JPH10504544A - イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式(I) [ここで、R1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、シクロアルキル、(ヘテロ原子により中断されていてもよい。)、R2及びR3は特にハロゲン、メルカプト、アシル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、R4、−OR4(ここで、R4は特に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノ、−(CH2m1−S(O)m2−X−R10(m1は0〜4、m2は0〜2であり、Xは単結合又は−NH−、−NH−CO−、−NH−CO−NH−を表わし、R10はアルキル、アルケニル又はアリールを表わす。)を表わす。)を表わし、Yは置換されていてもよいアリールを表わす。]の化合物(これらの化合物はその全ての異性体形態及び塩類の形態にある。)並びに薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、 それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途 及びそれらを含有する製薬組成物 本発明は、イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体 、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれ らを含有する製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式(I) [ここで、 R1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル キルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個の 炭素原子を含有する。)、ホルミル基又はシクロアルキル基(1個以上のヘテロ 原子により中断されていてもよく、3〜7個の炭素原子を含有する。)を表わし 、これらの基の全てはハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、遊離の、塩形成さ れた、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ、ニトロ 、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは 異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含 有するシクロアルキル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル及びアルコキシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロア ルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイ ル、アシル、アシルオキシ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった 基により置換されていてもよく、 R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、次の基:メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボ ニル、ニトロ、シアノ及び−P(O)(OR)2基(ここで、Rは水素原子、ア ルキル又はフェニル基を表わす。)、並びに (b)R4及び−OR4基 {ここで、 ・R4は次式 −(CH2m1−S(O)m2−X−R10 (ここで、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 X−R10はアミノ基を表わすか、或いは Xは単結合又は−NR11−、−NR11−CO−、−NR11−CO−O−、−N R11−CO−NR12−及び−N=CR11−NR12−基を表わし且つR10はアルキ ル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基: ヒドロキシル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも6個の 炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニ ルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、シ アノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の 同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。)及びアリール (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった基により 置換されていてもよく、 R11及びR10は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びR10につい て定義した意味から選択される。) の基を表わすか、或いは ・R4は水素原子;アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基(これらの 基は線状又は分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素 又は窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい 。);アミノ若しくはカルバモイル基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個 若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記の ような−(CH2m1−S(O)m2−X−R10基により置換されていてもよい。 );3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、 R4により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基 は、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、−SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、 −次の基:アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロア ルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの基は多くとも6個の炭素原子を含有す る。)、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、ア リールオキシ及びアリールアルコキシ基(ここで、アリール基はハロゲン原子、 ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、 ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、置換されて いてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素 原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換 されていてもよい。)、テトラゾリル及びフェニル(ハロゲン原子、次の基:ヒ ドロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリ フルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及 びテトラゾリルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 及び −次式 (ここで、 R6及びR7又はR8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −アミノ酸、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(ハロゲン原子 、ヒドロキシル基又は多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基(ここで、その線状又 は分岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも6個の炭素原子を含有し、また これらのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子 、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6 個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基に より置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から選択される1 個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)、及び −前記のような−(CH2m1−S(O)m2−X−R10基 から選択されるか、或いは R6及びR7又はR8及びR9はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒に なって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基(これ らの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の その他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニ トロ、シアノ基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハ ロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含 有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されてい てもよい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される 1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基によ り置換されていてもよい。)を形成するか、或いは R8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或い はR8又はR9の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ キシカルボニル基を表わし且つ他方はR8及びR9について上で定義した意味から 選択されるか、或いはR8及びR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ てフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 Yは次式 −Y1−B−Y2 {ここで、Y1はアリール基(ジオキソール基並びにR2及びR3により表わされ 得る基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わし、 BはY1とY2の間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH− CO−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2p−(pは1、2又は3の値を 表わす。)の一つを表わし、 Y2は、次のように、 ・Bの意味及びY2がY1と同一であろうと又は異なっていようとも、Y2はY1に ついて前記した意味から選択されるか、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2m1−S(O)m2−X−R10基を表 わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(I)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩の、エンドセリン受容体の異常 な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物を製造するのための用途にあ る。 本発明の特別の主題は、前記の式(I)の化合物の、エンドセリンにより誘発 される高血圧の治療、全ての血管痙縮の治療並びに脳出血後及び腎不全の治療、 心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物を製造 するため用途にある。 式(I)の化合物並びに以下の説明において、 −用語「線状又は分岐状のアルキル基」とは、好ましくは次の基:メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブ チル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘ キシル基も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルケニル基」とは、好ましくは次の基:ビニル、ア リル、1−プロペニル、ブテニル及び特に1−ブテニル又はペンテニル基の一つ を示す。 −用語「線状又は分岐状のアルキニル基」とは、好ましくはエチニル、プロパル ギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。 1個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル基としては、例えば、メトキ シメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプ ロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる。 −用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃 素原子も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルコキシ基」とは、好ましくはメトキシ、エトキシ 、プロポキシ又はイソプロポキシ基を示すが、n−、sec−又はt−ブトキシ 基も表わすことができる。 −用語「アシル基」とは、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアシル基、 例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが 、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル 基並びにカルボニル基の誘導体、例えば、特にシクロアルキルカルボニル基も表 わすことができる。 −用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する 基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、 ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。 −用語「1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよいシクロアルキル基」 とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基、特にシクロペンチル及びシ クロヘキシル基、或いは酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1個以上の原子 により中断された炭素環式基、特にジオキソラン又はジオキサン基を示す。 −用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオ ルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、ア ルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の1個以上によ り置換されている基を示す。 −用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフ ルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基における ように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の 1個以上により置換されている基を示す。 −用語「アリール基」とは、5,6若しくは7員の不飽和単環式基又は8〜14 員の縮合環からなる炭素環式又は複素環式の基を示す。複素環式基は酸素、窒素 又は硫黄原子から選択される1個以上の複素原子を含有することができ、またこ れらの複素環式基が1個よりも多い複素原子を含有するときはこれらの複素環式 基の複素原子は同一であっても異なっていてもよいことを理解されたい。 このようなアリール基の例としては、次の基:フェニル、ナフチル、2−チエ ニル及び3−チエニルのようなチエニル、2−フリルのようなフリル、2−ピリ ジル及び3−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテ トラゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、 オキサジアゾリル、3−又は4−イソオキソゾリル基、そして硫黄、窒素及び酸 素原子から選択される少なくとも1個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例 えば3−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニ ル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル 、インドリル、インドリニル、キノリル又はイソキノリル、プリニル基を挙げる ことができる。 −用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がそれぞれこれら の基について前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリ ールアルキル基の例としては、次の基:ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェ ニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、2−チエニルメチルのような チエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリジル エチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定 的でない基の例の列挙において、例えばフェニルエチル、フェニルプロピル及び フェニルブチル基のようなフェニルアルキルにおけるように、アルキル基が正に そのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい 。 −用語「アリールアルケニル及びアリールアルキニル基」とは、そのアルケニル 又はアルキニル基及びアリール基がそれぞれこれらの基について上でに定義した 意味を取り得るような基を示す。このようなアリールアルケニル基の例としては 、例えば、アリールアルキル基の上記の例であってそのアルキル基をアルケニル 基により置き換えたようなもの、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基で ある。これらの基において、フェニル基はさらにナフチル、ピリジル基又は上で 定義したようなアリール基の一つにより置き換えることができることを理解され たい。また、アリールアルキニル基の例としては、例えばフェニルエチニル基が 挙げられる。 アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば上で定義したよ うなアリールアルキル基を挙げることができる。 アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば上で定義した ようなアリールアルケニル基を挙げることができる。 −用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるよ うに、アリール基が前記した通りのものである基を示す。 −用語「アリールアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばベンジルオキシ、フ ェニルエトキシ又はフェニルイソプロポキシ基におけるように、アリール基及び アルコキシ基が上で定義したような基を表わすような基を示す。 −用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ、ピリジルチ オ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ又はN−メチルイミダゾリルチオ基に おけるように、アリール基が前記した通りの基を表わすような基を示す。 −用語「アルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばメチルチオ、エチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチ ルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基におけるように、アルキル基 が前記した通りのものであるような基を示す。例えば、ヒドロキシメチルチオ又 はアミノエチルチオ基のように置換されていてもよい。 −用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、ト リフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ 基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲ ン原子の1個以上により置換されているような基を示す。 −用語「アリールアルキルチオ基、即ちアリール基により置換されたアルキルチ オ基」とは、例えば、ベンジルチオ又はフェネチルチオ基を示す。 前記したようなR1、R2、R3及びR4により表わされ又は保有され得る基の全 てにおいて、硫黄原子は、一方ではアルキルチオ、アリールチオ及びシクロアル キルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよ いし、或いは、他方ではアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、 アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又はア リールスルホニル基を与えるように酸化されていてもよい。 −用語「アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは、その線状又は 分岐状のアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を有するような基 を示し且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアルキルチ オ基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホ ニル、エチルスルホニル基が挙げられる。 −用語「アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは、そのアリール 基が例えばアリール基について前記した意味を有するような基を表わし且つチオ 基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアリールチオ基を示す。例 えば、フェニルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリジルスルフィニル若しく はスルホニル、ピリミジルスルフィニル若しくはスルホニル、イミダゾリルスル フィニル若しくはスルホニル、又はN−メチルイミダゾリルスルフィニル若しく はスルホニル基が挙げられる。 式(I)の化合物において定義された基の任意の置換基の一つ以上により表わ され又は保持され得るカルバモイル及びアミノ基は、以下において、窒素原子に 2個の同一であっても異なっていてもよい基が結合しているような基を示す、そ のような結合基は、アミノ基を与えるためには水素原子から、またモノアルキル −又はジアルキルアミノ基を与えるために前記のようなアルキル基(その線状又 は分岐状のアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する。)から選択される。ま た、これらの基の全ては前記のように及び後記のように置換されていてもよい。 R6、R7、R8及びR9により表わすことができる炭素環式又は複素環式基は、 これらの基について上で定義した意味、特に次の意味:フェニル、ベンジル、フ ェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル 、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基を表 すことができる。これらの基は、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピ ペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニ ル又はベンジルピペラジニルのように前記したような1個以上の基により置換さ れていてもよい。 一方でR6及びR7、他方でR8及びR9、さらにR14及びR15は、前記のように 、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成するときは、そ れは、例えば、次の環:ピロリル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、 プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリ ジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピンの一つである。これらの 基は、前記したような1個以上の基により、特に塩素及び弗素原子、次の基:メ チル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどから選択される1個 以上の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、フルオル メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピ ペラジニル又はベンジルピペラジニルのようなものである。後者の2個の基いお いて、フェニル及びベンジル基は、アリール、アリールアルキル及びアリールア ルケニル基において前記したように、例えばクロルフェニル又はトリフルオルフ ェニルにおけるように置換されていてもよい。 一方でR6及びR7、他方でR8及びR9がそれぞれそれらが結合している窒素原 子と一緒になって形成できる複素環は、好ましくは飽和の複素環を表わす。 同様に、式(I)の化合物においては、カルバモイル又はアミノ基は、窒素原 子により保持される基が同一又は異なったものであり、脂肪族又は環状の鎖を表 すことができ、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R6、R7 、R8及びR9について前記したような複素環を形成することができる。 置換されていてもよいアミノ基及び置換されていてもよいカルバモイル基は、 それぞれ、窒素に結合した1個又は2個の水素原子が前記のような基から選択さ れる1個又は2個の基により置換できる基を意味する。 従って、置換されていてもよいアミノ基は、例えば、モノアルキルアミノ基に ついてはメチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノにおけるように、 さらにジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチ ルエチルアミノにおけるように、前記したようなアルキル基から選択される1個 又は2個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基を示す。これらの アルキル基は、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基のよ うに、前記のように置換されていてもよい。 用語「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、限定的ではなくて、例示 としてのみ示せば、前記したような置換されていてもよい1個又は2個のアルキ ル基が、特に、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルのようなN− モノアルキルカルバモイル基、又はN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジ エチルカルバモイルのようなN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−(ヒドロ キシメチル)カルバモイル、N−(ヒドロキシエチル)カルバモイルのようなN −(ヒドロキシアルキル)カルバモイル基、さらにはフェニルカルバモイル、ピ リジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、N−メチル−N−フェニルカルバ モイル、ピリジルメチルカルバモイル基などを形成するように窒素原子上に置換 していてもよいカルバモイル基を表わす。さらに、置換アルキル基のうちでも、 カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバモイルアルキル基 を形成するように、前記のようなカルバモイル基によって置換されたアルキル基 を挙げることができる。 アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってもよく、この基は好ましく はt−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基 である。 また、アミノ及びカルバモイル基は、特に、20種の天然アミノ酸、詳しくは 特にプロリン又は例えばグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン 若しくはフェニルアラニン又は当業者に知られたその他の天然アミノ酸から選択 される1又は2個のアミノ酸により置換されていてもよい。 m1が0、1、2、3又は4を表わすかどうかによって、−(CH2m1−基 は単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン又はブチレン基を 表わす。 式(I)の化合物のカルボキシル基は、当業者に知られた種々の基より塩形成 又はエステル化することができる。それらのうちでも、例えば、下記のものが挙 げられる。 −塩形成用の化合物のうちでは、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウ ム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例 えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ エチルエルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメ チル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシ ルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ スチジン、N−メチルグルカミンのような有機塩基。 −エステル化用の化合物のうちでは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、t−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコ キシカルボニル基を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば 、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメ チル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基に おけるように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシ ルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換す ることができる。 式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸:塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス ルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタン ジスルホン酸、α,β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、アリールジスルホン酸など により形成される塩類であってよい。 本発明の好ましい化合物において、R2及びR3が共に硫黄基を表わすときは、 R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄基は必ずしも同 じ酸化数を有するものではない。 また、本発明の主題は、次式(IA) [ここで、 R1Aは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア ルキルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個 の炭素原子を含有する。)、ホルミル基、3〜7個の炭素原子を含有するシクロ アルキル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全て はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ 及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しく はアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも6個の炭 素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置 換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及び フェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有す るアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される 1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又 は異なった基により置換されていてもよく、 R2A及びR3Aは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ ステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル、ニトロ、シアノ基、 並びに (b)R4A及び−OR4A基 {ここで、 ・R4Aは次式 −(CH2m3−S(O)m2−XA−R10A (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XA−R10Aはアミノ基を表わすか、或いは XAは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11A−基を表わし且つR10Aはアルキル、アルケ ニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多 くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチ ル基、ニトロ基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アリール基(ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ キシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有する 1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよ い。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択さ れる1個以上の置換基により置換されていてもよく、 R11Aは水素原子又はR10Aについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基(これらの基は線状若し くは分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは 窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。) 、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しく は異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜6個の炭素原子を 含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、R4Aにより表わされ得る基 の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 −−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル 、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの 基は多くとも6個の炭素原子を含有する。)、アリール、アリールアルキル、ア リールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基 (ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子 を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多く とも4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキ ル基により置換されていてもよい。)、テトラゾリル基及びフェニル基(ハロゲ ン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアル コキシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化さ れたカルボキシ基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。) から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。) 、及び −−次式 (ここで、 R6A及びR7A又はR8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル 基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール及びアリールアルキル基(ここで、その線状又は分岐状のアルキル基 は多くとも4個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキ ル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、 多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ 基(多くとも4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なっ たアルキル基により置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上 の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換さ れていてもよい。) から選択されるか、或いは R6A及びR7A又はR8A及びR9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一 緒になって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基( これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上 のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、 ニトロ、シアノ,トリフルオルメチル基、多くとも6個の炭素原子を含有するア ルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有す る1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていても よい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロ キシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基 により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されて いてもよい。)を形成するか、或いは R8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或 いはR8A又はR9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジ ルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はR8A及びR9Aについて上で定義した意 味から選択されるか、或いはR8A及びR9Aはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YAは次式 −Y1A−B−Y2A {ここで、Y1Aはアリール基(これはジオキソール基並びにR2A及びR3Aにより 表わされ得る基から選択される1個以上の基のより置換されていてもよい。)を 表わし、 BはY1AとY2Aの間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH− CO−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2p−(pは1、2又は3の値を 表わす。)の一つを表わし、 Y2Aは、次のように、 ・Bの意味及びY2AがY1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Y2AはY1A について前記した意味から選択され、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2m3−S(O)m2−XA−R10A基を 表わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(IA)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IA)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の前記のような用途にある。 本発明の特定の主題は、次式(IB) [ここで、 R1Bは多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アル コキシ若しくはアルキルチオ基、又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わ し、これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原 子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミ ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異な ったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有す るシクロアルキル基及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも 4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラ ゾリル基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、 R2B及びR3Bは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ヒドロキシル基、多くと も6個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベ ンゾイル基、並びに (b)R4B及び−OR4B基 {ここで、 ・R4Bは次式 −(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bはメチル、エチル、プ ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、 チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル及 びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも4個の炭素原子 を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シク ロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニル基 から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基の全 てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルコ キシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置換され ていてもよく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Bは水素原子、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル基、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジ ニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオ ルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、− SO3H、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ基、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシル オキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基(これらの基の全てはそ れ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、ニトロ及びフェニル基から選択される1個以上の基により置換されて いてもよい。)、 −−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピ リミジル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒド ロフラニル基(これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換され ていてもよい。)、 −−次式 (ここで、 R6B及びR7B又はR8B及びR9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以 上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、フェニル、ベンジル 、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニ ル基から選択されるか、或いは 一方でR6B及びR7B、他方でR8B及びR9Bはそれぞれそれらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の 基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペ ラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、ア ゼピン、インドリル基(これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、 シアノ,アシル、トリフルオルメチル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはア ミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択 される1個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。)から選択さ れる) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YBはフェニル基(ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ基、遊離の、塩形 成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル基及び前記のよ うな−(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B基から選択される1個以上の基に より置換されていてもよい。)を表わす。] の化合物[この式(IB)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IB)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の前記のような用途にある。 前記のような−(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B基は、特に、XB−R10 B 基が次式: (ここで、n3は0〜3の整数を表わし、Vは単結合又は−NH−及び−O−基 を表わし、V1及びV2同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン 原子、特に塩素又は臭素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、V4は 水素原子又はアルキル若しくはアルケニル基、特にメチル、エチル、プロピル、 ブチル、ビニル又はアリルを表わす。) の基を表わす基を表わすことができる。 従って、前記のような−(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B基は、例えば 、次式の基を表わすことができる。 本発明のさらに特別の主題は、Yが一緒になってジオキソール基を形成する2 個の基により置換され及び随意に前記のようなR2及びR3の意味から選択される 1個以上の基により置換されていてもよいフェニル基又はベンゾフラニル基を表 わす前記の式(I)に相当する式(ID)の化合物[この式(ID)の化合物はその全 ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得 る。]並びに式(ID)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との 付加塩にある。 本発明の全く特別の主題は、次式(IC) [ここで、 R1Cはヒドロキシ、多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状 アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若 しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも 4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基(そ れ自体ヒドロキシ又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状ア ルコキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよく、 R2C及びR3Cは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を 含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカル ボニル基、ホルミル基、 (b)次式 −(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bは多くとも10個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基: ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、 キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル、アルケニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロ ペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及 びフェニル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、さ らにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも4個の 炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(それら自体カルボキシ基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されていても よく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基、 (c)多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、6個 までの炭素原子を含有し且つ1個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール、シク ロアルキル若しくはシクロアルケニル基(これらの基はイミダゾール環に直接に 又はQ置換基(ここで、Qは酸素若しくは硫黄原子、又は−(CH)n'−、−( CH)n'−S−基(ここで、n’は1〜4を表わす。)、−CH=CH−、 ホンの形で酸化されていてもよい。)を表わす。)によって結合しており、また これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を 含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又 はアルケニル基(これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシにより置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。) から選択され、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてR2C及びR3Cの意味から選択される1個以上の置換基により置換さ れていてもよいフェニル基を表わす。] の化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記のような式(ID )の化合物にある。 前記の式(IC)において、R10Bにより表わし得る「線状若しくは分岐状アルキ ル若しくはアルケニル基」とは、特に、メチル、エチル、線状若しくは分岐状の プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基、ビニル、アリ ル基などを意味する。 前記の式(IC)において、「アリール基」とは、特にフェニル、モルホリニル 又はテトラゾリル基を意味する。 また、本発明の特別の主題は、 R1Cが多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しく はアルコキシ基(これらの基はヒドロキシル基、アルコキシ基及びフェニル基か ら選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)、ジオキソラン基又 はアルキルチオ基(その多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐 状アルキル基はフェニル基(これ自体はハロゲン原子及びアルコキシ基から選択 される1個以上の基により置換されていてもよい。)により置換されていてもよ い。)を表わし、 (a)R2Cはハロゲン原子、ホルミル基又は多くとも8個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状アルキルチオ若しくはアルケニルチオ基(ヒドロキシル基 又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換さ れていてもよい。)を表わすか、或いは (b)R2Cはシクロヘキシル基、モルホリニル基又はフェニル基(これらの基 の全てはイミダゾール環に直接に又は前記のようなQ置換基によって結合し、ま たシクロヘキシル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ及びアル コキシ、アルキル又はアルケニル基(カルボキシ基により置換されていてもよい 。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わすか、 或いは (ここで、Qは前記の通りであり、n1は1〜4の数を表わし、n2は0〜3の 数を表わし、n3は1〜3の数を表わす。) の基を表わし、 R3Cは遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカル ボキシ基、スルホニル尿素基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基又は 多くとも4個が線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基(遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾ リル又はスルホニル尿素基により置換されていてもよい。)を表わし、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成された若 しくはアエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基及びテト ラゾリル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニ ル基を表わす 前記の式(IC)化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化 合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。 本発明のさらに特別の主題は、 R1Cが線状若しくは分岐状メチル、エチル、プロピル若しくはブチル基(ヒド ロキシ若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい。)、6個までの炭素 原子を含有するアルキルチオ基、ジオキソラン及びジオキサン基から選択され、 R2Cが (a)次式 (ここで、n4は2又は3の数を表わし、n2及びn3は前記した意味を有する 。) の基、及び (b)アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル、フェノキシ 、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルチオアルキル基(これらの基 において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基はヒドロキシ 、カルボキシ、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基(後者の三つはそれ自体 カルボキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基によ り置換されていてもよく、さらにフェニル基は2個の隣接炭素がジオキソール基 により置換されていてもよい。) から選択され、 R3Cが遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラテトラリル又は スルホニル尿素基から選択され、 YCが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基から選択され る1個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わす 前記のような式(IC)の化合物にある。 本発明の主題である化合物のうちでも、特に、下記の式: −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボ ン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−4− カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2 ,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 、 −2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸、 −4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)−1−( (6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピ ル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、 −4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、 −4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 に相当する前記の式(IC)の化合物にある。 式(ID)に相当しない式(I)の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願EPO ,465,368又は同0,503,162に記載のように製造することができ る。 式(ID)の化合物、従って式(IC)の化合物は、次のように製造することができ る。 従って、また、本発明の主題は、前記のような式(ID)の化合物の製造方法に あり、これは、 ・次式(II) (ここで、R'1はR1について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能 基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物に次式(III) (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Y’はYについて前記した意味を有 するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(IV1) (ここで、R'1及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、式(IV1)の化合物をハロゲン化反応に付して次式(IV2) (ここで、R'1、Hal及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得るか、或いは ・次式(VIII) (ここで、Halは前記の意味を有する。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させるか又は保護基Pを作用さ せて次式(IX) (ここで、Halは前記の意味を有し、Wは−CH2−Y’(Y’は前記の通り 。)か又は窒素原子の保護基を示すPを表わす。) の化合物を得、この式(IX)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで 次式(X)、(X')、(XI)、(XII)又は(XII') (ここで、L1及びL'1は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなア ルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。) の求電子性化合物と反応させて次式(XIII) (ここで、Hal及びWは前記の意味を有し、R"1はアリール−若しくはアルキ ル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシアルキル又はアリー ルチオ基(ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意 の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。)を表わす。) の化合物を得、式(IV2)及び(XIII)の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン −金属交換反応に付し、次いでCO2又はDMF又は次式(Va)、(Vb)、(VIa)、 (VIb)若しくは(VIC) (ここで、Z1は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を 表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、al kは多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。) の求電子性化合物を反応させて次式(I1) 又は次式(XIV) (上記の式(I1)及び(XIV)において、R'1、R"1、Hal、Y’及びWは前記の 意味を有し、Z3はカルボキシ基、ホルミル基、前記のようなS−Z1又は 記の意味を有する。)を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I1)又は(XIV)の化合物においてZ3がホルミル基又 はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式(VII) Z2−S−M (VII) (ここで、Sは硫黄原子を表わし、Mはナトリウム、カリウム又は銅のような金 属を表わし、Z2は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基 を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(I2) 又は次式(XV) (上記の式(I2)及び(XV)において、R'1、R"1、Y’、Z2及びWは前記の意 味を有し、Z4はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I2)及び(XV)の化合物においてZ4がホルミル基を 表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式(I3) 又は次式(I4) (上記の式(I3)及び(I4)において、R'1、R"1、Z2、Y’及びWは前記の意 味を有し、Z5はCH2OH基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも 6個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表 わす。) の化合物をそれぞれ得、式(XV)又は式(I4)において、Wが前記のようなPを 表わす場合には、前記のようなPによりブロックされたアミン官能基を遊離化さ せた後に、前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I5) (ここで、R"1及びY’は前記の意味を有し、R"2及びR"3の一方は前記のよう なZ4又はZ5を無関係に表わし且つ他方は前記のようなS−Z2を表わす。) の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) (ここで、R'1は前記の意味を有し、R'2及びR'3はそれぞれR2及びR3につい て前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されて いてもよい。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I') (ここで、R'1、R'2、R'3及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、或いは ・次式(XVII) (ここで、R'1は前記の意味を有する。) の化合物に酸化反応を行って次式(XVIII) (ここで、R'1は前記の意味を有し、Z6及びZ7の一方又は両方は遊離の又はエ ステル化されたカルボキシ基を表わし、そして適当ならばZ6及びZ7の他方はC N基の意味を保持する。) の化合物を得、式(XVIII)の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させ て次式(I6) (ここで、R'1、Y’、Z6及びZ7は前記の意味を有する。) の化合物を得、 得られた式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(XIV)、(XV)、(I5)、(I6)及び( I')はそれ自体式(I)の化合物であることができ、さらに式(I)の化合物又 はその他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要に応じ て下記の転化反応: (a)酸官能基のエステル化反応、 (b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 (c)エステル官能基のアシル官能基への転化反応、 (d)シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 (e)酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化 反応、 (f)カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 (g)アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基 のアルコキシ官能基への転化反応、 (h)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 (i)ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 (j)カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 (k)ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 (l)アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの 酸化反応、 (m)スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミ ン官能基への転化反応、 (n)オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、 反応(ここで、L1は前記の通りである。)、 (p)酸官能基の次式 の官能基への転化反応、 (q)β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 、 (r)カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応、 (s)ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への 転化反応、 (t)ホルミル基のCH2−CO2alk又はCH=CH−CO2alk(ここで 、alkは1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。)への転化反応 、次いで適当ならば相当する酸への転化反応、 (u)ホルミル基の次式 の基への転化反応、次いで適当ならば次式 の基への転化反応、 (v)R'2及びR'3について前記したような置換されていてもよいアルキル又は 基への転化反応、 当ならばS−Z2基への転化反応(ここで、alk及びZ2は前記の意味を有する 。)、 (x)保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、 (y)無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、 (z)ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とするものであ り、このようにして得られる式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナ ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。 なお、前記した方法において示した反応に従う合成を続ける前に、前記のよう な出発物質並びに中間体物質に対して、ある置換基をその他の置換基へ転化する ために上記のような転化反応を実施できることを認識されたい。 本発明を実施するのに好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で行う ことができる。式(III)の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原 子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わすことができる。前記のような式(II) 、(VIII)、(XVI)、(XV)及び(I4)のイミダゾール化合物{式(XV)及び( I4)の化合物の場合には、WがPを表わすときには、窒素原子を脱保護した後に }と前記のような式(III)の化合物とを縮合させて、それぞれ、前記のような式( IV1)及び式(IX)の化合物(WがY’を表わすとき)、式(I5)及び式(I')の化 合物をそれぞれ得るための反応は、例えばジメチルホルムアミド或いはまたジメ チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジメチルス ルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流温度で又は周囲温度で、好ましくは攪 拌しながら行うことができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム若 しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウ ムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート、ナトリウム 若しくはカリウムt−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。 前記のような式(IV1)の化合物の式(IV2)の化合物へのハロゲン化反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、特に、CH2Cl2中でNBSを使用し又は酢酸中 でBr2を使用することによって行うことができる。 前記のような式(IV2)、(IX)及び(XIII)の化合物は、nBuLi又はEt MgBrのような有機金属化合物とTHFのような溶媒中でほぼ−78℃(nB uLiの場合)の温度で及び周囲温度(EtMgBrの場合)で反応させること によってハロゲン原子上でのハロゲン−金属交換反応に付すことができる。 式(IV2)及び式(XIII)の化合物からそれぞれ式(I1)及び式(XIV)の化合物 へのCO2によるカルボキシル化反応及びDMFによるホルミル化反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、即ちテトラヒドロフラン中で周囲温度で行うこと ができる。 Z1及びZ2は、同一であっても異なっていてもよく、Z1−S−及びZ2−S− がR2及びR3について前記したような相当する意味を表わすようなアルキル、ア ルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により 保護されていてもよい。 L1及びL'1は、同一であっても異なっていてもよく、R"1が前記したR1の意 味から選択される相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリー ル基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよ い。 前記のような式(IV2)又は(XIII)の化合物と前記のような式(VIa)、(VIb)又 は(VIc)の化合物とからそれぞれ相当する前記の式(I1)又は(XIV)の化合物を得 るための反応は、テトラヒドロフラン中で周囲温度でEtMgBrを金属化剤と して使用することによって同等の態様で行うことができる。 式(IV2)及び(XIII)の化合物と式(Va)又は(Vb)の化合物との反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で 行うことができる。 式(IX)の化合物と式(X)、(X')、(XI)、(XII)及び(XII')の化合物 との反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばテトラヒドロフラ ン中で周囲温度で行うことができる。 前記のようなPにより保護された前記のような式(XV)及び式(I4)の化合物 のアミン官能基は、当業者に知られた通常の条件下で遊離化でき、特に、Pが− CH2−O−(CH22−Si(CH33基を表すときは、水素原子はTFA中 で又は弗化物イオンの存在下に遊離化できる。 けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール、エ タノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しく はカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。 式(I2)及び(XV)の化合物のそれぞれ式(I3)及び式(I4)の化合物への還元 又は酸化反応は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。 R'1、R"1、R'2、R"2、R'3及びR"3の意味に従って、式(I1)、(I2)、( I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(XIV)、(IV2)、(XV)及び(I')の化合物は、式( I)の化合物を構成し、又は前記のような反応(a)〜(u)のうちの一つ又は 二つ以上の反応に付すことによって式(I)のその他の化合物に転化することが できる。 この場合に、前記の反応のある種の化合物により保有され得る種々の反応性官 能基は、必要ならば、保護することができる。それらの保護基は、例えば、適当 な保護基により保護できるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミ ノ及びモノアルキルアミノ基である。 反応性官能基の保護の限定的でない下記の例を挙げることができる。 −ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばt−ブチル、トリメチルシリ ル、t−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベン ジル又はアセチルにより保護することができる。 −アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、t−ブトキシカルボニ ル、フタルイミド基又はペプチドの化学から知られるその他の基により保護する ことができる。 −ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケタール若しくはジエチル ケタール、エチレンジオキシケタール又はジエチルチオケタール若しくはエチレ ンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保 護することができる。 −前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で例え ば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下 に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。 −酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはt −ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成され るエステルの形で保護することができる。 式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(IV2)、(XIV)、(XV)及び(I')の化 合物に所望により又は必要に応じて付すことができる反応は、以下に示すように 行うことができる。 (a)前記のような化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対し てエステル化反応を行うことができる。これは当業者に知られた通常の方法によ り行うことができる。 (b)前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望な らば、当業者に知られた通常の条件下に、特に、例えばメタノールのようなアル コール媒体中で苛性ソーダ若しくは苛性カリによる又は塩酸若しくは硫酸による 酸又はアルカリ加水分解によって行うことができる。 つ保護されていてもよいアルキル又はアリール基を表すことができる。)に対す 、水素原子、次の基:アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド 、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル、遊離 の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシから選 択され、これらのアルキル、アルキルチオ及びアリール基は前記のように置換さ れていてもよく且つ保護されていてもよい。)の作用によって行うことができる 。 このような反応は、特に実験の部に記載のように又は当業者に知られた通常の 方法により行われる。 (d)前記のような化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に 知られた通常の条件下に、例えば、硫酸と氷酢酸と水との混合物(これらの三者 の化合物は等割合であるのが好ましい。)のような酸媒体中で又は苛性ソーダ、 エタノール及び水の混合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基 に転化することができる。 (e)酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の 条件に従って、例えばSOCl2に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上 記のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって 行うことができる。 特に、次式 の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でSOCl2の作用 によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式 のアミンを反応させることにより得ることができる。 このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウ エッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。 (f)前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基 は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法によりアルコール官能基に還元す ることができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば 、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ ン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによっ てアルコール官能基に還元することができる。 前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水 素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。 (g)前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望 ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒 中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下 の水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル 官能基に転化することができる。 (h)前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通 常の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マン ガンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアル デヒド又は酸官能基に転化することができる。 (i)及び(j)ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基の ニトリル基への転化反応は、特にR3及びR4のために、当業者に知られた通常の 条件下で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法(Che m.Comm.1971,p.733)によって行われる。 (k)前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知ら れた通常の条件下で、例えば、次の参照文献:コジマ他 J.Organome tllic Chem.33,p.337(1971)に記載のようにして、例 えばナトリウムアジドのような金属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル 官能基に付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる。 (l)前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所 望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はm−クロル過 安息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような 溶媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するス ルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。 スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と 反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。 スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰 の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。 (m)前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基 は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で相当するスルホキシミン官能 基に転化することができる。スルホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を 以下に説明するが、これらに限定されない。 しかして、例えば、N−(アリールスルホニル)スルホキシミンのような化合 物であって、例えば,X’により表わされるアリール基がトルエン基である場合 のものを製造するためには、このスルホキシミンは、例えば、次の文献:C.R .ジョンソン他、J.A.C.S.95,p.4287(1973)に記載のよ うに、相当するスルホキシド,即ち−S(O)CH3に窒化p−トルエンスルホ ニルを好ましくは銅の存在下に作用させることによて得ることができる。 また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献:K.アクタガワ他、J. Org.Chem.49,p.2282(1984)に記載のように、N−トシ ルスルフィルイミン(これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンTの作用に よって製造される。)を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸 化剤により処理することからなる。 (n)オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬に より前記した条件下で行うことができる。 マンガンを使用して行うことができる。 で水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。 (p)酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官 能基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸 クロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、CuC≡Nを作用させて 作用によって次式 の基に転化することによって行うことができる。 (q)β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 は、例えば、塩化メチレン中で例えばN−ブロムスクシンイミド(NBS)を作 用させることによりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応 をトリフルオル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物 中で行うことにより達成することができる。 特に、上記の(c)及び(q)において説明したように、下記の反応図式を示 すことができる。 (これらの化合物において、R'1及びY’は前記の意味を有し、Rは前記のよう に置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表す。) (r)カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の 還流下に行うことができる。 (s)ハロゲン化された基のホルミル基への転化は、特に、溶媒中で有機金属誘 導体、例えば臭化エチルマグネシウムを作用させることにより行うことができる 。 (t)ホルミル基のCH=CH−CO2alk基への転化は、ウイチヒ型反応に より水素化ナトリウムの存在下に適当なホスホニウム塩の縮合によって行うこと ができる。酸への転化は、例えばアルコール媒体中で苛性ソーダのような塩基を 使用する加水分解によって行われる。 (u)ホルミル基の次式 の基への転化は、前記のようなウイチヒ反応により行うことができる。さらに次 式 の基への転化は、触媒、例えば酸化白金の存在下に水素を使用する還元によって 行われる。 (v)ホルミル基のCH2OH基への転化は、エタノール中で周囲温度で還元剤 、例えば水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。CH2Rs基への 転化は、フニッヒ塩基の存在下にアルコール中で塩化メシルを作用させることに よって予め製造した中間体メシレートに適当なRs−SHチオールを作用させる ことによって行うことができる。 (w)S−alk置換基のスルホキシドへの酸化は、例えばm−クロル過安息香 酸の作用によって行うことができる。チオールの転化は、例えばトリフルオル酢 酸無水物の存在下にプメラー反応によって達成される。SH置換基のSZ2基へ の転化は、ハロゲン化誘導体Hal−Z2、例えばヨードシクロヘキサンの作用 により達成できる。 上記の反応は当業者に知られた通常の方法により実施できることを理解された い。 (x)保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の 条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸、ぎ 酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行われる酸加水分解によって或いは接 触水素化によっても行うことができる。 フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。 使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許BF2,499,99 5号に見出される。 (y)前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、 例えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基を使用するけん反応に付 すことができる。 (z)前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、 ラセミ体を分割することによって製造することができる。 このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。 前記の式(I)の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有 する。 前記の式(I)の化合物は、エンドセリン受容体に対する拮抗性を付与されて おり、従って特にエンドセリンの作用効果の抑制剤、特にエンドセリンにより誘 発された血管収縮性及び高血圧作用の抑制剤である。特に、抗虚血作用が顕著で あり、エンドセリンの血管収縮活性は除去される。 また、式(I)の化合物は、全ての種類の細胞のレベルで、特に平滑筋細胞、 ニューロン細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激効果に対抗することが できる。 従って、これらの性質は、それらを治療上使用するのを正当化させ、従って本 発明の主題は、Yが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換 され、随意に前記のようなR2及びR3の意味から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい1個のフェニル基又は1個のベンゾフラニル基を少なくと も含有する前記の式(I)に相当する式(ID)の化合物[この式(ID)の化合物は その全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態に あり得る。]並びに式(ID)の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又 は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。 従って、本発明の主題は、前記の式(IC)及び式(ID)により定義される化合物 [この式(IC)及び式(ID)の化合物はその全ての可能なラセミ又は光学活性形態 にあり得る。]並びに式(IC)及び式(ID)の化合物の製薬上許容できる無機及び 有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。 また、本発明のさらに特定の主題は、次式(IC) [ここで、 R1Cはヒドロキシ、多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状 アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若 しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも 4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基(そ れ自体ヒドロキシ又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状ア ルコキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよく、 R2C及びR3Cは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を 含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカル ボニル基、ホルミル基、並びに (b)次式 −(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bは多くとも10個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基: ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、 キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、トリ フルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミ ジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及びフェニル基から選択される 1個以上の置換基により置換されていてもよく、さらにフェニル基の全てはジオ キソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルケニル基(それら自体カルボキシ基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の基により置換されていてもよく、R11Bは水素原子又は R10Bについて定義した意味を表わす。) の基、 (c)多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、6個 までの炭素原子を含有し且つ1個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール若しく はシクロアルキル基(これらの基はイミダゾール環に直接に又はQ置換基(ここ で、Qは酸素若しくは硫黄原子又は−(CH)n'−、−(CH)n'−S−基(こ よい。)を表わす。)によって結合しており、またこれらの基の全てはハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シク ロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ジオ キソール及びフェニル基から選択される1個以上の基により置換されていてもよ く、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又はアルケニル基(これら自体 は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシにより置換されて いてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。) から選択され、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてR2C及びR3Cの意味から選択される1個以上の置換基により置換さ れていてもよいフェニル基を表わす。] の化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記のような式(ID )の化合物よりなる薬剤にある。 さらに、本発明の特別の主題は、実施例に記載の化合物、特に下記の式: −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボ ン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−5− カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2 ,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 、 −2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸、 −4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)−1−( (6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピ ル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、 −4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、 −4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、並びに −これらの製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加 塩 に相当する式(IC)よりなる薬剤にある。 本発明の主題である薬剤は、例えば、あらゆる血管痙縮の治療に、脳出血後の 治療に、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療に、並びに腎不全の治療に使用する ことができる。また、これらの薬剤は、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療に、血管 形成後の狭窄の再発の予防に、アテローム性動脈硬化症及びある種の形態の高血 圧症、特に肺動脈高血圧症の治療に、並びに喘息の治療に使用することもできる 。 さらに、本発明の主題の薬剤は、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニュー ロン防護剤として使用することができる。 また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有す る製薬組成物まで及ぶ。 上記のような製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若し くは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射に より投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい る製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用 製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これら は通常の方法で調製される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される 補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マ グネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植 物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは 乳化剤、保存剤と配合することができる。 通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成 人について経口投与で1日当たり1〜300mgであってよく、又は静脈内経路 で1日当たり1〜100mgであってよい。 式(II)及び(XVI)のある種の出発化合物は、既知であって、例えばヨーロッ パ特許EP0,168,950に記載のように製造することができる。 式(II)及び(XVI)のその他の出発物質は、特にヨーロッパ特許EP0,46 5,368に記載のように、或いは後記の実験の部、特に実施例1及び3におい え製造することができる。 式(II)及び(XVI)のある種の出発化合物は、市販製品であり、たとえば、式 (II)の下記の物質: −2−メトキシメチルイミダゾール −2−プロピルイミダゾール −2−イソプロピルイミダゾール −2−エチルイミダゾール −2−メチルイミダゾール がそうである。 式(XVI)の市販製品の例は、ヨーロッパ特許EP0,465,368又はEP 0,503,162に記載されている。 また、式(II)及び(XVI)のある種の化合物は、特に、式(II)の化合物から 、例えば、前記の(a)〜(z)の反応の一つ以上を前記のような条件下に行う ことによって製造することもできる。 また、式(XVI)のある種の化合物は、前記の式(II)の化合物を一ハロゲン化 して次式(P1) (ここで、R'1及びPは式(II)の化合物について示した意味を有する。) の化合物となし、式(P1)の化合物を、当業者に知られたハロゲン−金属反応に 従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に、例えば式(XIII)の 化合物から式(XIV)の化合物に至るまでの前記した同じタイプの反応によって、 適当な求電子性化合物と反応させることにより得ることができる。 また、式(XVI)の化合物のいくつかは、下記の反応式 に従って製造することができる。 さらに、式(XVI)の化合物のいくつかは、下記の反応式 に従って製造することができる。 また、式(XVI)の化合物のいくつかは、下記の反応式 に従って製造することができる。 式(VIII)の出発化合物は、市販されており、例えばアルドリッチ社からの 2,4,5−トリブロムイミダゾールであり、又は当業者に知られた通常の方法 により製造することができる。 式(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)及び(IVc)の出発物質は市場で入手でき、特に ・式(Va)又は(XI)の化合物 −sec−ブチルジスルフィド −エチルジスルフィド −イソプロピルジスルフィド −メチルジスルフィド −ベンジルジスルフィド −フェニルジスルフィド −プロピルジスルフィド ・式(Va)又は(XII)の化合物 −メタンチオスルホン酸メチル −ベンゼンチオスルホン酸フェニル ・式(VIa)の化合物 −クロルぎ酸メチル −クロルぎ酸ベンジル −クロルぎ酸イソブチル −クロルぎ酸エチル −クロルぎ酸N−プロピル ・式(VIb)の化合物 −炭酸ジメチル −炭酸ジエチル ・式(VIc)の化合物 −しゅう酸ジ−t−ブチル −しゅう酸ジエチル −しゅう酸ジメチル が挙げられる。 式(X)、(X')及び(XII')の出発化合物は市販製品であって、特に ・式(X)の下記の化合物 −ベンズアルデヒド又はブタナール ・式(X')の下記の化合物 −塩化ベンゾイル又はブチリル ・式(XII')の下記の化合物 −塩化メシル −塩化トシル が挙げられる。 式(III)の化合物のいくつかの製造方法は、特にヨーロッパ特許EP0,46 5,368に記載されている。 また、式(III)の化合物の製造例が文献に記載されており、その例は特に米国 特許第4,880,804号に又は例えば参照文献Chem.and Ind. No.7、1987年7月(ホワード及びコルクホーン)、p.612〜617 に示されている。 特に、塩化6−クロルピペロニルである式(III)の化合物は、ジャンセン社か ら商業的に入手できる。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての式(IV1)、(IV2)、(XI II)、(XIV)及び(XV)(ここで、Y’がジオキソール基により置換され、そし て随意としてR2及びR3の意味から選択される1個以上の置換基により置換され ていてもよいフェニル基を表わし、その随意の反応性官能基は保護基により保護 されていてもよい。)の化合物にある。 従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる 疾患の治療、エンドセリンにより誘発される高血圧症、全ての血管痙縮の治療、 脳出血後、腎不全、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図し た製薬組成物の製造のための前記の式(IC)及び(ID)の化合物の用途にある。 下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するもので はない。例1A :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸エチル例1B :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダ ゾール−4−カルボン酸エチル工程1 :((ブチルカルボニル)アミノ)シアン酢酸エチル 6.71gの2−シアノ−2−アミノ酢酸エチル(F.I.ロジマン、G.シ ャウ、Chem.and Ind.1980,541−542に記載のように得 た。)を100mlの塩化メチレンに導入する。この溶液を0℃にもたらし、4 .24mlのピリジン、次いで6.31mlの酸クロリドを6℃以下の温度で3 0分間で添加する。 次いで、反応媒体を周囲温度に戻す。 トルエンを添加して過剰のピリジンを除去し、次いで200mlの塩化メチレ ンで溶解し、2回水洗し、乾燥する。 得られた固体をイソプロピルエーテル中でペースト状にすることにより精製し 、次いで濾過する。このようにして、8.40gの所期化合物(白色固体)を得 た。Mp=88℃。分析 NMR,H,ppm,CDCl3 0.93(+)J=7 CH 3−CH2−CH2−CH2 1.37(m);1.66(m) CH3−(CH 22 1.37(t)J=7;4.34(m) CO2Et 5.54(d)J=7.5 CH−CO 6.36(wd) NH−CO工程2 :3−アミノ−2−((ブチルカルボニル)アミノ)−3−(((4−メ トキシフェニル)メチル)チオ)プロペン酸エチル 上記の工程1で得た3gの化合物、4mlのp−メトキシベンジルメルカプタ ン、0.2mlのトリエチルアミン及び5mlのエタノールを混合する。 周囲温度で3〜4日間攪拌し、溶媒を蒸留し、残留物をイソプロピルエーテル で溶解し、沈殿を濾過し、次いでイソプロピルエーテルで十分に洗浄する。この ようにして、4.65gの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=120℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NH {3448 =C−NH2 {3458,3411,3360 CO 1665複合 C=C {1611 芳香族 {1592,1513 NH2 {1489 微量分析 工程3:2−ブチル−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸エチル 操作は1.14gの五塩化燐を20mlの塩化メチレンに導入して開始し、反 応媒体を0℃に冷却し、0.73gの4−ジメチルアミノピリジンを7mlの塩 化メチレンに溶解してなる溶液を添加する。次いで、5分間攪拌し、次いで上記 の工程2で得た1gの化合物を10mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液を約 5分間でゆっくりと添加する。 溶離剤としてEA/塩化メチレン10:90混合物を使用してシリカでクロマ トグラフィーした後、686mgの所期化合物を得た。Mp=105℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NH {3435 + {3257 >=O max1672 複素環 {1610 + {1582 芳香族 {1542,1513,1497 OCH3 ほぼ2836工程4 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸エチル、及び 2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール −4−カルボン酸エチル 上記の工程3で得た495mgの化合物、350mgの塩化6−クロルピペロ ニル及び235mgの重炭酸カリウムを14.2mlのジメチルホルムアミドと 周囲温度で混合し、反応媒体を約48時間放置する。 次いで、H2O(塩化アンモニウム)により加水分解し、次いで酢酸エチルで 抽出し、H2O(塩化アンモニウム)により2回、H2Oで2回、次いでH2O( 塩化ナトリウム)で2回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。 溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン(1/4)を使用してシリカカラム で精製した後、557.6mgの例1Aの所期化合物及び60.0mgの例1B の所期化合物を得た。分析 1)例1Aの化合物 白色固体 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1689 芳香族 {1611 + {1583 複素芳香族 {1513,1503 2)例1Bの化合物 油状物 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1708 複素環 {1610 + {1584 芳香族 {1512,1506,1484例2 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸 536mgの例1Aの化合物、次いで1.04mlの2N苛性ソーダ液及び1 0mlのテトラヒドロフランを10.4mlのエタノールに導入し、全体を60 ℃で12時間加熱する。 次いで、10mlの水(蒸留)を添加し、真空蒸発を行ってテトラヒドロフラ ン及びエタノールを除去し、20mlの水(蒸留)を添加し、この懸濁液を十分 に攪拌し、2.08mlの塩酸(1N)を滴下し、次いで反応媒体を周囲温度で 攪拌しながら1時間、次いで超音波の下で30分間、そして60℃で攪拌しなが ら1時間放置する。 周囲温度に冷却した後、濾過し、次いで蒸留水で洗浄し(3×15ml)、4 60mgの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=158℃。分析 IR,ヌジョール,cm-1 >=O 1649 芳香族 {1615 + {1589 複素環 {1514,1502,1482 微量分析 例3A:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸エチル例3B :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −4−カルボン酸エチル工程1 :3−アミノ−2−((ブチルカルボニル)アミノ)−3−((4−メト キシフェニル)チオ)プロペン酸エチル 例1の工程1で得た1gの化合物、10mlの100%エタノール、0.06 5cm3のトリエチルアミン及び1.72mlの4−メトキシチオフェノールを 混合する。 周囲温度で3時間攪拌する。反応媒体を乾固させ、10mlのイソプロピルエ ーテルで溶解し、30分間攪拌し、分離し、次いでイソプロピルエーテルですす ぐ。1.52gの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=122℃。分析 微量分析 IRスペクトル,CHCl3(cm-1) =C−NH {3470 =C−NH2 {3415,3370,3290 >C=O {1660 NH2 {1593 +アミドII {1585 +芳香族 {1570 +C=C {1492 UVスペクトル,エタノール中 Max 235nm ε=13900 Max 290nm ε=28800工程2 :2−ブチル−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸エチル 1.75gの五塩化燐及び87.5mlの塩化メチレン/NK20を混合し、こ の混合物を−70℃に冷却し、次いで1.127gの4−ジメチルアミノピリジ ンを11.27mlの塩化メチレン/NK20に溶解してなる溶液を5分間で添加 する。 −70℃で10分間攪拌し、次いで上記の工程1で得た1.48gの化合物を 14.8mlの塩化メチレン/NK20に溶解してなる溶液を5分間で添加する。 反応媒体を周囲温度に戻し、16時間攪拌する。100mlの炭酸水素ナトリ ウム飽和溶液を添加することにより加水分解を行い、次いで30分間攪拌し、デ カンテーションし、50mlの塩化メチレンで3回再抽出し、50mlの水で洗 浄し、乾燥する。塩化メチレン−酢酸エチル(8/2)を使用してシリカでクロ マトグラフィーした後、1gの所期化合物(クリーム色固体)を得た。Mp=ほ ぼ96℃。分析 微量分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NH+会合 3433 複合C=O 1688 複素環 {1593 + {1572 +芳香族 {1543,1519,1494 UVスペクトル ・エタノール(+塩化メチレン)中 Infl 233nm ε=13100 Max 251nm ε=13800 Max 288nm ε= 8800 Infl 225nm ・エタノール−HCl(0.1N)中 Max 242nm ε=16200 Max 273nm ε= 8700 Infl 325nm工程3 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸エチル、及び 2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−4− カルボン酸エチル 上記の工程2で得た1.6gの化合物、24mlのジメチルホルムアミド、 0.79gの重炭酸ナトリウム及び1.14gの塩化6−クロルピペロニルから 出発して、例1におけるように操作を行い、周囲温度で48時間放置する。 溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル95−5を使用してシリカカラムでク ロマトグラフィーした後、1.24gの例3の所期化合物(粉末)(Mp=10 0℃)及び1.14gの例3Bの所期化合物(油状物)を得た。 1)例3Aの化合物 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1691 複素環 {1627,1594 + {1575 芳香族 {1505,1494,1483 2)例3Bの化合物 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1713 複素環 {1593,1575 + {1505 芳香族 {1494例4 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 0.35gの例3Aの化合物、3mlのエタノール及び1mlのメタノールか ら出発して、例2におけるように操作を行い、次いで0.2mlの2N苛性ソー ダ液を周囲温度で導入する。 反応媒体を周囲温度で14時間放置し、乾固させ、10mlの水、次いで0. 62mlの2N塩酸により溶解させる。 このようにして290mgの所期化合物を得た。Mp=186℃。分析 IR,ヌジョール(cm-1) 一般吸収 OH/NH −C=O 1685 複素環 {1590,1570 + {1502(F) 芳香族 {1490(cp),1480(F) UVスペクトル ・エタノール中 Max 232nm ε=18100 Max 291nm ε=16500 ・酢酸−NaOH(N10)中 Max 241nm ε=18900 Max 285nm ε=11500 微量分析 例5:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルフィニル)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸エチル 0.4gの例3Aの化合物、4mlの塩化メチレン/NK20を導入し、そして 0.174gの85%m−クロル過安息香酸を1.7cm3の塩化メチレン/N K20に溶解してなる溶液を0℃で滴下する。 この混合物を周囲温度に上昇させ、4時間攪拌し続け、次いでさらに0.03 gのm−クロル過安息香酸の塩化メチレン溶液を添加する。 反応媒体を16時間攪拌し、次いで50cm3の水中に注ぎ、2mlの重炭酸 ナトリウム飽和溶液を添加することによりpH6〜7となし、50mlの塩化メ チレンにより3回抽出する。 抽出物を乾燥し、濾過し、乾固させる。溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチ ル80/20を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーして精製した後、0 .37gの所期化合物(油状物)を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) >=O 1711 複素環 {1595,1579 + {1528 芳香族 {1505,1495例6 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルフィニル)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸 350mgの例5の化合物を3.5mlのエタノールに導入して開始すること により例2におけるように操作を行う。次いで、0.438mlの2N苛性ソー ダ液を導入し、反応媒体を周囲温度で4時間攪拌下に放置する。これを乾固させ 、油状残留物を5mlの水で溶解させ、濾過し、0.44mlの2N塩酸を添加 し、全体を半時間攪拌する。濾過し、水洗し、乾燥した後、287mgの所期化 合物を得た。Mp=90℃。分析 IR,ヌジョール(cm-1) 一般吸収 NH/OH >C=O 1708 複素環 {1595,1580 + {1505 芳香族 {1496 S→O 1035 UVスペクトル ・エタノール中 Max 240nm ε=21000 Infl 260;280;295nm 微量分析 例7:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール− 4−カルボン酸 0.250gの例3Bの化合物を2.5mlのエタノール(10容)に導入す ることにより開始し、例2におけるように操作を行う。 0.35mlの2N苛性ソーダ液を導入し、全体を周囲温度で14時間攪拌し ながら放置する。 反応媒体を乾固させ、残留物を6mlの水で溶解させ、次いで0.35mlの 2N塩酸を攪拌しながら添加する。 このようにして、207mgの所期化合物を得た。Mp=82℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) 一般吸収 OH/NH >C=O 1700 複素環 {1595,1575 + {1525 芳香族 {1505,1494 微量分析 例8:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾ ール−4−カルボン酸 例1Bの化合物から出発して例7におけるように操作を行い、これによって所 期化合物を得た。例9 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸エチル 0.44gの例3Aの化合物を4.4mlの塩化メチレンに導入し、0.39 7gの85%m−クロル過安息香酸と2mlの塩化メチレンとの溶液を周囲温度 で滴下する。 反応媒体を周囲温度で16時間攪拌し、50mlに水に注ぎ、重炭酸ナトリウ ム飽和溶液を添加して約6〜7のpHとなし、50mlの塩化メチレンにより3 回抽出し、次いで乾燥し、濾過し、乾固させる。 溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル95:5を使用してシリカカラムでク ロマトグラフィーすることにより精製した後、380mgの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) >=O 1714 −SO2− {1330,1149 芳香族 {1597 + {1580 複素環 {1506,1499,1485例10 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸 0.35gの例9の化合物、3.5mlのエタノール及び0.43mlの2N 苛性ソーダ液から出発して、例2におけるように操作を行う。 反応媒体を周囲温度で3時間攪拌しながら放置し、乾固させ、残留物を5ml の水で溶解させ、0.44mlの2N塩酸を添加し、次いで全体を2時間攪拌し 、次いで濾過し、水洗する。 このようにして280mgの所期化合物(粉末)を得た。Mp=154℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) >C=O 1730 芳香族 {1598,1581 + {1507 複素芳香族 {1500 UVスペクトル ・エタノール−塩酸(N/10)中 Max 245nm ε=19800 Infl 257;270:294nm ・エタノール−苛性ソーダ(N/10)中 Max 253nm ε=19800 Max 292nm ε= 4200 Infl 270nm 微量分析 例11:1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4,5−トリブロム−1H−イミダゾール 25gの2,4,5−トリブロムイミダゾールを500mlのジメチルホルム アミドに導入し、4.3gの水素化ナトリウムを添加する。周囲温度で10分間 攪拌し続ける。次いで、18.4gの塩化6−クロルピペロニルを反応媒体に添 加し、次いで25gの沃化ナトリウムを添加し、周囲温度で15分間攪拌する。 最後に反応媒体を3lの水に注ぎ入れ、分離し、次いで十分に水洗し、続けて 250mlのエタノール、次いで250mlのイソプロパノールで、最後に25 0mlのイソプロピルエーテルで洗浄する。 乾燥した後、31.5gの所期化合物(クリーム色固体)を回収した。Mp= 225℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 複素環+芳香族 1624−1506−1497−1485工程2 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4,5−ジブロム−2−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール 上記の工程1で得た4.73gの化合物を100mlの塩化メチレン/硫酸エ ーテル混合物(20/80)に導入し、これに3.5mlの臭化エチルマグネシ ウムを滴下し、全体を周囲温度で30分間攪拌し続ける。 次いで、得られた反応媒体に2.9gのベンゼンチオスルホン酸フェニルを導 入する。周囲温度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し 、次いで乾燥した後、クリーム色固体を回収し、これを50mlのエタノール中 でペースト状にすることによって精製する。このようにして、3.35gの所期 化合物を得た。Mp=165℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) 複素環+芳香族 1585−1508−1484 微量分析 工程3:4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ アルデヒド 上記の工程2で得た6.4gの化合物を100mlのテトラヒドロフランに導 入し、9.3mlの臭化エチルマグネシウムを滴下する。全体を周囲温度で30 分間攪拌し続ける。 次いで、得られた反応媒体に5等量のジメチルホルムアミドを導入する。 周囲温度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し 、次いで乾燥した後、褐色固体を回収した。これを溶離剤として塩化メチレンを 使用してシリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。5gの所期化 合物を得た。Mp=155℃。その500mgを25mlのエタノールから再結 晶する。分離し、次いで乾燥した後、420mgの所期化合物(白色固体)を回 収した。Mp=155℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1669 芳香族+複素原子 1627−1580−1505−1485 微量分析 工程4:1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド 620mgの50%油中水素化ナトリウムを50mlのテトラヒドロフランに 導入し、これに1.8mlのメトキシベンゼンメタンチオールをゆっくりと添加 する。周囲温度で15分間攪拌し続ける。 このようにして得られたチオレートに、上記の工程3で得られた3.8gの化 合物を25mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これらの 条件下で2時間30分攪拌し続ける。 最後に反応媒体を0.1N苛性ソーダ液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、十 分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色樹脂状物を回収した。これを溶離剤として 塩化メチレン80/シクロヘキサン20、次いで塩化メチレン+20%酢酸エチ ルを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 二つの画分、1.98gの所期化合物B及び同じ条件下で形成される1.97 gの第二の化合物A(Mp=135℃):1−((6−クロル−1,3−ベンゾ ジオキソール−5−イル)メチル)−4−(((4−メトキシフェニル)メチル )チオ)−2−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデ ヒドを回収した。化合物Aの分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1660 芳香族+複素環 1611−1580−1513−1505−1485 微量分析 化合物Bの分析 IR,CHCl3(cm-1) フェニルSの不存在 C=O 1655 芳香族+複素環 1612−1585−1512−1508−1485例12 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸メチル 1gの例11の化合物を塩化メチレン/メタノール混合物(50ml/100 ml)に導入し、次いで5gの酸化マンガン、500mgのシアン化ナトリウム 及び200μlの酢酸を続けて添加する。次いで、周囲温度で72時間攪拌する 。 分離し、次いで塩化メチレンで洗浄し、濃縮し、溶離剤として塩化メチレン+ 20%酢酸エチルを使用してシリカで精製する。 このようにして、750mgの所期化合物(樹脂)を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) エステル 1696−1436 芳香族+複素環 1611−1580−1513−1505−1484例13 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸 例2におけるように操作を行う。580mgの例12の化合物をエタノール/ テトラヒドロフラン混合物(20ml/60ml)に導入し、これに20mlの 1N苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度で48時間攪拌する。 反応媒体を2N塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水 洗し、次いで乾燥し、溶離剤として塩化メチレン+5%メタノールを使用してシ リカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 再び50mlの沸騰エタノール中でペースト状にし、20mlの酢酸エチルで 洗浄し、次いで乾燥することにより精製を行い、350mgの所期化合物(白色 固体)を回収した。Mp=210℃。分析 IR,ヌジヨール(cm-1) 複合吸収 OH/NH −C=O 1648 複素環+芳香族 1613−1585−1513−1502 微量分析 例14:4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ アルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチ ル)−4,5−ジブロム−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾール 例11の工程1で得られた5gの化合物を100mlのテトラヒドロフランに 導入する。 この溶液を−78℃に冷却し、次いでこれに7.8mlのメチルリチウムをゆ っくりと添加する。この温度で10分間攪拌し、次いで4mlのジプロピルジス ルフィドを添加する。2時間30分攪拌し続ける(周囲温度で)。 反応媒体を希苛性ソーダ液の添加により加水分解し、100mlのエタノール を添加し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで150mlのエタノールで洗浄 する。 このようにして、1.8gの所期化合物(クリーム色固体)を得た。Mp=1 16℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) 共役系 1627−1506−1484工程2 :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルホキサ アルデヒド 上記の工程1で得た2.1gの化合物を30mlのテトラヒドロフランに導入 し、10mlの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で15 分間攪拌する。 次いで、反応媒体に2mlのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で2 時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗 し、乾燥し、20mlのエタノールで2回ペースト状にすることにより精製する 。 このよつにして、1.4gの所期化合物を得た。Mp=145℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1663 芳香族+複素環 1627−1505−1484例15 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 240mgの50%油中水素化ナトリウムを50mlのテトラヒドロフランに 導入し、0.6mlのp−メトキシフェニルチオールをゆっくりと添加し、周囲 温度で15分間攪拌する。 次いで、このように形成されたチオレートに、1.4gの例14の化合物を2 0mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入し、2時間攪拌する。次 いで、反応媒体を0.1N苛性ソーダ液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次い で水洗し、乾燥し、溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラ フィーすることにより精製する。このようにして1.32gの所期化合物を得た 。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1657 芳香族+複素環 1593−1570−1505−1494−1484 そのS−Φ−OCH3 例16 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸メチル 例12におけるように操作を行う。1.26gの例15の化合物を塩化メチレ ン/メタノール混合物(20ml/100ml)に導入し、6gの酸化マンガン 、600mgのシアン化ナトリウム及び300μlの酢酸を続けて添加する。 次いで、周囲温度で24時間攪拌し続ける。 このようにして、1.1gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) エステル 1697−1436 芳香族+複素環 1593−1575−1505−1494−1484例17 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸 例13におけるように操作を行う。1gの例16の化合物をエタノール/テト ラヒドロフラン混合物(20ml/20ml)に導入し、これに25mlの1N 苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で48時間攪拌する。 このようにして、270mgの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=164 ℃。分析 IR,ヌジョール(cm-1) −C=O 1650 芳香族+複素原子 1592−1573−1508−1489 微量分析 例18:1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ブロム−2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−メチル−1H−イミダゾール 12.3gの2−メチル−1H−イミダゾール、7.92gの50%油中水素 化ナトリウム、150mgのN−ジメチルホルムアミド及び33.8gの塩化6 −クロルピペロニルから出発して、例11の工程1におけるように操作を行う。 所期の化合物を得た。これは単離せずに次の工程に使用する。工程2 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4,5−ジブロム−2−メチル−1H−イミダゾール 上記の工程1で得た粗生成物を、58.7gのN−ブロムスクシンイミドを2 00mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液に還流させながら導入する。 このようにして、16.33g緒所期化合物を得た。Mp=185℃。工程3 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ブロム−2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 上記の工程2で得た15gの化合物を300mlのテトラヒドロフランに溶解 し、73.4mlの臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液及び28 .4mlのN−ジメチルホルムアミドを使用して、例11の工程3におけるよう に操作を行う。 このようにして、9.8gの所期化合物を得た。Mp=141℃。例19 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−メチル−1H−イミダゾール −5−カルボキサアルデヒド 3gの例18の化合物をテトラヒドロフランに導入し、765mgの50%油 中水素化ナトリウム及び1.96mlの4−メトキシチオフェノールから出発し て、例11の工程4におけるように操作を行う。 このようにして、3.08gの所期化合物(非晶質)を得た。例20 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−メチル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸メチル 1gの例19の化合物、5gの酸化マンガン、500mgのシアン化ナトリウ ム、300μlの酢酸、100cm3のメタノール及び20cm3の塩化メチレン から出発して、例12におけるように操作を行う。 このようにして、410mgの所期化合物を得た。Mp=152℃。例21 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−メチル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 740mgの例12の化合物、25mlの1N苛性ソーダ液及び25mlのエ タノールから出発して、例13におけるように操作を行う。 このようにして521mgお所期化合物を得た。Mp=200〜210℃。例22 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−2−メチル−1H−イ ミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 3gの例18の化合物、564mgの50%油中水素化ナトリウム及び1.6 3mlの4−メトキシベンジルメルカプタンをテトラヒドロフランに導入し、例 11の工程4におけるように操作を行う。 このようにして、1.28gの所期化合物(非晶質)を得た。例23 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−2−メチル−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸メチル 1.1gの例22の化合物、7gの酸化マンガン、700mgのシアン化ナト リウム、400μlの酢酸、100mlのメタノール及び20mlの塩化メチレ ンから出発して、例12におけるように操作を行う。 このようにして、652mgの所期化合物を得た。Mp=169℃。例24 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−2−メチル−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸 489mgの例23の化合物、25mlの1N苛性ソーダ液、25mlのエタ ノール及び40mlのテトラヒドロフランから出発して、例13におけるように 操作を行う。 このようにして、310mgの所期化合物を得た。Mp=190℃。例25 :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチ ル)−4,5−ジブロム−α−フェニル−1H−イミダゾール−2−メタノール 例11の工程1で得た9.5gの化合物を塩化メチレン/硫酸エーテル混合物 (100ml/350ml)に導入し、7.3mlの臭化エチルマグネシウムを 滴下する。全体を周囲温度で20分間攪拌する。 次いで、得られた反応媒体に10mlのベンズアルデヒドを導入する。 周囲温度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗 し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を回収し、これを50mlのエタノール 中でペースト状にすることにより精製する。 このようにして、5.34gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) −OH 3603+一般吸収 芳香族+複素原子 1627−1603−1505−1484工程2 :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド 上記の工程1で得た5.3gの化合物を100mlのテトラヒドロフランに導 入し、11mlの臭化エチルマグネシウムを滴下する。混合物を周囲温度で15 分間攪拌する。 次いで得られた反応媒体に5mlのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温 度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗 し、次いで乾燥した後、褐色固体を回収した。これを溶離剤として塩化メチレン を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 このようにして2.067gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1674 −OH 3596複合 芳香族+複素環 1628−1602−1505−1485例26 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 例11の工程4におけるように操作を行う。390mgの50%油中水素化ナ トリウムを50mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、これに1mlのメトキシ ベンゼンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で15分間攪拌する。 次いで、このように形成されたチオレートに、例25で得た2.6gの化合物 を25mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入する。これらの条件 下で2時間攪拌し続ける。 このようにして、2.15gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1667 −OH 3598会合 芳香族+複素環 1593−1574−1505−1494−1484例27 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル工程1 :2−ベンゾイル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール− 5−イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸メチル 例12におけるように操作を行う。例26で得た2.15gの化合物を200 mlのメタノールに導入し、次いで11gの酸化マンガン、1.1gのシアン化 ナトリウム及び700μlの酢酸を続けて添加する。周囲温度で48時間攪拌す る。 例12におけるように処理して、1.32gの所期化合物を得た。Mp=16 6℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) OHの不存在 C=O 1716−1653 芳香族+複素環 1597−1579−1508−1495工程2 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル 上記の工程1で得た820mgの化合物を200mlのエタノールに加えてな る懸濁液に65mgの水素化硼素ナトリウムを添加し、全体を周囲温度で2時間 放置する。次いで、氷を添加し、反応媒体を周囲温度で30分間放置し、次いで 200mlの水を添加し、濾過し、水洗し、エタノールで洗浄し、乾燥する。こ のようにして、770mgの所期化合物を得た。Mp=193℃。例28 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例13におけるように操作を行う。760mgの例27の化合物を酢酸(50 ml)とテトラヒドロフラン(50ml)との混合物に導入し、これに20ml の1N苛性ソーダ液を添加し、全体を周囲温度で48時間放置する。 このようにして、660mgの所期化合物を得た。Mp=130℃。例29 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソラ ン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド工程A :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4,5−ジブロム−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−イミ ダゾール 例11におけるようにして得た20gの化合物を200mlのジクロルメタン 及び500mlのエーテルに溶解してなる溶液に15.6mlの3M臭化エチル マグネシウムのエーテル溶液を添加し、全体を周囲温度で20分間攪拌する。2 00mlの1N塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し 、溶媒を蒸発させる。得れらた中間体アルデヒドを200mlのトルエンで溶解 させ、20mlのエチレングリコールを添加し、16時間加熱還流する。溶媒を 蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶解させ、酢酸エチルで抽出 し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をイソプロピル エーテル中でペースト状にし、次いで濾過し、減圧乾燥し、13.5gの所期化 合物を集めた。Mp=188℃。工程B :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−イミダゾー ル−5−カルボキサアルデヒド 上記の工程Aで得た10gの化合物を200mlのテトラヒドロフランに導入 し、10mlの3M臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液を滴下する。反応媒 体を周囲温度で20分間攪拌する。次いで、得られた反応媒体に10mlのジメ チルホルムアミドを添加し、周囲温度で2時間攪拌する。反応媒体を200ml の希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し 、乾燥し、イソプロピルエーテルでペースト状にした後、7.6gの所期化合物 を回収した。これはそのまま次の工程に使用する。工程C :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソラ ン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 3.15mlの3,4−ジメトキシチオフェノールを200mlのジメチルホ ルムアミドに溶解してなる溶液に1.1gの水素化ナトリウムを添加し、全体を 周囲温度で20分間攪拌する。上記の工程Bで得た7.6gの化合物を添加し、 周囲温度で16時間攪拌し続け、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を200ml の塩化アンモニウム飽和水溶液で溶解させ、ジクロルメタンで抽出する。有機相 を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし 、濾過し、5.2gの所期化合物を得た。Mp=149℃。例30 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソ ラン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル 5.05gの例29の化合物を塩化メチレン/メタノール(100ml/50 0ml)に導入し、次いで22gの酸化マンガン、2.2gのシアン化ナトリウ ム及び1.5mlの酢酸を続けて添加し、次いで全体を周囲温度で72時間攪拌 する。濾過した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカでクロマ トグラフィーした後、4.1gの所期化合物を得た。Mp=170℃。例31 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソラ ン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例30で得た1gの化合物を100mlのエタノールに導入し、50mlの2 N苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で16時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発さ せ、残留物を氷冷水混合物で溶解させ、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出 し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。650mgの所期化合物を回収 した。Mp=155℃。 適当な化合物から出発して、例29〜31に記載のように操作し、下記の例の 化合物を製造した。例32 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 Mp=174.5℃。例33 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(1−メチルエチル)−1H −イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=179℃。例34 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミ ダゾール−5−カルボン酸 Mp=175℃。例35 :4−(ブチルチオ)−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソー ル−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=151.8℃。例36 :4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−1−((6−クロル−1, 3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−(1−メチルエチル)−1 H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=203℃。例37 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(1−メチルエチル)−4−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 Rf=0.2(CH2Cl2−CH3OH95−5)。例38 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1−ヒドロキシ−1 −メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のカリウム塩 上記のようにして得たカルボン酸を熱イソプロパノールに溶解し、次いで苛性 カリのイソプロパノール溶液を塩基性pHが得られるまで滴下する。周囲温度で 4時間攪拌した後、沈殿を分離し、次いでイソプロパノール、イソプロピルエー テルで洗浄し、乾燥し、所期化合物を得た。 Rf=0.70(AcOEt)。 適当な化合物から出発して、例4におけるように操作し、下記の例の化合物を 製造した。例39 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=177℃。例40 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−エチル−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 Mp=172℃。例41 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(メチルチオ)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン 酸 Mp=196℃。例42 :4−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)チオ)−1−((6 −クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル− 1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=203℃。例43 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−プロピル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸エチル 2.54gの2−プロピル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸エチ ル(Bio.Org.Med.Chem.Letters Vol.4,No. 1,p.177〜182(1994)に記載のように製造)を50mlのジメチ ルホルムアミドに溶解し、2.5gの炭酸カリウム、2.5gの塩化6−クロル ピペロニル、次いで2.5gの沃化ナトリウムを添加する。得られた懸濁液を8 0℃で1時間加熱し、反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次 いで水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶 離剤:CH2Cl2−AcOEt80−20)し、4.4gの所期化合物を得た。 Rf=0.36(CH2Cl2−AcOEt80−20)。例44 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ホルミル−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 例43で得た3.3gの化合物を40mlのテトラヒドロフラン中で−78℃ に冷却し、6.5mlの水素化ジイソブチルアルミニウムを添加し、全体を2時 間攪拌する。反応媒体を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで 抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラ フィー(溶離剤:CH2Cl2−AcOEt80−20)し、2.8gの所期化合 物を得た。Mp=105℃。例45 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(ヒドロキシメチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カ ルボン酸エチル 例44で得た2.1gのアルデヒドを100mlのエタノールに溶解し、21 0mgの水素化硼素ナトリウムを添加する。周囲温度で15分間攪拌し、酢酸を 添加して過剰の還元剤を分解し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解させ 、水酸化アンモニウムを使用してアルカリ性にし、沈殿を分離し、水洗し、減圧 下に60℃で乾燥し、1.88gの所期化合物を得た。Mp=114℃。例46 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(ヒドロキシメチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸 例45で得た500mgの化合物を25mlのエタノールと25mlの苛性ソ ーダ液に溶解する。周囲温度で16時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物 を水で溶解させ、次いで濾過し、2N塩酸を添加して酸性化し、沈殿を分離し、 水洗し、エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥し、380mgの所期化合物を得た 。Mp=240℃。 例44で得たアルデヒドから出発して、例46におけるように操作を行って、 下記の化合物を得た。例47 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ホルミル−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸例48 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸エチル工程A :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸エチル 例39の化合物から出発して得た10gのエチルエステルを500mlのジク ロルメタンに溶解し、その溶液を0℃に冷却し、6.6gのm−クロル過安息香 酸を添加し、次いで2時間30分攪拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム溶液に より洗浄し、ジクロルメチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧 下に蒸発させる。12gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー する(溶離剤:酢酸エチル−シクロヘキサン7−3、次いでジクロルメタン−メ タノール85−15)。8.49gの所期化合物を得た。Mp=103℃。工程B :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(メルカプト)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エ チル 上記の工程Aで得た1gの化合物を20mlのジクロルメタンに溶解し、0. 66mlのトリフルオル酢酸無水物を添加する。30分間攪拌し、溶媒を減圧下 に蒸発させ、残留物を10mlのメタノールと4mlのトリエチルアミンにより 溶解させ、周囲温度で30分間攪拌し続け、次いでクロロホルムで抽出し、有機 相を塩化アンモニウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ せる。得られた粗生成物をエーテルから再結晶して490mgの所期化合物を得 た。Mp=114℃。工程C :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸エチル 工程Bで得た950mgの化合物を20mlのジメチルホルムアミド中に含有 する溶液に125mgの水素化ナトリウムを添加する。次いで、0.33mlの ヨードシクロヘキサンを添加し、周囲温度で3時間攪拌する。20mlの塩化ア ンモニウム飽和水溶液を添加し、ジクロルメタンで抽出し、次いで水洗し、乾燥 し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2 Cl2)した後、850mgの所期化合物を得た。 Rf=0.43(CH2Cl2)。例49 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸 例48で得た800mgの化合物を50mlの2N苛性ソーダ液及び50ml のエタノールと混合し、テトラヒドロフランを完全な溶解が得られるまで添加す る。周囲温度で48時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、溶液を2N塩酸 を使用してpH1まで酸性化し、生成した沈殿を分離し、水洗し、40℃で減圧 下に乾燥し、メタノールから再結晶した後に317mgの所期化合物を得た。 Mp=257℃。 適当な化合物から出発して、例49に記載のように操作して、下記の例の化合 物を製造した。例50 :2−ブチル−4−((2−カルボキシエテニル)チオ)−1−((6− クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 Mp=212℃。例51 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((1−メチルエチル)チオ)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸 Mp=160℃。例52 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−ヒドロキシブチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 Mp=135℃。例53 :2−ブチル−4−((カルボキシメチル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸 Mp=165.8℃。例54 :2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6− クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 Mp=140℃。例55 :(E)3−(1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(((4−メトキシフェニル)チオ)プロピル−1H−イ ミダゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル 1.01gのホスホン酸トリエチル、15mlのテトラヒドロフラン及び17 2.8mgの水素化ナトリウムを周囲温度で5分間攪拌する。次いで、例32の 化合物の合成中に得られた1gのアルデヒドを30mlのテトラヒドロフランに 溶解してなる溶液を添加し、30分間攪拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、 残留物を酢酸エチルで溶解させ、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生 成物を40℃でイソプロピルエーテルから再結晶する。1.16gの所期化合物 を得た。Mp=167.8℃。例56 :(E)3−(1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)プロピル−1H−イミ ダゾール−5−イル)−2−プロペン酸 例55で得た850mgの化合物、40mlの2苛性ソーダ液及び40mlの エタノールから出発して、例49におけるように操作を行い、反応媒体6時間攪 拌しながら放置する。イソプロピルエーテルから再結晶した後、745mgの所 期化合物を得た。Mp=180.8℃。例57 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−酢酸メチル工程A :(cis,trans)1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソ ール−5−イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−5−(2 −メチルスルフィニル)−2−(メチルチオ)エテニル)−2−プロピル−1H −イミダゾール 279mgのメチル・メチルスルフィニルメチルスルホキシドと14mgの苛 性ソーダを混合し、混合物を70℃で30分間攪拌し、例32の化合物の合成中 に得られた500mgのアルデヒドを少量づつ添加する。70℃で2時間攪拌し 続け、塩化メチレンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ 、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2−ACOEt4− 1)し、617mgの所期化合物を得た。工程B :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−酢酸メチル 1.02mlの塩化アセチルを4.1mlのメタノール中で15分間攪拌し、 工程Aで得た380mgの化合物を2mlのメタノールに溶解してなる溶液にゆ っくりと添加する。反応媒体を塩酸の添加により酸性化し、周囲温度で16時間 攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和する。ジクロルメタンで 抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでク ロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2−ACOEt95−5)し、290mg の所期化合物を得た。 Rf=0.66(溶離剤:CH2Cl2−ACOEt4−1)。例58 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−酢酸 上記の例で得た290mgの化合物、10cm3の2N水酸化ナトリウム水溶 液及び10cm3のメタノールを使用して、例49におけるように操作を行う。 酢酸エチルから再結晶した後、193mgの所期化合物を得た。 Mp=187℃。例59 :(E)1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(2−フェニルエテニル)−2−プロピル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸エチル 1.2gの塩化ベンジルトリフェニルホスホニウムを30mlのテトラヒドロ フラン中に含有する懸濁液に150mgの水素化ナトリウムを添加する。30分 間攪拌し、反応媒体を+10℃に冷却し、例44で得た1gのアルデヒドのテト ラヒドロフラン溶液を添加し、周囲温度で2時間攪拌し、次いで濾過し、有機相 をテトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロ マトグラフィーする(溶離剤:CH2Cl2−AcOEt80−20)。920m gの所期化合物を得た。Mp=161℃。例60 :(E)1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(2−フェニルエテニル)−2−プロピル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 例59で得た400mgの化合物を50mlのエタノール、50mlのテトラ ヒドロフラン及び10mlの2N苛性ソーダ液に溶解してなる溶液を周囲温度で 16時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解し、濾過し、次い で2N塩酸を添加して酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、次いでエタノールで洗 浄し、50℃で減圧下に乾燥し、250mgの所期化合物を回収した。Mp=2 30℃。例61 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(2−フェニルエチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カ ルボン酸 例58で得た490mgの化合物を50mlのエタノールと50mlの酢酸エ チルとの混合物に溶解し、50mgの酸化白金を添加し、全体を200gの圧力 下に水素化する。次いで、触媒を分離し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリ カでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2−AcOEt95−5)し、32 0mgの1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(2−フェニルエチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カ ルボン酸エチル(Rf=0.22(CH2Cl2−AcOEt95−5))及 び80mgの完全に還元された生成物である1−((6−クロル−1,3−ベン ゾジオキソール−5−イル)メチル)−4−(2−シクロヘキシルエチル)−2 −プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル(Rf=0.35)を 得た。 300mgの部分的に還元された異性体を40mlのエタノールに溶解し、5 mlの2N苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で16時間攪拌し、次いで2N塩酸 の添加により酸性化し、溶媒を減圧下に除去し、沈殿を分離し、水洗し、60℃ で減圧下に乾燥し、イソプロピルエーテル中でペースト状にした後、240mg の所期化合物を得た。Mp=240℃。 適当な化合物から出発し、例59及び60に記載のように操作することによっ て、下記の例のエステル及び酸を製造した。例62 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 Mp=ほぼ150℃。例63 :4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)− 1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2− プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 例45で得た500mgの化合物を50mlのジクロルメタンに溶解し、0. 8mlのN−エチルジイソプロピルアミンを添加する。反応媒体を0℃に冷却し 、0.15mlの塩化メシルをゆっくりと添加し、1時間攪拌し、360mgの 4−(2−カルボキシエチル)フェニルチオールを添加し、2時間攪拌し続け、 次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラ フィーする(溶離剤:CH2Cl2−CH3OH95−5)し、570mgの所期 化合物を得た。Mp=174℃。例64 :4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)− 1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2− プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例63で得た540mgの化合物を20mlのエタノール及び10mlの2N 苛性ソーダ液に溶解し、この溶液を周囲温度で5時間攪拌する。溶媒を減圧下に 除去し、水性相を濾過し、これを酢酸により酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、 50℃で減圧下に乾燥する。残留物をイソプロピルエーテルで溶解させ、乾燥し 、420mgの所期化合物を得た。Mp=171℃。 適当な化合物から出発し、例63及び64に記載のように操作することによっ て、下記の例のエステル及び酸を製造した。例65 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)メチル)−2−プロピル− 1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=215℃。例66 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−(1−メチルエチル)フェニル)チオ)メチル)−2−プロ ピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=230℃。例67 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−モルホリニル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 Mp=104℃。例68 :1−((6−クロル−7−(1,2−ジオキソ−2−エトキシエチル) −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4−((3,4−ジメト キシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例34で得た350mgの化合物を30mlのテトラヒドロフランに溶解し、 溶液を−78℃に冷却し、1.05mlのn−ブチルリチウムを添加する。5分 間攪拌し、0.48mlのしゅう酸ジエチルを添加し、周囲温度で1時間攪拌し 続け、反応媒体を水を添加して加水分解し、2N塩酸を添加して酸性化し、酢酸 エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでク ロマトグラフィーする(溶離剤:CH2Cl2−CH3OH95−5)し、210 mgの所期化合物を得た。Rf=0.25(CH2Cl2−CH3OH95−5) 。例69 :1−((6−クロル−7−(カルボキシカルボニル)−1,3−ベンゾ ジオキソール−5−イル)メチル)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チ オ)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のカリウム塩 例68で得た190mgの化合物を10mlのエタノールに溶解してなる溶液 に5mlの2N苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で16時間攪拌する。エタノー ルを減圧下に除去し、水性相を2N塩酸の添加により酸性化し、沈殿を分離し、 水洗し、減圧下に乾燥する。残留物をエタノールで溶解させ、10mlの苛性カ リのイソプロパノール溶液の添加によりアルカリ性にし、結晶化生成物を分離し 、60℃で減圧下に乾燥する。70mgの所期化合物を得た。Mp>260℃。 適当な化合物から出発して、例54におけるように操作を行い、下記の例の化 合物を製造した。例70 :2−プロピル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6 −クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸 Mp=154℃。例71 :2−プロピル−4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6 −クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸 Mp=133℃。例72 :製薬組成物の例 下記の処方の錠剤を調製した。 例7の化合物・・・50mg 補助剤・・・・・・1錠200mgとするに要する量 (補助剤の詳細:ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム)薬理学的結果 エンドセリンのB受容体に対する活性の研究 ラットの後部皮質+小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて50 mMのトリス緩衝液(pH=7.4)中で粉砕する。 25℃(W.B.)で30分後に、ホモジネートを30000Gで15分間遠 心分離する(トリス緩衝液(pH=7.4)中で中間で採取して2回遠心分離す る)。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液(25mMのトリス、5μg/m lのペプスタチンA、3μg/mlのアプロチニン、0.1mMのPMSF、3 mMのEDTA、1mMのEGTA、pH=7.4)に再懸濁させる。 その2mlの一定量を溶血試験管に分配し、125Iエンドセリン(ほぼ500 00dpm/試験管)及び被検化合物を添加する。(被検化合物はまず3×10-5 Mで3回試験する。)。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の 50%以上を置き換えたときに、これを7個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を50%まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、50%抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、10-6Mのエンドセリンを添加することによって決定され る(3回)。25℃で60分間インキュベーションし、0℃の水浴に5分間戻し 、減圧下に濾過し、トリス緩衝液(pH=7.4)によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、50%抑止濃度(IC50)として、即ち、被検受容体に結合してい る比放射能の50%を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度(nMで表される )として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたIC50(nM)を以下の表Iに示す。 エンドセリンのA受容体に対する活性の研究 ラットの心臓(心室)から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて50m Mのトリス緩衝液(pH=7.4)中で粉砕する。 25℃(W.B.)で30分後に、ホモジネートを30000Gで15分間遠 心分離する(トリス緩衝液(pH=7.4)中で中間で採取して2回遠心分離す る)。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液(25mMのトリス、5μg/m lのペプスタチンA、3μg/mlのアプロチニン、0.1mMのPMSF、3 mMのEDTA、1mMのEGTA、pH=7.4)に再懸濁させる。 その2mlの一定量を溶血試験管に分配し、125Iエンドセリン(ほぼ500 00dpm/試験管)及び被検化合物を添加する。(被検化合物はまず3×10-5 Mで3回試験する。)。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の 50%以上を置き換えたときに、これを7個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を50%まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、50%抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、10-6Mのエンドセリンを添加することによって決定され る(3回)。25℃で60分間インキュベーションし、0℃の水浴に5分間戻し 、減圧下に濾過し、トリス緩衝液(pH=7.4)によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、50%抑止濃度(IC50)として、即ち、被検受容体に結合してい る比放射能の50%を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度(nMで表される )として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたIC50(nM)を以下の表IIに示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/415 ABX A61K 31/415 ABX ACD ACD ACV ACV ADF ADF ADT ADT

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 次式(I) [ここで、 R1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル キルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個の 炭素原子を含有する。)、ホルミル基又はシクロアルキル基(1個以上のヘテロ 原子により中断されていてもよく、3〜7個の炭素原子を含有する。)を表わし 、これらの基の全てはハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、遊離の、塩形成さ れた、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ、ニトロ 、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは 異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含 有するシクロアルキル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル及びアルコキシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロア ルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイ ル、アシル、アシルオキシ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった 基により置換されていてもよく、 R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、次の基:メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボ ニル、ニトロ、シアノ及び−P(O)(OR)2基(ここで、Rは水素原子、ア ルキル又はフェニル基を表わす。)、並びに (b)R4及び−OR4基 {ここで、 ・R4は次式 −(CH2m1−S(O)m2−X−R10 (ここで、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 X−R10はアミノ基を表わすか、或いは Xは単結合又は−NR11−、−NR11−CO−、−NR11−CO−O−、−N R11−CO−NR12−及び−N=CR11−NR12−基を表わし且つR10はアルキ ル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基: ヒドロキシル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも6個の 炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニ ルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、シ アノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の 同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。)及びアリール (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった基により 置換されていてもよく、 R11及びR12は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びR10につい て定義した意味から選択される。) の基を表わすか、或いは ・R4は水素原子;アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基(これらの 基は線状又は分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素 又は窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよ い。);アミノ若しくはカルバモイル基(多くとも6個の炭素原子を含有する1 個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記 のような−(CH2m1−S(O)m2−X−R10基により置換されていてもよい 。);3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし 、R4により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール 基は、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、−SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、 −次の基:アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロア ルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの基は多くとも6個の炭素原子を含有す る。)、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、ア リールオキシ及びアリールアルコキシ基(ここで、アリール基はハロゲン原子、 ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、 ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、置換されて いてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素 原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換 されていてもよい。)、テトラゾリル及びフェニル(ハロゲン原子、次の基:ヒ ドロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリ フルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及 びテトラゾリルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 及び −次式 (ここで、 R6及びR7又はR8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −アミノ酸、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(ハロゲン原子 、ヒドロキシル基又は多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基(ここで、その線状又 は分岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも6個の炭素原子を含有し、また これらのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子 、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6 個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基に より置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から選択される1 個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)、及び −前記のような−(CH2m1−S(O)m2−X−R10基 から選択されるか、或いは R6及びR7又はR8及びR9はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒に なって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基(これ らの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の その他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシ ル、ニトロ、シアノ基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6個の炭素原 子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換さ れていてもよい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド 化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハ ロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩 形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択 される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)を形成するか、或いは R8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或い はR8又はR9の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ キシカルボニル基を表わし且つ他方はR8及びR9について上で定義した意味から 選択されるか、或いはR8及びR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ てフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 Yは次式 −Y1−B−Y2 {ここで、Y1はアリール基(ジオキソール基並びにR2及びR3により表わされ 得る基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わし、 BはY1とY2の間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH−C O−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2p−(pは1、2又は3の値を表 わす。)の一つを表わし、 Y2は、次のように、 ・Bの意味及びY2がY1と同一であろうと又は異なっていようとも、Y2はY1に ついて前記した意味から選択されるか、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2m1−S(O)m2−X−R10基を表 わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(I)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩の、エンドセリン受容体の異常 な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物を製造するのため用途。 2. エンドセリンにより誘発される高血圧症、全ての血管痙縮の治療並びに脳 出血後の治療を意図した製薬組成物を製造するための請求項1に記載の式(I) の化合物の用途。 3. 心筋梗塞の治療並びに血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成 物を製造するための用途。 4. 次式(IA) [ここで、 R1Aは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア ルキルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個 の炭素原子を含有する。)、ホルミル基、3〜7個の炭素原子を含有するシクロ アルキル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全て はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ 及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しく はアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも6個の炭 素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置 換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及び フェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有す るアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される 1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又 は異なった基により置換されていてもよく、 R2A及びR3Aは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ ステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル、ニトロ、シアノ基、 並びに (b)R4A及び−OR4A基 {ここで、 ・R4Aは次式 −(CH2m3−S(O)m2−XA−R10A (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XA−R10Aはアミノ基を表わすか、或いは XAは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11A−基を表わし且つR10Aはアルキル、アルケ ニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多 くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチ ル基、ニトロ基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アリール基(ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ キシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有する 1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよ い。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択さ れる1個以上の置換基により置換されていてもよく、 R11Aは水素原子又はR10Aについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基(これらの基は線状若し くは分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは 窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。) 、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しく は異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜6個の炭素原子を 含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、R4Aにより表わされ得る基 の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 −−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル 、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの 基は多くとも6個の炭素原子を含有する。)、アリール、アリールアルキル、ア リールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基( ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を 含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成され た若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くと も4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル 基により置換されていてもよい。)、テトラゾリル基及びフェニル基(ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ キシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 及び −−次式 (ここで、 R6A及びR7A又はR8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル 基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール及びアリールアルキル基(ここで、その線状又は分岐状のアルキル基 は多くとも4個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキ ル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、 多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ 基(多くとも4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なっ たアルキル基により置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上 の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換さ れていてもよい。) から選択されるか、或いは R6A及びR7A又はR8A及びR9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一 緒になって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基( これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上 のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、 ニトロ、シアノ,トリフルオルメチル基、多くとも6個の炭素原子を含有するア ルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有す る1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていて もよい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化された カルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒド ロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換され ていてもよい。)を形成するか、或いは R8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或 いはR8A又はR9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジ ルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はR8A及びR9Aについて上で定義した意 味から選択されるか、或いはR8A及びR9Aはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YAは次式 −Y1A−B−Y2A {ここで、Y1Aはアリール基(これはジオキソール基並びにR2A及びR3Aにより 表わされ得る基から選択される1個以上の基のより置換されていてもよい。)を 表わし、 BはY1AとY2Aの間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH− CO−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2p−(pは1、2又は3の値を 表わす。)の一つを表わし、 Y2Aは、次のように、 ・Bの意味及びY2AがY1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Y2AはY1A について前記した意味から選択され、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2m3−S(O)m2−XA−R10A基を 表わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(IA)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IA)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の請求項1に記載の用途。 5. 次式(IB) [ここで、 R1Bは多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アル コキシ若しくはアルキルチオ基、又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わ し、これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原 子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミ ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異な ったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有す るシクロアルキル基及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも 4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラ ゾリル基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、 R2B及びR3Bは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ヒドロキシル基、多くと も6個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベ ンゾイル基、並びに (b)R4B及び−OR4B基 {ここで、 ・R4Bは次式 −(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bはメチル、エチル、プ ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、 チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル及 びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも4個の炭素原子 を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シク ロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニル基 から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基の全 てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルコ キシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置換され ていてもよく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Bは水素原子、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル基、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジ ニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオ ルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、− SO3H、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ基、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシル オキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基(これらの基の全てはそ れ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、ニトロ及びフェニル基から選択される1個以上の基により置換されて いてもよい。)、 −−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピ リミジル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒド ロフラニル基(これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換され ていてもよい。)、 −−次式 (ここで、 R6B及びR7B又はR8B及びR9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以 上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、フェニル、ベンジル 、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニ ル基から選択されるか、或いは 一方でR6B及びR7B、他方でR8B及びR9Bはそれぞれそれらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の 基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペ ラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、ア セピン、インドリル基(これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、 シアノ,アシル、トリフルオルメチル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはア ミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択 される1個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。)から選択さ れる) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YBはフェニル基(ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ基、遊離の、塩形 成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル基及び前記のよ うな−(CH2m2−S(O)m2−XB−R10B基から選択される1個以上の基に より置換されていてもよい。)を表わす。] の化合物[この式(IB)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IB)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の請求項1又は4のいずれかに記載の用途。 6. Yが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され及び 随意に請求項1に記載のようなR2及びR3の意味から選択される1個以上の基に より置換されていてもよいフェニル基又はベンゾフラニル基を表わす請求項1に 記載の式(I)に相当する式(ID)の化合物[この式(ID)の化合物はその全ての 可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。 ]並びに式(ID)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加 塩。 7. 次式(IC) [ここで、 R1Cはヒドロキシ、多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状 アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若 しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも 4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基(そ れ自体ヒドロキシ又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状ア ルコキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよく、 R2C及びR3Cは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を 含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカル ボニル基、ホルミル基、 (b)次式 −(CH2m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bは多くとも10個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基: ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、 キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル、アルケニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロ ペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及 びフェニル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、さ らにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも4個の 炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(それら自体カルボキシ基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されていても よく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基、 (c)多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、6個 までの炭素原子を含有し且つ1個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール、シク ロアルキル若しくはシクロアルケニル基(これらの基はイミダゾール環に直接に 又はQ置換基(ここで、Qは酸素若しくは硫黄原子、又は−(CH)n'−、−( CH)n'−S−基(ここで、n’は1〜4を表わす。)、−CH=CH−、 ホンの形で酸化されていてもよい。)を表わす。)によって結合しており、また これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を 含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又 はアルケニル基(これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシにより置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。) から選択され、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてR2C及びR3Cの意味から選択される1個以上の置換基により置換さ れていてもよいフェニル基を表わす。] の化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項6に記載の式 (ID)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 8. R1Cが多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若 しくはアルコキシ基(これらの基はヒドロキシル基、アルコキシ基及びフェニル 基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)、ジオキソラン 基又はアルキルチオ基(その多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは 分岐状アルキル基はフェニル基(これ自体はハロゲン原子及びアルコキシ基から 選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)により置換されていて もよい。)を表わし、 (a)R2Cはハロゲン原子、ホルミル基又は多くとも8個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状アルキルチオ若しくはアルケニルチオ基(ヒドロキシル基 又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換さ れていてもよい。)を表わすか、或いは (b)R2Cはシクロヘキシル基、モルホリニル基又はフェニル基(これらの基 の全てはイミダゾール環に直接に又は前記のようなQ置換基によって結合し、ま たシクロヘキシル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ及びアル コキシ、アルキル又はアルケニル基(カルボキシ基により置換されていてもよい 。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わすか、 或いは (ここで、Qは前記の通りであり、n1は1〜4の数を表わし、n2は0〜3の 数を表わし、n3は1〜3の数を表わす。) の基を表わし、 R3cは遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカル ボキシ基、スルホニル尿素基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基又は 多くとも4個が線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基(遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾ リル又はスルホニル尿素基により置換されていてもよい。)を表わし、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成された若 しくはアエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基及びテト ラゾリル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニ ル基を表わす 請求項7に記載の式(IC)化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセ ミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式 (IC)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 9. R1cが線状若しくは分岐状メチル、エチル、プロピル若しくはブチル基( ヒドロキシ若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい。)、6個までの 炭素原子を含有するアルキルチオ基、ジオキソラン及びジオキサン基から選択さ れ、 R2cが (a)次式 (ここで、n4は2又は3の数を表わし、n2及びn3は請求項8に記載の意味 を有する。) の基、及び (b)アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル、フェノキシ 、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルチオアルキル基(これらの基 において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基はヒドロキシ 、カルボキシ、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基(後者の三つはそれ自体 カルボキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基によ り置換されていてもよく、さらにフェニル基は2個の隣接炭素がジオキソール基 により置換されていてもよい。) から選択され、 R3Cが遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラテトラリル又は スルホニル尿素基から選択され、 YCが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基から選択され る1個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わす 請求項8に記載の式(IC)の化合物。 10. 下記の式: −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボ ン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−4− カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2 ,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 、 −2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸、 −4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)−1−( (6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピ ル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、 −4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、 −4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 に相当する請求項7〜9のいずれかに記載の式(IC)の化合物。 11. 請求項6に記載の式(ID)の化合物並びに付加塩を製造するにあたり、 ・次式(II) (ここで、R'1はR1について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能 基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物に次式(III) (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Y’はYについて前記した意味を有 するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(IV1) (ここで、R'1及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、式(IV1)の化合物をハロゲン化反応に付して次式(IV2) (ここで、R'1、Hal及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得るか、或いは ・次式(VIII) (ここで、Halは前記の意味を有する。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させるか又は保護基Pを作用さ せて次式(IX) (ここで、Halは前記の意味を有し、Wは−CH2−Y’(Y’は前記の通り 。)か又は窒素原子の保護基を示すPを表わす。) の化合物を得、この式(IX)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで 次式(X)、(X')、(XI)、(XII)又は(XII') (ここで、L1及びL'1は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなア ルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。) の求電子性化合物と反応させて次式(XIII) (ここで、Hal及びWは前記の意味を有し、R"1はアリール−若しくはアルキ ル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシアルキル又はアリー ルチオ基(ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意 の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。)を表わす。) の化合物を得、式(IV2)及び(XIII)の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン −金属交換反応に付し、次いでCO2又はDMF又は次式(Va)、(Vb)、(VIa)、 (VIb)若しくは(VIc) (ここで、Z1は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を 表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、al kは多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。) の求電子性化合物を反応させて次式(I1) 又は次式(XIV) (上記の式(I1)及び(XIV)において、R'1、R"1、Hal、Y’及びWは前記の 意味を有し、Z3はカルボキシ基、ホルミル基、前記のようなS−Z1又は 記の意味を有する。)を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I1)又は(XIV)の化合物においてZ3がホルミル基又 はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式(VII) Z2−S−M (VII) (ここで、Sは硫黄原子を表わし、Mはナトリウム、カリウム又は銅のような金 属を表わし、Z2は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基 を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(I2) 又は次式(XV) (上記の式(I2)及び(XV)において、R'1、R"1、Y’、Z2及びWは前記の意 味を有し、Z4はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I2)及び(XV)の化合物においてZ4がホルミル基を 表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式(I3) 又は次式(I4) (上記の式(I3)及び(I4)において、R'1、R"1、Z2、Y’及びWは前記の意 味を有し、Z5はCH2OH基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも 6個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表 わす。) の化合物をそれぞれ得、式(XV)又は式(I4)において、Wが前記のようなPを 表わす場合には、前記のようなPによりブロックされたアミン官能基を遊離化さ せた後に、前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I5) (ここで、R"1及びY’は前記の意味を有し、R"2及びR"3の一方は前記のよう なZ4又はZ5を無関係に表わし且つ他方は前記のようなS−Z2を表わす。) の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) (ここで、R'1は前記の意味を有し、R'2及びR'3はそれぞれR2及びR3につい て前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されて いてもよい。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I') (ここで、R'1、R'2、R'3及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、或いは ・次式(XVII) (ここで、R'1は前記の意味を有する。) の化合物に酸化反応を行って次式(XVIII) (ここで、R'1は前記の意味を有し、Z6及びZ7の一方又は両方は遊離の又はエ ステル化されたカルボキシ基を表わし、そして適当ならばZ6及びZ7の他方はC N基の意味を保持する。) の化合物を得、式(XVIII)の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させ て次式(I6) (ここで、R'1、Y’、Z6及びZ7は前記の意味を有する。) の化合物を得、 得られた式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(XIV)、(XV)、(I5)、(I6)及び( I')はそれ自体式(I)の化合物であることができ、さらに式(I)の化合物又は その他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要に応じて 下記の転化反応: (a)酸官能基のエステル化反応、 (b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 (c)エステル官能基のアシル官能基への転化反応、 (d)シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 (e)酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化 反応、 (f)カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 (g)アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基 のアルコキシ官能基への転化反応、 (h)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 (i)ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 (j)カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 (k)ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 (l)アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの 酸化反応、 (m)スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミ ン官能基への転化反応、 (n)オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、 反応(ここで、L1は前記の通りである。)、 (p)酸官能基の次式 の官能基への転化反応、 (q)β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 、 (r)カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応、 (s)ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への 転化反応、 (t)ホルミル基のCH2−CO2alk又はCH=CH−CO2alk(ここで 、alkは1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。)への転化反応 、次いで適当ならば相当する酸への転化反応、 (u)ホルミル基の次式 の基への転化反応、次いで適当ならば次式 の基への転化反応、 (v)R'2及びR'3について前記したような置換されていてもよいアルキル又は 基への転化反応、 当ならばS−Z2基への転化反応(ここで、alk及びZ2は前記の意味を有する 。)、 (x)保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、 (y)無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、 (z)ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とする(このよ うにして得られる式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー 及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。)、請求項6に記載の式(ID) の化合物並びにその付加塩の製造法。 12. 請求項6〜10のいずれかに記載の式(IC)及び式(ID)により定義され る化合物[この式(IC)及び式(ID)の化合物はその全ての可能なラセミ又は光学 活性形態にあり得る。]並びに式(IC)及び式(ID)の化合物の製薬上許容できる 無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 13. 請求項12に記載の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製 薬組成物。 14. 新規な工業用化合物としての式(IV1)、(IV2)、(XIII)、(XIV)及び(XV )(ここで、Y’がジオキソール基により置換され、そして随意にR2及びR3の 意味から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を 表わし、その随意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。)の化 合物。 15. エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療、特にエンドセ リンにより誘発される高血圧症の治療、全ての血管痙縮の治療、脳出血後、腎不 全、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物の 製造のための、請求項6〜10のいずれかに記載の式(IC)及び式(ID)の化合 物の用途。
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