vodíka, alkylový zvyšok až so 6 atómami uhlíka alebo cykioalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, a Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry, pričom všetky zvyšky alkylove, alkenylové, cykloalkylové, alkyltio', fenyltio, alkoxy, fenylové, benzylové sú prípadne v-CO 2 (R 14 ) 2 , 50 2 NHCN, -SO 2 NHCOR 14 , -SO 2 NHSO 2 NR 14 R 1 -SO 2 miSO 2 N (CH 2 CH 2 ) 2 Y, -NH 5 O 2 NHSO 2 R 14 , -NHSO 2 NHPO (R 14 ) 2 , -NHSO 2 R 14 , -NR 14 COCO 2 H, -SO 2 NHCO 2 R 14 , wherein R 11 'is as defined above and R 14 and R 16 are the same, or: various, are hydrogen, alkyl of up to 6 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, optionally substituted, and Y is oxygen or sulfur, all alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylthio, phenylthio radicals , alkoxy, phenyl, benzyl are optionally in disubtituované.. jedným alebo niekolkými ;zvyôkarai, vybratýmidisubstituted by one or more selected products Z v Z zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka, trifluormetyl, kyano, amíno, mono a dialkylamíno, karboxyskupinu, volnú, vo forme soli alebo esterifikovonú, haloalkyl, alkyltio, haloalkyltio, haloalkoxy, fenyl, pyridyl, benzyl, fenetyl, benzoyl, fenoxy, benzyloxy, fenyltio, karbamoyl, acýl, acyloxy a tetrazolyl, a pričom všetky produkty vzorca I sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diastereomérnych formách, rovnako ako adičných solí produktov vzorca I s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a anorganickými bázami, spočívajúce v tom, že so zlúčeninou vzorca II kde R*1 , R*9 a R^ majú význam, uvedený vyššie pre R1 , resp. R2, resp. R , a kde sú prípadne reaktívne skupiny prípadne chránené, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IIIZ in Z from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl and alkoxy of up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano, amino, mono and dialkylamino, carboxy, free, in salt or esterified, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, haloalkoxy, phenyl, pyridyl, benzyl, phenethyl, benzoyl, phenoxy, benzyloxy, phenylthio, carbamoyl, acyl, acyloxy and tetrazolyl, and wherein all products of formula I are in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereomeric forms as well as addition salts of products of formula I with mineral and organic acids or with mineral and inorganic bases, characterized in that with the compound of formula II wherein R * 1 , R * 9 and R 6 are as defined above for R 1 and R 2 , respectively. R 2 , resp. R, and where optionally reactive groups are optionally protected, react with a compound of formula III - 64 Χι \\ 64 \ Χζ ( III) kde Hal predstavuje atóm halogénu, B predstavuje atóm bóru a X p X2 sú také, že bučí a X2, rovnaké alebo rôzne, predstavujú hydroxylový alkylový alebo alkoxyzvyšok až so 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenoxy, alebo X^ s X2 tvoria s atómom boru, ku ktorému sú viazané cyklus vybraný zo súboru zahŕňajúceho(III) wherein Hal represents a halogen atom, B represents a boron atom, and X p X 2 are such that either moiety and X 2 , same or different, represent a hydroxyl alkyl or alkoxy radical of up to 6 carbon atoms, phenyl or phenoxy, or X 2 s X 2 forms with the boron atom to which they are attached a cycle selected from the group consisting of B.B. B rZ Z /\/ t // iB rZ Z / \ / t // i 6 5· kde predstavuje atóm vodíka alebo alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, za vzniku produktu vzorca IV kde R*j , R*2» ^*3’ Xp a E πιειϋ6 vyššie uvedený význam, potom sa produkt vzorca IV nechá reagoval s produktom vzorca VWhere it represents a hydrogen atom or an alkyl radical of up to 4 carbon atoms, to give a product of the formula IV wherein R * j, R * 2, ^ * 3 ' X p and E πιει ϋ6 as defined above, then leaving the product of formula IV is reacted with the product of formula V Χί kde predstavuje atóm halogénu, alkoxy, triflát alebo -O-SC^F a R*4 má význam, uvedený vyššie pre kde prípadné funkčné skupiny sú prípadne chránené, za vzniku zWherein R represents a halogen atom, an alkoxy, a triflate or -O-SO 4 F and R * 4 has the meaning given above for where optional functional groups are optionally protected, to form from produktu vzorca I ktorý sa, ak je to žiaduce a nutné, podrobí jednej alebo n elcolkým nasledujúcim reakciám v akomkolvek poradí :the product of formula (I) which, if desired and necessary, undergoes one or more of the following reactions in any order: a/ odstránenie chrániacich skupín, ktoré môžu niest chránené reaktívne skupiny, b/ prevedenie na sol minerálnou alebo organickou kyselinou alebo bázou, c/ esterifikácia’ funkčnej skupiny kyseliny, d/ zinydelnenie esterovej skupiny, e/ premena kyanoskupiny na funkčné skupiny kyseliny, f/ redukcia karboxyskupiny na alkoholickú skupinu, g/ premena alkoxyskupiny na hydroxylovú skupinu, h/ oxidácia skupiny, obsahujúcej atóm síry, na zodpovedajúcu. .suifoxidovú alebo suifónovú skupinu, i/ premena sulfoxidovej alebo sulfonovej skupiny naa) removing the protecting groups which may not protect the protected reactive groups, b) converting to a salt with a mineral or organic acid or base, c) esterifying the acid functional group, d / esterifying the ester group, e / converting the cyano group into acid functional groups, f) reduction of the carboxy group to an alcohol group, g / conversion of the alkoxy group to a hydroxyl group, h / oxidation of the sulfur-containing group to the corresponding group. i) converting a sulfoxide or sulfone group to i .........zodpovedajúcu suifoxiinínovú skupinu,......... the corresponding suifoxiinin group, j./ premena nitrilového zvyšku na tetrazol, k/ rozštiepenie racemických foriem na jednotlivé produkty,j. / conversion of the nitrile residue to tetrazole, k / resolution of racemic forms into individual products, 1/ premena karboxylového zvyšku na karbamoylový zvyšok, m/ premena karbamoylového zvyšku na nitrilový zvyšok, pričom takto získané produkty vzorca I sú vo všetkých moži;.1) conversion of the carboxyl radical to a carbamoyl radical, m / conversion of the carbamoyl radical to a nitrile radical, wherein the products of formula I thus obtained are in all possible ways. nýc-h izomernych racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách.The isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms. 2. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu produktov vzorca I zodpovedajúcich vzorcu I kdeA process according to claim 1 for the preparation of products of formula I corresponding to formula I wherein R, predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo 1 a , alkenylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka,R is a linear or branched alkyl, or a 1, the alkenyl radical having up to 4 carbon atoms, Ro a R, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo súboru zahŕňa ~Ja ’ ňajuceho a/ atóm vodíka, merkapto, formyl, karboxyskupinu voľnú vo forme soli alebo esterifikovanú, atómy halogénu, hydroxyl, kyano, nitro, acyl, b/ alkyl, alkenyl, alkoxy, alkyltio, kde atóm síry je prípadne mono- alebo dioxidovaný, pričom tieto zvyšky sú lineárne alebo rozvetvené a obsahujú až 6 atómov uhlíka, fenyl, benzoyi, fenyltio, kde atóm síryR a and R, identical or different, are selected from the group comprising ~ I '-ups and / or hydrogen, mercapto, formyl, carboxy free salified or esterified, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, acyl, b / alkyl alkenyl, alkoxy, alkylthio, where the sulfur atom is optionally mono- or dioxidized, these radicals being linear or branched and containing up to 6 carbon atoms, phenyl, benzoyl, phenylthio, wherein the sulfur atom ..........je prípadne mono- alebo dioxidovaný,. pričom všetky ' tieto zvyšky sú prípadne substituované jedným alebo, niekoľkými rovnakými alebo rôznymi zvyškami, vybraZ sz Z nými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifiuormetyl, kyano, nitro, formyl, alkyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka, fenyl a karboxyskupinou voľnou vo forme soli alebo esterifikovanú zahŕňajúceho atómy halogénu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy obsahujúci až 4 atómy uhlíka, trifluormetyl, kyano, v z amíno, mono- a dialkylamíno, karboxyskupinu volnu, vo forme soli alebo esterifikovanú, fenyl, tetrazolyl, pričom uvedené produkty vzorca I sú vo väetkých možných izomérnych racemických, enantiomérnych a diasteroizomérnych formách a tiež ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo minerálnymi a organickými báza- . mi, spočívajúce v tom, že sa pre vyššie popísanú prípravu použijú produkty vzorcov II,. III a IV, v ktorých r'1 ,.......... is optionally mono- or dioxidised; all of which are optionally substituted by one or more of the same or different radicals selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, formyl, alkyl and alkoxy of up to 4 carbon atoms, phenyl and carboxy, free in salt form or esterified consisting of halogen, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl, and alkoxy having up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, cyano, of the amino, mono and dialkylamino, carboxy free time, salified or esterified, phenyl, tetrazolyl, said products of formula I being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diasteroisomeric forms as well as their addition salts with mineral and organic acids or mineral and organic bases. in that the products of formulas II are used for the preparation described above. III and IV, in which r ' 1 , R*2, R j a R 4 majú významy, uvedené vyššie pre Rja, resp. R2a, resp. R^g, v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.R * 2, R and R 4 have the meanings given above for R 1 and R 2, respectively. R 2a , resp. R 8g in which the reactive functional groups are optionally protected. 3. Sposob podľa nároku 1 pre prípravu produktov vzorca I; zodpovedajúcich vzorcu 1^ <Ib>A process according to claim 1 for the preparation of products of formula I; corresponding to formula 1 ^ <Ib> kdewhere R] ' predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, predstavuje atóm vodíka, formyl, acyloxy, prípadne substituovaný alkyl alebo alkoxy alebo karboxyskupinu voľnú, vo forme soli alebo esterifikovanú alkylovým zvyškom,R 11 represents an alkyl radical of up to 4 carbon atoms, represents a hydrogen atom, formyl, acyloxy, optionally substituted alkyl or alkoxy or a carboxy group, free, in salt form or esterified with an alkyl radical, R^b predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkylsulfonyl alebo alkylsulfinyl, prípadne substituovaný, takže, vo všetkých zvyškoch, ktoré môžu predstavoval R2^ sR 1b represents phenylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, alkylthio, alkylsulfonyl or alkylsulfinyl, optionally substituted, so that, in all residues that R 2 may represent Rjb, obsahujú alkylová zvyšky a alkoxyskupiny až 6 atómov uhlíka a fenylové zvyšky sú prípadne substituované jedným vR 1b , contain alkyl radicals and alkoxy groups of up to 6 carbon atoms, and the phenyl radicals are optionally substituted with one radical alebo niekolkými zvyškami vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, hydroxyl, trifluormetyl, acyloxy, karbov xyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú, fenyl, pyridyl, tetrazolyl, alkyl a alkoxy až so 4 atómami uhlíka a prípadne substituované alkoxyskupinou až so 4 atómami uhlíka, predstavuje kyano, karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterif ikovanú, zvyšok -SO2-Xb“K1 ob’ k kde Xb predstuvuje zvyšky -NH-, -NH-CD-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-Rp^, -NH-CO-NH- alebo jednoduchú väzbu a R1 ob a b, rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, rnetyl, etyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridyi, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, tiazolyl, alkyltiazolyl, tetrahydrofuranyl, metyltetr.ahydrofuronyl, pričom uvedené produkty vzorca sú vo vštkých možných izomérnych racemických, enantiornerných a diastereoizomérnych formách o tiež ich adičných solí a minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi alebo organickými bázami, spočívajúce v tom, že sa pre ich prípravu vyššie uvedeným spôsobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R^, r'2, r'^ a H*4 majú významy, uvedené vyššie pre R1b resp. R2b, resp, R resp. R4b, v ktorých sú reak -t-ívne..funkčné skupiny prípadne chránené., ........or a few radicals selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl, trifluoromethyl, acyloxy, carbocycle free, in salt or esterified form, phenyl, pyridyl, tetrazolyl, alkyl and alkoxy of up to 4 carbon atoms and optionally substituted by alkoxy of up to 4 carbon atoms, represents cyano, carboxy, free, in the form of a salt or esterified, the radical -SO 2 -X b "K 1 ob 'where X b represents the residues -NH-, -NH-CD-, -NH-CO-O-, - N-CH-N-R p ^, -NH-CO-NH or a single bond and R 1 ob and b, identical or different, are H, rnetyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, phenyl, benzyl, nitropyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl, piperidinyl, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alkylthiazolyl, tetrahydrofuranyl, methyltetrahydrofuronyl, said products of the formula being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms and also their addition salts and their addition salts acids or with mineral or organic bases, characterized in that the products of formulas II, III and IV in which R @ 1, r @ 2 , r @ 1 and H @ 4 have the meanings given above are used for their preparation as described above. for R 1b resp. R 2b , resp. R 4b in which the reactive functional groups are optionally protected. 4. Spôsob poÓla nároku 1 pre prípravu produktov vzorca I, zodpovedajúcich vzorcu 1^ kdeThe method of claim 1 for preparing products of formula I corresponding to formula I wherein R^ predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, Rjg predstavuje karboxyskupinu voinú, vo forme soli alebo esterifikovnn lineárnym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom až so 4 atómami uhlíka, formyl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný . hydroxylom.R1 represents an alkyl radical of up to 4 carbon atoms, R1 represents a carboxy group in the form of a salt or an esterified linear or branched alkyl radical of up to 4 carbon atoms, formyl, acyloxy, alkyl of up to 4 carbon atoms, optionally substituted. hydroxyl. R2j predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltio, alkylsulfonyl, alebo alkylsulfinyl, kde alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka,R 2 j is a phenylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, alkylthio, alkylsulfonyl, or alkylsulfinyl, in which the alkyl portion contains up to 4 carbon atoms, R^g predstavuje zvyšok -SC^-NI^ , -SO2“NH-CO-O-R^ ,R 8g represents the radical -SC 4 -NI 4, -SO 2 NH-CO-OR 4, -SO -N^II-NR, ,, alebo -S0o-NH-C0-NH-R1n ,, kde R.„, a 2 1 Jd 2 lOď z 10dN ^ -SO-NR II, ,, -S0 or a NH-C0-NH-R 1 n ,, wherein R 'and J d 2 1 2 LOD of 10 d R^3d, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atomov vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, pričom uvedené produkty vzorca 1^ sú vo všetkých možných izomérnych racemických, enontiomerných a diosteroizomérnych formách a ich adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami, spočívajúcimi v tom, že so pre ich prípravu vyššie uvedeným sposobom použijú produkty vzorcov II, III a IV, v ktorých R*, RZp, R*j θ majú významy, uvedené vyššie pre R^, resp. R2ď resP· R7<p resp. R^, a v ktorých sú reaktívne funkčné skupiny prípadne chránené.R 3d , same or different, are selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl and propenyl, said products of formula (1) being in all possible isomeric racemic, enontiomeric and diosteroisomeric forms and their addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases, characterized in that products of formulas II, III and IV are used for their preparation as described above, in which R *, R Z, P, R * j have the meanings given above for R 6, respectively. R 2 res res P · R 7 < p resp. In which the reactive functional groups are optionally protected. zt Vzt V 5. Sposob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako- východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R 1 predstavuje alkylový zvyšok až so 4 atómami uhlíka, R*3 predstavuje karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú lineárnym alebo rozvetveným olkylovým zvyškom až so 4 atómami uhlíka, forr myl, acyloxy, alkyl až so 4 atómami uhlíka, prípadne substituované hydroxylovým zvyškom, R^. predstavuje fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, alkyltiom, alkyisulfonyl aleb alkylsulfinyl., kde alkylový zvyšok obsahuje až 4 atómy uhlíka a reaktívne funkčné skupiny sú prípadne chránené a pro dukt. vzorca V, kde R^ predstavuje zvyso'k -SOg-NI^, -SO2-NH-CO-O-R10d, -302-N=CII-NR1Jd alebo -SO^NH-CO-NH-R, Qd 5. The method of claim 1, characterized in that the starting material ako- using the product of formula II, wherein R 1 is an alkyl radical having up to 4 carbon atoms, R 3 is carboxyl, the free, salified or esterified by a linear or branched olkylovým C1-4 radical, formyl, acyloxy, alkyl of up to 4 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxyl radical, R1. represents phenylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, alkylthio, alkylisulfonyl or alkylsulfinyl, wherein the alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms and the reactive functional groups are optionally protected and the product. of formula V wherein R 1 is -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-CO-OR 10d , -30 2 -N = CII-NR 1d, or -SO 2 NH-CO-NH-R, Qd A X kde R^Qd a Rj3d» rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, n-propylu a propenylu, kde reaktívne funkčné skupiny sú prípadne chránené.AX wherein R 4 Q d and R 3d 3 are the same or different, are selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl and propenyl, wherein the reactive functional groups are optionally protected. 6'. Sposob podlá nároku 1 , vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskový produkt použije produkt vzorca II, kde R* predstavuje alkoxyskupinu alebo karboxyskupinu volnú, vo forme soli alebo esterifikovanú a r\ predstavuje alkyltio alebo fenyltio, prípadne oxidované vo forme sulfoxidu alebo sulfónu, pričom tieto zvyšky alkoxy, alkyltio a fenyltio sú prípadne substituované jedným alebo niekolkými. zvyškami, vybranými zo· súboru, zahŕňajúceho atómy halogénu, alkyl alebo alkoxy skupinu až so 4 atómami uhlíka, trifluormetyl, amíno, mono- alebo dialkylamíno, kyano, acyl, acyloxy alebo fenyl.6 '. The process according to claim 1, wherein the starting product is a product of formula II wherein R * is alkoxy or carboxy free, in salt form or esterified and ar is alkylthio or phenylthio, optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, these being the alkoxy, alkylthio and phenylthio radicals are optionally substituted with one or more. radicals selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl or alkoxy of up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, amino, mono- or dialkylamino, cyano, acyl, acyloxy or phenyl. 7. Sposob podlá nároku 1 pre prípravu zlúčenín vzorca I, zodpovedajúcich vzorcom r: kyselin0 2-butyl-1-lX2 -karboxy(1,1‘.-bifenyl?~4~yiJ-metylJ-4-(fenyltio)-1H-imidozol-5-karboxylová,The process according to claim 1 for the preparation of the compounds of formula I corresponding to the formulas 1: 2-butyl-1-x2-carboxy (1,1'-biphenyl-4-yl) -methyl-4- (phenylthio) -1H- imidozol-5-carboxylic acid, - kyselina 2-butyl-1- [[2 '-karboxy-(-1 ,1 '-bifenyl) -4 -yU metylJ-4- fme tyl tio )-1 II-imidazoi-5-karboxylová,- 2-butyl-1 - [[2'-carboxy - (- 1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl] -4-methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, - kyselina 4 -C[2-butyl-4-(etyltio)-5-(hydroxyir.etyl)-1 H-imidazol-1-yljmetylj-(1,1 '-bifenyl)-2-karboxylová,- 4 -C [2-butyl-4- (ethylthio) -5- (hydroxymethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] - (1,1'-biphenyl) -2-carboxylic acid, -kyselina 2-butyl-l - C(2 '-karboxy-(1 ,1 '-bifenyl)-4-y 1Jmetyl) -4-(etylsulfonyl)-lH~imidazol-5-karboxylovó,- 2-butyl-1 - C (2'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -4- (ethylsulfonyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, - kyselina 2-butyl-l - [[2 '-karboxy-( 1 ,1 '-bifenyl)-4-y ljmetyl] -4- (etylsulfinyl)-1 H-itnidazol-5“karboxylová,- 2-butyl-1 - [[2'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -4- (ethylsulfinyl) -1H-indidazole-5-carboxylic acid, - kyselina 2-butyL-1 - ((2 '-karboxy- (1,1 '-bifenyl? -4-ylj nie tyl] -4- (etyltio)-1 II-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1 - ((2'-carboxy- (1,1'-biphenyl-4-yl) butyl) -4- (ethylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, - kyselina 2-butyl-l - ((2'-karboxy-(l , 1'-bifenyl)-4~yXjmetyl] -4-(fenylsulfonyl)-1H-imidazol-5”korboxylová,- 2-butyl-1 - ((2'-carboxy- (1,1'-biphenyl) -4-yloxy) methyl] -4- (phenylsulfonyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, - kyselina 2-butyl-l - ([2 -karboxy-(1,1 -bifenyl)-4-y1}metylJ-4- (fenylsulfinyl)-! H-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1 - ([2-carboxy- (1,1-biphenyl) -4-yl} methyl) -4- (phenylsulfinyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, - kyselina 2-butyl-l ((2 '-tetrazolyl- (1 ,1 -bifenyl)-4-yÍl me tyl] -4-(metyltio)-lH-imidazol-5-karboxylová,- 2-butyl-1 ((2'-tetrazolyl- (1,1-biphenyl) -4-ylmethyl) -4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, - etyl-2-butyl-4-(metyltio)-1-£(2((((propylamíno)karbonyl) amíno)sulfonyl) -(1,1 '-bifenyl) -4-yl] metylj-l II-imidozol-5-karboxy lát,- ethyl-2-butyl-4- (methylthio) -1- (2 (((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl) methyl) -1 H -imidazole -5 - carboxylate, - kyselina 2-butyl-4-(metyltio)-1 - ([2'-(((( propylamíno}karbonyi) ainíno) sulf ony i)- (i , 1 -bifenyl) -4-ylj metylj-l H-imidazol-5~karboxyíová,- 2-butyl-4- (methylthio) -1 - ([2 '- ((((propylamino} carbonyl) amino) sulfonyl)) - (1,1-biphenyl) -4-yl] methyl] -1H- imidazole-5-carboxylic, - didraseiná sol kyseliny 2-butvl-4-(metyltio)-l - [(2 *- propylamíno) karbonyi) amíno) sulf onyl)-(1 ,1 '-bifenyl) -4-ylJmetylJ-1 H-imidazol-5-karboxylov ej.- 2-butyl-4- (methylthio) -1 - [(2'-propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl} - (1'-1-biphenyl) -4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-didraseine salt -carboxy ej. o. oposob podía nároku 1 pre prípravu produktov' vzorca I, zodpovedajúcich vzorcomabout. The process according to claim 1 for preparing the products of formula I corresponding to the formulas - etyl-2-butyl-4-(nietyltio)-1-C[2'- ((((propylamíno)karbonyl)amíno)sulfonyl)- (1 ,1 -bifenyl)-4-ylJmetylJ-1H-imidazol-5-karboxylát,- ethyl-2-butyl-4- (methylthio) -1-C [2'- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1-biphenyl) -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5 carboxylate, - kyselina 2-butyl-4-(mety.ltio )-1 -[(2 '-(((( propylamíno)karbonyi) amíno) sulf onyl) -(l ,1 '-bifenyl)-4-ylJmetylJ-1H~imidazol-5”karboxylová,2-butyl-4- (methylthio) -1 - [(2 '- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl) methyl] -1H- imidazol-5 'carboxylic acid, - didraseiná sol kyseliny 2-butyl-4-(me tyltio)-1 - ((2- didraseine salt of 2-butyl-4- (methylthio) -1 - ((2 - (((( propylamínojkarbonyl)amíno)suifonyl·)-(l ,1 '-bifenyl) -4.-ylj metylj-l H-imidazoL-5-karboxylovej.- ((((propylamino-carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid. 9. Nové priemyslové produkty, tvorené zlúčeninami vzorcov IV. a V.9. New industrial products consisting of compounds of formulas IV. and in. 10. Nové. priemyslové produkty, ktorými sú10. New. industrial products, which are 1 . 2-jódbenzénsulfonsmid1. 2-jódbenzénsulfonsmid 2 2-jód-N- [(propyiomíno) karbonylj benzénsulfonamid2 2-Iodo-N - [(propylamino) carbonyl] benzenesulfonamide 4a 2-[4-(brómmetyi;fenyl]-5,5-dimetyl-l,3,2-dioxaborolan 4b 2-[4-(brommetyl)fenyl]-1,3,2-dioxaborolan 5 etyl-1- [(4-boronofenyl)metyl]-2-buty1-4-(metyltio)-1 H-imidazol.-5-karboxylát4a 2- [4- (bromomethyl; phenyl) -5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolan 4b 2- [4- (bromomethyl) phenyl] -1,3,2-dioxaborolan 5 ethyl-1- [ (4-Boronophenyl) methyl] -2-butyl-4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate 6a etyl-2-butyl-1 -['4-( 5,5-d imctyJL-1 , 3,2-dioxaborolan-2-yl) fenylmetyi.J-4-ímetyltio?-1 K-imidazol-5-karboxylát 6b etyl-2-butyl.-1 - [4-(l ,3,2-dioxaborolan-2-yÍ)fenylmetyiJ-(metyltio)-lH-imidozol-5-korboxylát6a Ethyl 2-butyl-1- [4- (5,5-dimethyl-1,3-dioxaborolan-2-yl) phenylmethyl] -4-methylthio-1 H -imidazole-5-carboxylate 6b Ethyl 2-butyl-1- [4- (1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylmethyl] - (methylthio) -1H-imidozole-5-corboxylate 7 (T—4 ) ((4-(( 2-butyl-4-(metyltio )-5-(etoxykarbonyl)-1Himidazol-1 -yl~(( metyl) fenyl.)-((2,2 '-(metylímíno)-bis(etanoiato)) ( 2-)-N,0,0*-bor7 (T-4) ((4 - ((2-butyl-4- (methylthio) -5- (ethoxycarbonyl) -1Himidazol-1-yl) - ((methyl) phenyl)) - ((2,2 '- ( methylimino) bis (ethanoate)) (2 -) - N, 0,0'-bor 8 etyl-2-butyl-1-((4-(i,3,2-benzodioxaborol 2-yl)fenyl)metyl)-4-(metyltio)-1H-imidazol-5-karboxylát8-Ethyl 2-butyl-1 - ((4- (1,3,2-benzodioxaborol-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylate 9a etyl-2-butyl-l - ((4-(4.,4,5,5-tetrametyl-1 ,3,2-dioxolaborolan-2-yl)fenyl)metyl) -4-(metyltio )-1 H-i.midazol-5-karboxylút9a Ethyl-2-butyl-1 - ((4- (4,5,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxolaborolan-2-yl) phenyl) methyl) -4- (methylthio) -1Hi .midazol-5-carboxylate 9b etyl-2-buty-l - ((4- (i , 3,2-dioxolaborolan-2-yl )fenyl) metyl)-4-fmetyltio)-1H-imidasol-5-korboxylát.9b Ethyl 2-butyl-1 - ((4- (1,3,2-dioxolaborolan-2-yl) phenyl) methyl) -4-methylthio) -1H-imidasol-5-corboxylate.
SK5-94A 1993-09-16 1994-01-04 Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates SK594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9311030A FR2711368B1 (en) 1993-09-16 1993-09-16 New process for the preparation of sulfur derivatives of imidazole and the new intermediates obtained.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK594A3 true SK594A3 (en) 1995-06-07

Family

ID=9450925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5-94A SK594A3 (en) 1993-09-16 1994-01-04 Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5391732A (en)
EP (1) EP0644188B1 (en)
JP (1) JPH0782255A (en)
KR (1) KR950008486A (en)
CN (1) CN1100415A (en)
AT (1) ATE229006T1 (en)
AU (1) AU676509B2 (en)
BR (1) BR9400016A (en)
CA (1) CA2112872A1 (en)
CZ (1) CZ1294A3 (en)
DE (1) DE69431824T2 (en)
DK (1) DK0644188T3 (en)
ES (1) ES2184755T3 (en)
FI (1) FI940029A (en)
FR (1) FR2711368B1 (en)
HR (1) HRP940004A2 (en)
HU (1) HUT67958A (en)
IL (1) IL108131A0 (en)
NO (1) NO940018L (en)
NZ (1) NZ250587A (en)
PL (1) PL301777A1 (en)
PT (1) PT644188E (en)
RU (1) RU2122541C1 (en)
SI (1) SI9400019A (en)
SK (1) SK594A3 (en)
YU (1) YU48702B (en)
ZA (1) ZA9419B (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855392A3 (en) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Five-membered heterocycles having biphenylsulphonyl substituents, processes for the preparation thereof, their use as medicaments or diagnostic agent and medicaments containing them
DE19820064A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituted sulfonylcyanamides, process for their preparation and their use as a medicament
DE19832428A1 (en) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh New imidazolylmethyl-biphenyl-sulfonylcyanamides, are sodium-dependent bicarbonate/chloride exchanger inhibitors used e.g. for treating cardiovascular disorders such as cardiac infarction
DE19832429A1 (en) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh New imidazolylmethyl-biphenyl-sulfonylcyanamides, are sodium-dependent bicarbonate/chloride exchanger inhibitors used e.g. for treating cardiovascular disorders such as cardiac infarction
JP3946518B2 (en) 2001-12-28 2007-07-18 株式会社リコー Color toner for image formation, image forming apparatus and toner container
WO2006125592A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives
JP2009530256A (en) * 2006-03-17 2009-08-27 シプラ・リミテッド 4- [1- (4-Cyanophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) methyl] benzonitrile and 4- [1- (1H-1,2,4-triazole-1- Yl) methylenebenzonitrile intermediate
US8034526B2 (en) 2006-09-07 2011-10-11 Ricoh Company Limited Method for manufacturing toner and toner
JP5395905B2 (en) * 2008-09-02 2014-01-22 エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド Anti-inflammatory compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1330438C (en) * 1980-07-17 1994-06-28 Willy Meyer N-phenylsulfonyl-n'-pyrimidinyl-and-triazinylureas
US4411690A (en) * 1981-01-26 1983-10-25 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Fused [1,2,4]oxadiazolylidenebenzenesulfonamides and their use as herbicides and plant growth regulants
US4537618A (en) * 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
ATE29260T1 (en) * 1982-12-27 1987-09-15 Ciba Geigy Ag PHOSPHORUS-CONTAINING N-PHENYLSULFONYL-N'-PYRIMIDINYL AND TRIAZINYL UREAS.
IE914573A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ250587A (en) 1996-05-28
ATE229006T1 (en) 2002-12-15
FI940029A0 (en) 1994-01-04
IL108131A0 (en) 1994-04-12
DK0644188T3 (en) 2003-03-31
CZ1294A3 (en) 1995-05-17
FR2711368A1 (en) 1995-04-28
ZA9419B (en) 1995-01-04
KR950008486A (en) 1995-04-17
CN1100415A (en) 1995-03-22
RU2122541C1 (en) 1998-11-27
EP0644188A1 (en) 1995-03-22
AU676509B2 (en) 1997-03-13
ES2184755T3 (en) 2003-04-16
JPH0782255A (en) 1995-03-28
US5493046A (en) 1996-02-20
BR9400016A (en) 1995-05-02
HRP940004A2 (en) 1996-08-31
DE69431824T2 (en) 2003-05-28
YU48702B (en) 1999-07-28
NO940018L (en) 1995-03-17
AU5300394A (en) 1995-04-13
DE69431824D1 (en) 2003-01-16
HUT67958A (en) 1995-05-29
YU82493A (en) 1996-07-24
US5391732A (en) 1995-02-21
SI9400019A (en) 1995-04-30
FR2711368B1 (en) 1996-01-05
PT644188E (en) 2003-04-30
HU9400020D0 (en) 1994-05-30
CA2112872A1 (en) 1995-03-17
PL301777A1 (en) 1995-03-20
EP0644188B1 (en) 2002-12-04
FI940029A (en) 1995-03-17
NO940018D0 (en) 1994-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04230369A (en) New sulfur derivative of imidazole, process for producing same, obtained new intermediate, use thereof as pharmaceutical and medicinal composition containing same
ES2880151T3 (en) Pyran derivatives as inhibitors of CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1)
KR20220038289A (en) KRAS G12C inhibitors and uses thereof
JP3881374B2 (en) Imidazole derivatives useful for the treatment of diseases involving the AT1 and AT2 receptors of angiotensin, their production and their use as pharmaceuticals
ES2595240T3 (en) Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
JP2022523201A (en) Novel isoindolenone-substituted indoles and derivatives as RAS inhibitors
PT2655378T (en) Compounds and their use as bace inhibitors
JP2010248209A (en) Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
EA028175B1 (en) Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
PT2089367E (en) Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
CS1092A3 (en) Azole derivatives, process of their preparation and their use
AU2022240688B2 (en) Furan fused ring-substituted glutarimide compound
EP2475661A1 (en) Sulfonamides as inhibitors of bcl-2 family proteins for the treatment of cancer
SK594A3 (en) Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates
JPH09509925A (en) Novel tetra-substituted derivatives of indole, processes for their preparation, novel intermediates obtained, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
CN111333587A (en) Substituted pyrimidine-2, 4(1H,3H) -dione derivatives and uses thereof
ES2311847T3 (en) NEW DERIVATIVES OF IMIDAZOLES, ITS PREPRATION AND ITS USE AS A MEDICINAL PRODUCT.
JP3723585B2 (en) A new process for the preparation of sulfur-containing derivatives of imidazole and new intermediates obtained.
ES2922978T3 (en) Pyrrolidine derivatives
CN112047957B (en) Substituted pyrimidinediones and their use
JPH10503512A (en) Novel derivatives of imidazoles, their preparation, novel intermediates obtained, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them