JPH10504544A - イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 次式(I) [ここで、 R1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル キルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個の 炭素原子を含有する。)、ホルミル基又はシクロアルキル基(1個以上のヘテロ 原子により中断されていてもよく、3〜7個の炭素原子を含有する。)を表わし 、これらの基の全てはハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、遊離の、塩形成さ れた、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ、ニトロ 、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは 異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含 有するシクロアルキル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル及びアルコキシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロア ルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイ ル、アシル、アシルオキシ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった 基により置換されていてもよく、 R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、次の基:メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボ ニル、ニトロ、シアノ及び−P(O)(OR)2基(ここで、Rは水素原子、ア ルキル又はフェニル基を表わす。)、並びに (b)R4及び−OR4基 {ここで、 ・R4は次式 −(CH2)m1−S(O)m2−X−R10 (ここで、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 X−R10はアミノ基を表わすか、或いは Xは単結合又は−NR11−、−NR11−CO−、−NR11−CO−O−、−N R11−CO−NR12−及び−N=CR11−NR12−基を表わし且つR10はアルキ ル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基: ヒドロキシル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも6個の 炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニ ルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、シ アノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の 同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。)及びアリール (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった基により 置換されていてもよく、 R11及びR12は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びR10につい て定義した意味から選択される。) の基を表わすか、或いは ・R4は水素原子;アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基(これらの 基は線状又は分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素 又は窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよ い。);アミノ若しくはカルバモイル基(多くとも6個の炭素原子を含有する1 個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記 のような−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10基により置換されていてもよい 。);3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし 、R4により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール 基は、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、−SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、 −次の基:アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロア ルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの基は多くとも6個の炭素原子を含有す る。)、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、ア リールオキシ及びアリールアルコキシ基(ここで、アリール基はハロゲン原子、 ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、 ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、置換されて いてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素 原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換 されていてもよい。)、テトラゾリル及びフェニル(ハロゲン原子、次の基:ヒ ドロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリ フルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及 びテトラゾリルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 及び −次式 (ここで、 R6及びR7又はR8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −アミノ酸、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(ハロゲン原子 、ヒドロキシル基又は多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基(ここで、その線状又 は分岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも6個の炭素原子を含有し、また これらのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子 、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6 個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基に より置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から選択される1 個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)、及び −前記のような−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10基 から選択されるか、或いは R6及びR7又はR8及びR9はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒に なって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基(これ らの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の その他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシ ル、ニトロ、シアノ基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6個の炭素原 子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換さ れていてもよい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド 化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハ ロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩 形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択 される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)を形成するか、或いは R8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或い はR8又はR9の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ キシカルボニル基を表わし且つ他方はR8及びR9について上で定義した意味から 選択されるか、或いはR8及びR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ てフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 Yは次式 −Y1−B−Y2 {ここで、Y1はアリール基(ジオキソール基並びにR2及びR3により表わされ 得る基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わし、 BはY1とY2の間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH−C O−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の値を表 わす。)の一つを表わし、 Y2は、次のように、 ・Bの意味及びY2がY1と同一であろうと又は異なっていようとも、Y2はY1に ついて前記した意味から選択されるか、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10基を表 わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(I)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩の、エンドセリン受容体の異常 な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物を製造するのため用途。 2. エンドセリンにより誘発される高血圧症、全ての血管痙縮の治療並びに脳 出血後の治療を意図した製薬組成物を製造するための請求項1に記載の式(I) の化合物の用途。 3. 心筋梗塞の治療並びに血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成 物を製造するための用途。 4. 次式(IA) [ここで、 R1Aは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア ルキルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個 の炭素原子を含有する。)、ホルミル基、3〜7個の炭素原子を含有するシクロ アルキル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全て はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ 及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しく はアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも6個の炭 素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置 換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及び フェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有す るアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される 1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又 は異なった基により置換されていてもよく、 R2A及びR3Aは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ ステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル、ニトロ、シアノ基、 並びに (b)R4A及び−OR4A基 {ここで、 ・R4Aは次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XA−R10A (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XA−R10Aはアミノ基を表わすか、或いは XAは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11A−基を表わし且つR10Aはアルキル、アルケ ニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多 くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチ ル基、ニトロ基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アリール基(ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ キシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有する 1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよ い。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択さ れる1個以上の置換基により置換されていてもよく、 R11Aは水素原子又はR10Aについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基(これらの基は線状若し くは分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは 窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。) 、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しく は異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜6個の炭素原子を 含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、R4Aにより表わされ得る基 の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 −−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル 、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの 基は多くとも6個の炭素原子を含有する。)、アリール、アリールアルキル、ア リールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基( ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を 含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成され た若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くと も4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル 基により置換されていてもよい。)、テトラゾリル基及びフェニル基(ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ キシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 及び −−次式 (ここで、 R6A及びR7A又はR8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル 基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール及びアリールアルキル基(ここで、その線状又は分岐状のアルキル基 は多くとも4個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキ ル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、 多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ 基(多くとも4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なっ たアルキル基により置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上 の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換さ れていてもよい。) から選択されるか、或いは R6A及びR7A又はR8A及びR9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一 緒になって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基( これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上 のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、 ニトロ、シアノ,トリフルオルメチル基、多くとも6個の炭素原子を含有するア ルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有す る1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていて もよい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化された カルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒド ロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換され ていてもよい。)を形成するか、或いは R8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或 いはR8A又はR9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジ ルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はR8A及びR9Aについて上で定義した意 味から選択されるか、或いはR8A及びR9Aはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YAは次式 −Y1A−B−Y2A {ここで、Y1Aはアリール基(これはジオキソール基並びにR2A及びR3Aにより 表わされ得る基から選択される1個以上の基のより置換されていてもよい。)を 表わし、 BはY1AとY2Aの間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH− CO−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の値を 表わす。)の一つを表わし、 Y2Aは、次のように、 ・Bの意味及びY2AがY1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Y2AはY1A について前記した意味から選択され、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2)m3−S(O)m2−XA−R10A基を 表わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(IA)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IA)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の請求項1に記載の用途。 5. 次式(IB) [ここで、 R1Bは多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アル コキシ若しくはアルキルチオ基、又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わ し、これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原 子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミ ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異な ったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有す るシクロアルキル基及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも 4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラ ゾリル基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、 R2B及びR3Bは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ヒドロキシル基、多くと も6個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベ ンゾイル基、並びに (b)R4B及び−OR4B基 {ここで、 ・R4Bは次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bはメチル、エチル、プ ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、 チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル及 びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも4個の炭素原子 を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シク ロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニル基 から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基の全 てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルコ キシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置換され ていてもよく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Bは水素原子、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル基、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジ ニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオ ルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、− SO3H、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ基、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシル オキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基(これらの基の全てはそ れ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、ニトロ及びフェニル基から選択される1個以上の基により置換されて いてもよい。)、 −−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピ リミジル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒド ロフラニル基(これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換され ていてもよい。)、 −−次式 (ここで、 R6B及びR7B又はR8B及びR9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以 上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、フェニル、ベンジル 、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニ ル基から選択されるか、或いは 一方でR6B及びR7B、他方でR8B及びR9Bはそれぞれそれらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の 基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペ ラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、ア セピン、インドリル基(これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、 シアノ,アシル、トリフルオルメチル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはア ミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択 される1個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。)から選択さ れる) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YBはフェニル基(ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ基、遊離の、塩形 成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル基及び前記のよ うな−(CH2)m2−S(O)m2−XB−R10B基から選択される1個以上の基に より置換されていてもよい。)を表わす。] の化合物[この式(IB)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IB)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の請求項1又は4のいずれかに記載の用途。 6. Yが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され及び 随意に請求項1に記載のようなR2及びR3の意味から選択される1個以上の基に より置換されていてもよいフェニル基又はベンゾフラニル基を表わす請求項1に 記載の式(I)に相当する式(ID)の化合物[この式(ID)の化合物はその全ての 可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。 ]並びに式(ID)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加 塩。 7. 次式(IC) [ここで、 R1Cはヒドロキシ、多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状 アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若 しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも 4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基(そ れ自体ヒドロキシ又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状ア ルコキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよく、 R2C及びR3Cは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を 含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカル ボニル基、ホルミル基、 (b)次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bは多くとも10個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基: ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、 キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル、アルケニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロ ペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及 びフェニル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、さ らにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも4個の 炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(それら自体カルボキシ基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されていても よく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基、 (c)多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、6個 までの炭素原子を含有し且つ1個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール、シク ロアルキル若しくはシクロアルケニル基(これらの基はイミダゾール環に直接に 又はQ置換基(ここで、Qは酸素若しくは硫黄原子、又は−(CH)n'−、−( CH)n'−S−基(ここで、n’は1〜4を表わす。)、−CH=CH−、 ホンの形で酸化されていてもよい。)を表わす。)によって結合しており、また これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を 含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又 はアルケニル基(これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシにより置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。) から選択され、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてR2C及びR3Cの意味から選択される1個以上の置換基により置換さ れていてもよいフェニル基を表わす。] の化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項6に記載の式 (ID)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 8. R1Cが多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若 しくはアルコキシ基(これらの基はヒドロキシル基、アルコキシ基及びフェニル 基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)、ジオキソラン 基又はアルキルチオ基(その多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは 分岐状アルキル基はフェニル基(これ自体はハロゲン原子及びアルコキシ基から 選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)により置換されていて もよい。)を表わし、 (a)R2Cはハロゲン原子、ホルミル基又は多くとも8個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状アルキルチオ若しくはアルケニルチオ基(ヒドロキシル基 又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換さ れていてもよい。)を表わすか、或いは (b)R2Cはシクロヘキシル基、モルホリニル基又はフェニル基(これらの基 の全てはイミダゾール環に直接に又は前記のようなQ置換基によって結合し、ま たシクロヘキシル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ及びアル コキシ、アルキル又はアルケニル基(カルボキシ基により置換されていてもよい 。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わすか、 或いは (ここで、Qは前記の通りであり、n1は1〜4の数を表わし、n2は0〜3の 数を表わし、n3は1〜3の数を表わす。) の基を表わし、 R3cは遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカル ボキシ基、スルホニル尿素基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基又は 多くとも4個が線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基(遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾ リル又はスルホニル尿素基により置換されていてもよい。)を表わし、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成された若 しくはアエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基及びテト ラゾリル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニ ル基を表わす 請求項7に記載の式(IC)化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセ ミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式 (IC)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩。 9. R1cが線状若しくは分岐状メチル、エチル、プロピル若しくはブチル基( ヒドロキシ若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい。)、6個までの 炭素原子を含有するアルキルチオ基、ジオキソラン及びジオキサン基から選択さ れ、 R2cが (a)次式 (ここで、n4は2又は3の数を表わし、n2及びn3は請求項8に記載の意味 を有する。) の基、及び (b)アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル、フェノキシ 、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルチオアルキル基(これらの基 において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基はヒドロキシ 、カルボキシ、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基(後者の三つはそれ自体 カルボキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基によ り置換されていてもよく、さらにフェニル基は2個の隣接炭素がジオキソール基 により置換されていてもよい。) から選択され、 R3Cが遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラテトラリル又は スルホニル尿素基から選択され、 YCが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基から選択され る1個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わす 請求項8に記載の式(IC)の化合物。 10. 下記の式: −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボ ン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−4− カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2 ,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 、 −2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸、 −4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)−1−( (6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピ ル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、 −4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、 −4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 に相当する請求項7〜9のいずれかに記載の式(IC)の化合物。 11. 請求項6に記載の式(ID)の化合物並びに付加塩を製造するにあたり、 ・次式(II) (ここで、R'1はR1について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能 基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物に次式(III) (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Y’はYについて前記した意味を有 するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(IV1) (ここで、R'1及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、式(IV1)の化合物をハロゲン化反応に付して次式(IV2) (ここで、R'1、Hal及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得るか、或いは ・次式(VIII) (ここで、Halは前記の意味を有する。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させるか又は保護基Pを作用さ せて次式(IX) (ここで、Halは前記の意味を有し、Wは−CH2−Y’(Y’は前記の通り 。)か又は窒素原子の保護基を示すPを表わす。) の化合物を得、この式(IX)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで 次式(X)、(X')、(XI)、(XII)又は(XII') (ここで、L1及びL'1は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなア ルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。) の求電子性化合物と反応させて次式(XIII) (ここで、Hal及びWは前記の意味を有し、R"1はアリール−若しくはアルキ ル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシアルキル又はアリー ルチオ基(ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意 の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。)を表わす。) の化合物を得、式(IV2)及び(XIII)の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン −金属交換反応に付し、次いでCO2又はDMF又は次式(Va)、(Vb)、(VIa)、 (VIb)若しくは(VIc) (ここで、Z1は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を 表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、al kは多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。) の求電子性化合物を反応させて次式(I1) 又は次式(XIV) (上記の式(I1)及び(XIV)において、R'1、R"1、Hal、Y’及びWは前記の 意味を有し、Z3はカルボキシ基、ホルミル基、前記のようなS−Z1又は 記の意味を有する。)を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I1)又は(XIV)の化合物においてZ3がホルミル基又 はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式(VII) Z2−S−M (VII) (ここで、Sは硫黄原子を表わし、Mはナトリウム、カリウム又は銅のような金 属を表わし、Z2は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基 を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(I2) 又は次式(XV) (上記の式(I2)及び(XV)において、R'1、R"1、Y’、Z2及びWは前記の意 味を有し、Z4はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I2)及び(XV)の化合物においてZ4がホルミル基を 表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式(I3) 又は次式(I4) (上記の式(I3)及び(I4)において、R'1、R"1、Z2、Y’及びWは前記の意 味を有し、Z5はCH2OH基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも 6個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表 わす。) の化合物をそれぞれ得、式(XV)又は式(I4)において、Wが前記のようなPを 表わす場合には、前記のようなPによりブロックされたアミン官能基を遊離化さ せた後に、前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I5) (ここで、R"1及びY’は前記の意味を有し、R"2及びR"3の一方は前記のよう なZ4又はZ5を無関係に表わし且つ他方は前記のようなS−Z2を表わす。) の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) (ここで、R'1は前記の意味を有し、R'2及びR'3はそれぞれR2及びR3につい て前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されて いてもよい。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I') (ここで、R'1、R'2、R'3及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、或いは ・次式(XVII) (ここで、R'1は前記の意味を有する。) の化合物に酸化反応を行って次式(XVIII) (ここで、R'1は前記の意味を有し、Z6及びZ7の一方又は両方は遊離の又はエ ステル化されたカルボキシ基を表わし、そして適当ならばZ6及びZ7の他方はC N基の意味を保持する。) の化合物を得、式(XVIII)の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させ て次式(I6) (ここで、R'1、Y’、Z6及びZ7は前記の意味を有する。) の化合物を得、 得られた式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(XIV)、(XV)、(I5)、(I6)及び( I')はそれ自体式(I)の化合物であることができ、さらに式(I)の化合物又は その他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要に応じて 下記の転化反応: (a)酸官能基のエステル化反応、 (b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 (c)エステル官能基のアシル官能基への転化反応、 (d)シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 (e)酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化 反応、 (f)カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 (g)アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基 のアルコキシ官能基への転化反応、 (h)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 (i)ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 (j)カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 (k)ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 (l)アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの 酸化反応、 (m)スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミ ン官能基への転化反応、 (n)オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、 反応(ここで、L1は前記の通りである。)、 (p)酸官能基の次式 の官能基への転化反応、 (q)β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 、 (r)カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応、 (s)ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への 転化反応、 (t)ホルミル基のCH2−CO2alk又はCH=CH−CO2alk(ここで 、alkは1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。)への転化反応 、次いで適当ならば相当する酸への転化反応、 (u)ホルミル基の次式 の基への転化反応、次いで適当ならば次式 の基への転化反応、 (v)R'2及びR'3について前記したような置換されていてもよいアルキル又は 基への転化反応、 当ならばS−Z2基への転化反応(ここで、alk及びZ2は前記の意味を有する 。)、 (x)保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、 (y)無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、 (z)ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とする(このよ うにして得られる式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー 及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。)、請求項6に記載の式(ID) の化合物並びにその付加塩の製造法。 12. 請求項6〜10のいずれかに記載の式(IC)及び式(ID)により定義され る化合物[この式(IC)及び式(ID)の化合物はその全ての可能なラセミ又は光学 活性形態にあり得る。]並びに式(IC)及び式(ID)の化合物の製薬上許容できる 無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤。 13. 請求項12に記載の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製 薬組成物。 14. 新規な工業用化合物としての式(IV1)、(IV2)、(XIII)、(XIV)及び(XV )(ここで、Y’がジオキソール基により置換され、そして随意にR2及びR3の 意味から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を 表わし、その随意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。)の化 合物。 15. エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療、特にエンドセ リンにより誘発される高血圧症の治療、全ての血管痙縮の治療、脳出血後、腎不 全、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物の 製造のための、請求項6〜10のいずれかに記載の式(IC)及び式(ID)の化合 物の用途。
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