JPH10504544A - Novel uses of derivatives of imidazole, novel derivatives of imidazole, methods for their production, novel intermediates obtained, their use as drugs and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Novel uses of derivatives of imidazole, novel derivatives of imidazole, methods for their production, novel intermediates obtained, their use as drugs and pharmaceutical compositions containing themInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、次式(I) [ここで、R1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、シクロアルキル、(ヘテロ原子により中断されていてもよい。)、R2及びR3は特にハロゲン、メルカプト、アシル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、R4、−OR4(ここで、R4は特に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノ、−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10(m1は0〜4、m2は0〜2であり、Xは単結合又は−NH−、−NH−CO−、−NH−CO−NH−を表わし、R10はアルキル、アルケニル又はアリールを表わす。)を表わす。)を表わし、Yは置換されていてもよいアリールを表わす。]の化合物(これらの化合物はその全ての異性体形態及び塩類の形態にある。)並びに薬剤としての使用に関する。 (57) [Summary] The present invention provides the following formula (I): Wherein R 1 is hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, formyl, cycloalkyl, (which may be interrupted by a heteroatom), R 2 and R 3 are especially halogen, mercapto, acyl, carboxy, nitro, cyano, amino, carbamoyl, R 4, -OR 4 (wherein, R 4 is particularly hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, amino, - (CH 2) m1 -S (O) m2 -X -R 10 (m1 is 0 to 4, m @ 2 is 0 to 2, X is a single bond or a -NH -, - NH-CO - , - NH-CO-NH- and represents, R 10 is alkyl, alkenyl or Y represents an aryl which may be substituted. Which are in all isomeric and salt forms thereof and their use as medicaments.
Description
【発明の詳細な説明】 イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、 それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途 及びそれらを含有する製薬組成物 本発明は、イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体 、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれ らを含有する製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式(I) [ここで、 R1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル キルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個の 炭素原子を含有する。)、ホルミル基又はシクロアルキル基(1個以上のヘテロ 原子により中断されていてもよく、3〜7個の炭素原子を含有する。)を表わし 、これらの基の全てはハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、遊離の、塩形成さ れた、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ、ニトロ 、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは 異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含 有するシクロアルキル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニ ル及びアルコキシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロア ルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイ ル、アシル、アシルオキシ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった 基により置換されていてもよく、 R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、次の基:メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボ ニル、ニトロ、シアノ及び−P(O)(OR)2基(ここで、Rは水素原子、ア ルキル又はフェニル基を表わす。)、並びに (b)R4及び−OR4基 {ここで、 ・R4は次式 −(CH2)m1−S(O)m2−X−R10 (ここで、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 X−R10はアミノ基を表わすか、或いは Xは単結合又は−NR11−、−NR11−CO−、−NR11−CO−O−、−N R11−CO−NR12−及び−N=CR11−NR12−基を表わし且つR10はアルキ ル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基: ヒドロキシル、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも6個の 炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニ ルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、シ アノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の 同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。)及びアリール (ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又は異なった基により 置換されていてもよく、 R11及びR10は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びR10につい て定義した意味から選択される。) の基を表わすか、或いは ・R4は水素原子;アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基(これらの 基は線状又は分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素 又は窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい 。);アミノ若しくはカルバモイル基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個 若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記の ような−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10基により置換されていてもよい。 );3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、 R4により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基 は、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、−SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、 −次の基:アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロア ルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの基は多くとも6個の炭素原子を含有す る。)、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、ア リールオキシ及びアリールアルコキシ基(ここで、アリール基はハロゲン原子、 ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、 ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、置換されて いてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しく はエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素 原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換 されていてもよい。)、テトラゾリル及びフェニル(ハロゲン原子、次の基:ヒ ドロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリ フルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及 びテトラゾリルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 及び −次式 (ここで、 R6及びR7又はR8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −アミノ酸、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(ハロゲン原子 、ヒドロキシル基又は多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基(ここで、その線状又 は分岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも6個の炭素原子を含有し、また これらのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子 、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6 個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基に より置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から選択される1 個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。)、及び −前記のような−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10基 から選択されるか、或いは R6及びR7又はR8及びR9はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒に なって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基(これ らの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の その他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニ トロ、シアノ基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハ ロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含 有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されてい てもよい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化され たカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン 原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される 1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基によ り置換されていてもよい。)を形成するか、或いは R8及びR9は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或い はR8又はR9の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ キシカルボニル基を表わし且つ他方はR8及びR9について上で定義した意味から 選択されるか、或いはR8及びR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ てフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 Yは次式 −Y1−B−Y2 {ここで、Y1はアリール基(ジオキソール基並びにR2及びR3により表わされ 得る基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わし、 BはY1とY2の間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH− CO−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の値を 表わす。)の一つを表わし、 Y2は、次のように、 ・Bの意味及びY2がY1と同一であろうと又は異なっていようとも、Y2はY1に ついて前記した意味から選択されるか、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2)m1−S(O)m2−X−R10基を表 わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(I)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩の、エンドセリン受容体の異常 な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物を製造するのための用途にあ る。 本発明の特別の主題は、前記の式(I)の化合物の、エンドセリンにより誘発 される高血圧の治療、全ての血管痙縮の治療並びに脳出血後及び腎不全の治療、 心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物を製造 するため用途にある。 式(I)の化合物並びに以下の説明において、 −用語「線状又は分岐状のアルキル基」とは、好ましくは次の基:メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブ チル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘ キシル基も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルケニル基」とは、好ましくは次の基:ビニル、ア リル、1−プロペニル、ブテニル及び特に1−ブテニル又はペンテニル基の一つ を示す。 −用語「線状又は分岐状のアルキニル基」とは、好ましくはエチニル、プロパル ギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。 1個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル基としては、例えば、メトキ シメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプ ロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる。 −用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃 素原子も表わすことができる。 −用語「線状又は分岐状のアルコキシ基」とは、好ましくはメトキシ、エトキシ 、プロポキシ又はイソプロポキシ基を示すが、n−、sec−又はt−ブトキシ 基も表わすことができる。 −用語「アシル基」とは、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアシル基、 例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが 、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル 基並びにカルボニル基の誘導体、例えば、特にシクロアルキルカルボニル基も表 わすことができる。 −用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する 基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、 ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。 −用語「1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよいシクロアルキル基」 とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基、特にシクロペンチル及びシ クロヘキシル基、或いは酸素、窒素又は硫黄原子から選択される1個以上の原子 により中断された炭素環式基、特にジオキソラン又はジオキサン基を示す。 −用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオ ルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、ア ルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の1個以上によ り置換されている基を示す。 −用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフ ルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基における ように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の 1個以上により置換されている基を示す。 −用語「アリール基」とは、5,6若しくは7員の不飽和単環式基又は8〜14 員の縮合環からなる炭素環式又は複素環式の基を示す。複素環式基は酸素、窒素 又は硫黄原子から選択される1個以上の複素原子を含有することができ、またこ れらの複素環式基が1個よりも多い複素原子を含有するときはこれらの複素環式 基の複素原子は同一であっても異なっていてもよいことを理解されたい。 このようなアリール基の例としては、次の基:フェニル、ナフチル、2−チエ ニル及び3−チエニルのようなチエニル、2−フリルのようなフリル、2−ピリ ジル及び3−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテ トラゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、 オキサジアゾリル、3−又は4−イソオキソゾリル基、そして硫黄、窒素及び酸 素原子から選択される少なくとも1個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例 えば3−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニ ル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル 、インドリル、インドリニル、キノリル又はイソキノリル、プリニル基を挙げる ことができる。 −用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がそれぞれこれら の基について前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリ ールアルキル基の例としては、次の基:ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェ ニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、2−チエニルメチルのような チエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリジル エチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定 的でない基の例の列挙において、例えばフェニルエチル、フェニルプロピル及び フェニルブチル基のようなフェニルアルキルにおけるように、アルキル基が正に そのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい 。 −用語「アリールアルケニル及びアリールアルキニル基」とは、そのアルケニル 又はアルキニル基及びアリール基がそれぞれこれらの基について上でに定義した 意味を取り得るような基を示す。このようなアリールアルケニル基の例としては 、例えば、アリールアルキル基の上記の例であってそのアルキル基をアルケニル 基により置き換えたようなもの、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基で ある。これらの基において、フェニル基はさらにナフチル、ピリジル基又は上で 定義したようなアリール基の一つにより置き換えることができることを理解され たい。また、アリールアルキニル基の例としては、例えばフェニルエチニル基が 挙げられる。 アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば上で定義したよ うなアリールアルキル基を挙げることができる。 アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば上で定義した ようなアリールアルケニル基を挙げることができる。 −用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるよ うに、アリール基が前記した通りのものである基を示す。 −用語「アリールアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばベンジルオキシ、フ ェニルエトキシ又はフェニルイソプロポキシ基におけるように、アリール基及び アルコキシ基が上で定義したような基を表わすような基を示す。 −用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ、ピリジルチ オ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ又はN−メチルイミダゾリルチオ基に おけるように、アリール基が前記した通りの基を表わすような基を示す。 −用語「アルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばメチルチオ、エチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチ ルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基におけるように、アルキル基 が前記した通りのものであるような基を示す。例えば、ヒドロキシメチルチオ又 はアミノエチルチオ基のように置換されていてもよい。 −用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、ト リフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ 基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲ ン原子の1個以上により置換されているような基を示す。 −用語「アリールアルキルチオ基、即ちアリール基により置換されたアルキルチ オ基」とは、例えば、ベンジルチオ又はフェネチルチオ基を示す。 前記したようなR1、R2、R3及びR4により表わされ又は保有され得る基の全 てにおいて、硫黄原子は、一方ではアルキルチオ、アリールチオ及びシクロアル キルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよ いし、或いは、他方ではアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、 アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又はア リールスルホニル基を与えるように酸化されていてもよい。 −用語「アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは、その線状又は 分岐状のアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を有するような基 を示し且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアルキルチ オ基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホ ニル、エチルスルホニル基が挙げられる。 −用語「アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは、そのアリール 基が例えばアリール基について前記した意味を有するような基を表わし且つチオ 基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアリールチオ基を示す。例 えば、フェニルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリジルスルフィニル若しく はスルホニル、ピリミジルスルフィニル若しくはスルホニル、イミダゾリルスル フィニル若しくはスルホニル、又はN−メチルイミダゾリルスルフィニル若しく はスルホニル基が挙げられる。 式(I)の化合物において定義された基の任意の置換基の一つ以上により表わ され又は保持され得るカルバモイル及びアミノ基は、以下において、窒素原子に 2個の同一であっても異なっていてもよい基が結合しているような基を示す、そ のような結合基は、アミノ基を与えるためには水素原子から、またモノアルキル −又はジアルキルアミノ基を与えるために前記のようなアルキル基(その線状又 は分岐状のアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する。)から選択される。ま た、これらの基の全ては前記のように及び後記のように置換されていてもよい。 R6、R7、R8及びR9により表わすことができる炭素環式又は複素環式基は、 これらの基について上で定義した意味、特に次の意味:フェニル、ベンジル、フ ェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル 、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基を表 すことができる。これらの基は、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピ ペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニ ル又はベンジルピペラジニルのように前記したような1個以上の基により置換さ れていてもよい。 一方でR6及びR7、他方でR8及びR9、さらにR14及びR15は、前記のように 、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成するときは、そ れは、例えば、次の環:ピロリル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、 プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリ ジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピンの一つである。これらの 基は、前記したような1個以上の基により、特に塩素及び弗素原子、次の基:メ チル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどから選択される1個 以上の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、フルオル メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピ ペラジニル又はベンジルピペラジニルのようなものである。後者の2個の基いお いて、フェニル及びベンジル基は、アリール、アリールアルキル及びアリールア ルケニル基において前記したように、例えばクロルフェニル又はトリフルオルフ ェニルにおけるように置換されていてもよい。 一方でR6及びR7、他方でR8及びR9がそれぞれそれらが結合している窒素原 子と一緒になって形成できる複素環は、好ましくは飽和の複素環を表わす。 同様に、式(I)の化合物においては、カルバモイル又はアミノ基は、窒素原 子により保持される基が同一又は異なったものであり、脂肪族又は環状の鎖を表 すことができ、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R6、R7 、R8及びR9について前記したような複素環を形成することができる。 置換されていてもよいアミノ基及び置換されていてもよいカルバモイル基は、 それぞれ、窒素に結合した1個又は2個の水素原子が前記のような基から選択さ れる1個又は2個の基により置換できる基を意味する。 従って、置換されていてもよいアミノ基は、例えば、モノアルキルアミノ基に ついてはメチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノにおけるように、 さらにジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチ ルエチルアミノにおけるように、前記したようなアルキル基から選択される1個 又は2個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基を示す。これらの アルキル基は、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基のよ うに、前記のように置換されていてもよい。 用語「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、限定的ではなくて、例示 としてのみ示せば、前記したような置換されていてもよい1個又は2個のアルキ ル基が、特に、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルのようなN− モノアルキルカルバモイル基、又はN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジ エチルカルバモイルのようなN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−(ヒドロ キシメチル)カルバモイル、N−(ヒドロキシエチル)カルバモイルのようなN −(ヒドロキシアルキル)カルバモイル基、さらにはフェニルカルバモイル、ピ リジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、N−メチル−N−フェニルカルバ モイル、ピリジルメチルカルバモイル基などを形成するように窒素原子上に置換 していてもよいカルバモイル基を表わす。さらに、置換アルキル基のうちでも、 カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバモイルアルキル基 を形成するように、前記のようなカルバモイル基によって置換されたアルキル基 を挙げることができる。 アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってもよく、この基は好ましく はt−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基 である。 また、アミノ及びカルバモイル基は、特に、20種の天然アミノ酸、詳しくは 特にプロリン又は例えばグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン 若しくはフェニルアラニン又は当業者に知られたその他の天然アミノ酸から選択 される1又は2個のアミノ酸により置換されていてもよい。 m1が0、1、2、3又は4を表わすかどうかによって、−(CH2)m1−基 は単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン又はブチレン基を 表わす。 式(I)の化合物のカルボキシル基は、当業者に知られた種々の基より塩形成 又はエステル化することができる。それらのうちでも、例えば、下記のものが挙 げられる。 −塩形成用の化合物のうちでは、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウ ム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例 えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ エチルエルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメ チル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシ ルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ スチジン、N−メチルグルカミンのような有機塩基。 −エステル化用の化合物のうちでは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、t−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコ キシカルボニル基を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば 、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメ チル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基に おけるように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシ ルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換す ることができる。 式(I)の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸:塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス ルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタン ジスルホン酸、α,β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、アリールジスルホン酸など により形成される塩類であってよい。 本発明の好ましい化合物において、R2及びR3が共に硫黄基を表わすときは、 R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄基は必ずしも同 じ酸化数を有するものではない。 また、本発明の主題は、次式(IA) [ここで、 R1Aは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア ルキルチオ基(これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも12個 の炭素原子を含有する。)、ホルミル基、3〜7個の炭素原子を含有するシクロ アルキル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全て はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ 及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しく はアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも6個の炭 素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置 換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及び フェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有す るアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される 1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の同一又 は異なった基により置換されていてもよく、 R2A及びR3Aは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ ステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル、ニトロ、シアノ基、 並びに (b)R4A及び−OR4A基 {ここで、 ・R4Aは次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XA−R10A (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XA−R10Aはアミノ基を表わすか、或いは XAは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11A−基を表わし且つR10Aはアルキル、アルケ ニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多 くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチ ル基、ニトロ基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アリール基(ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ キシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有する 1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよ い。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択さ れる1個以上の置換基により置換されていてもよく、 R11Aは水素原子又はR10Aについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基(これらの基は線状若し くは分岐状であり、多くとも6個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは 窒素原子から選択される1個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。) 、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しく は異なったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜6個の炭素原子を 含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、R4Aにより表わされ得る基 の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、SO3H、遊離の、 塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 −−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル 、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基(これらの 基は多くとも6個の炭素原子を含有する。)、アリール、アリールアルキル、ア リールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基 (ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子 を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成さ れた若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多く とも4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキ ル基により置換されていてもよい。)、テトラゾリル基及びフェニル基(ハロゲ ン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアル コキシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化さ れたカルボキシ基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。) から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。) 、及び −−次式 (ここで、 R6A及びR7A又はR8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、 −水素原子、 −多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル 基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以上 の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、 −アリール及びアリールアルキル基(ここで、その線状又は分岐状のアルキル基 は多くとも4個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキ ル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、 多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ 基(多くとも4個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異なっ たアルキル基により置換されていてもよい。)、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若し くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上 の基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換さ れていてもよい。) から選択されるか、或いは R6A及びR7A又はR8A及びR9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一 緒になって5、6若しくは7員の単環式基又は8〜14員の縮合環よりなる基( これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上 のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、 ニトロ、シアノ,トリフルオルメチル基、多くとも6個の炭素原子を含有するア ルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも4個の炭素原子を含有す る1個若しくは2個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていても よい。)、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロ キシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくは エステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基 により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されて いてもよい。)を形成するか、或いは R8A及びR9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或 いはR8A又はR9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジ ルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はR8A及びR9Aについて上で定義した意 味から選択されるか、或いはR8A及びR9Aはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YAは次式 −Y1A−B−Y2A {ここで、Y1Aはアリール基(これはジオキソール基並びにR2A及びR3Aにより 表わされ得る基から選択される1個以上の基のより置換されていてもよい。)を 表わし、 BはY1AとY2Aの間の単結合又は次の2価の基:−CO−、−O−、−NH− CO−、−CO−NH−若しくは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の値を 表わす。)の一つを表わし、 Y2Aは、次のように、 ・Bの意味及びY2AがY1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Y2AはY1A について前記した意味から選択され、或いは ・Bが単結合を表わす場合には、Y2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊 離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、 テトラゾリル基又は前記のような−(CH2)m3−S(O)m2−XA−R10A基を 表わす ように定義される。} の基を表わす。] の化合物[この式(IA)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IA)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の前記のような用途にある。 本発明の特定の主題は、次式(IB) [ここで、 R1Bは多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アル コキシ若しくはアルキルチオ基、又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わ し、これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭素原 子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、 エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミ ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同一若しくは異な ったアルキル基により置換されていてもよい。)、3〜7個の炭素原子を含有す るシクロアルキル基及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも 4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊 離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラ ゾリル基から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)から選択 される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、 R2B及びR3Bは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ヒドロキシル基、多くと も6個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベ ンゾイル基、並びに (b)R4B及び−OR4B基 {ここで、 ・R4Bは次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bはメチル、エチル、プ ロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、 チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル及 びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも4個の炭素原子 を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シク ロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニル基 から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基の全 てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルコ キシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置換され ていてもよく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基を表わすか、或いは ・R4Bは水素原子、多くとも6個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のア ルキル若しくはアルケニル基、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジ ニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、 −−ハロゲン原子、 −−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオ ルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、− SO3H、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ基、 −多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシル オキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基(これらの基の全てはそ れ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカ ルボキシ、ニトロ及びフェニル基から選択される1個以上の基により置換されて いてもよい。)、 −−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピ リミジル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒド ロフラニル基(これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換され ていてもよい。)、 −−次式 (ここで、 R6B及びR7B又はR8B及びR9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原 子、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基(ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基又は多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される1個以 上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。)、フェニル、ベンジル 、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニ ル基から選択されるか、或いは 一方でR6B及びR7B、他方でR8B及びR9Bはそれぞれそれらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の 基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペ ラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、ア ゼピン、インドリル基(これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、 シアノ,アシル、トリフルオルメチル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはア ミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択 される1個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。)から選択さ れる) の基 から選択される1個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。} から選択され、 YBはフェニル基(ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ基、遊離の、塩形 成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル基及び前記のよ うな−(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B基から選択される1個以上の基に より置換されていてもよい。)を表わす。] の化合物[この式(IB)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IB)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式(I)の化 合物の前記のような用途にある。 前記のような−(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B基は、特に、XB−R10 B 基が次式: (ここで、n3は0〜3の整数を表わし、Vは単結合又は−NH−及び−O−基 を表わし、V1及びV2同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン 原子、特に塩素又は臭素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、V4は 水素原子又はアルキル若しくはアルケニル基、特にメチル、エチル、プロピル、 ブチル、ビニル又はアリルを表わす。) の基を表わす基を表わすことができる。 従って、前記のような−(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B基は、例えば 、次式の基を表わすことができる。 本発明のさらに特別の主題は、Yが一緒になってジオキソール基を形成する2 個の基により置換され及び随意に前記のようなR2及びR3の意味から選択される 1個以上の基により置換されていてもよいフェニル基又はベンゾフラニル基を表 わす前記の式(I)に相当する式(ID)の化合物[この式(ID)の化合物はその全 ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得 る。]並びに式(ID)の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との 付加塩にある。 本発明の全く特別の主題は、次式(IC) [ここで、 R1Cはヒドロキシ、多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状 アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若 しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも 4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基(そ れ自体ヒドロキシ又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状ア ルコキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよく、 R2C及びR3Cは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を 含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカル ボニル基、ホルミル基、 (b)次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bは多くとも10個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基: ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、 キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア ルキル、アルケニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル 化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロ ペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及 びフェニル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、さ らにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも4個の 炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基(それら自体カルボキシ基により 置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されていても よく、R11Bは水素原子又はR10Bについて定義した意味を表わす。) の基、 (c)多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、6個 までの炭素原子を含有し且つ1個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール、シク ロアルキル若しくはシクロアルケニル基(これらの基はイミダゾール環に直接に 又はQ置換基(ここで、Qは酸素若しくは硫黄原子、又は−(CH)n'−、−( CH)n'−S−基(ここで、n’は1〜4を表わす。)、−CH=CH−、 ホンの形で酸化されていてもよい。)を表わす。)によって結合しており、また これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を 含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステ ル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される1個以上の 基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又 はアルケニル基(これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化された カルボキシにより置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい。) から選択され、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてR2C及びR3Cの意味から選択される1個以上の置換基により置換さ れていてもよいフェニル基を表わす。] の化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記のような式(ID )の化合物にある。 前記の式(IC)において、R10Bにより表わし得る「線状若しくは分岐状アルキ ル若しくはアルケニル基」とは、特に、メチル、エチル、線状若しくは分岐状の プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基、ビニル、アリ ル基などを意味する。 前記の式(IC)において、「アリール基」とは、特にフェニル、モルホリニル 又はテトラゾリル基を意味する。 また、本発明の特別の主題は、 R1Cが多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しく はアルコキシ基(これらの基はヒドロキシル基、アルコキシ基及びフェニル基か ら選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)、ジオキソラン基又 はアルキルチオ基(その多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐 状アルキル基はフェニル基(これ自体はハロゲン原子及びアルコキシ基から選択 される1個以上の基により置換されていてもよい。)により置換されていてもよ い。)を表わし、 (a)R2Cはハロゲン原子、ホルミル基又は多くとも8個の炭素原子を含有す る線状若しくは分岐状アルキルチオ若しくはアルケニルチオ基(ヒドロキシル基 又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換さ れていてもよい。)を表わすか、或いは (b)R2Cはシクロヘキシル基、モルホリニル基又はフェニル基(これらの基 の全てはイミダゾール環に直接に又は前記のようなQ置換基によって結合し、ま たシクロヘキシル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ及びアル コキシ、アルキル又はアルケニル基(カルボキシ基により置換されていてもよい 。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。)を表わすか、 或いは (ここで、Qは前記の通りであり、n1は1〜4の数を表わし、n2は0〜3の 数を表わし、n3は1〜3の数を表わす。) の基を表わし、 R3Cは遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカル ボキシ基、スルホニル尿素基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基又は 多くとも4個が線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基(遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾ リル又はスルホニル尿素基により置換されていてもよい。)を表わし、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成された若 しくはアエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基及びテト ラゾリル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいフェニ ル基を表わす 前記の式(IC)化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化 合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。 本発明のさらに特別の主題は、 R1Cが線状若しくは分岐状メチル、エチル、プロピル若しくはブチル基(ヒド ロキシ若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい。)、6個までの炭素 原子を含有するアルキルチオ基、ジオキソラン及びジオキサン基から選択され、 R2Cが (a)次式 (ここで、n4は2又は3の数を表わし、n2及びn3は前記した意味を有する 。) の基、及び (b)アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル、フェノキシ 、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルチオアルキル基(これらの基 において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基はヒドロキシ 、カルボキシ、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基(後者の三つはそれ自体 カルボキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基によ り置換されていてもよく、さらにフェニル基は2個の隣接炭素がジオキソール基 により置換されていてもよい。) から選択され、 R3Cが遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラテトラリル又は スルホニル尿素基から選択され、 YCが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基から選択され る1個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わす 前記のような式(IC)の化合物にある。 本発明の主題である化合物のうちでも、特に、下記の式: −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボ ン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−4− カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2 ,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 、 −2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸、 −4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)−1−( (6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピ ル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、 −4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、 −4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 に相当する前記の式(IC)の化合物にある。 式(ID)に相当しない式(I)の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願EPO ,465,368又は同0,503,162に記載のように製造することができ る。 式(ID)の化合物、従って式(IC)の化合物は、次のように製造することができ る。 従って、また、本発明の主題は、前記のような式(ID)の化合物の製造方法に あり、これは、 ・次式(II) (ここで、R'1はR1について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能 基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物に次式(III) (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Y’はYについて前記した意味を有 するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(IV1) (ここで、R'1及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、式(IV1)の化合物をハロゲン化反応に付して次式(IV2) (ここで、R'1、Hal及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得るか、或いは ・次式(VIII) (ここで、Halは前記の意味を有する。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させるか又は保護基Pを作用さ せて次式(IX) (ここで、Halは前記の意味を有し、Wは−CH2−Y’(Y’は前記の通り 。)か又は窒素原子の保護基を示すPを表わす。) の化合物を得、この式(IX)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで 次式(X)、(X')、(XI)、(XII)又は(XII') (ここで、L1及びL'1は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなア ルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。) の求電子性化合物と反応させて次式(XIII) (ここで、Hal及びWは前記の意味を有し、R"1はアリール−若しくはアルキ ル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシアルキル又はアリー ルチオ基(ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意 の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。)を表わす。) の化合物を得、式(IV2)及び(XIII)の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン −金属交換反応に付し、次いでCO2又はDMF又は次式(Va)、(Vb)、(VIa)、 (VIb)若しくは(VIC) (ここで、Z1は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を 表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、al kは多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。) の求電子性化合物を反応させて次式(I1) 又は次式(XIV) (上記の式(I1)及び(XIV)において、R'1、R"1、Hal、Y’及びWは前記の 意味を有し、Z3はカルボキシ基、ホルミル基、前記のようなS−Z1又は 記の意味を有する。)を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I1)又は(XIV)の化合物においてZ3がホルミル基又 はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式(VII) Z2−S−M (VII) (ここで、Sは硫黄原子を表わし、Mはナトリウム、カリウム又は銅のような金 属を表わし、Z2は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基 を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。) の化合物を反応させて次式(I2) 又は次式(XV) (上記の式(I2)及び(XV)において、R'1、R"1、Y’、Z2及びWは前記の意 味を有し、Z4はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。) の化合物をそれぞれ得、式(I2)及び(XV)の化合物においてZ4がホルミル基を 表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式(I3) 又は次式(I4) (上記の式(I3)及び(I4)において、R'1、R"1、Z2、Y’及びWは前記の意 味を有し、Z5はCH2OH基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも 6個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表 わす。) の化合物をそれぞれ得、式(XV)又は式(I4)において、Wが前記のようなPを 表わす場合には、前記のようなPによりブロックされたアミン官能基を遊離化さ せた後に、前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I5) (ここで、R"1及びY’は前記の意味を有し、R"2及びR"3の一方は前記のよう なZ4又はZ5を無関係に表わし且つ他方は前記のようなS−Z2を表わす。) の化合物を得るか、或いは ・次式(XVI) (ここで、R'1は前記の意味を有し、R'2及びR'3はそれぞれR2及びR3につい て前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されて いてもよい。) の化合物に前記のような式(III)の化合物を反応させて次式(I') (ここで、R'1、R'2、R'3及びY’は前記の意味を有する。) の化合物を得、或いは ・次式(XVII) (ここで、R'1は前記の意味を有する。) の化合物に酸化反応を行って次式(XVIII) (ここで、R'1は前記の意味を有し、Z6及びZ7の一方又は両方は遊離の又はエ ステル化されたカルボキシ基を表わし、そして適当ならばZ6及びZ7の他方はC N基の意味を保持する。) の化合物を得、式(XVIII)の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させ て次式(I6) (ここで、R'1、Y’、Z6及びZ7は前記の意味を有する。) の化合物を得、 得られた式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(XIV)、(XV)、(I5)、(I6)及び( I')はそれ自体式(I)の化合物であることができ、さらに式(I)の化合物又 はその他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要に応じ て下記の転化反応: (a)酸官能基のエステル化反応、 (b)エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 (c)エステル官能基のアシル官能基への転化反応、 (d)シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 (e)酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化 反応、 (f)カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、 (g)アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基 のアルコキシ官能基への転化反応、 (h)アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 (i)ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 (j)カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 (k)ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 (l)アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの 酸化反応、 (m)スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミ ン官能基への転化反応、 (n)オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、 反応(ここで、L1は前記の通りである。)、 (p)酸官能基の次式 の官能基への転化反応、 (q)β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 、 (r)カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応、 (s)ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への 転化反応、 (t)ホルミル基のCH2−CO2alk又はCH=CH−CO2alk(ここで 、alkは1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。)への転化反応 、次いで適当ならば相当する酸への転化反応、 (u)ホルミル基の次式 の基への転化反応、次いで適当ならば次式 の基への転化反応、 (v)R'2及びR'3について前記したような置換されていてもよいアルキル又は 基への転化反応、 当ならばS−Z2基への転化反応(ここで、alk及びZ2は前記の意味を有する 。)、 (x)保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、 (y)無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、 (z)ラセミ体の分割された生成物への分割反応 の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とするものであ り、このようにして得られる式(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナ ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。 なお、前記した方法において示した反応に従う合成を続ける前に、前記のよう な出発物質並びに中間体物質に対して、ある置換基をその他の置換基へ転化する ために上記のような転化反応を実施できることを認識されたい。 本発明を実施するのに好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で行う ことができる。式(III)の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原 子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わすことができる。前記のような式(II) 、(VIII)、(XVI)、(XV)及び(I4)のイミダゾール化合物{式(XV)及び( I4)の化合物の場合には、WがPを表わすときには、窒素原子を脱保護した後に }と前記のような式(III)の化合物とを縮合させて、それぞれ、前記のような式( IV1)及び式(IX)の化合物(WがY’を表わすとき)、式(I5)及び式(I')の化 合物をそれぞれ得るための反応は、例えばジメチルホルムアミド或いはまたジメ チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジメチルス ルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流温度で又は周囲温度で、好ましくは攪 拌しながら行うことができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム若 しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウ ムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート、ナトリウム 若しくはカリウムt−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。 前記のような式(IV1)の化合物の式(IV2)の化合物へのハロゲン化反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、特に、CH2Cl2中でNBSを使用し又は酢酸中 でBr2を使用することによって行うことができる。 前記のような式(IV2)、(IX)及び(XIII)の化合物は、nBuLi又はEt MgBrのような有機金属化合物とTHFのような溶媒中でほぼ−78℃(nB uLiの場合)の温度で及び周囲温度(EtMgBrの場合)で反応させること によってハロゲン原子上でのハロゲン−金属交換反応に付すことができる。 式(IV2)及び式(XIII)の化合物からそれぞれ式(I1)及び式(XIV)の化合物 へのCO2によるカルボキシル化反応及びDMFによるホルミル化反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、即ちテトラヒドロフラン中で周囲温度で行うこと ができる。 Z1及びZ2は、同一であっても異なっていてもよく、Z1−S−及びZ2−S− がR2及びR3について前記したような相当する意味を表わすようなアルキル、ア ルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により 保護されていてもよい。 L1及びL'1は、同一であっても異なっていてもよく、R"1が前記したR1の意 味から選択される相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリー ル基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよ い。 前記のような式(IV2)又は(XIII)の化合物と前記のような式(VIa)、(VIb)又 は(VIc)の化合物とからそれぞれ相当する前記の式(I1)又は(XIV)の化合物を得 るための反応は、テトラヒドロフラン中で周囲温度でEtMgBrを金属化剤と して使用することによって同等の態様で行うことができる。 式(IV2)及び(XIII)の化合物と式(Va)又は(Vb)の化合物との反応は、当業 者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で 行うことができる。 式(IX)の化合物と式(X)、(X')、(XI)、(XII)及び(XII')の化合物 との反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばテトラヒドロフラ ン中で周囲温度で行うことができる。 前記のようなPにより保護された前記のような式(XV)及び式(I4)の化合物 のアミン官能基は、当業者に知られた通常の条件下で遊離化でき、特に、Pが− CH2−O−(CH2)2−Si(CH3)3基を表すときは、水素原子はTFA中 で又は弗化物イオンの存在下に遊離化できる。 けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール、エ タノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しく はカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。 式(I2)及び(XV)の化合物のそれぞれ式(I3)及び式(I4)の化合物への還元 又は酸化反応は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。 R'1、R"1、R'2、R"2、R'3及びR"3の意味に従って、式(I1)、(I2)、( I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(XIV)、(IV2)、(XV)及び(I')の化合物は、式( I)の化合物を構成し、又は前記のような反応(a)〜(u)のうちの一つ又は 二つ以上の反応に付すことによって式(I)のその他の化合物に転化することが できる。 この場合に、前記の反応のある種の化合物により保有され得る種々の反応性官 能基は、必要ならば、保護することができる。それらの保護基は、例えば、適当 な保護基により保護できるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミ ノ及びモノアルキルアミノ基である。 反応性官能基の保護の限定的でない下記の例を挙げることができる。 −ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばt−ブチル、トリメチルシリ ル、t−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベン ジル又はアセチルにより保護することができる。 −アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、t−ブトキシカルボニ ル、フタルイミド基又はペプチドの化学から知られるその他の基により保護する ことができる。 −ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケタール若しくはジエチル ケタール、エチレンジオキシケタール又はジエチルチオケタール若しくはエチレ ンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保 護することができる。 −前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で例え ば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下 に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。 −酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはt −ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成され るエステルの形で保護することができる。 式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(IV2)、(XIV)、(XV)及び(I')の化 合物に所望により又は必要に応じて付すことができる反応は、以下に示すように 行うことができる。 (a)前記のような化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対し てエステル化反応を行うことができる。これは当業者に知られた通常の方法によ り行うことができる。 (b)前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望な らば、当業者に知られた通常の条件下に、特に、例えばメタノールのようなアル コール媒体中で苛性ソーダ若しくは苛性カリによる又は塩酸若しくは硫酸による 酸又はアルカリ加水分解によって行うことができる。 つ保護されていてもよいアルキル又はアリール基を表すことができる。)に対す 、水素原子、次の基:アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド 、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル、遊離 の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシから選 択され、これらのアルキル、アルキルチオ及びアリール基は前記のように置換さ れていてもよく且つ保護されていてもよい。)の作用によって行うことができる 。 このような反応は、特に実験の部に記載のように又は当業者に知られた通常の 方法により行われる。 (d)前記のような化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に 知られた通常の条件下に、例えば、硫酸と氷酢酸と水との混合物(これらの三者 の化合物は等割合であるのが好ましい。)のような酸媒体中で又は苛性ソーダ、 エタノール及び水の混合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基 に転化することができる。 (e)酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の 条件に従って、例えばSOCl2に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上 記のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって 行うことができる。 特に、次式 の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でSOCl2の作用 によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式 のアミンを反応させることにより得ることができる。 このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウ エッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。 (f)前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基 は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法によりアルコール官能基に還元す ることができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば 、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ ン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによっ てアルコール官能基に還元することができる。 前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水 素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。 (g)前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望 ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒 中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下 の水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル 官能基に転化することができる。 (h)前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通 常の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マン ガンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアル デヒド又は酸官能基に転化することができる。 (i)及び(j)ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基の ニトリル基への転化反応は、特にR3及びR4のために、当業者に知られた通常の 条件下で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法(Che m.Comm.1971,p.733)によって行われる。 (k)前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知ら れた通常の条件下で、例えば、次の参照文献:コジマ他 J.Organome tllic Chem.33,p.337(1971)に記載のようにして、例 えばナトリウムアジドのような金属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル 官能基に付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる。 (l)前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所 望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はm−クロル過 安息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような 溶媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するス ルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。 スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と 反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。 スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰 の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。 (m)前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基 は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で相当するスルホキシミン官能 基に転化することができる。スルホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を 以下に説明するが、これらに限定されない。 しかして、例えば、N−(アリールスルホニル)スルホキシミンのような化合 物であって、例えば,X’により表わされるアリール基がトルエン基である場合 のものを製造するためには、このスルホキシミンは、例えば、次の文献:C.R .ジョンソン他、J.A.C.S.95,p.4287(1973)に記載のよ うに、相当するスルホキシド,即ち−S(O)CH3に窒化p−トルエンスルホ ニルを好ましくは銅の存在下に作用させることによて得ることができる。 また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献:K.アクタガワ他、J. Org.Chem.49,p.2282(1984)に記載のように、N−トシ ルスルフィルイミン(これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンTの作用に よって製造される。)を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸 化剤により処理することからなる。 (n)オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬に より前記した条件下で行うことができる。 マンガンを使用して行うことができる。 で水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。 (p)酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官 能基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸 クロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、CuC≡Nを作用させて 作用によって次式 の基に転化することによって行うことができる。 (q)β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応 は、例えば、塩化メチレン中で例えばN−ブロムスクシンイミド(NBS)を作 用させることによりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応 をトリフルオル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物 中で行うことにより達成することができる。 特に、上記の(c)及び(q)において説明したように、下記の反応図式を示 すことができる。 (これらの化合物において、R'1及びY’は前記の意味を有し、Rは前記のよう に置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表す。) (r)カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の 還流下に行うことができる。 (s)ハロゲン化された基のホルミル基への転化は、特に、溶媒中で有機金属誘 導体、例えば臭化エチルマグネシウムを作用させることにより行うことができる 。 (t)ホルミル基のCH=CH−CO2alk基への転化は、ウイチヒ型反応に より水素化ナトリウムの存在下に適当なホスホニウム塩の縮合によって行うこと ができる。酸への転化は、例えばアルコール媒体中で苛性ソーダのような塩基を 使用する加水分解によって行われる。 (u)ホルミル基の次式 の基への転化は、前記のようなウイチヒ反応により行うことができる。さらに次 式 の基への転化は、触媒、例えば酸化白金の存在下に水素を使用する還元によって 行われる。 (v)ホルミル基のCH2OH基への転化は、エタノール中で周囲温度で還元剤 、例えば水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。CH2Rs基への 転化は、フニッヒ塩基の存在下にアルコール中で塩化メシルを作用させることに よって予め製造した中間体メシレートに適当なRs−SHチオールを作用させる ことによって行うことができる。 (w)S−alk置換基のスルホキシドへの酸化は、例えばm−クロル過安息香 酸の作用によって行うことができる。チオールの転化は、例えばトリフルオル酢 酸無水物の存在下にプメラー反応によって達成される。SH置換基のSZ2基へ の転化は、ハロゲン化誘導体Hal−Z2、例えばヨードシクロヘキサンの作用 により達成できる。 上記の反応は当業者に知られた通常の方法により実施できることを理解された い。 (x)保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の 条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸、ぎ 酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行われる酸加水分解によって或いは接 触水素化によっても行うことができる。 フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。 使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許BF2,499,99 5号に見出される。 (y)前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、 例えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基を使用するけん反応に付 すことができる。 (z)前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、 ラセミ体を分割することによって製造することができる。 このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。 前記の式(I)の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有 する。 前記の式(I)の化合物は、エンドセリン受容体に対する拮抗性を付与されて おり、従って特にエンドセリンの作用効果の抑制剤、特にエンドセリンにより誘 発された血管収縮性及び高血圧作用の抑制剤である。特に、抗虚血作用が顕著で あり、エンドセリンの血管収縮活性は除去される。 また、式(I)の化合物は、全ての種類の細胞のレベルで、特に平滑筋細胞、 ニューロン細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激効果に対抗することが できる。 従って、これらの性質は、それらを治療上使用するのを正当化させ、従って本 発明の主題は、Yが一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換 され、随意に前記のようなR2及びR3の意味から選択される1個以上の基により 置換されていてもよい1個のフェニル基又は1個のベンゾフラニル基を少なくと も含有する前記の式(I)に相当する式(ID)の化合物[この式(ID)の化合物は その全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態に あり得る。]並びに式(ID)の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又 は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。 従って、本発明の主題は、前記の式(IC)及び式(ID)により定義される化合物 [この式(IC)及び式(ID)の化合物はその全ての可能なラセミ又は光学活性形態 にあり得る。]並びに式(IC)及び式(ID)の化合物の製薬上許容できる無機及び 有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。 また、本発明のさらに特定の主題は、次式(IC) [ここで、 R1Cはヒドロキシ、多くとも12個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状 アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若 しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩 形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも 4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基(そ れ自体ヒドロキシ又は多くとも4個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状ア ルコキシ基により置換されていてもよい。)から選択される1個以上の基により 置換されていてもよく、 R2C及びR3Cは同一であっても異なっていてもよく、 (a)ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも4個の炭素原子を 含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカル ボニル基、ホルミル基、並びに (b)次式 −(CH2)m3−S(O)m2−XB−R10B (ここで、m3は0及び1の整数を表わし、m2は0〜2の整数を表わし、 XB−R10Bはアミノ基を表わすか、或いは XBは単結合又は−NH−、−NHCO−、−NH−CO−O−、−NH−C O−NH−及び−N=CH−NR11B−基を表わし、R10Bは多くとも10個の炭 素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基: ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、 キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基 の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアル コキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、トリ フルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミ ジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及びフェニル基から選択される 1個以上の置換基により置換されていてもよく、さらにフェニル基の全てはジオ キソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル 及びアルケニル基(それら自体カルボキシ基により置換されていてもよい。)か ら選択される1個以上の基により置換されていてもよく、R11Bは水素原子又は R10Bについて定義した意味を表わす。) の基、 (c)多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、6個 までの炭素原子を含有し且つ1個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール若しく はシクロアルキル基(これらの基はイミダゾール環に直接に又はQ置換基(ここ で、Qは酸素若しくは硫黄原子又は−(CH)n'−、−(CH)n'−S−基(こ よい。)を表わす。)によって結合しており、またこれらの基の全てはハロゲン 原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シク ロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ジオ キソール及びフェニル基から選択される1個以上の基により置換されていてもよ く、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又はアルケニル基(これら自体 は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシにより置換されて いてもよい。)から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。) から選択され、 YCは一緒になってジオキソール基を形成する2個の基により置換され、そし て随意としてR2C及びR3Cの意味から選択される1個以上の置換基により置換さ れていてもよいフェニル基を表わす。] の化合物[この式(IC)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及 びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。]並びに式(IC)の化合物の無機 及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記のような式(ID )の化合物よりなる薬剤にある。 さらに、本発明の特別の主題は、実施例に記載の化合物、特に下記の式: −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボ ン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−5− カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2 ,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸、 −1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4 −((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸、 −2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 、 −2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸、 −4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)−1−( (6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピ ル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、 −4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、 −4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6−クロル−1,3−ベ ンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸、並びに −これらの製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加 塩 に相当する式(IC)よりなる薬剤にある。 本発明の主題である薬剤は、例えば、あらゆる血管痙縮の治療に、脳出血後の 治療に、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療に、並びに腎不全の治療に使用する ことができる。また、これらの薬剤は、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療に、血管 形成後の狭窄の再発の予防に、アテローム性動脈硬化症及びある種の形態の高血 圧症、特に肺動脈高血圧症の治療に、並びに喘息の治療に使用することもできる 。 さらに、本発明の主題の薬剤は、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニュー ロン防護剤として使用することができる。 また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有す る製薬組成物まで及ぶ。 上記のような製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若し くは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射に より投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい る製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用 製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これら は通常の方法で調製される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される 補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マ グネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植 物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは 乳化剤、保存剤と配合することができる。 通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成 人について経口投与で1日当たり1〜300mgであってよく、又は静脈内経路 で1日当たり1〜100mgであってよい。 式(II)及び(XVI)のある種の出発化合物は、既知であって、例えばヨーロッ パ特許EP0,168,950に記載のように製造することができる。 式(II)及び(XVI)のその他の出発物質は、特にヨーロッパ特許EP0,46 5,368に記載のように、或いは後記の実験の部、特に実施例1及び3におい え製造することができる。 式(II)及び(XVI)のある種の出発化合物は、市販製品であり、たとえば、式 (II)の下記の物質: −2−メトキシメチルイミダゾール −2−プロピルイミダゾール −2−イソプロピルイミダゾール −2−エチルイミダゾール −2−メチルイミダゾール がそうである。 式(XVI)の市販製品の例は、ヨーロッパ特許EP0,465,368又はEP 0,503,162に記載されている。 また、式(II)及び(XVI)のある種の化合物は、特に、式(II)の化合物から 、例えば、前記の(a)〜(z)の反応の一つ以上を前記のような条件下に行う ことによって製造することもできる。 また、式(XVI)のある種の化合物は、前記の式(II)の化合物を一ハロゲン化 して次式(P1) (ここで、R'1及びPは式(II)の化合物について示した意味を有する。) の化合物となし、式(P1)の化合物を、当業者に知られたハロゲン−金属反応に 従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に、例えば式(XIII)の 化合物から式(XIV)の化合物に至るまでの前記した同じタイプの反応によって、 適当な求電子性化合物と反応させることにより得ることができる。 また、式(XVI)の化合物のいくつかは、下記の反応式 に従って製造することができる。 さらに、式(XVI)の化合物のいくつかは、下記の反応式 に従って製造することができる。 また、式(XVI)の化合物のいくつかは、下記の反応式 に従って製造することができる。 式(VIII)の出発化合物は、市販されており、例えばアルドリッチ社からの 2,4,5−トリブロムイミダゾールであり、又は当業者に知られた通常の方法 により製造することができる。 式(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)及び(IVc)の出発物質は市場で入手でき、特に ・式(Va)又は(XI)の化合物 −sec−ブチルジスルフィド −エチルジスルフィド −イソプロピルジスルフィド −メチルジスルフィド −ベンジルジスルフィド −フェニルジスルフィド −プロピルジスルフィド ・式(Va)又は(XII)の化合物 −メタンチオスルホン酸メチル −ベンゼンチオスルホン酸フェニル ・式(VIa)の化合物 −クロルぎ酸メチル −クロルぎ酸ベンジル −クロルぎ酸イソブチル −クロルぎ酸エチル −クロルぎ酸N−プロピル ・式(VIb)の化合物 −炭酸ジメチル −炭酸ジエチル ・式(VIc)の化合物 −しゅう酸ジ−t−ブチル −しゅう酸ジエチル −しゅう酸ジメチル が挙げられる。 式(X)、(X')及び(XII')の出発化合物は市販製品であって、特に ・式(X)の下記の化合物 −ベンズアルデヒド又はブタナール ・式(X')の下記の化合物 −塩化ベンゾイル又はブチリル ・式(XII')の下記の化合物 −塩化メシル −塩化トシル が挙げられる。 式(III)の化合物のいくつかの製造方法は、特にヨーロッパ特許EP0,46 5,368に記載されている。 また、式(III)の化合物の製造例が文献に記載されており、その例は特に米国 特許第4,880,804号に又は例えば参照文献Chem.and Ind. No.7、1987年7月(ホワード及びコルクホーン)、p.612〜617 に示されている。 特に、塩化6−クロルピペロニルである式(III)の化合物は、ジャンセン社か ら商業的に入手できる。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての式(IV1)、(IV2)、(XI II)、(XIV)及び(XV)(ここで、Y’がジオキソール基により置換され、そし て随意としてR2及びR3の意味から選択される1個以上の置換基により置換され ていてもよいフェニル基を表わし、その随意の反応性官能基は保護基により保護 されていてもよい。)の化合物にある。 従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる 疾患の治療、エンドセリンにより誘発される高血圧症、全ての血管痙縮の治療、 脳出血後、腎不全、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図し た製薬組成物の製造のための前記の式(IC)及び(ID)の化合物の用途にある。 下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するもので はない。例1A :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸エチル例1B :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダ ゾール−4−カルボン酸エチル工程1 :((ブチルカルボニル)アミノ)シアン酢酸エチル 6.71gの2−シアノ−2−アミノ酢酸エチル(F.I.ロジマン、G.シ ャウ、Chem.and Ind.1980,541−542に記載のように得 た。)を100mlの塩化メチレンに導入する。この溶液を0℃にもたらし、4 .24mlのピリジン、次いで6.31mlの酸クロリドを6℃以下の温度で3 0分間で添加する。 次いで、反応媒体を周囲温度に戻す。 トルエンを添加して過剰のピリジンを除去し、次いで200mlの塩化メチレ ンで溶解し、2回水洗し、乾燥する。 得られた固体をイソプロピルエーテル中でペースト状にすることにより精製し 、次いで濾過する。このようにして、8.40gの所期化合物(白色固体)を得 た。Mp=88℃。分析 NMR,H,ppm,CDCl3 0.93(+)J=7 CH 3−CH2−CH2−CH2 1.37(m);1.66(m) CH3−(CH 2)2 1.37(t)J=7;4.34(m) CO2Et 5.54(d)J=7.5 CH−CO 6.36(wd) NH−CO工程2 :3−アミノ−2−((ブチルカルボニル)アミノ)−3−(((4−メ トキシフェニル)メチル)チオ)プロペン酸エチル 上記の工程1で得た3gの化合物、4mlのp−メトキシベンジルメルカプタ ン、0.2mlのトリエチルアミン及び5mlのエタノールを混合する。 周囲温度で3〜4日間攪拌し、溶媒を蒸留し、残留物をイソプロピルエーテル で溶解し、沈殿を濾過し、次いでイソプロピルエーテルで十分に洗浄する。この ようにして、4.65gの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=120℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NH {3448 =C−NH2 {3458,3411,3360 CO 1665複合 C=C {1611 芳香族 {1592,1513 NH2 {1489 微量分析 工程3:2−ブチル−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸エチル 操作は1.14gの五塩化燐を20mlの塩化メチレンに導入して開始し、反 応媒体を0℃に冷却し、0.73gの4−ジメチルアミノピリジンを7mlの塩 化メチレンに溶解してなる溶液を添加する。次いで、5分間攪拌し、次いで上記 の工程2で得た1gの化合物を10mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液を約 5分間でゆっくりと添加する。 溶離剤としてEA/塩化メチレン10:90混合物を使用してシリカでクロマ トグラフィーした後、686mgの所期化合物を得た。Mp=105℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NH {3435 + {3257 >=O max1672 複素環 {1610 + {1582 芳香族 {1542,1513,1497 OCH3 ほぼ2836工程4 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸エチル、及び 2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾール −4−カルボン酸エチル 上記の工程3で得た495mgの化合物、350mgの塩化6−クロルピペロ ニル及び235mgの重炭酸カリウムを14.2mlのジメチルホルムアミドと 周囲温度で混合し、反応媒体を約48時間放置する。 次いで、H2O(塩化アンモニウム)により加水分解し、次いで酢酸エチルで 抽出し、H2O(塩化アンモニウム)により2回、H2Oで2回、次いでH2O( 塩化ナトリウム)で2回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾燥する。 溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン(1/4)を使用してシリカカラム で精製した後、557.6mgの例1Aの所期化合物及び60.0mgの例1B の所期化合物を得た。分析 1)例1Aの化合物 白色固体 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1689 芳香族 {1611 + {1583 複素芳香族 {1513,1503 2)例1Bの化合物 油状物 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1708 複素環 {1610 + {1584 芳香族 {1512,1506,1484例2 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸 536mgの例1Aの化合物、次いで1.04mlの2N苛性ソーダ液及び1 0mlのテトラヒドロフランを10.4mlのエタノールに導入し、全体を60 ℃で12時間加熱する。 次いで、10mlの水(蒸留)を添加し、真空蒸発を行ってテトラヒドロフラ ン及びエタノールを除去し、20mlの水(蒸留)を添加し、この懸濁液を十分 に攪拌し、2.08mlの塩酸(1N)を滴下し、次いで反応媒体を周囲温度で 攪拌しながら1時間、次いで超音波の下で30分間、そして60℃で攪拌しなが ら1時間放置する。 周囲温度に冷却した後、濾過し、次いで蒸留水で洗浄し(3×15ml)、4 60mgの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=158℃。分析 IR,ヌジョール,cm-1 >=O 1649 芳香族 {1615 + {1589 複素環 {1514,1502,1482 微量分析 例3A:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸エチル例3B :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −4−カルボン酸エチル工程1 :3−アミノ−2−((ブチルカルボニル)アミノ)−3−((4−メト キシフェニル)チオ)プロペン酸エチル 例1の工程1で得た1gの化合物、10mlの100%エタノール、0.06 5cm3のトリエチルアミン及び1.72mlの4−メトキシチオフェノールを 混合する。 周囲温度で3時間攪拌する。反応媒体を乾固させ、10mlのイソプロピルエ ーテルで溶解し、30分間攪拌し、分離し、次いでイソプロピルエーテルですす ぐ。1.52gの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=122℃。分析 微量分析 IRスペクトル,CHCl3(cm-1) =C−NH {3470 =C−NH2 {3415,3370,3290 >C=O {1660 NH2 {1593 +アミドII {1585 +芳香族 {1570 +C=C {1492 UVスペクトル,エタノール中 Max 235nm ε=13900 Max 290nm ε=28800工程2 :2−ブチル−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸エチル 1.75gの五塩化燐及び87.5mlの塩化メチレン/NK20を混合し、こ の混合物を−70℃に冷却し、次いで1.127gの4−ジメチルアミノピリジ ンを11.27mlの塩化メチレン/NK20に溶解してなる溶液を5分間で添加 する。 −70℃で10分間攪拌し、次いで上記の工程1で得た1.48gの化合物を 14.8mlの塩化メチレン/NK20に溶解してなる溶液を5分間で添加する。 反応媒体を周囲温度に戻し、16時間攪拌する。100mlの炭酸水素ナトリ ウム飽和溶液を添加することにより加水分解を行い、次いで30分間攪拌し、デ カンテーションし、50mlの塩化メチレンで3回再抽出し、50mlの水で洗 浄し、乾燥する。塩化メチレン−酢酸エチル(8/2)を使用してシリカでクロ マトグラフィーした後、1gの所期化合物(クリーム色固体)を得た。Mp=ほ ぼ96℃。分析 微量分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NH+会合 3433 複合C=O 1688 複素環 {1593 + {1572 +芳香族 {1543,1519,1494 UVスペクトル ・エタノール(+塩化メチレン)中 Infl 233nm ε=13100 Max 251nm ε=13800 Max 288nm ε= 8800 Infl 225nm ・エタノール−HCl(0.1N)中 Max 242nm ε=16200 Max 273nm ε= 8700 Infl 325nm工程3 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸エチル、及び 2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール−4− カルボン酸エチル 上記の工程2で得た1.6gの化合物、24mlのジメチルホルムアミド、 0.79gの重炭酸ナトリウム及び1.14gの塩化6−クロルピペロニルから 出発して、例1におけるように操作を行い、周囲温度で48時間放置する。 溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル95−5を使用してシリカカラムでク ロマトグラフィーした後、1.24gの例3の所期化合物(粉末)(Mp=10 0℃)及び1.14gの例3Bの所期化合物(油状物)を得た。 1)例3Aの化合物 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1691 複素環 {1627,1594 + {1575 芳香族 {1505,1494,1483 2)例3Bの化合物 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 >=O 1713 複素環 {1593,1575 + {1505 芳香族 {1494例4 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 0.35gの例3Aの化合物、3mlのエタノール及び1mlのメタノールか ら出発して、例2におけるように操作を行い、次いで0.2mlの2N苛性ソー ダ液を周囲温度で導入する。 反応媒体を周囲温度で14時間放置し、乾固させ、10mlの水、次いで0. 62mlの2N塩酸により溶解させる。 このようにして290mgの所期化合物を得た。Mp=186℃。分析 IR,ヌジョール(cm-1) 一般吸収 OH/NH −C=O 1685 複素環 {1590,1570 + {1502(F) 芳香族 {1490(cp),1480(F) UVスペクトル ・エタノール中 Max 232nm ε=18100 Max 291nm ε=16500 ・酢酸−NaOH(N10)中 Max 241nm ε=18900 Max 285nm ε=11500 微量分析 例5:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルフィニル)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸エチル 0.4gの例3Aの化合物、4mlの塩化メチレン/NK20を導入し、そして 0.174gの85%m−クロル過安息香酸を1.7cm3の塩化メチレン/N K20に溶解してなる溶液を0℃で滴下する。 この混合物を周囲温度に上昇させ、4時間攪拌し続け、次いでさらに0.03 gのm−クロル過安息香酸の塩化メチレン溶液を添加する。 反応媒体を16時間攪拌し、次いで50cm3の水中に注ぎ、2mlの重炭酸 ナトリウム飽和溶液を添加することによりpH6〜7となし、50mlの塩化メ チレンにより3回抽出する。 抽出物を乾燥し、濾過し、乾固させる。溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチ ル80/20を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーして精製した後、0 .37gの所期化合物(油状物)を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) >=O 1711 複素環 {1595,1579 + {1528 芳香族 {1505,1495例6 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルフィニル)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸 350mgの例5の化合物を3.5mlのエタノールに導入して開始すること により例2におけるように操作を行う。次いで、0.438mlの2N苛性ソー ダ液を導入し、反応媒体を周囲温度で4時間攪拌下に放置する。これを乾固させ 、油状残留物を5mlの水で溶解させ、濾過し、0.44mlの2N塩酸を添加 し、全体を半時間攪拌する。濾過し、水洗し、乾燥した後、287mgの所期化 合物を得た。Mp=90℃。分析 IR,ヌジョール(cm-1) 一般吸収 NH/OH >C=O 1708 複素環 {1595,1580 + {1505 芳香族 {1496 S→O 1035 UVスペクトル ・エタノール中 Max 240nm ε=21000 Infl 260;280;295nm 微量分析 例7:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール− 4−カルボン酸 0.250gの例3Bの化合物を2.5mlのエタノール(10容)に導入す ることにより開始し、例2におけるように操作を行う。 0.35mlの2N苛性ソーダ液を導入し、全体を周囲温度で14時間攪拌し ながら放置する。 反応媒体を乾固させ、残留物を6mlの水で溶解させ、次いで0.35mlの 2N塩酸を攪拌しながら添加する。 このようにして、207mgの所期化合物を得た。Mp=82℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) 一般吸収 OH/NH >C=O 1700 複素環 {1595,1575 + {1525 芳香族 {1505,1494 微量分析 例8:2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−5−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1H−イミダゾ ール−4−カルボン酸 例1Bの化合物から出発して例7におけるように操作を行い、これによって所 期化合物を得た。例9 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イ ル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸エチル 0.44gの例3Aの化合物を4.4mlの塩化メチレンに導入し、0.39 7gの85%m−クロル過安息香酸と2mlの塩化メチレンとの溶液を周囲温度 で滴下する。 反応媒体を周囲温度で16時間攪拌し、50mlに水に注ぎ、重炭酸ナトリウ ム飽和溶液を添加して約6〜7のpHとなし、50mlの塩化メチレンにより3 回抽出し、次いで乾燥し、濾過し、乾固させる。 溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル95:5を使用してシリカカラムでク ロマトグラフィーすることにより精製した後、380mgの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) >=O 1714 −SO2− {1330,1149 芳香族 {1597 + {1580 複素環 {1506,1499,1485例10 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸 0.35gの例9の化合物、3.5mlのエタノール及び0.43mlの2N 苛性ソーダ液から出発して、例2におけるように操作を行う。 反応媒体を周囲温度で3時間攪拌しながら放置し、乾固させ、残留物を5ml の水で溶解させ、0.44mlの2N塩酸を添加し、次いで全体を2時間攪拌し 、次いで濾過し、水洗する。 このようにして280mgの所期化合物(粉末)を得た。Mp=154℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) >C=O 1730 芳香族 {1598,1581 + {1507 複素芳香族 {1500 UVスペクトル ・エタノール−塩酸(N/10)中 Max 245nm ε=19800 Infl 257;270:294nm ・エタノール−苛性ソーダ(N/10)中 Max 253nm ε=19800 Max 292nm ε= 4200 Infl 270nm 微量分析 例11:1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4,5−トリブロム−1H−イミダゾール 25gの2,4,5−トリブロムイミダゾールを500mlのジメチルホルム アミドに導入し、4.3gの水素化ナトリウムを添加する。周囲温度で10分間 攪拌し続ける。次いで、18.4gの塩化6−クロルピペロニルを反応媒体に添 加し、次いで25gの沃化ナトリウムを添加し、周囲温度で15分間攪拌する。 最後に反応媒体を3lの水に注ぎ入れ、分離し、次いで十分に水洗し、続けて 250mlのエタノール、次いで250mlのイソプロパノールで、最後に25 0mlのイソプロピルエーテルで洗浄する。 乾燥した後、31.5gの所期化合物(クリーム色固体)を回収した。Mp= 225℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) =C−NHの不存在 複素環+芳香族 1624−1506−1497−1485工程2 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4,5−ジブロム−2−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール 上記の工程1で得た4.73gの化合物を100mlの塩化メチレン/硫酸エ ーテル混合物(20/80)に導入し、これに3.5mlの臭化エチルマグネシ ウムを滴下し、全体を周囲温度で30分間攪拌し続ける。 次いで、得られた反応媒体に2.9gのベンゼンチオスルホン酸フェニルを導 入する。周囲温度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し 、次いで乾燥した後、クリーム色固体を回収し、これを50mlのエタノール中 でペースト状にすることによって精製する。このようにして、3.35gの所期 化合物を得た。Mp=165℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) 複素環+芳香族 1585−1508−1484 微量分析 工程3:4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ アルデヒド 上記の工程2で得た6.4gの化合物を100mlのテトラヒドロフランに導 入し、9.3mlの臭化エチルマグネシウムを滴下する。全体を周囲温度で30 分間攪拌し続ける。 次いで、得られた反応媒体に5等量のジメチルホルムアミドを導入する。 周囲温度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し 、次いで乾燥した後、褐色固体を回収した。これを溶離剤として塩化メチレンを 使用してシリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。5gの所期化 合物を得た。Mp=155℃。その500mgを25mlのエタノールから再結 晶する。分離し、次いで乾燥した後、420mgの所期化合物(白色固体)を回 収した。Mp=155℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1669 芳香族+複素原子 1627−1580−1505−1485 微量分析 工程4:1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド 620mgの50%油中水素化ナトリウムを50mlのテトラヒドロフランに 導入し、これに1.8mlのメトキシベンゼンメタンチオールをゆっくりと添加 する。周囲温度で15分間攪拌し続ける。 このようにして得られたチオレートに、上記の工程3で得られた3.8gの化 合物を25mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これらの 条件下で2時間30分攪拌し続ける。 最後に反応媒体を0.1N苛性ソーダ液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、十 分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色樹脂状物を回収した。これを溶離剤として 塩化メチレン80/シクロヘキサン20、次いで塩化メチレン+20%酢酸エチ ルを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 二つの画分、1.98gの所期化合物B及び同じ条件下で形成される1.97 gの第二の化合物A(Mp=135℃):1−((6−クロル−1,3−ベンゾ ジオキソール−5−イル)メチル)−4−(((4−メトキシフェニル)メチル )チオ)−2−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデ ヒドを回収した。化合物Aの分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1660 芳香族+複素環 1611−1580−1513−1505−1485 微量分析 化合物Bの分析 IR,CHCl3(cm-1) フェニルSの不存在 C=O 1655 芳香族+複素環 1612−1585−1512−1508−1485例12 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸メチル 1gの例11の化合物を塩化メチレン/メタノール混合物(50ml/100 ml)に導入し、次いで5gの酸化マンガン、500mgのシアン化ナトリウム 及び200μlの酢酸を続けて添加する。次いで、周囲温度で72時間攪拌する 。 分離し、次いで塩化メチレンで洗浄し、濃縮し、溶離剤として塩化メチレン+ 20%酢酸エチルを使用してシリカで精製する。 このようにして、750mgの所期化合物(樹脂)を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) エステル 1696−1436 芳香族+複素環 1611−1580−1513−1505−1484例13 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2,4−ビス(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−1H−イミダ ゾール−5−カルボン酸 例2におけるように操作を行う。580mgの例12の化合物をエタノール/ テトラヒドロフラン混合物(20ml/60ml)に導入し、これに20mlの 1N苛性ソーダ液を添加する。 周囲温度で48時間攪拌する。 反応媒体を2N塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水 洗し、次いで乾燥し、溶離剤として塩化メチレン+5%メタノールを使用してシ リカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 再び50mlの沸騰エタノール中でペースト状にし、20mlの酢酸エチルで 洗浄し、次いで乾燥することにより精製を行い、350mgの所期化合物(白色 固体)を回収した。Mp=210℃。分析 IR,ヌジヨール(cm-1) 複合吸収 OH/NH −C=O 1648 複素環+芳香族 1613−1585−1513−1502 微量分析 例14:4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ アルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチ ル)−4,5−ジブロム−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾール 例11の工程1で得られた5gの化合物を100mlのテトラヒドロフランに 導入する。 この溶液を−78℃に冷却し、次いでこれに7.8mlのメチルリチウムをゆ っくりと添加する。この温度で10分間攪拌し、次いで4mlのジプロピルジス ルフィドを添加する。2時間30分攪拌し続ける(周囲温度で)。 反応媒体を希苛性ソーダ液の添加により加水分解し、100mlのエタノール を添加し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで150mlのエタノールで洗浄 する。 このようにして、1.8gの所期化合物(クリーム色固体)を得た。Mp=1 16℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) 共役系 1627−1506−1484工程2 :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルホキサ アルデヒド 上記の工程1で得た2.1gの化合物を30mlのテトラヒドロフランに導入 し、10mlの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で15 分間攪拌する。 次いで、反応媒体に2mlのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で2 時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗 し、乾燥し、20mlのエタノールで2回ペースト状にすることにより精製する 。 このよつにして、1.4gの所期化合物を得た。Mp=145℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1663 芳香族+複素環 1627−1505−1484例15 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 240mgの50%油中水素化ナトリウムを50mlのテトラヒドロフランに 導入し、0.6mlのp−メトキシフェニルチオールをゆっくりと添加し、周囲 温度で15分間攪拌する。 次いで、このように形成されたチオレートに、1.4gの例14の化合物を2 0mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入し、2時間攪拌する。次 いで、反応媒体を0.1N苛性ソーダ液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次い で水洗し、乾燥し、溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラ フィーすることにより精製する。このようにして1.32gの所期化合物を得た 。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1657 芳香族+複素環 1593−1570−1505−1494−1484 そのS−Φ−OCH3 例16 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸メチル 例12におけるように操作を行う。1.26gの例15の化合物を塩化メチレ ン/メタノール混合物(20ml/100ml)に導入し、6gの酸化マンガン 、600mgのシアン化ナトリウム及び300μlの酢酸を続けて添加する。 次いで、周囲温度で24時間攪拌し続ける。 このようにして、1.1gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) エステル 1697−1436 芳香族+複素環 1593−1575−1505−1494−1484例17 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(プロピルチオ)−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸 例13におけるように操作を行う。1gの例16の化合物をエタノール/テト ラヒドロフラン混合物(20ml/20ml)に導入し、これに25mlの1N 苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で48時間攪拌する。 このようにして、270mgの所期化合物(白色固体)を得た。Mp=164 ℃。分析 IR,ヌジョール(cm-1) −C=O 1650 芳香族+複素原子 1592−1573−1508−1489 微量分析 例18:1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ブロム−2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−メチル−1H−イミダゾール 12.3gの2−メチル−1H−イミダゾール、7.92gの50%油中水素 化ナトリウム、150mgのN−ジメチルホルムアミド及び33.8gの塩化6 −クロルピペロニルから出発して、例11の工程1におけるように操作を行う。 所期の化合物を得た。これは単離せずに次の工程に使用する。工程2 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4,5−ジブロム−2−メチル−1H−イミダゾール 上記の工程1で得た粗生成物を、58.7gのN−ブロムスクシンイミドを2 00mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液に還流させながら導入する。 このようにして、16.33g緒所期化合物を得た。Mp=185℃。工程3 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ブロム−2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 上記の工程2で得た15gの化合物を300mlのテトラヒドロフランに溶解 し、73.4mlの臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液及び28 .4mlのN−ジメチルホルムアミドを使用して、例11の工程3におけるよう に操作を行う。 このようにして、9.8gの所期化合物を得た。Mp=141℃。例19 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−メチル−1H−イミダゾール −5−カルボキサアルデヒド 3gの例18の化合物をテトラヒドロフランに導入し、765mgの50%油 中水素化ナトリウム及び1.96mlの4−メトキシチオフェノールから出発し て、例11の工程4におけるように操作を行う。 このようにして、3.08gの所期化合物(非晶質)を得た。例20 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−メチル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸メチル 1gの例19の化合物、5gの酸化マンガン、500mgのシアン化ナトリウ ム、300μlの酢酸、100cm3のメタノール及び20cm3の塩化メチレン から出発して、例12におけるように操作を行う。 このようにして、410mgの所期化合物を得た。Mp=152℃。例21 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−メチル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 740mgの例12の化合物、25mlの1N苛性ソーダ液及び25mlのエ タノールから出発して、例13におけるように操作を行う。 このようにして521mgお所期化合物を得た。Mp=200〜210℃。例22 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−2−メチル−1H−イ ミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 3gの例18の化合物、564mgの50%油中水素化ナトリウム及び1.6 3mlの4−メトキシベンジルメルカプタンをテトラヒドロフランに導入し、例 11の工程4におけるように操作を行う。 このようにして、1.28gの所期化合物(非晶質)を得た。例23 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−2−メチル−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸メチル 1.1gの例22の化合物、7gの酸化マンガン、700mgのシアン化ナト リウム、400μlの酢酸、100mlのメタノール及び20mlの塩化メチレ ンから出発して、例12におけるように操作を行う。 このようにして、652mgの所期化合物を得た。Mp=169℃。例24 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−メトキシフェニル)メチル)チオ)−2−メチル−1H−イ ミダゾール−5−カルボン酸 489mgの例23の化合物、25mlの1N苛性ソーダ液、25mlのエタ ノール及び40mlのテトラヒドロフランから出発して、例13におけるように 操作を行う。 このようにして、310mgの所期化合物を得た。Mp=190℃。例25 :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド工程1 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチ ル)−4,5−ジブロム−α−フェニル−1H−イミダゾール−2−メタノール 例11の工程1で得た9.5gの化合物を塩化メチレン/硫酸エーテル混合物 (100ml/350ml)に導入し、7.3mlの臭化エチルマグネシウムを 滴下する。全体を周囲温度で20分間攪拌する。 次いで、得られた反応媒体に10mlのベンズアルデヒドを導入する。 周囲温度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗 し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を回収し、これを50mlのエタノール 中でペースト状にすることにより精製する。 このようにして、5.34gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) −OH 3603+一般吸収 芳香族+複素原子 1627−1603−1505−1484工程2 :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−1H−イミダ ゾール−5−カルボキサアルデヒド 上記の工程1で得た5.3gの化合物を100mlのテトラヒドロフランに導 入し、11mlの臭化エチルマグネシウムを滴下する。混合物を周囲温度で15 分間攪拌する。 次いで得られた反応媒体に5mlのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温 度で2時間攪拌する。 反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗 し、次いで乾燥した後、褐色固体を回収した。これを溶離剤として塩化メチレン を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 このようにして2.067gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1674 −OH 3596複合 芳香族+複素環 1628−1602−1505−1485例26 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 例11の工程4におけるように操作を行う。390mgの50%油中水素化ナ トリウムを50mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、これに1mlのメトキシ ベンゼンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で15分間攪拌する。 次いで、このように形成されたチオレートに、例25で得た2.6gの化合物 を25mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入する。これらの条件 下で2時間攪拌し続ける。 このようにして、2.15gの所期化合物を得た。分析 IR,CHCl3(cm-1) C=O 1667 −OH 3598会合 芳香族+複素環 1593−1574−1505−1494−1484例27 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル工程1 :2−ベンゾイル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール− 5−イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸メチル 例12におけるように操作を行う。例26で得た2.15gの化合物を200 mlのメタノールに導入し、次いで11gの酸化マンガン、1.1gのシアン化 ナトリウム及び700μlの酢酸を続けて添加する。周囲温度で48時間攪拌す る。 例12におけるように処理して、1.32gの所期化合物を得た。Mp=16 6℃。分析 IR,CHCl3(cm-1) OHの不存在 C=O 1716−1653 芳香族+複素環 1597−1579−1508−1495工程2 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル 上記の工程1で得た820mgの化合物を200mlのエタノールに加えてな る懸濁液に65mgの水素化硼素ナトリウムを添加し、全体を周囲温度で2時間 放置する。次いで、氷を添加し、反応媒体を周囲温度で30分間放置し、次いで 200mlの水を添加し、濾過し、水洗し、エタノールで洗浄し、乾燥する。こ のようにして、770mgの所期化合物を得た。Mp=193℃。例28 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(α−ヒドロキシ−(フェニルメチル))−4−((4−メトキシフェ ニル)チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例13におけるように操作を行う。760mgの例27の化合物を酢酸(50 ml)とテトラヒドロフラン(50ml)との混合物に導入し、これに20ml の1N苛性ソーダ液を添加し、全体を周囲温度で48時間放置する。 このようにして、660mgの所期化合物を得た。Mp=130℃。例29 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソラ ン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド工程A :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4,5−ジブロム−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−イミ ダゾール 例11におけるようにして得た20gの化合物を200mlのジクロルメタン 及び500mlのエーテルに溶解してなる溶液に15.6mlの3M臭化エチル マグネシウムのエーテル溶液を添加し、全体を周囲温度で20分間攪拌する。2 00mlの1N塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し 、溶媒を蒸発させる。得れらた中間体アルデヒドを200mlのトルエンで溶解 させ、20mlのエチレングリコールを添加し、16時間加熱還流する。溶媒を 蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶解させ、酢酸エチルで抽出 し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をイソプロピル エーテル中でペースト状にし、次いで濾過し、減圧乾燥し、13.5gの所期化 合物を集めた。Mp=188℃。工程B :4−ブロム−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−イミダゾー ル−5−カルボキサアルデヒド 上記の工程Aで得た10gの化合物を200mlのテトラヒドロフランに導入 し、10mlの3M臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液を滴下する。反応媒 体を周囲温度で20分間攪拌する。次いで、得られた反応媒体に10mlのジメ チルホルムアミドを添加し、周囲温度で2時間攪拌する。反応媒体を200ml の希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し 、乾燥し、イソプロピルエーテルでペースト状にした後、7.6gの所期化合物 を回収した。これはそのまま次の工程に使用する。工程C :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソラ ン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサアルデヒド 3.15mlの3,4−ジメトキシチオフェノールを200mlのジメチルホ ルムアミドに溶解してなる溶液に1.1gの水素化ナトリウムを添加し、全体を 周囲温度で20分間攪拌する。上記の工程Bで得た7.6gの化合物を添加し、 周囲温度で16時間攪拌し続け、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を200ml の塩化アンモニウム飽和水溶液で溶解させ、ジクロルメタンで抽出する。有機相 を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし 、濾過し、5.2gの所期化合物を得た。Mp=149℃。例30 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソ ラン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル 5.05gの例29の化合物を塩化メチレン/メタノール(100ml/50 0ml)に導入し、次いで22gの酸化マンガン、2.2gのシアン化ナトリウ ム及び1.5mlの酢酸を続けて添加し、次いで全体を周囲温度で72時間攪拌 する。濾過した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカでクロマ トグラフィーした後、4.1gの所期化合物を得た。Mp=170℃。例31 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1,3−ジオキソラ ン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例30で得た1gの化合物を100mlのエタノールに導入し、50mlの2 N苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で16時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発さ せ、残留物を氷冷水混合物で溶解させ、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出 し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。650mgの所期化合物を回収 した。Mp=155℃。 適当な化合物から出発して、例29〜31に記載のように操作し、下記の例の 化合物を製造した。例32 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 Mp=174.5℃。例33 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−(1−メチルエチル)−1H −イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=179℃。例34 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミ ダゾール−5−カルボン酸 Mp=175℃。例35 :4−(ブチルチオ)−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソー ル−5−イル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=151.8℃。例36 :4−((2−カルボキシフェニル)チオ)−1−((6−クロル−1, 3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−(1−メチルエチル)−1 H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=203℃。例37 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−(1−メチルエチル)−4−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 Rf=0.2(CH2Cl2−CH3OH95−5)。例38 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)−2−(1−ヒドロキシ−1 −メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のカリウム塩 上記のようにして得たカルボン酸を熱イソプロパノールに溶解し、次いで苛性 カリのイソプロパノール溶液を塩基性pHが得られるまで滴下する。周囲温度で 4時間攪拌した後、沈殿を分離し、次いでイソプロパノール、イソプロピルエー テルで洗浄し、乾燥し、所期化合物を得た。 Rf=0.70(AcOEt)。 適当な化合物から出発して、例4におけるように操作し、下記の例の化合物を 製造した。例39 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=177℃。例40 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−エチル−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 Mp=172℃。例41 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(メチルチオ)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン 酸 Mp=196℃。例42 :4−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)チオ)−1−((6 −クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2−プロピル− 1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=203℃。例43 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−2−プロピル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸エチル 2.54gの2−プロピル−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボン酸エチ ル(Bio.Org.Med.Chem.Letters Vol.4,No. 1,p.177〜182(1994)に記載のように製造)を50mlのジメチ ルホルムアミドに溶解し、2.5gの炭酸カリウム、2.5gの塩化6−クロル ピペロニル、次いで2.5gの沃化ナトリウムを添加する。得られた懸濁液を8 0℃で1時間加熱し、反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次 いで水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶 離剤:CH2Cl2−AcOEt80−20)し、4.4gの所期化合物を得た。 Rf=0.36(CH2Cl2−AcOEt80−20)。例44 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ホルミル−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 例43で得た3.3gの化合物を40mlのテトラヒドロフラン中で−78℃ に冷却し、6.5mlの水素化ジイソブチルアルミニウムを添加し、全体を2時 間攪拌する。反応媒体を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで 抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラ フィー(溶離剤:CH2Cl2−AcOEt80−20)し、2.8gの所期化合 物を得た。Mp=105℃。例45 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(ヒドロキシメチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カ ルボン酸エチル 例44で得た2.1gのアルデヒドを100mlのエタノールに溶解し、21 0mgの水素化硼素ナトリウムを添加する。周囲温度で15分間攪拌し、酢酸を 添加して過剰の還元剤を分解し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解させ 、水酸化アンモニウムを使用してアルカリ性にし、沈殿を分離し、水洗し、減圧 下に60℃で乾燥し、1.88gの所期化合物を得た。Mp=114℃。例46 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(ヒドロキシメチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸 例45で得た500mgの化合物を25mlのエタノールと25mlの苛性ソ ーダ液に溶解する。周囲温度で16時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物 を水で溶解させ、次いで濾過し、2N塩酸を添加して酸性化し、沈殿を分離し、 水洗し、エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥し、380mgの所期化合物を得た 。Mp=240℃。 例44で得たアルデヒドから出発して、例46におけるように操作を行って、 下記の化合物を得た。例47 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−ホルミル−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸例48 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸エチル工程A :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(メチルスルフィニル)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸エチル 例39の化合物から出発して得た10gのエチルエステルを500mlのジク ロルメタンに溶解し、その溶液を0℃に冷却し、6.6gのm−クロル過安息香 酸を添加し、次いで2時間30分攪拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム溶液に より洗浄し、ジクロルメチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧 下に蒸発させる。12gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー する(溶離剤:酢酸エチル−シクロヘキサン7−3、次いでジクロルメタン−メ タノール85−15)。8.49gの所期化合物を得た。Mp=103℃。工程B :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(メルカプト)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エ チル 上記の工程Aで得た1gの化合物を20mlのジクロルメタンに溶解し、0. 66mlのトリフルオル酢酸無水物を添加する。30分間攪拌し、溶媒を減圧下 に蒸発させ、残留物を10mlのメタノールと4mlのトリエチルアミンにより 溶解させ、周囲温度で30分間攪拌し続け、次いでクロロホルムで抽出し、有機 相を塩化アンモニウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ せる。得られた粗生成物をエーテルから再結晶して490mgの所期化合物を得 た。Mp=114℃。工程C :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸エチル 工程Bで得た950mgの化合物を20mlのジメチルホルムアミド中に含有 する溶液に125mgの水素化ナトリウムを添加する。次いで、0.33mlの ヨードシクロヘキサンを添加し、周囲温度で3時間攪拌する。20mlの塩化ア ンモニウム飽和水溶液を添加し、ジクロルメタンで抽出し、次いで水洗し、乾燥 し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2 Cl2)した後、850mgの所期化合物を得た。 Rf=0.43(CH2Cl2)。例49 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(シクロヘキシルチオ)−1H−イミダゾール−5−カル ボン酸 例48で得た800mgの化合物を50mlの2N苛性ソーダ液及び50ml のエタノールと混合し、テトラヒドロフランを完全な溶解が得られるまで添加す る。周囲温度で48時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、溶液を2N塩酸 を使用してpH1まで酸性化し、生成した沈殿を分離し、水洗し、40℃で減圧 下に乾燥し、メタノールから再結晶した後に317mgの所期化合物を得た。 Mp=257℃。 適当な化合物から出発して、例49に記載のように操作して、下記の例の化合 物を製造した。例50 :2−ブチル−4−((2−カルボキシエテニル)チオ)−1−((6− クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 Mp=212℃。例51 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((1−メチルエチル)チオ)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸 Mp=160℃。例52 :2−ブチル−1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−ヒドロキシブチル)チオ)−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 Mp=135℃。例53 :2−ブチル−4−((カルボキシメチル)チオ)−1−((6−クロル −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾール−5 −カルボン酸 Mp=165.8℃。例54 :2−ブチル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6− クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾー ル−5−カルボン酸 Mp=140℃。例55 :(E)3−(1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−(((4−メトキシフェニル)チオ)プロピル−1H−イ ミダゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル 1.01gのホスホン酸トリエチル、15mlのテトラヒドロフラン及び17 2.8mgの水素化ナトリウムを周囲温度で5分間攪拌する。次いで、例32の 化合物の合成中に得られた1gのアルデヒドを30mlのテトラヒドロフランに 溶解してなる溶液を添加し、30分間攪拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、 残留物を酢酸エチルで溶解させ、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生 成物を40℃でイソプロピルエーテルから再結晶する。1.16gの所期化合物 を得た。Mp=167.8℃。例56 :(E)3−(1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5− イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)プロピル−1H−イミ ダゾール−5−イル)−2−プロペン酸 例55で得た850mgの化合物、40mlの2苛性ソーダ液及び40mlの エタノールから出発して、例49におけるように操作を行い、反応媒体6時間攪 拌しながら放置する。イソプロピルエーテルから再結晶した後、745mgの所 期化合物を得た。Mp=180.8℃。例57 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−酢酸メチル工程A :(cis,trans)1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソ ール−5−イル)メチル)−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−5−(2 −メチルスルフィニル)−2−(メチルチオ)エテニル)−2−プロピル−1H −イミダゾール 279mgのメチル・メチルスルフィニルメチルスルホキシドと14mgの苛 性ソーダを混合し、混合物を70℃で30分間攪拌し、例32の化合物の合成中 に得られた500mgのアルデヒドを少量づつ添加する。70℃で2時間攪拌し 続け、塩化メチレンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ 、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2−ACOEt4− 1)し、617mgの所期化合物を得た。工程B :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−酢酸メチル 1.02mlの塩化アセチルを4.1mlのメタノール中で15分間攪拌し、 工程Aで得た380mgの化合物を2mlのメタノールに溶解してなる溶液にゆ っくりと添加する。反応媒体を塩酸の添加により酸性化し、周囲温度で16時間 攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和する。ジクロルメタンで 抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでク ロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2−ACOEt95−5)し、290mg の所期化合物を得た。 Rf=0.66(溶離剤:CH2Cl2−ACOEt4−1)。例58 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−メトキシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾー ル−5−酢酸 上記の例で得た290mgの化合物、10cm3の2N水酸化ナトリウム水溶 液及び10cm3のメタノールを使用して、例49におけるように操作を行う。 酢酸エチルから再結晶した後、193mgの所期化合物を得た。 Mp=187℃。例59 :(E)1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(2−フェニルエテニル)−2−プロピル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸エチル 1.2gの塩化ベンジルトリフェニルホスホニウムを30mlのテトラヒドロ フラン中に含有する懸濁液に150mgの水素化ナトリウムを添加する。30分 間攪拌し、反応媒体を+10℃に冷却し、例44で得た1gのアルデヒドのテト ラヒドロフラン溶液を添加し、周囲温度で2時間攪拌し、次いで濾過し、有機相 をテトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロ マトグラフィーする(溶離剤:CH2Cl2−AcOEt80−20)。920m gの所期化合物を得た。Mp=161℃。例60 :(E)1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル) メチル)−4−(2−フェニルエテニル)−2−プロピル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 例59で得た400mgの化合物を50mlのエタノール、50mlのテトラ ヒドロフラン及び10mlの2N苛性ソーダ液に溶解してなる溶液を周囲温度で 16時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解し、濾過し、次い で2N塩酸を添加して酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、次いでエタノールで洗 浄し、50℃で減圧下に乾燥し、250mgの所期化合物を回収した。Mp=2 30℃。例61 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(2−フェニルエチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カ ルボン酸 例58で得た490mgの化合物を50mlのエタノールと50mlの酢酸エ チルとの混合物に溶解し、50mgの酸化白金を添加し、全体を200gの圧力 下に水素化する。次いで、触媒を分離し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリ カでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2−AcOEt95−5)し、32 0mgの1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(2−フェニルエチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カ ルボン酸エチル(Rf=0.22(CH2Cl2−AcOEt95−5))及 び80mgの完全に還元された生成物である1−((6−クロル−1,3−ベン ゾジオキソール−5−イル)メチル)−4−(2−シクロヘキシルエチル)−2 −プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル(Rf=0.35)を 得た。 300mgの部分的に還元された異性体を40mlのエタノールに溶解し、5 mlの2N苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で16時間攪拌し、次いで2N塩酸 の添加により酸性化し、溶媒を減圧下に除去し、沈殿を分離し、水洗し、60℃ で減圧下に乾燥し、イソプロピルエーテル中でペースト状にした後、240mg の所期化合物を得た。Mp=240℃。 適当な化合物から出発し、例59及び60に記載のように操作することによっ て、下記の例のエステル及び酸を製造した。例62 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール− 5−カルボン酸 Mp=ほぼ150℃。例63 :4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)− 1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2− プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 例45で得た500mgの化合物を50mlのジクロルメタンに溶解し、0. 8mlのN−エチルジイソプロピルアミンを添加する。反応媒体を0℃に冷却し 、0.15mlの塩化メシルをゆっくりと添加し、1時間攪拌し、360mgの 4−(2−カルボキシエチル)フェニルチオールを添加し、2時間攪拌し続け、 次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラ フィーする(溶離剤:CH2Cl2−CH3OH95−5)し、570mgの所期 化合物を得た。Mp=174℃。例64 :4−(((4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ)メチル)− 1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−2− プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例63で得た540mgの化合物を20mlのエタノール及び10mlの2N 苛性ソーダ液に溶解し、この溶液を周囲温度で5時間攪拌する。溶媒を減圧下に 除去し、水性相を濾過し、これを酢酸により酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、 50℃で減圧下に乾燥する。残留物をイソプロピルエーテルで溶解させ、乾燥し 、420mgの所期化合物を得た。Mp=171℃。 適当な化合物から出発し、例63及び64に記載のように操作することによっ て、下記の例のエステル及び酸を製造した。例65 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((3,4−ジメトキシフェニル)チオ)メチル)−2−プロピル− 1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=215℃。例66 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−(((4−(1−メチルエチル)フェニル)チオ)メチル)−2−プロ ピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 Mp=230℃。例67 :1−((6−クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル )−4−((4−モルホリニル)メチル)−2−プロピル−1H−イミダゾール −5−カルボン酸 Mp=104℃。例68 :1−((6−クロル−7−(1,2−ジオキソ−2−エトキシエチル) −1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−4−((3,4−ジメト キシフェニル)チオ)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 例34で得た350mgの化合物を30mlのテトラヒドロフランに溶解し、 溶液を−78℃に冷却し、1.05mlのn−ブチルリチウムを添加する。5分 間攪拌し、0.48mlのしゅう酸ジエチルを添加し、周囲温度で1時間攪拌し 続け、反応媒体を水を添加して加水分解し、2N塩酸を添加して酸性化し、酢酸 エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでク ロマトグラフィーする(溶離剤:CH2Cl2−CH3OH95−5)し、210 mgの所期化合物を得た。Rf=0.25(CH2Cl2−CH3OH95−5) 。例69 :1−((6−クロル−7−(カルボキシカルボニル)−1,3−ベンゾ ジオキソール−5−イル)メチル)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)チ オ)−2−プロピル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸のカリウム塩 例68で得た190mgの化合物を10mlのエタノールに溶解してなる溶液 に5mlの2N苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で16時間攪拌する。エタノー ルを減圧下に除去し、水性相を2N塩酸の添加により酸性化し、沈殿を分離し、 水洗し、減圧下に乾燥する。残留物をエタノールで溶解させ、10mlの苛性カ リのイソプロパノール溶液の添加によりアルカリ性にし、結晶化生成物を分離し 、60℃で減圧下に乾燥する。70mgの所期化合物を得た。Mp>260℃。 適当な化合物から出発して、例54におけるように操作を行い、下記の例の化 合物を製造した。例70 :2−プロピル−4−((3−カルボキシプロピル)チオ)−1−((6 −クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸 Mp=154℃。例71 :2−プロピル−4−((7−カルボキシヘプチル)チオ)−1−((6 −クロル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)−1H−イミダゾ ール−5−カルボン酸 Mp=133℃。例72 :製薬組成物の例 下記の処方の錠剤を調製した。 例7の化合物・・・50mg 補助剤・・・・・・1錠200mgとするに要する量 (補助剤の詳細:ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム)薬理学的結果 エンドセリンのB受容体に対する活性の研究 ラットの後部皮質+小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて50 mMのトリス緩衝液(pH=7.4)中で粉砕する。 25℃(W.B.)で30分後に、ホモジネートを30000Gで15分間遠 心分離する(トリス緩衝液(pH=7.4)中で中間で採取して2回遠心分離す る)。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液(25mMのトリス、5μg/m lのペプスタチンA、3μg/mlのアプロチニン、0.1mMのPMSF、3 mMのEDTA、1mMのEGTA、pH=7.4)に再懸濁させる。 その2mlの一定量を溶血試験管に分配し、125Iエンドセリン(ほぼ500 00dpm/試験管)及び被検化合物を添加する。(被検化合物はまず3×10-5 Mで3回試験する。)。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の 50%以上を置き換えたときに、これを7個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を50%まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、50%抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、10-6Mのエンドセリンを添加することによって決定され る(3回)。25℃で60分間インキュベーションし、0℃の水浴に5分間戻し 、減圧下に濾過し、トリス緩衝液(pH=7.4)によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、50%抑止濃度(IC50)として、即ち、被検受容体に結合してい る比放射能の50%を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度(nMで表される )として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたIC50(nM)を以下の表Iに示す。 エンドセリンのA受容体に対する活性の研究 ラットの心臓(心室)から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて50m Mのトリス緩衝液(pH=7.4)中で粉砕する。 25℃(W.B.)で30分後に、ホモジネートを30000Gで15分間遠 心分離する(トリス緩衝液(pH=7.4)中で中間で採取して2回遠心分離す る)。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液(25mMのトリス、5μg/m lのペプスタチンA、3μg/mlのアプロチニン、0.1mMのPMSF、3 mMのEDTA、1mMのEGTA、pH=7.4)に再懸濁させる。 その2mlの一定量を溶血試験管に分配し、125Iエンドセリン(ほぼ500 00dpm/試験管)及び被検化合物を添加する。(被検化合物はまず3×10-5 Mで3回試験する。)。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の 50%以上を置き換えたときに、これを7個の濃度の範囲に従って再度試験して 、受容体に特異的に結合している放射能を50%まで抑止する濃度を決定する。 このようにして、50%抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、10-6Mのエンドセリンを添加することによって決定され る(3回)。25℃で60分間インキュベーションし、0℃の水浴に5分間戻し 、減圧下に濾過し、トリス緩衝液(pH=7.4)によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、50%抑止濃度(IC50)として、即ち、被検受容体に結合してい る比放射能の50%を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度(nMで表される )として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたIC50(nM)を以下の表IIに示す。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Novel uses of derivatives of imidazole, new derivatives of imidazole, Methods for their production, novel intermediates obtained, their use as drugs And pharmaceutical compositions containing them The present invention relates to a novel use of a derivative of imidazole, a novel derivative of imidazole , Their preparation, novel intermediates obtained, their use as pharmaceuticals and it And pharmaceutical compositions containing them. Thus, the subject of the present invention is the following formula (I) [here, R1Is hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk A quinthio group (each of these groups is linear or branched; at most 12 Contains carbon atoms. ), Formyl group or cycloalkyl group (one or more hetero It may be interrupted by atoms and contains 3-7 carbon atoms. ) , All of these groups are halogen atoms, the following groups: hydroxyl, free, salt-forming Carboxyl groups, esterified or amidated, cyano, nitro Amino (one or two identical or containing at most 6 carbon atoms) It may be substituted by different alkyl groups. ) Containing from 3 to 7 carbon atoms Cycloalkyl, alkyl containing at most 6 carbon atoms, alkenyl And alkoxy groups, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, haloa Lucoxy, phenoxy, phenylalkoxy, optionally substituted carbamoy , Acyl, acyloxy, tetrazolyl and phenyl which may be salted (Halogen, hydroxyl, alkyl containing at most 4 carbon atoms) And alkoxy groups, trifluoromethyl, cyano, free, salted and Is one or more selected from esterified carboxy and tetrazolyl groups May be substituted by a group. One or more same or different selected from May be substituted by a group, RTwoAnd RThreeMay be the same or different, (A) halogen atoms, the following groups: mercapto, acyl, free, salted, Esterified or amidated carboxy or carboxycarbo Nil, nitro, cyano and -P (O) (OR)TwoGroup (where R is a hydrogen atom, Represents an alkyl or phenyl group. ), And (B) RFourAnd -ORFourBase {here, ・ RFourIs − (CHTwo)m1-S (O)m2-X-RTen (Where m1 represents an integer of 0 to 4, m2 represents an integer of 0 to 2, X-RTenRepresents an amino group, or X is a single bond or -NR11-, -NR11-CO-, -NR11-CO-O-, -N R11-CO-NR12-And -N = CR11-NR12-Represents a group and RTenIs archi Represents an alkyl, alkenyl or aryl group, these groups being a halogen atom, the following groups: Hydroxyl, cycloalkyl containing from 7 to 7 carbon atoms, at most 6 Linear or branched alkyl, alkoxy, haloalkyl containing carbon atoms , Alkylthio, haloalkylthio and haloalkoxy groups, phenoxy, phenyl Alkoxy, optionally substituted carbamoyl, acyl, acyloxy, Isolated, salted or esterified carboxy groups, tetrazolyl, Ano, nitro, amino (one or two containing at most 6 carbon atoms) They may be substituted by the same or different alkyl groups. ) And aryl (Halogen, hydroxyl, alkyl containing at most 4 carbon atoms) And alkoxy groups, trifluoromethyl, free, salted or ester By one or more groups selected from carboxy groups and tetrazolyl groups It may be substituted. By one or more identical or different groups selected from May be substituted, R11And RTenMay be the same or different, a hydrogen atom and RTenAbout Selected from the defined meanings. ) Represents a group of ・ RFourIs a hydrogen atom; alkyl, alkenyl, alkynyl and acyl groups (these are The radical is linear or branched, contains at most 6 carbon atoms, and contains sulfur, oxygen Or may be interrupted by one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom . An amino or carbamoyl group (one containing at most 6 carbon atoms) Or two identical or different alkyl or alkenyl groups or Like-(CHTwo)m1-S (O)m2-X-RTenMay be substituted by a group. ); Represents a cycloalkyl group or an aryl group containing 3 to 6 carbon atoms, RFourAlkyl, alkenyl and aryl groups in all of the groups which may be represented by Is A halogen atom, -Hydroxyl, mercapto, cyano, azide, nitro, -SOThreeH, free, A salted, esterified or amidated carboxy group, -The following groups: alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, alkylthio, Alkenylthio, alkynylthio, acyl, acyloxy, acylthio, haloa Alkylthio, haloalkoxy groups (these groups contain at most 6 carbon atoms) You. ), Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylthio, a Reeloxy and arylalkoxy groups (where the aryl group is a halogen atom, Hydroxyl groups, alkyl and alkoxy containing at most 6 carbon atoms, Haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, haloalkoxy, substituted Carbamoyl, acyl, acyloxy, free, salted or Are esterified carboxy, cyano, nitro, amino (at most 6 carbon Substituted by one or two identical or different alkyl groups containing atoms It may be. ), Tetrazolyl and phenyl (halogen atom, the following groups: Droxyl, alkyl and alkoxy containing at most 4 carbon atoms, tri Fluoromethyl, free, salted or esterified carboxy and And may be substituted with one or more groups selected from tetrazolyl and tetrazolyl. ) Or May be substituted by one or more same or different groups selected from ), as well as −Next equation (here, R6And R7Or R8And R9May be the same or different, A hydrogen atom, -Amino acids, Alkyl and alkenyl groups containing at most 6 carbon atoms (halogen atoms Selected from a hydroxyl group or an alkoxy group containing at most 6 carbon atoms May be substituted by one or more identical or different groups. ), Aryl, arylalkyl and arylalkenyl groups, wherein the linear or Represents a branched alkyl and alkenyl group containing at most 6 carbon atoms, and These aryl, arylalkyl and arylalkenyl groups are halogen atoms , Hydroxyl, nitro, cyano, alkyl containing at most 6 carbon atoms Alkenyl, haloalkyl, alkoxy and acyl groups, amino groups (at most 6 To one or two identical or different alkyl groups containing two carbon atoms It may be more substituted. ), Free, salted or esterified Carboxyl, aryl and arylalkyl groups (the latter two groups being halogen Atom, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salt-formed Selected from carboxyl and tetrazolyl groups, which have been substituted or esterified It may be substituted by more than one group. By one or more groups selected from It may be substituted. ),as well as -As described above-(CHTwo)m1-S (O)m2-X-RTenBase Selected from, or R6And R7Or R8And R9Together with the nitrogen atom to which they are attached A 5-, 6- or 7-membered monocyclic group or a group consisting of an 8- to 14-membered condensed ring (this The same or different groups may be one or more selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. It may contain other heteroatoms, and may contain halogen atoms, hydroxyl, Toro, cyano, alkyl, alkenyl, ha containing up to 6 carbon atoms Alkyl, alkoxy and acyl groups, amino groups (containing at most 6 carbon atoms) Substituted by one or two identical or different alkyl groups You may. ), Free, salted, esterified or amidated Carboxyl, aryl and arylalkyl groups (the latter two groups being halogen Atom, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salt-formed Selected from substituted or esterified carboxy and tetrazolyl groups It may be substituted by one or more groups. By one or more groups selected from May be substituted. ) Or R8And R9May be the same or different and represent an acyl group, or Is R8Or R9One is carbamoyl, alkoxycarbonyl or benzylo A carbonyl group and the other is R8And R9From the meaning defined above for Selected or R8And R9Together with the nitrogen atom to which they are attached To form a phthalimide or succinimide group. ) Base And may be substituted by one or more same or different groups selected from } Selected from Y is the following equation -Y1-BYTwo {Here, Y1Is an aryl group (a dioxol group and RTwoAnd RThreeRepresented by It may be substituted by one or more groups selected from the groups obtained. ) B is Y1And YTwoOr the following divalent group: —CO—, —O—, —NH— CO-, -CO-NH- or -O- (CHTwo)p-(P is a value of 1, 2 or 3 Express. ) YTwoIs: ・ The meaning of B and YTwoIs Y1Whether or not the same asTwoIs Y1To Is selected from the meanings described above, or -When B represents a single bond, YTwoIs a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, An isolated, salted, esterified or amidated carboxy group; A tetrazolyl group or-(CHTwo)m1-S (O)m2-X-RTenTable Forget Is defined as } Represents a group of ] [This compound of formula (I) has all possible racemic, enantiomeric and And diastereomeric isomers. And inorganic compounds of the formula (I) Of the endothelin receptor in addition salts with organic and organic acids or with inorganic and organic bases For the manufacture of pharmaceutical compositions intended for the treatment of diseases arising from severe irritation. You. A special subject of the invention is the induction of the compounds of formula (I) by endothelin Treatment of hypertension, treatment of all vasospasm and treatment of post-cerebral hemorrhage and renal failure, Manufactures a pharmaceutical composition intended to treat myocardial infarction and prevent recurrence of stenosis after angioplasty It is in use to do. In the compounds of formula (I) as well as in the following description, The term "linear or branched alkyl group" preferably denotes the following groups: methyl, ethyl Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl One of the tyl groups is represented by a pentyl or hexyl group, especially isopentyl and isohexyl. Xyl groups can also be represented. The term "linear or branched alkenyl group" preferably denotes the following groups: vinyl, Ryl, 1-propenyl, butenyl and especially one of the 1-butenyl or pentenyl groups Is shown. The term "linear or branched alkynyl group" is preferably ethynyl, propalyl; Represents a gil, butynyl or pentynyl group. Alkyl groups interrupted by one or more heteroatoms include, for example, methoxy Cimethyl, methoxyethoxymethyl, propylthiopropyl, propyloxyp Ripyl, propylthioethyl and methylthiomethyl can be mentioned. The term “halogen” preferably denotes a chlorine atom, but is fluorine, bromine or iodine Elementary atoms can also be represented. The term "linear or branched alkoxy group" is preferably methoxy, ethoxy , Propoxy or isopropoxy, but n-, sec- or t-butoxy Groups can also be represented. The term "acyl group" preferably denotes an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, For example, it represents a formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl group, , Pentanoyl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl And derivatives of carbonyl groups, such as, in particular, cycloalkylcarbonyl groups. I can do it. -The term "acyloxy group" means, for example, that the acyl group has the abovementioned meaning Group, preferably formyloxy, acetyloxy, propynyloxy, Shows a butyryloxy or benzoyloxy group. The term "cycloalkyl group optionally interrupted by one or more heteroatoms" Are preferably cyclopropyl, cyclobutyl groups, especially cyclopentyl and A clohexyl group or one or more atoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a carbocyclic group interrupted by, especially a dioxolane or dioxane group. The term "haloalkyl" preferably denotes, for example, bromoethyl, trifluoro As in the methyl, trifluoroethyl or pentafluoroethyl groups. The alkyl group is as described above and is at least one of the halogen atoms described above. Represents a substituted group. The term “haloalkoxy group” preferably denotes, for example, bromoethoxy, trif In the methoxy, trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy groups As described above, the alkoxy group is as defined above and the halogen atom described above. A group substituted by one or more groups is shown. The term "aryl group" means a 5, 6 or 7 membered unsaturated monocyclic group or 8-14 And a carbocyclic or heterocyclic group consisting of a fused ring. Heterocyclic groups are oxygen, nitrogen Or one or more heteroatoms selected from sulfur atoms. When these heterocyclic groups contain more than one heteroatom, these heterocyclic groups It is to be understood that the heteroatoms of the groups can be the same or different. Examples of such aryl groups include the following groups: phenyl, naphthyl, 2-thier Thienyl such as nil and 3-thienyl; furyl such as 2-furyl; Pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl such as jyl and 3-pyridyl , Isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, salted Tolazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, Oxadiazolyl, 3- or 4-isooxozolyl groups, and sulfur, nitrogen and acids Fused heterocyclic groups containing at least one heteroatom selected from elementary atoms, eg For example, benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzofuryl, benzofurani Benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl , Indolyl, indolinyl, quinolyl or isoquinolyl, purinyl groups be able to. The term “arylalkyl group” means an alkyl and an aryl group Represents a group that can take the meaning as described above for the group. Ants like this Examples of benzylalkyl groups include the following groups: benzyl, diphenylmethyl, triphenyl Such as nilmethyl, naphthylmethyl, indenylmethyl, 2-thienylmethyl Thienylmethyl, furylmethyl such as furfuryl, pyridylmethyl, pyridyl Ethyl, pyrimidinylmethyl or pyrrolylmethyl groups are mentioned. These limitations In the listing of examples of non-specific groups, for example, phenylethyl, phenylpropyl and As in phenylalkyl, such as phenylbutyl, It should be understood that it can be represented as such by an ethyl, propyl or butyl group . The term "arylalkenyl and arylalkynyl" means the alkenyl Or an alkynyl group and an aryl group are each as defined above for these groups Shows a group that can have meaning. Examples of such arylalkenyl groups include For example, the above example of an arylalkyl group, wherein the alkyl group is alkenyl Such as replaced by a phenylvinyl or phenylallyl group is there. In these groups, the phenyl group may further be a naphthyl, pyridyl group or It is understood that it can be replaced by one of the aryl groups as defined. I want to. Examples of the arylalkynyl group include, for example, a phenylethynyl group. No. Examples of an alkyl group substituted by an aryl group include, for example, those defined above. Such arylalkyl groups. Examples of alkenyl groups substituted by an aryl group include, for example, those defined above. Such arylalkenyl groups can be mentioned. The term “aryloxy group” preferably denotes, for example, Thus, the aryl group is the same as described above. The term "arylalkoxy" preferably denotes, for example, benzyloxy, An aryl group and a phenylethoxy or phenylisopropoxy group, Indicate groups wherein the alkoxy group represents a group as defined above. The term “arylthio” preferably means, for example, phenylthio, pyridylthio O, pyrimidinylthio, imidazolylthio or N-methylimidazolylthio groups As described above, an aryl group represents a group as described above. The term "alkylthio" preferably denotes, for example, methylthio, ethylthio, Propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, t-butyl An alkyl group, as in a ruthio, isopentylthio or isohexylthio group Represents a group as defined above. For example, hydroxymethylthio or May be substituted like an aminoethylthio group. The term "haloalkylthio" preferably denotes, for example, bromoethylthio, Trifluoromethylthio, trifluoroethylthio or pentafluoroethylthio The alkyl group is as described above and the halogeno is as defined above. A group which is substituted by one or more of the substituent atoms. The term `` arylalkylthio, i.e. alkylthio substituted by aryl “O group” indicates, for example, a benzylthio or phenethylthio group. R as described above1, RTwo, RThreeAnd RFourAll of the groups represented or held by Wherein the sulfur atom is, on the one hand, an alkylthio, an arylthio and a cycloalkyl Not oxidized as in a thio group, for example a cyclohexylthio group. Or, on the other hand, alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl or It may be oxidized to give a reelsulfonyl group. The term “alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups” means their linear or Groups wherein the branched alkyl group has, for example, the meaning given above for an alkyl group And a thio group oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group Represents an o group. For example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfo Nyl and ethylsulfonyl groups. The term "arylsulfinyl and arylsulfonyl" means the aryl Represents a group wherein the group has the meaning given above for an aryl group, for example, and An arylthio group in which the group has been oxidized to a sulfinyl or sulfonyl group. An example For example, phenylsulfinyl or sulfonyl, pyridylsulfinyl or Is sulfonyl, pyrimidylsulfinyl or sulfonyl, imidazolyl sulf Finyl or sulfonyl, or N-methylimidazolylsulfinyl or Is a sulfonyl group. Represented by one or more optional substituents of the groups defined in the compounds of formula (I) Carbamoyl and amino groups which can be carried or retained are A group in which two identical or different groups are bonded, A linking group such as is derived from a hydrogen atom to provide an amino group and -Or an alkyl group as described above to give a dialkylamino group (linear or Is a branched alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms. ). Ma Also, all of these groups may be substituted as described above and as described below. R6, R7, R8And R9A carbocyclic or heterocyclic group that can be represented by The meanings defined above for these groups, in particular: phenyl, benzyl, phenyl Phenethyl, naphthyl, indolyl, indolinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl , Pyridyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl groups Can be These groups include, for example, methylpiperazinyl, fluoromethylpi Perazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazinyl, phenylpiperazin Substituted by one or more groups as described above, such as benzyl or benzylpiperazinyl. It may be. On the other hand, R6And R7, On the other hand, R8And R9, And R14And RFifteenAs described above When, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycle, This is, for example, the following rings: pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, indolinyl, Purinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl, imidazoly It is one of dinyl, pyrazolidinyl, thiomorpholinyl and azepine. these The groups may be represented by one or more groups as described above, especially chlorine and fluorine atoms, the following groups: Chill, ethyl, isopropyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, One selected from benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc. It may be substituted by the above groups. For example, methylpiperazinyl, fluoro Methylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazinyl, phenylpiperazinyl Such as perazinyl or benzylpiperazinyl. The latter two bases Where phenyl and benzyl are aryl, arylalkyl and aryl As described above for the alkenyl group, for example, chlorophenyl or trifluoro May be substituted as in phenyl. On the other hand, R6And R7, On the other hand, R8And R9Are the nitrogen sources to which they are attached Heterocycles which can be formed together with the offspring preferably represent saturated heterocycles. Similarly, in the compounds of formula (I), the carbamoyl or amino group is Groups carried by the same or different groups and represent aliphatic or cyclic chains. Or together with the nitrogen atom to which they are attached, R6, R7 , R8And R9Can form a heterocyclic ring as described above. An amino group which may be substituted and a carbamoyl group which may be substituted, In each case, one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen are selected from such groups. Means a group that can be substituted by one or two groups. Accordingly, an optionally substituted amino group is, for example, a monoalkylamino group. For methylamino, ethylamino or isopropylamino, For dialkylamino groups, use dimethylamino, diethylamino or methyl. One selected from alkyl groups as described above, as in ruethylamino Or an amino group which may be substituted by two alkyl groups. these Alkyl groups include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl and ethoxyethyl groups. As described above, it may be substituted as described above. The term “optionally substituted carbamoyl group” is not limiting and is illustrative. Only one or two alkyl groups which may be substituted as described above. Especially when N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, etc. Monoalkylcarbamoyl group, or N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-di N, N-dialkylcarbamoyl groups such as ethylcarbamoyl, N- (hydro N such as (xymethyl) carbamoyl, N- (hydroxyethyl) carbamoyl -(Hydroxyalkyl) carbamoyl group, furthermore phenylcarbamoyl, Lysylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, N-methyl-N-phenylcarba Substitution on nitrogen atom to form moyl, pyridylmethylcarbamoyl group, etc. Represents a carbamoyl group which may be substituted. Further, among the substituted alkyl groups, Carbamoylalkyl groups such as carbamoylmethyl or carbamoylethyl groups An alkyl group substituted by a carbamoyl group as described above to form Can be mentioned. The amino group may be an alkoxycarbonylamino group, which is preferably Is a t-butyloxycarbonylamino group or a benzyloxycarbonylamino group It is. Also, amino and carbamoyl groups are, in particular, 20 natural amino acids, Especially proline or for example glycine, alanine, leucine, isoleucine, valine Or selected from phenylalanine or other natural amino acids known to those skilled in the art. May be substituted by one or two amino acids as described. Depending on whether m1 represents 0, 1, 2, 3 or 4,-(CHTwo)m1-Group Represents a single bond, methylene, ethylene, propylene, isopropylene or butylene group Express. The carboxyl groups of the compounds of formula (I) can be salt-formed from various groups known to those skilled in the art. Or it can be esterified. Among them, for example, I can do it. Among the compounds for salt formation, for example, the equivalent sodium, potassium, lithium Inorganic bases such as calcium, magnesium, or ammonium, or examples For example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triamine Ethyl eramine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymeth Tyl) aminomethane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexyl Luamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, Organic bases such as stidine, N-methylglucamine. -Among the compounds for esterification, for example, methoxycarbonyl, ethoxy Alcohols such as bonyl, t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl An alkyl group for forming a xycarbonyl group. These alkyl groups are, for example, , Chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxime To tyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups For example, halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyl Substituted by a group selected from the group consisting of Can be Addition salts of compounds of formula (I) with inorganic or organic acids are, for example, the following acids: hydrochloric acid, odor Hydrofluoric acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, propionic acid, acetic acid, formic acid, benzoic acid Acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxy Silicic acid, aspartic acid, ascorbic acid such as methanesulfonic acid, ethanes Alkylmonosulfonic acids such as sulfonic acid, propanesulfonic acid, for example methane Alkyl disulfonic acids such as disulfonic acid, α, β-ethane disulfonic acid, Aryl monosulfonic acid such as benzene sulfonic acid, aryl disulfonic acid, etc. May be salts formed by In a preferred compound of the invention, RTwoAnd RThreeWhen both represent a sulfur group, RTwoAnd RThreeMay be the same or different, and these sulfur groups are not necessarily the same. It has no oxidation number. The subject of the present invention is the following formula (I)A) [here, R1AIs hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, a Alkylthio groups (each of these groups is linear or branched; at most 12 Containing carbon atoms. ), Formyl group, cyclo containing 3-7 carbon atoms Represents an alkyl group or a dioxolan or dioxane group; Is a halogen atom, a hydroxyl, an alkoxy containing at most 6 carbon atoms And alkylthio groups, acyl, free, salted, esterified and Are amidated carboxy, cyano, nitro, and amino groups (at most six One or two identical or different alkyl groups containing It may be replaced. A) a cycloalkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms; Phenyl group (halogen, hydroxyl, containing at most 4 carbon atoms Alkyl and alkoxy groups, trifluoromethyl, free, salted Or selected from esterified carboxy, cyano and tetrazolyl groups It may be substituted by one or more groups. One or more identical or May be substituted by different groups, R2AAnd R3AMay be the same or different, (A) halogen, mercapto, acyl, free, salted or Sterilized carboxy or carboxycarbonyl, nitro, cyano group, And (B) R4AAnd -OR4ABase {here, ・ R4AIs − (CHTwo)m3-S (O)m2-XA-R10A (Where m3 represents an integer of 0 and 1, m2 represents an integer of 0 to 2, XA-R10ARepresents an amino group, or XAIs a single bond or -NH-, -NHCO-, -NH-CO-O-, -NH-C O-NH- and -N = CH-NR11A-Represents a group and R10AIs alkyl, alke Represents a phenyl or aryl group, which may be a halogen atom, a hydroxyl group, Alkyl and alkoxy groups containing at least 4 carbon atoms, trifluoromethyl Group, nitro group, cyclohexyl group, cyclopentyl group, aryl group (halogen Atoms, hydroxyl groups, alkyls and alcohols containing at most 6 carbon atoms Xy, trifluoromethyl, free, salted or esterified Carboxy, cyano, nitro, amino groups (containing at most 4 carbon atoms May be substituted by one or two same or different alkyl groups. No. ) May be substituted with one or more groups selected from Selected from) May be substituted with one or more substituents R11AIs a hydrogen atom or R10ARepresents the meaning defined for ) Represents a group of ・ R4AAre hydrogen, alkyl, alkenyl and acyl groups (these groups are linear or Are branched, contain at most 6 carbon atoms, and contain sulfur, oxygen or It may be interrupted by one or more heteroatoms selected from nitrogen atoms. ) An amino group (one or two identical or containing at most 6 carbon atoms) May be substituted by a different alkyl group. ) 3 to 6 carbon atoms Represents a cycloalkyl group or an aryl group,4AGroup represented by In all of the alkyl, alkenyl and aryl groups are --- halogen atom, --- hydroxyl, mercapto, cyano, azide, nitro, SOThreeH, free, Salt-formed, esterified or amidated carboxy groups, --- alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, alkylthio, acyl , Acyloxy, acylthio, haloalkylthio, haloalkoxy groups (these The groups contain at most 6 carbon atoms. ), Aryl, arylalkyl, a Lylalkenyl, arylthio, aryloxy and arylalkoxy groups (Where the aryl group is a halogen atom, hydroxyl, at most 6 carbon atoms Alkyl and alkoxy groups containing trifluoromethyl, free, salt-formed Carboxyl, cyano, nitro, and amino groups One or two identical or different alkyls each containing 4 carbon atoms May be substituted by a phenyl group. ), Tetrazolyl and phenyl groups (halogen Alkyl and alkyl containing at most 4 carbon atoms, Coxy groups, trifluoromethyl and free, salted or esterified And may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of a substituted carboxy group. ) And may be substituted by one or more same or different groups selected from ) ,as well as −−Next formula (here, R6AAnd R7AOr R8AAnd R9AMay be the same or different, A hydrogen atom, Alkyl groups containing at most 4 carbon atoms (halogen atoms, hydroxyl One or more selected from groups or alkoxy groups containing at most 4 carbon atoms May be substituted by the same or different groups. ), Aryl and arylalkyl groups, wherein the linear or branched alkyl groups Contains at most 4 carbon atoms and has the aryl and arylalkyl Is a halogen atom, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, Alkyl, alkoxy and acyl groups containing at most 6 carbon atoms, amino Groups (one or two identical or different containing at most 4 carbon atoms) May be substituted by an alkyl group. ), Free, salted or Esterified carboxy, tetrazolyl and phenyl groups (halogen atom, Droxyl, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salted, young Or one or more selected from esterified carboxy and tetrazolyl groups May be substituted by a group of Substituted with one or more groups selected from It may be. ) Selected from, or R6AAnd R7AOr R8AAnd R9AIs one of the nitrogen atoms to which they are attached A group consisting of a 5-, 6- or 7-membered monocyclic group or an 8- to 14-membered fused ring ( These same or different groups may be one or more selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. May contain other heteroatoms, halogen atoms, hydroxyl, Nitro, cyano and trifluoromethyl groups, containing at most 6 carbon atoms Alkyl, alkoxy and acyl groups, amino groups (containing at most 4 carbon atoms Even if substituted by one or two identical or different alkyl groups Good. ), Free, salted, esterified or amidated Ruboxy, tetrazolyl, oxazolyl and phenyl groups (halogen atom, hydro Xyl, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salted or One or more groups selected from esterified carboxy and tetrazolyl groups May be substituted. Substituted by one or more groups selected from May be. ) Or R8AAnd R9AMay be the same or different and represent an acyl group, or Iha R8AOr R9AOne of which is carbamoyl, alkoxycarbonyl or benzyl Represents a hydroxy group and the other is R8AAnd R9AThe meaning defined above for Selected from taste or R8AAnd R9AIs the same as the nitrogen atom to which they are attached. It forms a phthalimide or succinimide group. ) Base And may be substituted by one or more same or different groups selected from } Selected from YAIs -Y1A-BY2A {Here, Y1AIs an aryl group (this is a dioxol group and R2AAnd R3ABy One or more groups selected from groups that may be represented may be more substituted. ) Represent, B is Y1AAnd Y2AOr the following divalent group: —CO—, —O—, —NH— CO-, -CO-NH- or -O- (CHTwo)p-(P is a value of 1, 2 or 3 Express. ) Y2AIs: ・ The meaning of B and Y2AIs Y1AWhether or not the same as2AIs Y1A Is selected from the meaning described above, or -When B represents a single bond, Y2AIs a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, An isolated, salted, esterified or amidated carboxy group; A tetrazolyl group or-(CHTwo)m3-S (O)m2-XA-R10ABase Show Is defined as } Represents a group of ] Of the formula [IA) Are all possible racemic, enantiomeric and And diastereomeric isomers. ] And formula (IAInorganic) And corresponding to the addition salts with organic acids or with inorganic and organic bases of the above formula (I) The compound is in the application as described above. A particular subject of the present invention is that of the formula (IB) [here, R1BIs a linear or branched alkyl containing at most 6 carbon atoms, Represents a oxy or alkylthio group, or a dioxolan or dioxane group All of these groups are halogen atoms, hydroxyl groups and at most six carbon atoms. Containing alkoxy and alkylthio groups, acyl, free, salted, Esterified or amidated carboxy, cyano, nitro, amino Groups (one or two identical or different containing at most 6 carbon atoms) May be substituted by such an alkyl group. ) Containing 3-7 carbon atoms Cycloalkyl and phenyl groups (halogen, hydroxyl, at most Alkyl and alkoxy groups containing 4 carbon atoms, trifluoromethyl, Isolated, salted or esterified carboxy groups, cyano and tetra It may be substituted by one or more groups selected from a zolyl group. Select from) May be substituted with one or more same or different groups, R2BAnd R3BMay be the same or different, (A) halogen atoms, mercapto groups, free, salted or ester Carboxy or carboxycarbonyl groups, hydroxyl groups, many Also include alkoxy and acyl groups containing 6 carbon atoms, cyano groups, nitro groups, Nzoyl group, and (B) R4BAnd -OR4BBase {here, ・ R4BIs − (CHTwo)m3-S (O)m2-XB-R10B (Where m3 represents an integer of 0 and 1, m2 represents an integer of 0 to 2, XB-R10BRepresents an amino group, or XBIs a single bond or -NH-, -NHCO-, -NH-CO-O-, -NH-C O-NH- and -N = CH-NR11B-Represents a group,10BIs methyl, ethyl, Ropyl, vinyl, allyl, pyridyl, phenyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, Represents a thiazolyl, diazolyl, quinolyl or furyl group; All alkenyl and alkenyl groups are halogen atoms, hydroxyl, at most 4 carbon atoms An alkoxy group containing trifluoromethyl, nitro, cyclohexyl, Lopentyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, tetrazolyl and phenyl groups May be substituted with one or more substituents selected from Alcohols containing halogen atoms, hydroxyl groups and at most 4 carbon atoms Substituted by one or more groups selected from a xy group, a cyano and a tetrazolyl group May be R11BIs a hydrogen atom or R10BRepresents the meaning defined for ) Represents a group of ・ R4BRepresents a hydrogen atom, a linear or branched atom containing at most 6 carbon atoms. Alkyl or alkenyl groups, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, pyrimidi Nil, tetrazolyl or imidazolyl group, all of which groups are --- halogen atom, --- hydroxyl, mercapto, acylthio, trifluoromethyl, trifluoro Rumethylthio, trifluoromethoxy, cyano, azide, nitro, formyl,- SOThreeH, free, salted, esterified or amidated Ruboxyl group, Alkyl, alkylthio, acyl, acyl containing at most 6 carbon atoms Oxy and alkoxy groups, phenyl and phenylthio groups (all of these groups are It itself contains a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl containing at most 4 carbon atoms. Oxy, free, salted, esterified or amidated Substituted by one or more groups selected from ruboxy, nitro and phenyl groups May be. ), --- isoxazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinylcarbonyl, pyridyl, Limidyl, thiazolyl, diazolyl, piperidinyl, tetrazolyl, tetrahydrid Lofuranyl groups (all of these groups are substituted by methyl, ethyl or nitro groups) May be. ), −−Next formula (here, R6BAnd R7BOr R8BAnd R9BMay be the same or different. An alkyl group containing at most 4 carbon atoms (halogen atom, hydroxy One or more groups selected from a group consisting of an alkoxy group and an alkoxy group containing at most 4 carbon atoms. It may be substituted by the same or different groups described above. ), Phenyl, benzyl , Phenethyl, azepine, piperidyl, morpholine, pyrrolidinyl, piperazini Selected from the group On the other hand, R6BAnd R7B, On the other hand, R8BAnd R9BAre the nitrogen Together with the elementary atoms form a heterocyclic group, these identical or different groups being Groups: imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyridyl, piperidi Nil, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, piperazinyl, phenylpipe Radinyl, piperidyl, oxazolyl, morpholinyl and thiomorpholinyl, Zepin, indolyl groups (these groups are halogen, hydroxyl, nitro, Cyano, acyl, trifluoromethyl groups, containing at most 4 carbon atoms Alkyl and alkoxy groups, free, salted, esterified or Select from imidized carboxy, tetrazolyl, oxazolyl and phenyl groups May be substituted by one or more identical or different groups. Selected from) Is) Base And may be substituted by one or more same or different groups selected from } Selected from YBIs a phenyl group (halogen atom, dioxole group, cyano group, free, salt form Formed or esterified carboxy groups, tetrazolyl groups and Una- (CHTwo)m3-S (O)m2-XB-R10BOne or more groups selected from groups It may be more substituted. ). ] Of the formula [IB) Are all possible racemic, enantiomeric and And diastereomeric isomers. ] And formula (IBInorganic) And corresponding to the addition salts with organic acids or with inorganic and organic bases of the above formula (I) The compound is in the application as described above. -(CHTwo)m3-S (O)m2-XB-R10BThe group is, in particular, XB-RTen B The group is: (Where n3 represents an integer of 0 to 3, and V is a single bond or -NH- and -O- And V1And VTwoSame or different, hydrogen atom, halogen An atom, especially a chlorine or bromine atom, an alkoxy group, especially a methoxy group,FourIs A hydrogen atom or an alkyl or alkenyl group, especially methyl, ethyl, propyl, Represents butyl, vinyl or allyl. ) And a group representing the group of Therefore,-(CHTwo)m3-S (O)m2-XB-R10BThe group is, for example, , A group represented by the following formula: A further particular subject of the present invention is that 2 wherein Y together form a dioxol group. R and optionally substituted as described above.TwoAnd RThreeSelected from the meaning of Represents a phenyl group or a benzofuranyl group which may be substituted by one or more groups; The formula (I) corresponding to the above formula (I)DA compound of the formula (ID) In the form of all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomers You. ] And formula (ID) With inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases In addition salts. A very special subject of the invention is that of the formula (I)C) [here, R1CIs hydroxy, linear or branched containing at most 12 carbon atoms Alkyl, alkoxy or alkylthio groups, formyl groups or dioxolane Or dioxane groups, all of which are hydroxyl, free, salt A formed, esterified or amidated carboxy group, at most Linear or branched alkoxy groups containing 4 carbon atoms and phenyl groups (such as Itself or a linear or branched alkyl group containing at most 4 carbon atoms. It may be substituted by a alkoxy group. By one or more groups selected from May be substituted, R2CAnd R3CMay be the same or different, (A) halogen atoms, free, salted or at most 4 carbon atoms Carboxy or carboxy ester esterified by an alkyl group Bonyl group, formyl group, (B) The following equation − (CHTwo)m3-S (O)m2-XB-R10B (Where m3 represents an integer of 0 and 1, m2 represents an integer of 0 to 2, XB-R10BRepresents an amino group, or XBIs a single bond or -NH-, -NHCO-, -NH-CO-O-, -NH-C O-NH- and -N = CH-NR11B-Represents a group,10BIs at most 10 charcoals Linear or branched alkyl or alkenyl groups containing elemental atoms, the following groups: Pyridyl, phenyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, thiazolyl, diazolyl, Represents a quinolyl or furyl group; these alkyl, alkenyl and phenyl groups All contain halogen atoms, hydroxyl groups, and at most 4 carbon atoms. Alkyl, alkenyl and alkoxy groups, free, salted or ester Carboxyl group, trifluoromethyl, nitro, cyclohexyl, cyclo Pentyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, tetrazolyl, morpholinyl and And may be substituted with one or more substituents selected from phenyl groups. In addition, all of the phenyl groups are dioxol, cyano, tetrazolyl, and at most four Alkyl and alkenyl groups containing carbon atoms (they are themselves carboxy groups) It may be substituted. ) Is substituted by one or more groups selected from Well, R11BIs a hydrogen atom or R10BRepresents the meaning defined for ) Of the (C) an alkyl or alkenyl group containing at most 4 carbon atoms, 6 Aryl, cycloalkyl containing up to carbon atoms and containing one or more heteroatoms Loalkyl or cycloalkenyl groups (these groups are directly linked to the imidazole ring Or a Q substituent (where Q is an oxygen or sulfur atom, or-(CH)n '-,-( CH)n 'A -S- group (where n 'represents 1 to 4), -CH = CH-, It may be oxidized in the form of a phone. ). ), And All of these groups contain halogen atoms, hydroxyl groups and at most 4 carbon atoms. Containing alkoxy, cycloalkyl, free, salted or ester One or more selected from fluorinated carboxy, dioxol and phenyl groups Which may be substituted by dioxol, alkyl or Is an alkenyl group, which is itself free, salted or esterified It may be substituted by carboxy. By one or more groups selected from It may be substituted. ) Selected from YCIs substituted by two groups which together form a dioxol group, and And optionally R2CAnd R3CSubstituted by one or more substituents selected from the meaning of Represents an optionally substituted phenyl group. ] Of the formula [IC) Are all possible racemic, enantiomeric and And diastereomeric isomers. ] And formula (ICInorganic) And the above formula (I) corresponding to an addition salt with an organic acid or with an inorganic and organic base.D ). The above formula (IC), R10B"Linear or branched alkyl represented by Alkenyl or alkenyl '' means, in particular, methyl, ethyl, linear or branched Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, vinyl, ant And the like. The above formula (IC)), The "aryl group" is particularly phenyl, morpholinyl Or a tetrazolyl group. Also, a special subject of the present invention is: R1CIs a linear or branched alkyl or alkyl containing at most 4 carbon atoms Is an alkoxy group (these groups are hydroxyl, alkoxy and phenyl) May be substituted by one or more groups selected from ), Dioxolane group Is an alkylthio group (linear or branched containing at most 12 carbon atoms) Alkyl group is a phenyl group (itself selected from halogen atoms and alkoxy groups) May be substituted by one or more of the following groups: May be replaced by No. ) (A) R2CContains halogen atoms, formyl groups or at most 8 carbon atoms Linear or branched alkylthio or alkenylthio groups (hydroxyl group Or substituted by a free, salted or esterified carboxy group. It may be. ) Or (B) R2CIs a cyclohexyl, morpholinyl or phenyl group (these groups Are attached directly to the imidazole ring or by the Q substituent as described above, Cyclohexyl and phenyl groups are halogen atoms, the following groups: hydroxy and al A oxy, alkyl or alkenyl group (optionally substituted by a carboxy group . ) May be substituted with one or more groups selected from ) Or Or (Where Q is as described above, n1 represents a number of 1-4, and n2 is a number of 0-3 Represents a number, and n3 represents a number from 1 to 3. ) Represents a group of R3CIs the free, salted, esterified or amidated A boxy group, a sulfonylurea group, a free or salted tetrazolyl group or At most four are linear or branched alkyl or alkenyl groups (free, salt Formed, esterified or amidated carboxy group, tetrazo It may be substituted by a lyl or sulfonylurea group. ) YCIs substituted by two groups which together form a dioxol group, and Optionally halogen, hydroxy, alkoxy, free, salted Or carboxy or carboxycarbonyl groups esterified with Phenyl which may be substituted by one or more substituents selected from a razolyl group Represents a radical The above formula (IC) Compound [This formula (IC) Are all possible racemic, enane It can be in the form of thiomeric and diastereomeric isomers. ] And formula (IC) In the addition salts of the compounds with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases. A further special subject of the invention is: R1CIs a linear or branched methyl, ethyl, propyl or butyl group (hydr It may be substituted by a roxy or alkoxy group. ), Up to 6 carbons Selected from alkylthio groups containing atoms, dioxolane and dioxane groups, R2CBut (A) The following equation (Where n4 represents a number of 2 or 3, and n2 and n3 have the above-mentioned meanings . ) Group, and (B) alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkyl , Cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenyl, phenoxy , Phenylthio, benzyl, benzoyl, phenylthioalkyl groups (these groups Wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl and phenyl groups are hydroxy , Carboxy, alkyl, alkenyl and alkoxy groups (the latter three are themselves It may be substituted by a carboxy group. By one or more groups selected from And the phenyl group may be a dioxol group having two adjacent carbons. May be substituted. ) Selected from R3CIs a free or esterified carboxy group, tetratetralyl or Selected from sulfonylurea groups, YCIs replaced by two groups which together form a dioxol group, and Optionally selected from halogen, hydroxy, alkoxy and carboxy groups Represents a phenyl group optionally substituted by one or more groups The formula (IC). Among the compounds which are the subject of the present invention, in particular, the following formula: -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4 -((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imidazole-5-carbo Acid, -2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -5-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole-4- carboxylic acid, -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2 , 4-Bis (((4-methoxyphenyl) methyl) thio) -1H-imidazole -5-carboxylic acid, -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4 -((4-methoxyphenyl) thio) -2- (propylthio) -1H-imidazo Ole-5-carboxylic acid, -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4 -((3,4-dimethoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazo Ru-5-carboxylic acid, -2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -4- (cyclohexylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid , -2-butyl-4-((3-carboxypropyl) thio) -1-((6-chloro -1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazole-5 -Carboxylic acids, -4-(((4- (2-carboxyethyl) phenyl) thio) methyl) -1- ( (6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2-propy Ru-1H-imidazole-5-carboxylic acid, -4-((3-carboxypropyl) thio) -1-((6-chloro-1,3-be (Nzodioxol-5-yl) methyl) -2-propyl-1H-imidazole- 5-carboxylic acid, -4-((7-carboxyheptyl) thio) -1-((6-chloro-1,3-be (Nzodioxol-5-yl) methyl) -2-propyl-1H-imidazole- 5-carboxylic acid The above formula (I) corresponding toC). The formula (IDCompounds of the formula (I) which do not correspond to) are, in particular, described in European patent application EPO , 465, 368 or 0, 503, 162. You. The formula (ID) And thus of the formula (IC) Can be prepared as follows: You. Thus, also, the subject of the present invention is a compound of formula (ID)) Yes, this is ・ Formula (II) (Where R '1Is R1Has the meaning described above for any of its reactive functionalities The group may be protected by a protecting group. ) The compound of the following formula (III) (Where Hal represents a halogen atom and Y 'has the same meaning as described above for Y) However, any of the reactive functional groups may be protected by a protecting group. ) By reacting the compound of the following formula (IV1) (Where R '1And Y 'have the above-mentioned meaning. ) Of the formula (IV1) Is subjected to a halogenation reaction to give the following formula (IVTwo) (Where R '1, Hal and Y 'have the meaning given above. ) To obtain the compound of ・ Formula (VIII) (Here, Hal has the above-mentioned meaning.) Is reacted with a compound of formula (III) as described above, or a protecting group P is acted on. And the following equation (IX) (Where Hal has the above meaning and W is -CHTwo-Y '(Y' is as described above . ) Or P representing a protecting group for a nitrogen atom. ) And subjecting the compound of formula (IX) to a halogen-metal exchange reaction, The following formula (X), (X '), (XI), (XII) or (XII') (Where L1And L '1May be the same or different. Represents an alkyl, alkenyl or aryl group. ) With an electrophilic compound of the formula (XIII) (Where Hal and W have the above-mentioned meaning,1Is aryl- or alk Ru-carbonyl, aryl- or alkyl-hydroxyalkyl or aryl A luthio group (where the aryl and the alkyl groups have the above-mentioned meanings, and May be protected by a protecting group. ). ) Of the formula (IVTwo) And (XIII) to one of the halogen atoms Subjected to a transmetalation reaction and then CO 2TwoOr DMF or the following formula (Va), (Vb), (VIa), (VIb) Or (VIC) (Where Z1Represents an optionally substituted alkyl, alkenyl or aryl group Wherein any of the reactive functional groups may be protected by a protecting group; k represents an alkyl group containing at most 4 carbon atoms. ) With an electrophilic compound of the following formula (I)1) Or the following formula (XIV) (The above formula (I1) And (XIV), R ′1, R "1, Hal, Y 'and W are as described above. Meaningful, ZThreeIs a carboxy group, a formyl group, SZ as described above.1Or It has the following meaning. ). ) Of the formula (I)1) Or (XIV)ThreeIs formyl Represents an esterified carboxy group, these compounds have the following formula (VII) ZTwo-SM (VII) (Where S represents a sulfur atom and M is gold such as sodium, potassium or copper Represents the genus, ZTwoIs an optionally substituted alkyl, alkenyl or aryl group Wherein any of the reactive functional groups may be protected by a protecting group. ) And reacting the compound of the following formula (ITwo) Or the following formula (XV) (The above formula (ITwo) And (XV), R ′1, R "1, Y ', ZTwoAnd W are as defined above. Has a taste, ZFourRepresents a formyl group or an esterified carboxy group. ) Of the formula (I)Two) And (XV)FourIs a formyl group When represented, these compounds are subjected to an oxidation or reduction reaction to give the following formula (IThree) Or the following formula (IFour) (The above formula (IThree) And (IFour), R ′1, R "1, ZTwo, Y ′ and W are as defined above. Has a taste, ZFiveIs CHTwoOH groups or free or at most linear or branched Table 1 shows carboxy groups esterified by alkyl groups containing 6 carbon atoms I forgot. ) Of the formula (XV) or (IFour)), W substitutes P as described above. When represented, the amine function blocked by P as described above is liberated. After the reaction, the compound of the formula (III) as described above is reacted to give the following formula (I)Five) (Where R "1And Y 'have the meaning given above, and R "TwoAnd R "ThreeOne of the above is Na ZFourOr ZFiveIndependently and SZ as described aboveTwoRepresents ) To obtain the compound of ・ Next formula (XVI) (Where R '1Has the meaning described above, and R ′TwoAnd R 'ThreeIs RTwoAnd RThreeAbout As defined above, but protected by a protecting group on any of its reactive functional groups. May be. ) Is reacted with a compound of the formula (III) as described above to give a compound of the following formula (I ′) (Where R '1, R 'Two, R 'ThreeAnd Y 'have the above-mentioned meaning. ) Or a compound of ・ Formula (XVII) (Where R '1Has the above-mentioned meaning. ) Oxidation reaction of the compound of the following formula (XVIII) (Where R '1Has the meaning described above, and Z6And Z7One or both are free or Represents a steered carboxy group and, if appropriate, Z6And Z7The other is C The meaning of the N group is retained. ) And reacting a compound of formula (XVIII) with a compound of formula (III) as described above. And the following equation (I6) (Where R '1, Y ', Z6And Z7Has the above-mentioned meaning. ) To obtain the compound of The resulting formula (I1), (ITwo), (IThree), (IFour), (XIV), (XV), (IFive), (I6)as well as( I ′) can itself be a compound of formula (I), furthermore a compound of formula (I) or Is optionally and optionally added to a compound of the above formula to obtain another compound. The following conversion reaction: (A) an esterification reaction of an acid functional group, (B) a saponification reaction of the ester function to the acid function, (C) a conversion reaction of an ester function to an acyl function, (D) a conversion reaction of a cyano functional group to an acid functional group, (E) Conversion of the acid function to an amide function and then to an optional thioamide function reaction, (F) a reduction reaction of the carboxy function to the alcohol function, (G) Conversion reaction of alkoxy function to hydroxyl group or hydroxyl function Conversion reaction of to the alkoxy functional group, (H) oxidation reaction of alcohol function to aldehyde, acid or ketone function, (I) a conversion reaction of a formyl group to a carbamoyl group, (J) a conversion reaction of a carbamoyl group to a nitrile group, (K) a conversion reaction of a nitrile group to a tetrazolyl group, (L) conversion of an alkylthio or acylthio group to the corresponding sulfoxide or sulfone Oxidation reaction, (M) the corresponding sulfoximine of sulfide, sulfoxide or sulfone functionality Conversion reaction to (N) a conversion reaction of an oxo functional group to a thioxo functional group, Reaction (where L1Is as described above. ), (P) The following formula of the acid functional group To a functional group, (Q) Conversion of β-ketosulfoxide function to α-ketothioester function , (R) the conversion of carbamates to ureas, especially the sulfonyl of sulfonyl carbamates Conversion reaction to urea, (S) conversion of the halogenated functionality to a formyl or esterified carboxy functionality Conversion reaction, (T) CH of formyl groupTwo-COTwoalk or CH = CH-COTwoalk (where , Alk represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms. ) Followed by a conversion reaction to the corresponding acid, if appropriate (U) Formula of formyl group To a group of the formula Conversion to the group of (V) R 'TwoAnd R 'ThreeOptionally substituted alkyl or as described above for To a group, If it is S-ZTwoConversion reaction (where alk and ZTwoHas the above meaning . ), (X) elimination reaction of a protecting group that can be held by the protected reactive functional group, (Y) a salt-forming reaction to obtain the corresponding salts with an inorganic or organic acid or base, (Z) Resolution reaction of racemate to resolved product Characterized in that they are applied to one or more of the conversion reactions in any order. Thus, the compounds of the formula (I) obtained in this way have all the possible racemic, enantiomers It can be in the form of enantiomers and diastereomers. Before continuing the synthesis according to the reaction shown in the above method, For certain starting materials and intermediates, converting one substituent to another It should be appreciated that such a conversion reaction can be performed for this purpose. Under preferred conditions for practicing the present invention, the above method is performed in the following manner be able to. In the compound of the formula (III), the halogen atom is preferably a bromine atom. But also a chlorine or iodine atom. Formula (II) as described above , (VIII), (XVI), (XV) and (IFour)) Imidazole compound of formula (XV) and (XV) IFourIn the case of the compound of the formula (1), when W represents P, after deprotection of the nitrogen atom, } Is condensed with the compound of the formula (III) as described above, and the compound of the formula (III) IV1) And a compound of formula (IX) (when W represents Y '), a compound of formula (IFive) And formula (I ′) The reaction for obtaining each of the compounds is carried out, for example, by using dimethylformamide or Tilacetamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or dimethyls In a solvent such as sulfoxide, at the reflux temperature of the solvent or at ambient temperature, preferably It can be performed with stirring. The reaction is preferably carried out, for example, with sodium hydride. Or potassium, sodium or potassium carbonate, sodium or potassium Mumetilate, sodium or potassium ethylate, sodium Alternatively, the reaction is performed in the presence of a base such as potassium t-butyrate. Formula (IV1) Of the formula (IVTwoThe halogenation reaction to the compound of Under the usual conditions known to theTwoClTwoUse NBS in or in acetic acid And BrTwoCan be performed. Formula (IVTwo), (IX) and (XIII) are compounds of nBuLi or Et In an organometallic compound such as MgBr and a solvent such as THF, approximately -78 ° C (nB at ambient temperature (for EtMgBr) and at ambient temperature (for EtMgBr). Can undergo a halogen-metal exchange reaction on a halogen atom. The formula (IVTwo) And the compound of formula (XIII), respectively.1) And compounds of formula (XIV) CO toTwoCarboxylation and formylation with DMF are Under normal conditions known to the human body, i.e. at ambient temperature in tetrahydrofuran Can be. Z1And ZTwoMay be the same or different, and Z1-S- and ZTwo-S- Is RTwoAnd RThreeAlkyl, a, etc. having the corresponding meanings as described above for Denotes a alkenyl or aryl group, and any of the reactive functional groups are protected by a protecting group. It may be protected. L1And L '1May be the same or different, and R "1Is R1Meaning Alkyl, alkenyl or aryl having a corresponding meaning selected from taste And any of its reactive functional groups may be protected by a protecting group. No. Formula (IVTwo) Or (XIII) and a compound of formula (VIa), (VIb)or Is (VIc)) And the corresponding formula (I)1) Or (XIV) Reaction with EtMgBr at ambient temperature in tetrahydrofuran Can be performed in an equivalent manner. Formula (IVTwo) And (XIII) with a compound of formula (V)a) Or (VbThe reaction with the compound of At normal temperature, e.g. in tetrahydrofuran at ambient temperature It can be carried out. Compounds of formula (IX) and compounds of formulas (X), (X '), (XI), (XII) and (XII') The reaction is carried out under the usual conditions known to the person skilled in the art, i.e. Can be carried out at ambient temperature in the reactor. Formula (XV) and Formula (I) as described above protected by P as described above.Four) Compound The amine function of can be liberated under normal conditions known to those skilled in the art, in particular where P is- CHTwo-O- (CHTwo)Two-Si (CHThree)ThreeWhen representing a group, a hydrogen atom is Or in the presence of fluoride ions. The saponification reaction is carried out by a usual method known to those skilled in the art, for example, methanol, ethanol, etc. Caustic soda in a solvent such as tanol, dioxane or dimethoxyethane Can be performed in the presence of potassium or cesium carbonate. The formula (ITwo) And (XV)Three) And formula (IFour) To compounds Alternatively, the oxidation reaction can be performed by a usual method known to those skilled in the art. R '1, R "1, R 'Two, R "Two, R 'ThreeAnd R "ThreeAccording to the meaning of formula (I)1), (ITwo), ( IThree), (IFour), (IFive), (I6), (XIV), (IVTwo), (XV) and (I ') have the formula ( Constituting the compound of I) or one of the reactions (a) to (u) as described above or Conversion to other compounds of formula (I) by subjecting it to more than one reaction it can. In this case, the various reactive agents which may be carried by certain compounds of the above reaction Functional groups can be protected if necessary. Those protecting groups are, for example, suitable Hydroxyl, acyl, free carboxy or amino groups which can be protected by various protecting groups. And monoalkylamino groups. The following non-limiting examples of protection of reactive functional groups can be mentioned. A hydroxyl group is, for example, an alkyl group such as t-butyl, trimethylsilyl; , T-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, ben It can be protected by jyl or acetyl. An amino group is, for example, acetyl, trityl, benzyl, t-butoxycarbonyl; Phthalimide groups or other groups known from peptide chemistry be able to. -An acyl group such as a formyl group is, for example, dimethyl ketal or diethyl. Ketal, ethylenedioxyketal or diethylthioketal or ethyl In the form of a cyclic or acyclic ketal or thioketal, such as dithioketal. Can be protected. The acid function of the compound as described above, if desired, for example in methylene chloride, In the presence of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Can be amidated with primary or secondary amines at ambient temperature. The acid function is, for example, an easily cleavable ester such as benzyl or t -Formed by butyl esters or esters known in the chemistry of peptides Can be protected in the form of an ester. The formula (I1), (ITwo), (IThree), (IFour), (IFive), (IVTwo), (XIV), (XV) and (I ') Reactions that can be applied to the compound as desired or necessary, as described below, It can be carried out. (A) A compound as described above, if desired, is attached to a carboxy function which may be present. To carry out an esterification reaction. This is done according to the usual methods known to those skilled in the art. Can be performed. (B) an optional conversion reaction of the ester function of the compound to an acid function, Under normal conditions known to those skilled in the art, in particular, for example, alcohols such as methanol With caustic soda or caustic in coal medium or with hydrochloric acid or sulfuric acid It can be carried out by acid or alkali hydrolysis. Represents an optionally protected alkyl or aryl group. Against) , A hydrogen atom, the following groups: alkyl, alkylthioaryl, alkylsulfoxide , Aryl sulfoxide, alkyl sulfone, aryl sulfone, acyl, free Selected from salted, esterified or amidated carboxy These alkyl, alkylthio and aryl groups are substituted as described above. May be protected and protected. ) Can be performed . Such a reaction may be carried out, for example, as described in the experimental section or by conventional methods known to those skilled in the art. Done by the method. (D) The possible cyano functionality of the compound as described above may be provided, if desired, to those skilled in the art. Under known normal conditions, for example, a mixture of sulfuric acid, glacial acetic acid and water (these three Are preferably in equal proportions. ) Or in caustic soda, such as Acid function by double hydrolysis performed under reflux in a mixture of ethanol and water Can be converted to (E) The conversion reaction of the acid function to the amide function is carried out, in particular, by the usual methods known to those skilled in the art. According to the conditions, for example SOClTwoTo form acid chloride, By amidation as described above, or by direct amidation of the above acids It can be carried out. In particular, Are especially SOCCl in a solvent such as, for example, toluene or benzene.TwoAction The acid function is converted to the acid chloride by Can be obtained by reacting The amide thus obtained is then, if desired, waxed, especially in toluene. It can be converted to thioamide by the action of Esson's reagent. (F) a free or esterified carboxy function which may be present on said compound Is reduced, if desired, to the alcohol function by conventional methods known to those skilled in the art. Can be Esterified carboxy functions, which may be present, may be By methods known to those skilled in the art, in particular, for example, tetrahydrofuran or dioxa. Lithium aluminum hydride in a solvent such as To an alcohol function. Free carboxy groups which may be present in such compounds are, if desired, especially water It can be reduced to the alcohol function by boron iodide. (G) An alkoxy group which may be present, such as a methoxy group, of the aforementioned compound is preferably Then under normal conditions known to those skilled in the art, for example, a solvent such as methylene chloride With boron tribromide, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or under reflux Hydroxylation with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid It can be converted to a functional group. (H) said possible alcohol function is, if desired, Oxidation under normal conditions, for example, to obtain aldehydes Activate the gun by operating the gun or by operating the Jones reagent to obtain the acid. It can be converted to a aldehyde or acid function. (I) and (j) conversion of formyl group to carbamoyl group and conversion of carbamoyl group The conversion reaction to the nitrile group is particularly effective for RThreeAnd RFourFor the usual, known to those skilled in the art Under conditions, for example, via displacement with ketonitrile and amines (Che m. Comm. 1971, p. 733). (K) The nitrile functionality that may be present on the compounds described above, if desired, is known to those skilled in the art. For example, the following references: Kojima et al. Organome tric Chem.33, P. 337 (1971), as described in For example, metal azide such as sodium azide or trialkyl tin azide By cycloaddition to a functional group, it can be converted to a tetrazolyl group. (L) An alkylthio or arylthio group which may be present in the above compound is If desired, under ordinary conditions known to those skilled in the art, for example, peracetic acid or m-chloroperoxide By peracids such as benzoic acid or, for example, such as methylene chloride or dioxane Ozone, oxone, sodium periodate in the solvent at ambient temperature It can be converted to a rufoxide or sulfone function. Sulfoxide functional groups can be used with compounds containing alkylthio or arylthio groups. It can be obtained by using an equimolar mixture with a reactant, especially a peracid. Sulfone functionality is in excess with compounds containing alkylthio or arylthio groups. By using a mixture with a reactant, in particular with a peracid. (M) a sulfide, sulfoxide or sulfone function which may be present in the abovementioned compounds Is the corresponding sulfoximine function, if desired, under normal conditions known to those skilled in the art. Can be converted to a group. Examples of the preparation of compounds containing sulfoximine functional groups This will be described below, but is not limited thereto. Thus, for example, compounds such as N- (arylsulfonyl) sulfoximine The aryl group represented by X 'is a toluene group For the production of this compound, this sulfoximine can be used, for example, in the following literature: C.I. R . Johnson et al. A. C. S.95, P. 4287 (1973) Thus, the corresponding sulfoxide, ie, -S (O) CHThreeP-toluenesulfo nitride Nil, preferably by acting in the presence of copper. Other methods used are described, for example, in the following reference: Aktagawa et al. Org. Chem.49, P. 2282 (1984). Rusulfilimine (which itself converts from sulfoxide to the action of chloramine T, for example) Therefore, it is manufactured. ) Under conditions of phase transfer, for example, an acid such as sodium hypochlorite. Treatment with an agent. (N) The conversion reaction of the oxo functional group to the thioxo functional group is performed particularly with the Lowesson reagent. It can be carried out under the conditions described above. This can be done using manganese. Using sodium borohydride. (P) The conversion reaction of an acid function to a tetrazolylcarboxy function is carried out, for example, by acid The functional group is previously converted to the acid chloride as described above, and then the acid thus obtained is obtained. The chloride is treated with CuC≡N according to the usual conditions known to those skilled in the art. By the action By conversion to the group (Q) Conversion of β-ketosulfoxide function to α-ketothioester function Produces, for example, N-bromosuccinimide (NBS) in methylene chloride, for example. To the α-position of the ketosulfoxide, followed by the Pomerer reaction A mixture of trifluoroacetic acid and methylene chloride or a mixture of sulfuric acid and dioxane Can be accomplished by performing In particular, as described in (c) and (q) above, the following reaction scheme is shown. Can be (In these compounds, R ′1And Y 'have the above-mentioned meaning, and R is as described above. Represents an alkyl or aryl group which may be substituted. ) (R) the conversion of carbamates to ureas, especially the sulfonyl of sulfonyl carbamates The conversion to urea is carried out, for example, by using a solvent such as toluene in the presence of a suitable amine. It can be performed under reflux. (S) The conversion of the halogenated group to a formyl group is particularly attributable to organometallic induction in a solvent. It can be performed by acting a conductor, for example, ethyl magnesium bromide. . (T) CH = CH-CO of formyl groupTwoConversion to an alk group is a Wichig-type reaction By condensation of the appropriate phosphonium salt in the presence of more sodium hydride Can be. The conversion to the acid can be achieved by converting a base such as caustic soda in an alcoholic medium. This is done by the hydrolysis used. (U) Formula of formyl group Can be carried out by the Wittig reaction as described above. And next formula Is converted to a group by reduction using hydrogen in the presence of a catalyst, such as platinum oxide. Done. (V) CH of formyl groupTwoConversion to OH groups is carried out in ethanol at ambient temperature with a reducing agent. For example, using sodium borohydride. CHTwoTo the Rs group The conversion is effected by the action of mesyl chloride in alcohol in the presence of Funich's base. Therefore, an appropriate Rs-SH thiol is allowed to act on the intermediate mesylate prepared in advance. Can be done by (W) Oxidation of the S-alk substituent to a sulfoxide is, for example, m-chloroperbenzoic acid. This can be done by the action of an acid. The conversion of thiols is, for example, trifluoro vinegar. It is achieved by a Pumella reaction in the presence of an acid anhydride. SZ of SH substituentTwoTo the base Is converted to the halogenated derivative Hal-ZTwoThe action of, for example, iodocyclohexane Can be achieved by It was understood that the above reactions could be performed by conventional methods known to those skilled in the art. No. (X) Removal of protecting groups, such as those described above, can be accomplished by conventional methods known to those skilled in the art. Under conditions, especially hydrochloric acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, Or by acid hydrolysis carried out by an acid or an acid such as trifluoroacetic acid. It can also be carried out by catalytic hydrogenation. The phthalimide group can be removed with hydrazine. A list of the various protecting groups that can be used is given, for example, in French Patent BF 2,499,99. Found in No. 5. (Y) The compounds described above can, if desired, be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art. For example, in a reaction using an inorganic or organic acid or an inorganic or organic base. Can be (Z) The optically active forms of the compounds described above are prepared according to the usual methods known to those skilled in the art. It can be produced by resolving the racemate. Examples of such a reaction are shown, for example, in the following Production Examples. The compounds of the formula (I) and their acid addition salts have valuable pharmacological properties. I do. The compound of the formula (I) is provided with an antagonistic property to an endothelin receptor. Therefore, it is particularly induced by inhibitors of the effects of endothelin, especially by endothelin. It is an inhibitor of the emitted vasoconstrictive and hypertensive effects. In particular, the anti-ischemic effect is remarkable Yes, the vasoconstrictor activity of endothelin is eliminated. Also, the compounds of formula (I) can be used at the level of all types of cells, especially smooth muscle cells, Can counteract the stimulatory effects of endothelin at the level of neuronal and bone cells it can. Therefore, these properties justify their therapeutic use, and The subject of the invention is that Y is substituted by two groups which together form a dioxol group. And optionally R as described above.TwoAnd RThreeBy one or more groups selected from the meaning of At least one optionally substituted phenyl group or one benzofuranyl group; (I) corresponding to the above formula (I) also containingDA compound of the formula (ID) Is In all its possible racemic, enantiomeric and diastereomeric forms possible. ] And formula (ID) With pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids. Are in drugs consisting of addition salts with inorganic and organic bases. Accordingly, the subject of the present invention is the above formula (I)C) And formula (IDA) a compound defined by [This formula (IC) And formula (ID) Are all possible racemic or optically active forms Could be. ] And formula (IC) And formula (IDA) a pharmaceutically acceptable inorganic and In drugs consisting of addition salts with organic acids or with inorganic and organic bases. Also, a more specific subject of the present invention is the following formula (I)C) [here, R1CIs hydroxy, linear or branched containing at most 12 carbon atoms Alkyl, alkoxy or alkylthio groups, formyl groups or dioxolane Or dioxane groups, all of which are hydroxyl, free, salt A formed, esterified or amidated carboxy group, at most Linear or branched alkoxy groups containing 4 carbon atoms and phenyl groups (such as Itself or a linear or branched alkyl group containing at most 4 carbon atoms. It may be substituted by a alkoxy group. By one or more groups selected from May be substituted, R2CAnd R3CMay be the same or different, (A) halogen atoms, free, salted or at most 4 carbon atoms Carboxy or carboxy ester esterified by an alkyl group Bonyl group, formyl group, and (B) The following equation − (CHTwo)m3-S (O)m2-XB-R10B (Where m3 represents an integer of 0 and 1, m2 represents an integer of 0 to 2, XB-R10BRepresents an amino group, or XBIs a single bond or -NH-, -NHCO-, -NH-CO-O-, -NH-C O-NH- and -N = CH-NR11B-Represents a group,10BIs at most 10 charcoals Linear or branched alkyl or alkenyl groups containing elemental atoms, the following groups: Pyridyl, phenyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, thiazolyl, diazolyl, Represents a quinolyl or furyl group; these alkyl, alkenyl and phenyl groups Are all halogen atoms, hydroxyl, alka containing at most 4 carbon atoms Coxy groups, free, salted or esterified carboxy groups, tri Fluoromethyl, nitro, cyclohexyl, cyclopentyl, pyridyl, pirimi Selected from dinyl, thienyl, tetrazolyl, morpholinyl and phenyl groups It may be substituted by one or more substituents, and all of the phenyl groups are Xyl, cyano, tetrazolyl, alkyl containing at most 4 carbon atoms And alkenyl groups (which may themselves be substituted by carboxy groups) or May be substituted by one or more groups selected from11BIs a hydrogen atom or R10BRepresents the meaning defined for ) Of the (C) an alkyl or alkenyl group containing at most 4 carbon atoms, 6 Aryl or aryl containing up to one carbon atom and containing one or more heteroatoms Are cycloalkyl groups (these groups are directly attached to the imidazole ring or Q substituents (here And Q is an oxygen or sulfur atom or-(CH)n '-,-(CH)n '-S- group (this Good. ). ) And all of these groups are halogen Atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups containing at most 4 carbon atoms, Roalkyl, free, salted or esterified carboxy, dio May be substituted with one or more groups selected from xol and phenyl groups. Furthermore, these groups are dioxol, alkyl or alkenyl groups (these are themselves Is replaced by a free, salted or esterified carboxy May be. ) May be substituted with one or more groups selected from ) Selected from YCIs substituted by two groups which together form a dioxol group, and And optionally R2CAnd R3CSubstituted by one or more substituents selected from the meaning of Represents an optionally substituted phenyl group. ] Of the formula [IC) Are all possible racemic, enantiomeric and And diastereomeric isomers. ] And formula (ICInorganic) And the above formula (I) corresponding to an addition salt with an organic acid or with an inorganic and organic base.D )). Furthermore, particular subjects of the invention are compounds described in the examples, in particular the following formulas: -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4 -((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imidazole-5-carbo Acid, -2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole-5 carboxylic acid, -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2 , 4-Bis (((4-methoxyphenyl) methyl) thio) -1H-imidazole -5-carboxylic acid, -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4 -((4-methoxyphenyl) thio) -2- (propylthio) -1H-imidazo Ole-5-carboxylic acid, -1-((6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4 -((3,4-dimethoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazo Ru-5-carboxylic acid, -2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -4- (cyclohexylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid , -2-butyl-4-((3-carboxypropyl) thio) -1-((6-chloro -1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazole-5 -Carboxylic acids, -4-(((4- (2-carboxyethyl) phenyl) thio) methyl) -1- ( (6-Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2-propy Ru-1H-imidazole-5-carboxylic acid, -4-((3-carboxypropyl) thio) -1-((6-chloro-1,3-be (Nzodioxol-5-yl) methyl) -2-propyl-1H-imidazole- 5-carboxylic acid, -4-((7-carboxyheptyl) thio) -1-((6-chloro-1,3-be (Nzodioxol-5-yl) methyl) -2-propyl-1H-imidazole- 5-carboxylic acid, and -Addition of these with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases. salt The formula (IC). The agents which are the subject of the present invention are useful, for example, in the treatment of any vasospasm, Used for treatment, coronary artery spasm, peripheral vasospasm, and for renal failure be able to. These drugs are also used in the treatment of myocardial infarction and congestive heart failure. Atherosclerosis and certain forms of hypertension to prevent recurrence of post-plastic stenosis Can be used to treat pressure, especially pulmonary arterial hypertension, as well as to treat asthma . In addition, the agents of the present subject matter are useful in the treatment of osteoporosis, prostate hyperplasia and new Can be used as Ron protective agent. The present invention also includes at least one of the above-mentioned drugs as an active ingredient. Pharmaceutical compositions. Pharmaceutical compositions as described above may be administered orally, rectally, parenterally or dermally. Mucous membranes are topical for topical application or for intravenous or intramuscular injection. Can be administered more. These pharmaceutical compositions may be solid or liquid and are commonly used as human medicine. In the form of tasteless or sugar-coated tablets, capsules, granules, suppositories, for injection It can be provided in the form of formulations, ointments, creams, gels and aerosol preparations. these Is prepared in the usual way. Active ingredients are commonly used in these pharmaceutical compositions Auxiliaries such as talc, gum arabic, lactose, starch, Gnesium, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, animal or plant Fatty substances of physical properties, paraffin derivatives, glycols, various types of wet, dispersed or It can be blended with emulsifiers and preservatives. Normal dosage will vary with the compound employed, the patient being treated and the illness, for example, May be 1 to 300 mg per day orally for humans, or intravenous route May be 1 to 100 mg per day. Certain starting compounds of the formulas (II) and (XVI) are known, for example in Europe It can be manufactured as described in EP 0,168,950. Other starting materials of the formulas (II) and (XVI) are described in particular in European Patent EP 0,46. 5,368 or as described in the experimental section below, especially in Examples 1 and 3. Can be manufactured. Certain starting compounds of formulas (II) and (XVI) are commercial products, for example, The following substances of (II): -2-methoxymethylimidazole -2-propylimidazole -2-isopropylimidazole -2-ethylimidazole -2-methylimidazole Is so. Examples of commercial products of the formula (XVI) are described in European Patent EP 0,465,368 or EP 0,503,162. Also, certain compounds of the formulas (II) and (XVI) are, in particular, compounds of the formula (II) For example, one or more of the above-mentioned reactions (a) to (z) are performed under the above-mentioned conditions. It can also be manufactured by Certain compounds of formula (XVI) may be obtained by monohalogenating the compound of formula (II). And the following equation (P1) (Where R '1And P have the meaning given for the compound of formula (II). ) And a compound of the formula (P1) To a halogen-metal reaction known to those skilled in the art. Thus, after exchange, according to methods known to those skilled in the art, in particular, for example, of the formula (XIII) By the same type of reaction described above from the compound to the compound of formula (XIV), It can be obtained by reacting with an appropriate electrophilic compound. Also, some of the compounds of formula (XVI) have the following reaction formula It can be manufactured according to In addition, some of the compounds of formula (XVI) have the following reaction formula: It can be manufactured according to Also, some of the compounds of formula (XVI) have the following reaction formula It can be manufactured according to Starting compounds of formula (VIII) are commercially available, for example from Aldrich 2,4,5-tribromoimidazole or a conventional method known to those skilled in the art. Can be manufactured. Equation (Va), (Vb), (VIa), (VIb) And (IVc) Starting materials are commercially available, especially Expression (Va) Or the compound of (XI) -Sec-butyl disulfide -Ethyl disulfide -Isopropyl disulfide -Methyl disulfide -Benzyl disulfide -Phenyl disulfide -Propyl disulfide Expression (Va) Or the compound of (XII) -Methyl methanethiosulfonate -Phenyl benzenethiosulfonate Expression (VIa) Compound -Methyl chloroformate -Benzyl benzyl chloroformate -Isobutyl chloroformate -Ethyl chloroformate -N-propyl chloroformate Expression (VIb) Compound -Dimethyl carbonate -Diethyl carbonate Expression (VIc) Compound -Di-t-butyl oxalate -Diethyl oxalate -Dimethyl oxalate Is mentioned. The starting compounds of the formulas (X), (X ') and (XII') are commercial products, in particular -The following compound of formula (X) -Benzaldehyde or butanal -The following compound of formula (X ') -Benzoyl or butyryl chloride -The following compound of formula (XII ') -Mesyl chloride -Tosyl chloride Is mentioned. Some processes for the preparation of the compounds of the formula (III) are described in particular in European Patent EP 0,46. 5,368. In addition, production examples of the compound of the formula (III) are described in the literature, and the examples are particularly No. 4,880,804 or for example in reference Chem. and Ind. No. 7, July 1987 (Howard and Cork Horn), p. 612-617 Is shown in In particular, the compound of formula (III), which is 6-chloropiperonyl chloride, is Commercially available from Finally, the subject of the present invention is a compound of formula (IV) as a new industrial compound1), (IVTwo), (XI II), (XIV) and (XV) wherein Y 'is replaced by a dioxol group, and And optionally RTwoAnd RThreeIs substituted by one or more substituents selected from the meaning of Represents an optionally substituted phenyl group, and its optional reactive functional group is protected by a protecting group. It may be. ). Thus, a particular subject of the invention arises from aberrant stimulation of endothelin receptors Treatment of diseases, hypertension induced by endothelin, treatment of all vasospasm, Intended to treat cerebral hemorrhage, renal failure, myocardial infarction and prevent recurrence of stenosis after angioplasty. Formula (I) for the preparation of a pharmaceutical compositionC) And (ID)). The following examples are illustrative of the invention and do not limit the invention in any way. There is no.Example 1A : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imida Ethyl sol-5-carboxylateExample 1B : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -5-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imida Ethyl sol-4-carboxylateStep 1 : Ethyl ((butylcarbonyl) amino) cyanate 6.71 g of ethyl 2-cyano-2-aminoacetate (FI Logiman, G. Jau, Chem. and Ind. 1980, 541-542. Was. ) Is introduced into 100 ml of methylene chloride. Bring this solution to 0 ° C. . 24 ml of pyridine and then 6.31 ml of acid chloride at a temperature below 6 ° C. Add in 0 minutes. The reaction medium is then returned to ambient temperature. Toluene was added to remove excess pyridine and then 200 ml of methyl chloride Dissolve, wash twice with water and dry. The solid obtained is purified by making it a paste in isopropyl ether. And then filtered. In this way, 8.40 g of the expected compound (white solid) is obtained. Was. Mp = 88 [deg.] C.analysis NMR, H, ppm, CDClThree 0.93 (+) J = 7CH Three-CHTwo-CHTwo-CHTwo 1.37 (m); 1.66 (m) CHThree− (CH Two)Two 1.37 (t) J = 7; 4.34 (m) COTwoEt 5.54 (d) J = 7.5 CH-CO 6.36 (wd) NH-COStep 2 : 3-amino-2-((butylcarbonyl) amino) -3-(((4-me Toxiphenyl) methyl) thio) ethyl propenoate 3 g of the compound obtained in step 1 above, 4 ml of p-methoxybenzyl mercapta , 0.2 ml of triethylamine and 5 ml of ethanol. Stir at ambient temperature for 3-4 days, distill off the solvent and remove the residue with isopropyl ether And precipitate is filtered and washed thoroughly with isopropyl ether. this In this way, 4.65 g of the expected compound (white solid) was obtained. Mp = 120.degree.analysis IR, CHClThree(Cm-1) CC-NH {3448 = C-NHTwo {3458, 3411, 3360 CO 1665 composite C = C {1611 Aromatic $ 1592,1513 NHTwo {1489 Trace analysis Step 3: 2-butyl-4-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-i Ethyl midazole-5-carboxylate The operation was started by introducing 1.14 g of phosphorus pentachloride into 20 ml of methylene chloride. The reaction medium was cooled to 0 ° C and 0.73 g of 4-dimethylaminopyridine was added to 7 ml of salt. A solution dissolved in methylene chloride is added. Then, stir for 5 minutes, then A solution obtained by dissolving 1 g of the compound obtained in the step 2 in 10 ml of methylene chloride Add slowly over 5 minutes. Chromatography on silica using an EA / methylene chloride 10:90 mixture as eluent After torography, 686 mg of the expected compound was obtained. Mp = 105 [deg.] C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) = C-NH @ 3435 + $ 3257 > = O max1672 Heterocycle {1610 + $ 1582 Aromatic # 1542, 1513, 1497 OCHThree Almost 2836Step 4 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imida Ethyl sol-5-carboxylate, and 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -5-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imidazole -4-Ethyl carboxylate 495 mg of the compound obtained in step 3 above, 350 mg of 6-chloropipero chloride Nil and 235 mg of potassium bicarbonate with 14.2 ml of dimethylformamide. Mix at ambient temperature and leave the reaction medium for about 48 hours. Then HTwoHydrolysis with O (ammonium chloride) and then with ethyl acetate Extract and HTwoO (ammonium chloride) twice, HTwoTwice with O, then HTwoO ( (Sodium chloride) twice, dried, filtered and evaporated to dryness. Silica column using ethyl acetate / cyclohexane (1/4) as eluent 557.6 mg of the expected compound of Example 1A and 60.0 mg of Example 1B The expected compound was obtained.analysis 1) Compound of Example 1A White solid IR, CHClThree(Cm-1) = The absence of C-NH > = O 1689 Aromatic $ 1611 + $ 1583 Heteroaromatic $ 1513,1503 2) Compound of Example 1B Oil IR, CHClThree(Cm-1) = The absence of C-NH > = O 1708 Heterocycle {1610 + $ 1584 Aromatic {1512,1506,1484Example 2 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i L) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imidazo Ole-5-carboxylic acid 536 mg of the compound of Example 1A, followed by 1.04 ml of 2N sodium hydroxide solution and 1 0 ml of tetrahydrofuran is introduced into 10.4 ml of ethanol, and Heat at ° C for 12 hours. Then, 10 ml of water (distillation) was added and the mixture was evaporated under vacuum to obtain After removing the solvent and ethanol, 20 ml of water (distillation) is added and the suspension is And 2.08 ml of hydrochloric acid (1N) are added dropwise, then the reaction medium is brought to ambient temperature. 1 hour with stirring, then 30 minutes under ultrasound and at 60 ° C. And leave it for one hour. After cooling to ambient temperature, filter and then wash with distilled water (3 × 15 ml), 4 60 mg of the expected compound (white solid) were obtained. Mp = 158C.analysis IR, Nujol, cm-1 > = O 1649 Aromatic $ 1615 + $ 1589 Heterocycle {1514,1502,1482 Trace analysis Example 3A: 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole Ethyl-5-carboxylateExample 3B : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -5-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole -4-Ethyl carboxylateStep 1 : 3-amino-2-((butylcarbonyl) amino) -3-((4-meth (Xyphenyl) thio) ethyl propenoate 1 g of the compound obtained in step 1 of example 1, 10 ml of 100% ethanol, 0.06 5cmThreeOf triethylamine and 1.72 ml of 4-methoxythiophenol Mix. Stir for 3 hours at ambient temperature. The reaction medium is allowed to dry and 10 ml of isopropyl Dissolve in the water, stir for 30 minutes, separate, then rinse with isopropyl ether Go. 1.52 g of the expected compound (white solid) are obtained. Mp = 122 <0> C.analysis Trace analysis IR spectrum, CHClThree(Cm-1) CC-NH {3470 = C-NHTwo $ 3415, 3370, 3290 > C = O {1660 NHTwo {1593 + Amide II 1585 + Aromatic $ 1570 + C = C {1492 UV spectrum in ethanol Max 235 nm ε = 13900 Max 290 nm ε = 28800Step 2 : 2-butyl-4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazo Ethyl 5-carboxylate 1.75 g of phosphorus pentachloride and 87.5 ml of methylene chloride / NK20Mix this Is cooled to -70 ° C and then 1.127 g of 4-dimethylaminopyridyl The solution is 11.27 ml of methylene chloride / NK.20Solution added in 5 minutes I do. Stir at −70 ° C. for 10 minutes, then add 1.48 g of the compound obtained in step 1 above 14.8 ml of methylene chloride / NK20Is added over 5 minutes. The reaction medium is returned to ambient temperature and stirred for 16 hours. 100ml sodium bicarbonate The hydrolysis is carried out by adding a saturated solution of sodium hydroxide and then stirring for 30 minutes. Cantated, re-extracted 3 times with 50 ml of methylene chloride, washed with 50 ml of water Clean and dry. Chromatography on silica using methylene chloride-ethyl acetate (8/2) After chromatography, 1 g of the expected compound (cream solid) was obtained. Mp = HO 96 ° C.analysis Trace analysis IR, CHClThree(Cm-1) = C-NH + association 3433 Composite C = O 1688 Heterocycle {1593 + $ 1572 + Aromatics 1543, 1519, 1494 UV spectrum ・ In ethanol (+ methylene chloride) Infl 233 nm ε = 13100 Max 251 nm ε = 13800 Max 288 nm ε = 8800 Infl 225 nm ・ In ethanol-HCl (0.1N) Max 242 nm ε = 16200 Max 273 nm ε = 8700 Infl 325 nmStep 3 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole Ethyl-5-carboxylate, and 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -5-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole-4- Ethyl carboxylate 1.6 g of the compound obtained in step 2 above, 24 ml of dimethylformamide, From 0.79 g of sodium bicarbonate and 1.14 g of 6-chloropiperonyl chloride Starting off, the operation is carried out as in Example 1 and left at ambient temperature for 48 hours. Clean on a silica column using methylene chloride-ethyl acetate 95-5 as eluent. After chromatography, 1.24 g of the expected compound of Example 3 (powder) (Mp = 10 0 ° C.) and 1.14 g of the expected compound of Example 3B (oil). 1) Compound of Example 3A IR, CHClThree(Cm-1) = The absence of C-NH > = O 1691 Heterocycle {1627, 1594 + $ 1575 Aromatic {1505, 1494, 1483 2) Compound of Example 3B IR, CHClThree(Cm-1) = The absence of C-NH > = O 1713 Heterocycle {1593, 1575 + $ 1505 Aromatic {1494Example 4 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i L) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole- 5-carboxylic acid 0.35 g of the compound of Example 3A, 3 ml of ethanol and 1 ml of methanol Starting from the above, the procedure was as in Example 2, then 0.2 ml of 2N caustic The solution is introduced at ambient temperature. The reaction medium is left at ambient temperature for 14 hours, allowed to dry and 10 ml of water, then 0.1 ml. Dissolve with 62 ml of 2N hydrochloric acid. 290 mg of the expected compound are thus obtained. Mp = 186.degree.analysis IR, Nujol (cm-1) General absorption OH / NH -C = O 1685 Heterocycle {1590, 1570 + $ 1502 (F) Aromatic $ 1490 (cp), 1480 (F) UV spectrum ・ In ethanol Max 232 nm ε = 18100 Max 291 nm ε = 16500 ・ In acetic acid-NaOH (N10) Max 241 nm ε = 18900 Max 285 nm ε = 1500 Trace analysis Example 5: 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i L) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) sulfinyl) -1H-imida Ethyl sol-5-carboxylate 0.4 g of the compound of Example 3A, 4 ml of methylene chloride / NK20And 0.174 g of 85% m-chloroperbenzoic acid in 1.7 cmThreeMethylene chloride / N K20Is added dropwise at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to ambient temperature and continued to stir for 4 hours, then a further 0.03 g of m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride are added. The reaction medium is stirred for 16 hours and then 50 cmThreePour into water and add 2ml bicarbonate The pH is adjusted to 6-7 by adding a saturated sodium solution, and 50 ml Extract three times with styrene. The extract is dried, filtered and dried. Methylene chloride-ethyl acetate as eluent After purification by chromatography on a silica column using . 37 g of the expected compound (oil) are obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) > = O 1711 Heterocycle {1595,1579 + $ 1528 Aromatic {1505,1495Example 6 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i L) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) sulfinyl) -1H-imida Sol-5-carboxylic acid Starting by introducing 350 mg of the compound of Example 5 into 3.5 ml of ethanol Perform the operation as in Example 2. Then 0.438 ml of 2N caustic saw The solution is introduced and the reaction medium is left under stirring at ambient temperature for 4 hours. Let it dry The oily residue is dissolved in 5 ml of water, filtered and 0.44 ml of 2N hydrochloric acid is added And stir the whole for half an hour. After filtration, washing with water and drying, 287 mg of expected Compound was obtained. Mp = 90.degree.analysis IR, Nujol (cm-1) General absorption NH / OH > C = O 1708 Heterocycle {1595,1580 + $ 1505 Aromatic $ 1496 S → O 1035 UV spectrum ・ In ethanol Max 240 nm ε = 21000 Infl 260; 280; 295 nm Trace analysis Example 7: 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i L) methyl) -5-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole- 4-carboxylic acid 0.250 g of the compound of Example 3B is introduced into 2.5 ml of ethanol (10 volumes) And operate as in Example 2. 0.35 ml of 2N sodium hydroxide solution was introduced and the whole was stirred at ambient temperature for 14 hours. While leaving. The reaction medium is evaporated to dryness, the residue is dissolved with 6 ml of water and then 0.35 ml of 2N hydrochloric acid is added with stirring. In this way, 207 mg of the expected compound were obtained. Mp = 82 [deg.] C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) General absorption OH / NH > C = O 1700 Heterocycle {1595,1575 + $ 1525 Aromatic {1505,1494 Trace analysis Example 8: 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i M))-5-((4-methoxyphenyl) methylthio) -1H-imidazo Ole-4-carboxylic acid Operating as in Example 7, starting from the compound of Example 1B, Compound was obtained.Example 9 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5-i L) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) sulfonyl) -1H-imidazo Ethyl 5-carboxylate 0.44 g of the compound of Example 3A is introduced into 4.4 ml of methylene chloride and 0.39 A solution of 7 g of 85% m-chloroperbenzoic acid and 2 ml of methylene chloride was heated at ambient temperature. And dripping. The reaction medium is stirred for 16 hours at ambient temperature, poured into 50 ml of water and mixed with sodium bicarbonate. To a pH of about 6-7 by addition of a saturated solution of sodium chloride and 50 ml of methylene chloride. Extract once, then dry, filter and dry. Clean on a silica column using methylene chloride-ethyl acetate 95: 5 as eluent. After purification by chromatography, 380 mg of the expected compound were obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) > = O 1714 -SOTwo− $ 1330,1149 Aromatic $ 1597 + $ 1580 Heterocycle {1506, 1499, 1485Example 10 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) sulfonyl) -1H-imida Sol-5-carboxylic acid 0.35 g of the compound of Example 9, 3.5 ml of ethanol and 0.43 ml of 2N The procedure is as in Example 2, starting from a sodium hydroxide solution. The reaction medium is left under stirring at ambient temperature for 3 hours, allowed to dry and the residue is removed in an amount of 5 ml. Of water, add 0.44 ml of 2N hydrochloric acid and then stir the whole for 2 hours. And then filtered and washed with water. In this way, 280 mg of the expected compound (powder) was obtained. Mp = 154 [deg.] C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) > C = O 1730 Aromatic $ 1598,1581 + $ 1507 Heteroaromatic $ 1500 UV spectrum ・ In ethanol-hydrochloric acid (N / 10) Max 245 nm ε = 19800 Infl 257; 270: 294 nm ・ In ethanol-caustic soda (N / 10) Max 253 nm ε = 19800 Max 292 nm ε = 4200 Infl 270 nm Trace analysis Example 11: 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2,4-Bis (((4-methoxyphenyl) methyl) thio) -1H-imida Sol-5-carboxaldehydeStep 1 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2,4,5-Tribromo-1H-imidazole 25 g of 2,4,5-tribromoimidazole was added to 500 ml of dimethylform. Introduce into the amide and add 4.3 g of sodium hydride. 10 minutes at ambient temperature Continue stirring. Then, 18.4 g of 6-chloropiperonyl chloride were added to the reaction medium. And then add 25 g of sodium iodide and stir at ambient temperature for 15 minutes. Finally, the reaction medium is poured into 3 l of water, separated and then thoroughly washed with water, 250 ml of ethanol, then 250 ml of isopropanol and finally 25 Wash with 0 ml isopropyl ether. After drying, 31.5 g of the expected compound (cream solid) was recovered. Mp = 225 ° C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) = The absence of C-NH Heterocycle + aromatic 1624-1506-1497-1485Step 2 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4,5-Dibromo-2- (phenylthio) -1H-imidazole 4.73 g of the compound obtained in the above step 1 was added to 100 ml of methylene chloride / sulfuric acid. Into the mixture (20/80), into which 3.5 ml of ethylmagnesium bromide were added. And the whole is kept stirring at ambient temperature for 30 minutes. Next, 2.9 g of phenyl benzenethiosulfonate was introduced into the obtained reaction medium. Enter. Stir for 2 hours at ambient temperature. The reaction medium is hydrolyzed by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed thoroughly with water. After drying, the cream-colored solid is recovered and is taken up in 50 ml of ethanol. And refine it by making it into a paste. Thus, the expected 3.35 g The compound was obtained. Mp = 165 [deg.] C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) Heterocycle + aromatic 1585-1508-1484 Trace analysis Step 3: 4-bromo-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -2- (phenylthio) -1H-imidazole-5-carboxa aldehyde 6.4 g of the compound obtained in the above step 2 was introduced into 100 ml of tetrahydrofuran. And 9.3 ml of ethyl magnesium bromide are added dropwise. 30 whole at ambient temperature Continue stirring for minutes. Then, 5 equivalents of dimethylformamide are introduced into the reaction medium obtained. Stir for 2 hours at ambient temperature. The reaction medium is hydrolyzed by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed thoroughly with water. After drying, a brown solid was collected. Using this as eluent, methylene chloride And purified by chromatography on silica. 5g expected Compound was obtained. Mp = 155C. Reconstitute 500mg from 25ml ethanol Crystallize. After separation and drying, 420 mg of the expected compound (white solid) are recovered. Received. Mp = 155C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) C = O 1669 Aromatic + heteroatom 1627-1580-1505-1485 Trace analysis Step 4: 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2,4-Bis (((4-methoxyphenyl) methyl) thio) -1H-imida Sol-5-carboxaldehyde 620 mg of 50% sodium hydride in 50% oil in 50 ml of tetrahydrofuran And slowly add 1.8 ml of methoxybenzene methanethiol I do. Continue stirring at ambient temperature for 15 minutes. The thiolate thus obtained was converted into the 3.8 g of the thiolate obtained in the above step 3. A solution obtained by dissolving the compound in 25 ml of tetrahydrofuran is added. these Continue stirring for 2 hours 30 minutes under the conditions. Finally, the reaction medium is poured into a 0.1N sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, After washing with water and then drying, a brown resinous material was recovered. Use this as eluent 80 methylene chloride / cyclohexane 20, then methylene chloride + 20% ethyl acetate Purification by chromatography on silica using a silica gel. Two fractions, 1.98 g of expected compound B and 1.97 formed under the same conditions g of the second compound A (Mp = 135 ° C.): 1-((6-chloro-1,3-benzoic acid) Dioxol-5-yl) methyl) -4-(((4-methoxyphenyl) methyl ) Thio) -2- (phenylthio) -1H-imidazole-5-carboxalde The hide was recovered.Analysis of Compound A IR, CHClThree(Cm-1) C = O 1660 Aromatic + heterocycle 1611-1580-1513-1505-1485 Trace analysis Analysis of Compound B IR, CHClThree(Cm-1) Absence of phenyl S C = O 1655 Aromatic + heterocycle 1612-1585-1512-1508-1485Example 12 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2,4-Bis (((4-methoxyphenyl) methyl) thio) -1H-imida Methyl sol-5-carboxylate 1 g of the compound of Example 11 is added to a methylene chloride / methanol mixture (50 ml / 100 ml), then 5 g of manganese oxide, 500 mg of sodium cyanide And 200 μl of acetic acid are added successively. Then stir at ambient temperature for 72 hours . Separate, then wash with methylene chloride, concentrate and concentrate as eluent methylene chloride + Purify on silica using 20% ethyl acetate. Thus, 750 mg of the expected compound (resin) was obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) Ester 1696-1436 Aromatic + heterocyclic 1611-1580-1513-1505-1484Example 13 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2,4-Bis (((4-methoxyphenyl) methyl) thio) -1H-imida Sol-5-carboxylic acid Perform the operation as in Example 2. 580 mg of the compound of Example 12 was added to ethanol / It is introduced into a tetrahydrofuran mixture (20 ml / 60 ml), into which 20 ml Add 1N sodium hydroxide solution. Stir for 48 hours at ambient temperature. The reaction medium is acidified by addition of 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and the extract is extracted with water. Wash, then dry and screen using methylene chloride + 5% methanol as eluent. Purify by chromatography on Rica. Paste again in 50 ml of boiling ethanol and with 20 ml of ethyl acetate Purification is performed by washing and then drying, 350 mg of the expected compound (white Solid) was collected. Mp = 210C.analysis IR, Nujjol (cm-1) Composite absorption OH / NH -C = O 1648 Heterocycle + aromatic 1613-1585-1513-1502 Trace analysis Example 14: 4-bromo-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -2- (propylthio) -1H-imidazole-5-carboxa aldehydeStep 1 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4,5-dibromo-2- (propylthio) -1H-imidazole 5 g of the compound obtained in step 1 of example 11 are added to 100 ml of tetrahydrofuran Introduce. The solution was cooled to -78 ° C, and 7.8 ml of methyl lithium was added thereto. Add well. Stir at this temperature for 10 minutes, then add 4 ml of dipropyldis Add sulfide. Continue stirring (at ambient temperature) for 2 hours 30 minutes. The reaction medium is hydrolyzed by addition of dilute sodium hydroxide solution and 100 ml of ethanol And then separated, washed thoroughly with water and then with 150 ml of ethanol I do. 1.8 g of the expected compound (cream solid) was thus obtained. Mp = 1 16 ° C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) Conjugated system 1627-1506-1484Step 2 : 4-bromo-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -2- (propylthio) -1H-imidazole-5-carboxa aldehyde 2.1 g of the compound obtained in the above step 1 was introduced into 30 ml of tetrahydrofuran. And 10 ml of ethyl magnesium bromide are added dropwise. The reaction medium is kept at ambient temperature for 15 minutes. Stir for a minute. Then, 2 ml of dimethylformamide are introduced into the reaction medium. 2 at ambient temperature Stir for hours. The reaction medium is hydrolyzed by addition of dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and then washed with water And dried and purified by pasting twice with 20 ml of ethanol . In this way, 1.4 g of the expected compound were obtained. Mp = 145 [deg.] C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) C = O 1663 Aromatic + heterocycle 1627-1505-1484Example 15 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2- (propylthio) -1H-i Midazole-5-carboxaldehyde 240 mg of 50% sodium hydride in oil in 50 ml of tetrahydrofuran And slowly add 0.6 ml of p-methoxyphenylthiol and add Stir at temperature for 15 minutes. The thiolate thus formed was then combined with 1.4 g of the compound of Example 14 by 2 A solution of 0 ml of tetrahydrofuran is introduced and stirred for 2 hours. Next Then, the reaction medium was poured into 0.1N sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and then extracted. Washed with water, dried and chromatographed on silica using methylene chloride as eluent. Purify by feeding. 1.32 g of the expected compound are thus obtained. .analysis IR, CHClThree(Cm-1) C = O 1657 Aromatic + heterocyclic ring 1593-1570-1505-1494-1484 The S-Φ-OCHThree Example 16 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2- (propylthio) -1H-i Midazole-5-carboxylate The operation is performed as in Example 12. 1.26 g of the compound of Example 15 was converted into methyl chloride 6 g of manganese oxide introduced into a 20 ml / methanol mixture (20 ml / 100 ml). , 600 mg of sodium cyanide and 300 μl of acetic acid are added successively. The stirring is then continued for 24 hours at ambient temperature. In this way, 1.1 g of the expected compound are obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) Ester 1697-1436 Aromatic and heterocyclic ring 1593-1575-1505-1494-1484Example 17 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2- (propylthio) -1H-i Midazole-5-carboxylic acid Perform the operation as in Example 13. 1 g of the compound of Example 16 was added to ethanol / teto The mixture was introduced into a mixture of lahydrofuran (20 ml / 20 ml), and 25 ml of 1N Add caustic soda solution. Stir for 48 hours at ambient temperature. In this way, 270 mg of the expected compound (white solid) was obtained. Mp = 164 ° C.analysis IR, Nujol (cm-1) -C = O 1650 Aromatic and heteroatoms 1592-1573-1508-1489 Trace analysis Example 18: 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-Brom-2-methyl-1H-imidazole-5-carboxaldehydeStep 1 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2-Methyl-1H-imidazole 12.3 g of 2-methyl-1H-imidazole, 7.92 g of 50% hydrogen in oil Sodium chloride, 150 mg of N-dimethylformamide and 33.8 g of chloride 6 Operating as in step 1 of example 11 starting from chlorpiperonyl. The expected compound is obtained. This is used for the next step without isolation.Step 2 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4,5-Dibromo-2-methyl-1H-imidazole The crude product obtained in Step 1 above was combined with 58.7 g of N-bromosuccinimide in 2 parts. It is introduced under reflux into a solution which is dissolved in 00 ml of methylene chloride. In this way, 16.33 g of the expected compound was obtained. Mp = 185 [deg.] C.Step 3 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-Brom-2-methyl-1H-imidazole-5-carboxaldehyde Dissolve 15 g of the compound obtained in step 2 above in 300 ml of tetrahydrofuran And 73.4 ml of a solution of ethyl magnesium bromide in tetrahydrofuran and 28 . As in step 3 of Example 11 using 4 ml of N-dimethylformamide Perform the operation. In this way, 9.8 g of the expected compound are obtained. Mp = 141 <0> C.Example 19 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-methyl-1H-imidazole -5-carboxaldehyde 3 g of the compound of Example 18 are introduced into tetrahydrofuran and 765 mg of a 50% oil Starting from medium sodium hydride and 1.96 ml of 4-methoxythiophenol Then, operate as in step 4 of example 11. Thus, 3.08 g of the expected compound (amorphous) was obtained.Example 20 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-methyl-1H-imidazole Methyl 5-carboxylate 1 g of the compound of Example 19, 5 g of manganese oxide, 500 mg of sodium cyanide System, 300 μl acetic acid, 100 cmThreeOf methanol and 20cmThreeMethylene chloride , And operate as in Example 12. In this way, 410 mg of the expected compound are obtained. Mp = 152 [deg.] C.Example 21 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-methyl-1H-imidazo Le-5-carboxylic acid 740 mg of the compound of Example 12, 25 ml of 1N sodium hydroxide solution and 25 ml of The procedure is as in Example 13, starting from tanol. In this way, 521 mg of the expected compound was obtained. Mp = 200-210 [deg.] C.Example 22 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-(((4-Methoxyphenyl) methyl) thio) -2-methyl-1H-i Midazole-5-carboxaldehyde 3 g of the compound of Example 18, 564 mg of 50% sodium hydride in 50% oil and 1.6 3 ml of 4-methoxybenzyl mercaptan are introduced into tetrahydrofuran, The operation is performed as in step 4 of 11. Thus, 1.28 g of the expected compound (amorphous) was obtained.Example 23 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-(((4-Methoxyphenyl) methyl) thio) -2-methyl-1H-i Midazole-5-carboxylate 1.1 g of the compound of Example 22, 7 g of manganese oxide, 700 mg of sodium cyanide Li, 400 μl acetic acid, 100 ml methanol and 20 ml methyl chloride Starting from the operating point, operate as in Example 12. In this way, 652 mg of the expected compound are obtained. Mp = 169C.Example 24 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-(((4-Methoxyphenyl) methyl) thio) -2-methyl-1H-i Midazole-5-carboxylic acid 489 mg of the compound of Example 23, 25 ml of 1N sodium hydroxide solution, 25 ml of ethanol Starting from ethanol and 40 ml of tetrahydrofuran, as in Example 13 Perform the operation. In this way 310 mg of the expected compound are obtained. Mp = 190C.Example 25 : 4-bromo-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -2- (α-hydroxy- (phenylmethyl))-1H-imida Sol-5-carboxaldehydeStep 1 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4,5-dibromo-α-phenyl-1H-imidazole-2-methanol 9.5 g of the compound obtained in step 1 of Example 11 are mixed with methylene chloride / sulphate ether (100 ml / 350 ml), and 7.3 ml of ethyl magnesium bromide was added. Drip. The whole is stirred for 20 minutes at ambient temperature. Subsequently, 10 ml of benzaldehyde are introduced into the reaction medium obtained. Stir for 2 hours at ambient temperature. The reaction medium is hydrolyzed by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and sufficiently washed with water. After drying, the cream-colored solid was recovered and added to 50 ml of ethanol. It is purified by making it into a paste. In this way, 5.34 g of the expected compound are obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) -OH 3603 + General absorption Aromatic + heteroatom 1627-1603-1505-1484Step 2 : 4-bromo-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -2- (α-hydroxy- (phenylmethyl))-1H-imida Sol-5-carboxaldehyde 5.3 g of the compound obtained in the above step 1 was introduced into 100 ml of tetrahydrofuran. And 11 ml of ethyl magnesium bromide are added dropwise. Mix at ambient temperature for 15 minutes. Stir for a minute. Then 5 ml of dimethylformamide are introduced into the reaction medium obtained. Ambient temperature Stir for 2 hours. The reaction medium is hydrolyzed by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and sufficiently washed with water. After drying, a brown solid was recovered. Use this as eluent for methylene chloride Purification by chromatography on silica using Thus, 2.067 g of the expected compound was obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) C = O 1674 -OH 3596 composite Aromatic + heterocyclic 1628-1602-1505-1485Example 26 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2- (α-Hydroxy- (phenylmethyl))-4-((4-methoxy Nyl) thio) -1H-imidazole-5-carboxaldehyde The procedure is as in step 4 of example 11. 390 mg of 50% hydrogenated oil in oil Thorium was suspended in 50 ml of tetrahydrofuran, and 1 ml of methoxy was added thereto. Slowly add benzenethiol. Stir for 15 minutes at ambient temperature. The thiolate thus formed was then combined with 2.6 g of the compound obtained in Example 25. Is dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran. These conditions Continue stirring under 2 hours. In this way, 2.15 g of the expected compound are obtained.analysis IR, CHClThree(Cm-1) C = O 1667 -OH 3598 Meeting Aromatic + heterocyclic ring 1593-1574-1505-1494-1484Example 27 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2- (α-Hydroxy- (phenylmethyl))-4-((4-methoxy Nyl) thio) -1H-imidazole-5-carboxylate methylStep 1 : 2-benzoyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole- 5-yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazo Methyl 5-carboxylate The operation is performed as in Example 12. 2.15 g of the compound obtained in example 26 ml of methanol, then 11 g of manganese oxide, 1.1 g of cyanide Add sodium and 700 μl acetic acid successively. Stir for 48 hours at ambient temperature You. Working up as in Example 12, 1.32 g of the expected compound were obtained. Mp = 16 6 ° C.analysis IR, CHClThree(Cm-1) Absence of OH C = O 1716-1653 Aromatic + heterocyclic ring 1597-1579-1508-1495Step 2 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2- (α-Hydroxy- (phenylmethyl))-4-((4-methoxy Nyl) thio) -1H-imidazole-5-carboxylate methyl Add 820 mg of the compound obtained in step 1 above to 200 ml of ethanol. 65 mg of sodium borohydride are added to the suspension and the whole is left at ambient temperature for 2 hours. put. Ice is then added and the reaction medium is left at ambient temperature for 30 minutes, then Add 200 ml of water, filter, wash with water, wash with ethanol and dry. This As a result, 770 mg of the expected compound was obtained. Mp = 193C.Example 28 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2- (α-Hydroxy- (phenylmethyl))-4-((4-methoxy Nyl) thio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid Perform the operation as in Example 13. 760 mg of the compound of Example 27 was treated with acetic acid (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml). Of 1N sodium hydroxide solution is added and the whole is left at ambient temperature for 48 hours. In this way, 660 mg of the expected compound were obtained. Mp = 130.degree.Example 29 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) -2- (1,3-dioxola -2-yl) -1H-imidazole-5-carboxaldehydeStep A : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4,5-Dibromo-2- (1,3-dioxolan-2-yl) -1H-imi Dazol 20 g of the compound obtained as in Example 11 are combined with 200 ml of dichloromethane And 15.6 ml of 3M ethyl bromide dissolved in 500 ml of ether. A solution of magnesium in ether is added and the whole is stirred for 20 minutes at ambient temperature. 2 Add 00 ml of 1N hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and dried Evaporate the solvent. Dissolve the obtained intermediate aldehyde in 200 ml of toluene And add 20 ml of ethylene glycol and heat to reflux for 16 hours. Solvent Evaporate, dissolve the residue in saturated aqueous sodium bicarbonate and extract with ethyl acetate And then washed with water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Isopropyl residue Paste in ether, then filter, dry under reduced pressure and obtain 13.5 g of the expected The compound was collected. Mp = 188C.Step B : 4-bromo-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -2- (1,3-dioxolan-2-yl) -1H-imidazo Le-5-carboxaldehyde 10 g of the compound obtained in the above step A is introduced into 200 ml of tetrahydrofuran Then, 10 ml of a 3M solution of ethyl magnesium bromide in ether is added dropwise. Reaction medium Stir the body at ambient temperature for 20 minutes. Then, 10 ml of dye was added to the obtained reaction medium. Add tilformamide and stir at ambient temperature for 2 hours. 200 ml of reaction medium The mixture is hydrolyzed by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and then washed with water. After drying and pasting with isopropyl ether, 7.6 g of the expected compound is obtained. Was recovered. This is used for the next step as it is.Process C : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) -2- (1,3-dioxola -2-yl) -1H-imidazole-5-carboxaldehyde 3.15 ml of 3,4-dimethoxythiophenol was added to 200 ml of dimethylphos. 1.1 g of sodium hydride was added to the solution obtained by dissolving in Stir for 20 minutes at ambient temperature. Add 7.6 g of the compound obtained in step B above, Stirring is continued for 16 hours at ambient temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is With saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with dichloromethane. Organic phase Is dried, the solvent is evaporated and the residue is pasted in isopropyl ether. Filtration gave 5.2 g of the expected compound. Mp = 149 [deg.] C.Example 30 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) -2- (1,3-dioxo Lan-2-yl) -1H-imidazole-5-carboxylate methyl 5.05 g of the compound of Example 29 was added to methylene chloride / methanol (100 ml / 50 0 ml) and then 22 g of manganese oxide, 2.2 g of sodium cyanide And 1.5 ml of acetic acid are added successively, then the whole is stirred at ambient temperature for 72 hours. I do. After filtration, the organic phase is washed with water, dried, evaporated and the chromatographed on silica. After torography, 4.1 g of the expected compound were obtained. Mp = 170.degree.Example 31 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) -2- (1,3-dioxola 2-Nyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid 1 g of the compound obtained in Example 30 is introduced into 100 ml of ethanol and 50 ml of 2 Add N sodium hydroxide solution. Stir at ambient temperature for 16 hours and evaporate the solvent under reduced pressure. And the residue is dissolved in an ice-cold water mixture, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate And then dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Collect 650mg of expected compound did. Mp = 155C. Starting from the appropriate compounds, operating as described in Examples 29-31, The compound was prepared.Example 32 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazo Le-5-carboxylic acid Mp = 174.5.degree.Example 33 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2- (1-methylethyl) -1H -Imidazole-5-carboxylic acid Mp = 179C.Example 34 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imi Dazol-5-carboxylic acid Mp = 175 [deg.] C.Example 35 : 4- (butylthio) -1-((6-chloro-1,3-benzodioxo) Ru-5-yl) methyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid Mp = 151.8 [deg.] C.Example 36 : 4-((2-carboxyphenyl) thio) -1-((6-chloro-1, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2- (1-methylethyl) -1 H-imidazole-5-carboxylic acid Mp = 203C.Example 37 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2- (1-Methylethyl) -4- (phenylthio) -1H-imidazole- 5-carboxylic acid Rf = 0.2 (CHTwoClTwo-CHThreeOH95-5).Example 38 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) -2- (1-hydroxy-1 -Methylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid potassium salt The carboxylic acid obtained as above is dissolved in hot isopropanol and then A solution of potassium in isopropanol is added dropwise until a basic pH is obtained. At ambient temperature After stirring for 4 hours, the precipitate was separated and then isopropanol, isopropyl ether Wash with tel and dry to obtain the desired compound. Rf = 0.70 (AcOEt). Starting from the appropriate compound, operating as in Example 4, the compound of the following example is Manufactured.Example 39 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4- (methylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid Mp = 177 [deg.] C.Example 40 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2-Ethyl-4-((4-methoxyphenyl) thio) -1H-imidazole -5-carboxylic acid Mp = 172.degree.Example 41 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4- (Methylthio) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxyl acid Mp = 196 [deg.] C.Example 42 : 4-((1,3-benzodioxol-5-yl) thio) -1-((6 -Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2-propyl- 1H-imidazole-5-carboxylic acid Mp = 203C.Example 43 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -2-Propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid ethyl ester 2.54 g of 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate Bio. Org. Med. Chem. Letters Vol. 1, p. 177-182 (produced as described in 1994)) in 50 ml of dimethyl Dissolved in chloroformate, 2.5 g of potassium carbonate, 2.5 g of 6-chlorochloride Piperonyl is added, followed by 2.5 g of sodium iodide. The resulting suspension was Heat at 0 ° C. for 1 hour, pour the reaction medium into ice-cold water, extract with ethyl acetate, Wash with water, dry, remove the solvent and chromatograph the residue on silica (solvent). Release agent: CHTwoClTwo-AcOEt80-20) to give 4.4 g of the expected compound. Rf = 0.36 (CHTwoClTwo-AcOEt80-20).Example 44 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-Formyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester 3.3 g of the compound obtained in Example 43 in -78 ° C in 40 ml of tetrahydrofuran And add 6.5 ml of diisobutylaluminum hydride and bring the whole to 2 hours. While stirring. The reaction medium is poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and Extract, then wash with water, dry, remove the solvent and chromatograph the residue on silica. Fee (eluent: CHTwoClTwo-AcOEt 80-20) and 2.8 g of the expected compound I got something. Mp = 105 [deg.] C.Example 45 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4- (Hydroxymethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-ca Ethyl rubonate Dissolve 2.1 g of the aldehyde obtained in Example 44 in 100 ml of ethanol and add 0 mg of sodium borohydride are added. Stir for 15 minutes at ambient temperature and remove acetic acid Addition to decompose excess reducing agent, remove solvent under reduced pressure, dissolve residue with water Basified with ammonium hydroxide, separated the precipitate, washed with water and reduced pressure Drying at 60 ° C. underneath gives 1.88 g of the expected compound. Mp = 114 [deg.] C.Example 46 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4- (Hydroxymethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-car Boric acid 500 mg of the compound obtained in Example 45 were combined with 25 ml of ethanol and 25 ml of caustic solution. Dissolve in the liquid. Stir at ambient temperature for 16 hours, remove the solvent under reduced pressure and remove the residue. Is dissolved in water, then filtered, acidified by adding 2N hydrochloric acid, the precipitate is separated off, Washing with water, washing with ethanol and drying under reduced pressure gave 380 mg of the expected compound. . Mp = 240.degree. Starting from the aldehyde obtained in Example 44, operating as in Example 46, The following compound was obtained.Example 47 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-Formyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acidExample 48 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4- (cyclohexylthio) -1H-imidazole-5-car Ethyl borateStep A : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4- (methylsulfinyl) -1H-imidazole-5-car Ethyl borate 10 g of the ethyl ester obtained starting from the compound of Example 39 are mixed with 500 ml of dichloromethane. Dissolved in chloromethane, the solution was cooled to 0 ° C., and 6.6 g of m-chloroperbenzoic acid was added. The acid is added and then stirred for 2 hours 30 minutes. Reaction medium in sodium bicarbonate solution The organic phase was washed with water, dried, and the solvent was removed under reduced pressure. Evaporate down. 12 g of crude product were obtained. This is chromatographed on silica (Eluent: ethyl acetate-cyclohexane 7-3, then dichloromethane-medium) Tanol 85-15). 8.49 g of the expected compound are obtained. Mp = 103 [deg.] C.Step B : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4- (mercapto) -1H-imidazole-5-carboxylic acid Chill 1 g of the compound obtained in the above step A is dissolved in 20 ml of dichloromethane, 66 ml of trifluoroacetic anhydride are added. Stir for 30 minutes and remove solvent under reduced pressure And the residue is diluted with 10 ml of methanol and 4 ml of triethylamine. Dissolve and continue stirring at ambient temperature for 30 minutes, then extract with chloroform, The phases are washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Let The obtained crude product was recrystallized from ether to obtain 490 mg of the desired compound. Was. Mp = 114 [deg.] C.Process C : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4- (cyclohexylthio) -1H-imidazole-5-car Ethyl borate 950 mg of the compound obtained in step B in 20 ml of dimethylformamide 125 mg of sodium hydride are added to the resulting solution. Then 0.33 ml Add iodocyclohexane and stir at ambient temperature for 3 hours. 20 ml of chloride Add saturated aqueous ammonium solution, extract with dichloromethane, wash with water and dry And the solvent is evaporated off under reduced pressure. Chromatography on silica (eluent: CHTwo ClTwo) To give 850 mg of the expected compound. Rf = 0.43 (CHTwoClTwo).Example 49 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4- (cyclohexylthio) -1H-imidazole-5-car Boric acid 800 mg of the compound obtained in Example 48 was mixed with 50 ml of 2N sodium hydroxide solution and 50 ml And add tetrahydrofuran until complete dissolution is obtained. You. Stir for 48 hours at ambient temperature, evaporate the organic solvent under reduced pressure, and dilute the solution with 2N hydrochloric acid. Acidify to pH 1 using, separate the precipitate formed, wash with water and vacuum at 40 ° C After drying down and recrystallization from methanol, 317 mg of the expected compound are obtained. Mp = 257 ° C. Starting from the appropriate compound and operating as described in Example 49, the compound of the following example Was manufactured.Example 50 : 2-butyl-4-((2-carboxyethenyl) thio) -1-((6- Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazo Le-5-carboxylic acid Mp = 212 [deg.] C.Example 51 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((1-methylethyl) thio) -1H-imidazole-5 -Carboxylic acid Mp = 160.degree.Example 52 : 2-butyl-1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-hydroxybutyl) thio) -1H-imidazole -5-carboxylic acid Mp = 135 [deg.] C.Example 53 : 2-butyl-4-((carboxymethyl) thio) -1-((6-chloro -1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazole-5 -Carboxylic acid Mp = 165.8 ° C.Example 54 : 2-butyl-4-((3-carboxypropyl) thio) -1-((6- Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazo Le-5-carboxylic acid Mp = 140.degree.Example 55 : (E) 3- (1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-(((4-methoxyphenyl) thio) propyl-1H-i Ethyl midazol-5-yl) -2-propenoate 1.01 g of triethyl phosphonate, 15 ml of tetrahydrofuran and 17 Stir 2.8 mg of sodium hydride for 5 minutes at ambient temperature. Then, in Example 32 1 g of the aldehyde obtained during the synthesis of the compound in 30 ml of tetrahydrofuran Add the dissolved solution and continue stirring for 30 minutes. The solvent is evaporated under reduced pressure, The residue is dissolved in ethyl acetate, then washed with water, dried, evaporated and the crude The product is recrystallized at 40 ° C. from isopropyl ether. 1.16 g of the expected compound I got Mp = 167.8 ° C.Example 56 : (E) 3- (1-((6-chloro-1,3-benzodioxole-5- Yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) propyl-1H-imi Dazol-5-yl) -2-propenoic acid 850 mg of the compound obtained in Example 55, 40 ml of dicaustic soda solution and 40 ml Starting from ethanol, operating as in Example 49, stirring the reaction medium for 6 hours Leave with stirring. After recrystallization from isopropyl ether, Compound was obtained. Mp = 180.8C.Example 57 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazo Le-5-methyl acetateStep A : (Cis, trans) 1-((6-chloro-1,3-benzodioxo) Yl-5-yl) methyl) -4-((4-methoxyphenyl) thio) -5- (2 -Methylsulfinyl) -2- (methylthio) ethenyl) -2-propyl-1H -Imidazole 279 mg of methyl methylsulfinylmethylsulfoxide and 14 mg of caustic The sodium hydroxide is mixed and the mixture is stirred at 70 ° C. for 30 minutes, during the synthesis of the compound of Example 32 Is added in small portions. Stir at 70 ° C for 2 hours Subsequently, it is extracted with methylene chloride, then washed with water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. And the residue is chromatographed on silica (eluent: CHTwoClTwo-ACOEt4- 1) to give 617 mg of the expected compound.Step B : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazo Le-5-methyl acetate Stir 1.02 ml of acetyl chloride in 4.1 ml of methanol for 15 minutes, Dissolve 380 mg of the compound obtained in step A in 2 ml of methanol. Add well. The reaction medium is acidified by addition of hydrochloric acid and at ambient temperature for 16 hours Stir and then neutralize by adding aqueous sodium bicarbonate. With dichloromethane Extract, wash the organic phase with water, dry, remove the solvent under reduced pressure and wash the residue with silica. Chromatography (eluent: CHTwoClTwo-ACOEt95-5), 290 mg The expected compound was obtained. Rf = 0.66 (eluent: CHTwoClTwo-ACOEt4-1).Example 58 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Methoxyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazo Le-5-acetic acid 290 mg of the compound obtained in the above example, 10 cmThree2N sodium hydroxide solution Liquid and 10cmThreeThe operation is carried out as in Example 49, using methanol. After recrystallization from ethyl acetate, 193 mg of the expected compound was obtained. Mp = 187 [deg.] C.Example 59 : (E) 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -4- (2-phenylethenyl) -2-propyl-1H-imidazole Ethyl-5-carboxylate 1.2 g of benzyltriphenylphosphonium chloride in 30 ml of tetrahydro 150 mg of sodium hydride are added to the suspension contained in furan. 30 minutes The reaction medium is cooled to + 10 ° C. and the aldehyde of 1 g of Add the lahydrofuran solution and stir at ambient temperature for 2 hours, then filter and remove the organic phase. Was washed with tetrahydrofuran, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica. Perform chromatography (eluent: CHTwoClTwo-AcOEt80-20). 920m g of the expected compound are obtained. Mp = 161 ° C.Example 60 : (E) 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) Methyl) -4- (2-phenylethenyl) -2-propyl-1H-imidazole -5-carboxylic acid 400 mg of the compound obtained in Example 59 was added to 50 ml of ethanol, 50 ml A solution of hydrofuran and 10 ml of 2N caustic soda solution at ambient temperature Stir for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in water, filtered, The mixture was acidified by adding 2N hydrochloric acid, and the precipitate was separated, washed with water, and then washed with ethanol. Purification and drying under reduced pressure at 50 ° C. yielded 250 mg of the expected compound. Mp = 2 30 ° C.Example 61 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4- (2-Phenylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-ca Rubonic acid 490 mg of the compound obtained in Example 58 are mixed with 50 ml of ethanol and 50 ml of acetic acid. Dissolve in a mixture with chill, add 50 mg of platinum oxide and bring the whole to a pressure of 200 g Hydrogenate below. The catalyst is then separated, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is Chromatography with mosquito (eluent: CHTwoClTwo-AcOEt95-5), 32 0 mg of 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4- (2-Phenylethyl) -2-propyl-1H-imidazole-5-ca Ethyl rubonate (Rf = 0.22 (CHTwoClTwo-AcOEt95-5)) and And 80 mg of the completely reduced product, 1-((6-chloro-1,3-benzene). Zodioxol-5-yl) methyl) -4- (2-cyclohexylethyl) -2 -Ethyl propyl-1H-imidazole-5-carboxylate (Rf = 0.35) Obtained. 300 mg of the partially reduced isomer is dissolved in 40 ml of ethanol and 5 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and stirred at ambient temperature for 16 hours, then 2N hydrochloric acid And the solvent was removed under reduced pressure, the precipitate was separated, washed with water and After drying under reduced pressure and forming a paste in isopropyl ether, 240 mg The expected compound was obtained. Mp = 240.degree. Starting from the appropriate compound, operating as described in Examples 59 and 60 Thus, the following esters and acids were prepared.Example 62 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4- (2-Cyclohexylethyl) -2-propyl-1H-imidazole- 5-carboxylic acid Mp = approximately 150.degree.Example 63 : 4-(((4- (2-carboxyethyl) phenyl) thio) methyl)- 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2- Ethyl propyl-1H-imidazole-5-carboxylate 500 mg of the compound obtained in Example 45 were dissolved in 50 ml of dichloromethane, and dissolved in 0.5 ml of dichloromethane. 8 ml of N-ethyldiisopropylamine are added. Cool the reaction medium to 0 ° C , 0.15 ml of mesyl chloride are added slowly, stirred for 1 hour and 360 mg of Add 4- (2-carboxyethyl) phenylthiol and continue stirring for 2 hours, It is then washed with water, dried, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica. Fee (eluent: CHTwoClTwo-CHThreeOH95-5) 570mg expected The compound was obtained. Mp = 174.degree.Example 64 : 4-(((4- (2-carboxyethyl) phenyl) thio) methyl)- 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -2- Propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid 540 mg of the compound obtained in Example 63 are combined with 20 ml of ethanol and 10 ml of 2N. Dissolve in sodium hydroxide solution and stir the solution at ambient temperature for 5 hours. Solvent under reduced pressure Removed, filtered the aqueous phase, acidified it with acetic acid, separated the precipitate, washed with water, Dry at 50 ° C. under reduced pressure. Dissolve the residue in isopropyl ether, dry and , 420 mg of the expected compound were obtained. Mp = 171.degree. Starting from the appropriate compound, the procedure is as described in Examples 63 and 64. Thus, the following esters and acids were prepared.Example 65 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-(((3,4-Dimethoxyphenyl) thio) methyl) -2-propyl- 1H-imidazole-5-carboxylic acid Mp = 215C.Example 66 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-(((4- (1-Methylethyl) phenyl) thio) methyl) -2-pro Pill-1H-imidazole-5-carboxylic acid Mp = 230 [deg.] C.Example 67 : 1-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl ) -4-((4-Morpholinyl) methyl) -2-propyl-1H-imidazole -5-carboxylic acid Mp = 104 ° C.Example 68 : 1-((6-chloro-7- (1,2-dioxo-2-ethoxyethyl)) -1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -4-((3,4-dimethoate) (Xyphenyl) thio) -2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid Dissolve 350 mg of the compound obtained in Example 34 in 30 ml of tetrahydrofuran, Cool the solution to -78 ° C and add 1.05 ml of n-butyllithium. 5 minutes And add 0.48 ml of diethyl oxalate and stir at ambient temperature for 1 hour. Subsequently, the reaction medium is hydrolyzed by addition of water, acidified by the addition of 2N hydrochloric acid and acetic acid. Extract with ethyl, wash the organic phase with water, dry, remove the solvent and wash the residue with silica. Chromatography (eluent: CHTwoClTwo-CHThreeOH95-5), 210 mg of the expected compound are obtained. Rf = 0.25 (CHTwoClTwo-CHThreeOH95-5) .Example 69 : 1-((6-chloro-7- (carboxycarbonyl) -1,3-benzo Dioxol-5-yl) methyl) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) thio E) Potassium salt of 2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid Solution obtained by dissolving 190 mg of the compound obtained in Example 68 in 10 ml of ethanol Add 5 ml of 2N sodium hydroxide solution to the mixture and stir at ambient temperature for 16 hours. Ethanor The aqueous phase was acidified by the addition of 2N hydrochloric acid and the precipitate was separated, Wash with water and dry under reduced pressure. The residue is dissolved in ethanol and 10 ml of caustic The solution is made alkaline by addition of a solution of And dried at 60 ° C. under reduced pressure. 70 mg of the expected compound are obtained. Mp> 260 ° C. Starting from the appropriate compounds and operating as in Example 54, A compound was produced.Example 70 : 2-propyl-4-((3-carboxypropyl) thio) -1-((6 -Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazo Ole-5-carboxylic acid Mp = 154 [deg.] C.Example 71 : 2-propyl-4-((7-carboxyheptyl) thio) -1-((6 -Chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1H-imidazo Ole-5-carboxylic acid Mp = 133 [deg.] C.Example 72 : Examples of pharmaceutical compositions A tablet having the following formulation was prepared. Compound of Example 7: 50 mg Auxiliary agent: amount required to make 200 mg per tablet (Details of adjuvant: lactose, talc, starch, magnesium stearate)Pharmacological results Study on the activity of endothelin on B receptor Make a membrane preparation from rat posterior cortex + cerebellum. Tissues in Polytron 50 Triturate in mM Tris buffer (pH = 7.4). After 30 minutes at 25 ° C. (WB), the homogenate is centrifuged at 30,000 G for 15 minutes. Centrifuge (collected in the middle in Tris buffer (pH = 7.4) and centrifuged twice ). The pellet is incubated with incubation buffer (25 mM Tris, 5 μg / m 1 pepstatin A, 3 μg / ml aprotinin, 0.1 mM PMSF, 3 Resuspend in mM EDTA, 1 mM EGTA, pH = 7.4). Dispense an aliquot of 2 ml into hemolysis tubes,125I endothelin (almost 500 00 dpm / test tube) and the test compound. (The test compound is 3 × 10-Five Test at M three times. ). The radioactivity at which the test compound specifically binds to the receptor When more than 50% were replaced, it was tested again according to a range of 7 concentrations The concentration which inhibits the radioactivity specifically bound to the receptor by 50% is determined. In this way, the 50% inhibition density is determined. Non-specific binding is 10-6Determined by adding M endothelin (3 times). Incubate at 25 ° C for 60 minutes and return to 0 ° C water bath for 5 minutes. After filtration under reduced pressure and rinsing with Tris buffer (pH = 7.4), the radioactivity was reduced. Count in the presence of scintillation triton. The results are expressed as a 50% inhibitory concentration (IC50), ie, binding to the test receptor. Concentration of the test compound required to replace 50% of the specific activity (expressed in nM) ) Directly.result The IC50s (nM) found for the compounds of the examples are shown in Table I below. Study on the activity of endothelin on A receptor Make a membrane preparation from the rat heart (ventricle). 50m tissue in Polytron Triturate in M Tris buffer (pH = 7.4). After 30 minutes at 25 ° C. (WB), the homogenate is centrifuged at 30,000 G for 15 minutes. Centrifuge (collected in the middle in Tris buffer (pH = 7.4) and centrifuged twice ). The pellet is incubated with incubation buffer (25 mM Tris, 5 μg / m 1 pepstatin A, 3 μg / ml aprotinin, 0.1 mM PMSF, 3 Resuspend in mM EDTA, 1 mM EGTA, pH = 7.4). Dispense an aliquot of 2 ml into hemolysis tubes,125I endothelin (almost 500 00 dpm / test tube) and the test compound. (The test compound is 3 × 10-Five Test at M three times. ). The radioactivity at which the test compound specifically binds to the receptor When more than 50% were replaced, it was tested again according to a range of 7 concentrations The concentration which inhibits the radioactivity specifically bound to the receptor by 50% is determined. In this way, the 50% inhibition density is determined. Non-specific binding is 10-6Determined by adding M endothelin (3 times). Incubate at 25 ° C for 60 minutes and return to 0 ° C water bath for 5 minutes. After filtration under reduced pressure and rinsing with Tris buffer (pH = 7.4), the radioactivity was reduced. Count in the presence of scintillation triton. The results are expressed as a 50% inhibitory concentration (IC50), ie, binding to the test receptor. Concentration of the test compound required to replace 50% of the specific activity (expressed in nM) ) Directly.result The IC50s (nM) found for the compounds of the examples are shown in Table II below.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/415 ABX A61K 31/415 ABX ACD ACD ACV ACV ADF ADF ADT ADT ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/415 ABX A61K 31/415 ABX ACD ACD ACV ACV ADF ADF ADT ADT ADT
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