JP2003525290A - フラボンの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新たな用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ）： 【化１】 （ここで、Ｒ₁は置換されていてよい炭素環式又は複素環式基を表わし、Ｒ₂及びＲ₃は一方が水素を表わし且つ他方が置換されていてよいピペリジニル基を表わすようなものであり、Ｒ₄は水素、置換されていてよいアルキル又はフェニル基を表わす）の新規な化合物（これらの化合物はその全ての可能な異性体及び塩の形態にある）並びに薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、フラボンの新誘導体、それらの製造方法、メチルエーテルのための
新規な脱保護方法、これにより得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使
用、それらを含有する製薬組成物及びこのようなフラボン誘導体の新たな用途に
関する。

【０００２】 従って、本発明の主題は、抗増殖性を有するフラボンの新誘導体、特に、サイ
クリン依存性キナーゼ蛋白、即ち、“ｃｄｋ”と省略されるもの（以下、明細書
の残りの部ではこれを使用する。）に対する阻害効果を付与されたフラボン誘導
体である。

【０００３】 細胞周期を制御する分子機構の研究から、上記のように定義されるｃｄｋの調
節的役割を立証することができた。ｃｄｋは、少なくとも２個のサブ単位、触媒
サブ単位（そのうちｃｄｃ２が基本型である。）及び調整サブ単位（サイクリン
）より構成されている。しかして、ある数のｃｄｋが知られている。従って、ｃ
ｄｋは蛋白錯体を形成し、そのそれぞれが細胞周期の段階にかかわっている。 文献における数多くの書面は、ｃｄｋの存在及び役割を記載しており、例えば
、ＰＣＴＷＯ９７／２０８４２が挙げられる。キナーゼの阻害剤、例えば、ブチ
ロラクトン、フラボピリドール及び２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−
ベンジルアミノ−９−メチルプリン（オロモチン）が記載された。

【０００４】 従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）：

【化７】 ［ここで、 Ｒ₁は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ又はＳから選択される１個又は２個以上の同一又は異な
った複素原子を含有し且つ環員−Ｃ（Ｏ）−を含有することができる飽和又は不
飽和の多くとも１２個の環員を含有する単環又は二環式の炭素環式又は複素環式
基を表わし、 Ｒ₁について上で定義した炭素環式又は複素環式基は、ハロゲン原子；ヒドロ
キシル；多くとも６員のシクロアルキル；多くとも７個の炭素原子を含有するア
シル；シアノ；ニトロ；遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ；テトラゾリル；−ＮＨ₂、−ＮＨ（ａｌｋ）若しくは−Ｎ（ａｌｋ）（ａ
ｌｋ）；ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₅（ここで、Ｒ₅はアルキル又はフェニル基
を表わす。）；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）若しくは−Ｎ（ａｌ
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）；チエニル；フェニル；アルキルフェニル；アルキ
ル、アルケニル、アルキルチオ、アルコキシ若しくはフェノキシ基（これら自体
ハロゲン原子、−ＮＨ₂、ＮＨ（ａｌｋ）及び−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から
選択される１個又は２個以上の基により置換されていてよい。）及び単環若しく
は二環式の複素環式基（これら自体アルキル基及びハロゲン原子から選択される
１個又は２個以上の基により置換されていてよい。）から選択される１個又は２
個以上の基により置換されていてよく、 Ｒ₂及びＲ₃は、一方が水素原子を表わし及び他方がピペリジニル基（１個又は
２個以上のヒドロキシル及びアルキル基により置換されていてよい。）を表わす
か或いはＲ₂及びＲ₃が相当する異性体を生じるように同じ意味を交互にとること
ができるようなものであり、 Ｒ₄は水素原子、アルキル又はフェニル基（１個若しくは２個以上のハロゲン
原子により置換されていてよい。）を表わし、 上記の種々の基において、アルキル及びアルコキシ基は線状又は分岐状であり
、多くとも６個の炭素原子を含有するものとする。］ の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
ステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに該式（Ｉ）の化合物の無機及び
有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩である。

【０００５】 式（Ｉ）の化合物及び以下の説明において、 ・用語“線状又は分岐状のアルキル基”とは、メチル、エチル、プロピル、イソ
ピロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またヘプチル、オクチル、ノニル及びデシ
ル基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を示す。

【０００６】 ・用語“線状又は分岐状のアルコキシ”とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、線状、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ又
はヘキソキシ基並びにそれらの線状又は分岐状の位置異性体を示す。

【０００７】 ・用語“ハロゲン”とは塩素、臭素、沃素又は弗素原子、好ましくは塩素、臭素
又は弗素原子を示す。

【０００８】 ・用語“Ｏ、Ｎ、ＮＨ又はＳから選択される１個又は２個以上の同一又は異なっ
た複素原子を含有し且つ環員−Ｃ（Ｏ）−を含有することができる飽和又は不飽
和の多くとも１２個の環員を含有する単環又は二環式の炭素環式又は複素環式基
”とは、以下に定義をまとめる。 用語“飽和炭素環式基”は特にシクロアルキル基を示す。

【０００９】 ・用語“シクロアルキル基”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルき、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。

【００１０】 ・用語“単環式の複素環式基”は、５又は６個の環員よりなり、その環員の１個
又は２個以上が酸素、硫黄又は窒素原子を表わすような飽和又は不飽和の基を示
す。しかして、このような複素環式基は、しかして、酸素、窒素又は硫黄原子か
ら選択される１個又は２個以上の複素原子により中断された炭素環式基を示す。
複素環式基は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個又は２個以上の複素原
子を含有すること、これらの複素環式基が１個よりも多い複素原子を含有すると
きは、これらの複素環式基の複素原子は同一でも又は異なっていてよいことを理
解されたい。特に、下記の基が挙げられる。ジオキソラン、ジオキサン、ジチオ
ラン、チオオキソラン、チオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、多くとも４
個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基により置換されたピペラジ
ニル、ピペリジル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリ
ルのようなフリル、ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジ
ルのようなピリジル、ピリミジル、ピラゾリニル、ピロリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、遊離
の又は塩形成されたチアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、３−又は４−イソオキサゾリル。特に、モルホリニル、２−チエニ
ル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、テトラヒド
ロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリ
ニル、ピリジル及びピロリジニル基が挙げられる。

【００１１】 ・用語“二環式の複素環式基”とは、８〜１２個の環員よりなり、その環員の１
個又は２個以上が酸素、硫黄又は窒素原子を表わすような飽和又は不飽和の基、
特に、硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも１個の複素原子を含有する
縮合複素環式基、例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾチ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラロン、ベンゾフリル、ベンゾピロリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル又は
プリニルを示す。

【００１２】 ・用語“不飽和の炭素環式基”とは、フェニル及びナフチル基を示し、特にフェ
ニル基を意味する。環員−Ｃ（Ｏ）を含有する炭素環式基は例えばテトラロン基
であることいえる。

【００１３】 ・用語“アルキルフェニル”は、好ましくは多くとも４個の炭素原子を含有する
上記の線状又は分岐状のアルキル基の１個又は２個以上により置換されたフェニ
ル基を示す。

【００１４】 ・用語“ＮＨ（ａｌｋ）及びＮ（ａｌｋ）（ａｌｋ）”は、１個又は２個のアル
キル基によりそれぞれ置換されたアミノ基を示し、このようなアルキル基は線状
又は分岐状であり、好ましくは多くとも４個の炭素原子を含有する。

【００１５】 ・用語“アシルアミノ”とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ
）及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基を示す。これらの基において、Ｎ
Ｈ（ａｌｋ）及びＮ（ａｌｋ）（ａｌｋ）は上で示した意味を有する。

【００１６】 ・用語“アシル”は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、水素原子、多くとも６
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基、フェニル基又はピロ
リジニル基から選択される基を表わす。）を意味する。しかして、用語アシル基
は、特に、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、ベンゾイル及びピロリジニルカルボニル基を意味する。

【００１７】 ・用語“アルケニル”は、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の
基を意味する。特に、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル基が挙げられる。

【００１８】 ・用語“アルキルチオ”は、多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状
の基、特に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソピロピルチオ、ブチ
ルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ
、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ又はイソヘキシルチオ基並びにこれらの線状
又は分岐状の位置異性体を示す。これらのアルキルチオ基のうちでは、好ましく
は、上記のもの、特に、多くとも４個の炭素原子を含有するものから選択される
。

【００１９】 式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、当業者に知られた種々の基により塩形
成され又はエステル化することができる。そのうちでは、例えば下記のものが挙
げられる。

【００２０】 ・塩形成用化合物として、無機塩基、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例え
ば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルア
ミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、Ｎ−メチルグルカミン、 ・エステル化用化合物として、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカ
ルボニルを得るためのアルキル基であって、これらのアルキル基は例えばハロゲ
ン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、ア
ミノ若しくはアリール基により置換されていてよいもの、例えばクロメチル、ヒ
ドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメ
チル、ジメチルアミノエチル、ベンジル若しくはフェネチル基。

【００２１】 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオル酢酸、ぎ
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸
、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキル
ジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリ
ールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸によ
り形成された塩類である。

【００２２】 同じ構造式を有するが、その種々の異なった基が空間において異なって配列し
ている化合物の異性として、例えば、特に、一置換シクロヘキサンであってその
置換基がアキシャル又はエカトリアル位置であり得るものにおいて並びにエタン
誘導体の異なった可能な回転立体配置において、その最も広い意味で立体異性を
定義できることを想起されたい。しかし、二重結合上か又は環上の固定された置
換基の異なった空間配列のために別のタイプの立体異性が存在し、これはしばし
ば幾何学的異性又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性と称される。用語“立体異性”は
、本明細書では、その最も広い意味で使用され、従って上で示した化合物の全て
に係わるものである。

【００２３】 従って、本発明の主題は、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が上で定義した意味を有し、Ｒ₁が
フェニル、シクロヘキシル又はＯ、Ｎ、ＮＨ若しくはＳから選択される１個若し
くは２個以上の同一若しくは異なった複素原子を含有し且つ環員−Ｃ（Ｏ）−を
含有することができる飽和若しくは不飽和の５〜１０個の環員を含有する単環若
しくは二環式の複素環式基を表わし、 Ｒ₁について上で定義したフェニル、シクロヘキシル及び複素環式基は、ハロ
ゲン原子；ヒドロキシル；シクロヘキシル；シアノ；ニトロ；遊離の、塩形成さ
れた若しくはエステル化されたカルボキシ；テトラゾリル；−ＮＨ₂、−ＮＨ（
ａｌｋ）若しくは−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₅（こ
こで、Ｒ₅はアルキル又はフェニル基を表わす。）；フェニル；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃
；アルキル、アルコキシ若しくはフェノキシ基（これら自体ピラゾリニル基（こ
れ自体アルキル基及びハロゲン原子から選択される１個若しくは２個以上の基に
より置換されていてよい。）により置換されていてよい。）から選択される１個
又は２個以上の基により置換されていてよく、 上記の種々の基において、アルキル及びアルコキシ基は線状又は分岐状であり
、多くとも６個の炭素原子を含有するものとする、 上で定義した式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エ
ナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに該式（Ｉ
）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。

【００２４】 本発明の更に特定の主題は、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が上で定義した意味を有し、Ｒ₁ がフェニル、シクロヘキシル、ピラゾリニル、ピリジル、フリル、チエニル、イ
ソオキサゾリル、イソキノリル又はキノリル基を表わし、これらの基はハロゲン
原子；シクロヘキシル；シアノ；ニトロ；ヒドロキシル；遊離の、塩形成された
若しくはエステル化されたカルボキシ；テトラゾリル；−ＮＨ₂、−ＮＨ（ａｌ
ｋ）若しくは−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₅（ここで
、Ｒ₅はアルキル又はフェニル基を表わす。）；フェニル；アルキル、アルコキ
シ若しくはフェノキシ；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃；ピラゾリニル（これ自体アルキル基及
びハロゲン原子から選択される１個若しくは２個以上の基により置換されていて
よい。）から選択される１個又は２個以上の基により置換されていてよく、 上記の種々の基において、アルキル及びアルコキシ基は線状又は分岐状であり
、多くとも４個の炭素原子を含有するものとする、 上で定義した式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エ
ナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに該式（Ｉ
）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。

【００２５】 本発明の更に特定の主題は、Ｒ₁が上で定義した意味を有し、Ｒ₂及びＲ₃が一
方が水素原子を表わし及び他方がピペリジニル基（炭素を含有する環員上にヒド
ロキシルが、窒素原子上にアルキル基が置換していてよい。）を表わすようなも
のであり、Ｒ₄が水素原子を表わす、上で定義した式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ
）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体
の形態にあり得る。］並びに該式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び
有機塩基との付加塩にある。

【００２６】 本発明の更に特定の主題は、下記の化合物： ・２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（
３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢
酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 に相当する上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。

【００２７】 また、本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
次式（II）：

【化８】 （ここで、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'はＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄のそれぞれについて上で定義
した意味を有し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよ
い。） の化合物を次式(III) ： Ｒ₁'ＣＯＸ (III) （ここで、Ｒ₁'はＲ₁について上で定義した意味を有し、その存在し得る反応性
官能基は保護基により保護されていてよい。Ｘはハロゲン原子又は多くとも６個
の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす。） の化合物と反応させて次式（IV）：

【化９】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は上で示した意味を有する。） の化合物を得、式（IV）の化合物をヒドロキシル基の脱保護反応に付して次式（
Ｉ'）：

【化１０】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は上で示した意味を有する。） の化合物を得、式（Ｉ'）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることができ、式（
Ｉ）のある化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、式
（Ｉ'）の化合物に下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、 ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
反応、 ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への又はヒドロキシル官能基のアル
コキシ官能基への転化反応、 ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｈ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｉ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の離脱反応、 ｊ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応で相当する
塩類を得ること、 ｋ）ラセミ形態から分割された化合物への分割反応 の一つ又は二つ以上に任意の順序で付して式（Ｉ）の化合物を得る［このように
して得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
ステレオマー異性体の形態にあり得る。］ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物
の製造方法である。

【００２８】 特に、本発明の主題は、上記の置換基からその他の置換基への転化反応は、出
発物質について並びに上で定義したような中間体について実施してから、上記の
方法に示した反応に従う合成を継続できることも認識されたい。

【００２９】 特に、本発明の主題は、上で定義した次式（IV）：

【化１１】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は上で示した意味を有する。） の化合物のヒドロキシル官能基を脱保護するにあたって、式（IV）の化合物に無
水極性溶媒中で樹脂に担持した沃化水素酸を作用させるか、又は無水極性溶媒中
でＰｙ−ＨＩのような沃化水素酸の塩を作用させるか又は濃沃化水素酸を作用さ
せるかして次式（Ｉ'）：

【化１２】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は上で示した意味を有する。） の化合物を得、式（Ｉ'）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることができ、式（
Ｉ）のある化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、式
（Ｉ'）の化合物に下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、 ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
反応、 ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への又はヒドロキシル官能基のアル
コキシ官能基への転化反応、 ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｈ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｉ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の離脱反応、 ｊ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応で相当する
塩類を得ること、 ｋ）ラセミ形態から分割された化合物への分割反応 の一つ又は二つ以上に任意の順序で付して式（Ｉ）の化合物を得る［このように
して得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
ステレオマー異性体の形態にあり得る。］ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物
の製造方法である。

【００３０】 上記の方法において、式（IV）の化合物に、樹脂により担持された沃化水素酸
、例えば、Ｒｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＴＭ−４０２重合体（ポリ−４−ビニル
ピリジン又はポリ−２−ビニルピリジン）を作用させる。本発明の好ましい実施
条件下では、上記の方法は、後記の図１に示すように実施することができる。し
かして、このような反応は以下の態様で実施することができる。

【００３１】 式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応で式（IV）の化合物を生成させ
る反応は、特に、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１及びＤ１と呼ぶ四つの異なった方法で実施す
ることができる。 最初の三つは、Ｘがアルコキシ基である式(III) の化合物を使用し、下記の態
様で実施することができる。 Ａ１については、式（II）の化合物に、１）まずＤＭＦのような溶媒中でＫＯ
ｔＢｕ（カリウムｔ−ブチラート）を作用させ、２）次いで式(III) の化合物を
作用させ、３）最後に濃塩酸を作用させる。 Ｂ１については、式（II）の化合物に、１）まずＤＭＳＯ又はＤＭＦのような
溶媒中で水素化ナトリウムＮａＨのような塩基を作用させ、２）次いで式(III)
の化合物を作用させ、３）最後に濃塩酸を作用させる。 Ｃ１については、式（II）の化合物に、１）まずＴＨＦのような溶媒中で触媒
量（２滴）のエタノール及びジベンゾ−１８−Ｃ−６クラウンエーテルの存在下
に水素化ナトリウムＮａＨのような塩基を作用させ、２）次いで式(III) の化合
物を作用させ、３）最後に濃塩酸を作用させる。

【００３２】 ４番目の方法Ｄ１は、Ｘがハロゲン原子を表わす式(III) の化合物を使用し、
以下の態様で実施することができる。 式（II）の化合物に、１）まずＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中で水素化ナト
リウムＮａＨのような塩基を作用させ、２）次いでＸがハロゲン原子を表わす式
(III) の化合物を作用させ、３）次いでＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中で水素
化ナトリウムＮａＨのような塩基を作用させ、４）最後に酢酸中の濃塩酸（１：
１０の割合で）を作用させる。

【００３３】 上記のように得られた式（IV）の化合物は、式（Ｉ'）の化合物を生成させる
ために、特に、Ａ２、Ｂ２及びＣ２と呼ぶ三つの異なった方法に従って、ヒドロ
キシル基の脱保護反応に付すことができる。 ・Ａ２については、式（IV）の化合物に濃沃化水素酸を１３０℃で１時間作用さ
せる。 ・Ｂ２については、式（IV）の化合物に、ＤＭＦ又はＤＭＡのような溶媒中で１
３０℃で１２〜４８時間にわたり、樹脂、例えば実験の部に示すように製造され
るＲｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＴＭ−４０２樹脂に担持された沃化水素酸を作用
させる。 ・Ｃ２については、式（IV）の化合物にＤＭＡ又はＤＭＦのような溶媒に溶解し
てなる沃化水素酸の塩の溶液を１３０℃で３〜１２時間にわたり作用させる。

【００３４】 しかして、式（IV）の化合物は、２個のヒドロキシル官能基が保護されている
式（Ｉ）の化合物を構成することができ、従ってＡ２、Ｂ２又はＣ２に従う反応
の後に上で定義した式（Ｉ）の化合物を生じさせることができる。 また、式（IV）の化合物は、２個のヒドロキシル官能基が保護されていてまた
その他の存在し得る反応性官能基が保護されていてもよい式（Ｉ）の化合物を構
成することができる。しかして、この式（IV）の化合物は、Ａ２、Ｂ２又はＣ２
に従う反応の後にヒドロキシル基の脱保護の後に、存在し得る反応性官能基が保
護されていてもよい式（Ｉ'）の化合物を構成することができる。

【００３５】 Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'の意味に応じて、式（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ）
の化合物を構成し又は構成せず、後記の反応ａ）〜ｋ）の一つ以上に付すること
によって式（Ｉ）の化合物を生成させ、又は式（Ｉ）のその他の化合物に転化さ
せることができる。

【００３６】 しかして、上で定義したある種の反応化合物が有し得る種々の反応性官能基は
必要ならば保護することができる。適当な保護基により保護することができるも
のは、例えば、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ、又はアミノ及びモノ
アルキルアミノ基である。

【００３７】 反応性官能基の保護の例のリストを以下に挙げるが、これらに限らない。 ・ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルに
より保護することができる。 ・アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において知ら
れたその他の基により保護することができる。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、環状又は非環状のケタール又はチオ
ケタール、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケ
タール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールの形で保護
することができる。 ・上記の化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で、例えば１
−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周
囲温度で、第一又は第二アミンによりアミド化することができる。 ・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ
−ブチルエステル又はペプチド化学において知られたエステルにより形成される
エステルの形で保護することができる。

【００３８】 式（IV）の化合物及び式（Ｉ'）の化合物に所望ならば又は要すれば付すこと
ができる反応は、例えば、以下に示すように実施することができる。

【００３９】 ａ）上記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基をエステル化反
応に付することができ、これは当業者に知られた通常の方法に従って実施するこ
とができる。

【００４０】 ｂ）上記の化合物のエステル官能基から酸官能基への場合により実施する転化は
、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、酸又はアルカリ加水分
解により、例えば苛性ソーダ又は苛性カリのアルコール、例えばメタノール溶液
により或いは塩酸又は硫酸により実施することができる。

【００４１】 ｃ）上記の化合物の存在し得るアルキルチオ基は、所望ならば、当業者に知られ
た通常の条件下で、例えば過酢酸若しくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸又
は例えば塩化メチレン若しくはジオキサンのような溶媒中で周囲温度でオゾン、
オクソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するスルホキシド又はスルホン官能
基に転化することができる。 スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と反応剤、例
えば特に過酸との等モル混合物により促進させることができる。スルホン官能基
の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と過剰の反応剤、例えば特に過酸と
の混合物により促進させることができる。

【００４２】 ｄ）ケトン官能基からオキシムへの転化反応は、当業者に知られた通常の条件下
で、例えばエタノールのようなアルコール中で周囲温度で又は加熱しながらＯ−
置換されていてもよいヒドロキシルアミンの作用により実施することができる。

【００４３】 ｅ）上記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されてカルボキシ官能基は
、所望ならば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還元することが
できる。存在し得るエステル化されてカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者
に知られた方法により、特に例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくは
エチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによりアルコール
官能基に還元することができる。 上記の化合物の存在し得る遊離のカルボキシ官能基は、所望ならば、特に水素
化硼素によりアルコール官能基に還元することができる。

【００４４】 ｆ）上記の化合物の存在し得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望なら
ば、当業者に知られた通常の条件下で、特に後記の実験の部に記載する条件下で
ヒドロキシル官能基に転化することができる。

【００４５】 ｇ）上記の化合物の存在し得るアルコール官能基は、当業者に知られた通常の条
件下での酸化により、例えばアルデヒドを得るために酸化マンガンと又は酸に近
づくためにジョーンズ試薬と作用させることによりアルデヒド又は酸に転化する
ことができる。

【００４６】 ｈ）上記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られ
た通常の条件下で、特に、下記の参考文献： ・Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３３、３３７（１９７１）、
コジマ他 に記載のように、ニトリル官能基に対する、例えばナトリウムアジド若しくはト
リアルキル錫アジドのような金属アジドの付加環化によりテトラゾリル基に転化
することができる。 カルバメートから尿素への転化、特にスルホニルカルバメートからスルホニル
尿素への転化反応は、例えば、トルエンのような溶媒の還流下に好適なアミンの
存在下に実施することができる。 上記の反応は、ここに示したように又は当業者に知られた通常の方法により実
施できることを理解されたい。

【００４７】 ｉ）保護基、例えば前記したようなものの脱離は、当業者に知られた通常の条件
下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸
若しくはトリフルオル酢酸のような酸による実施される酸加水分解により又は接
触水素化により実施することができる。 フタルイミド基は、ヒドラジンにより脱離させることができる。 使用できる異なった種々の保護基のリストが、例えば特許ＢＦ２４９９９９５
に見出される。

【００４８】 ｊ）上記の化合物は、所望ならば、例えば、当業者に知られた通常の方法により
無機若しくは有機酸又は無機若しくは塩基により塩形成反応に付することができ
る。

【００４９】 ｋ）上記の化合物の可能な光学活性形態は、当業者に知られた通常の方法に従い
ラセミ体の分割により得ることができる。

【００５０】 上で定義したこれらの反応の例を後記の実施例の製造で示す。

【００５１】 上記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有
する。 上記の本発明の化合物は、大きな選択性のあるキナーゼ阻害性を有する。 ｃｄｋは、細胞周期の事象の開始、発展及び完了に中心的な役割を果たし、従
ってｃｄｋの阻害性分子は、望ましくない細胞の増殖、例えば、癌、乾癬、菌類
の増殖、寄生生物（動物、原生生物）で観察されるものを制限することができる
。また、このようなｃｄｋの阻害性分子は、アルツハイマー病のような神経変性
病の調節に介入することができる。本発明の誘導体の阻害性効果に特に敏感であ
るキナーゼは、特にｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５及びｃｄｋ７であ
る。

【００５２】 本発明の化合物は、キナーゼの特異的阻害性に加えて、有用な細胞効果、例え
ば抗増殖性、特にアポプトシスに対する効果を有する。 文献、例えばＷＯ９７／２０８４２から、細胞周期とアポプトシスとの間には
関係があることが知られる。アポプトシスに至る経路のうちでは、あるもがキナ
ーゼに依存性である。

【００５３】 本発明の化合物は、特に腫瘍療法に特に有用である。 従って、本発明の化合物は、現在使用されている抗腫瘍剤の治療効果を促進さ
せることができる。 しかして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に抗有糸分裂性及び抗神経変性性
を有する。

【００５４】 これらの性質は、それらを治療法に使用するのを正当化させ、従って本発明の
主題は、式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン
チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付
加塩よりなる薬剤にある。

【００５５】 また、本発明の特定の主題は、式（Ｉ）の化合物又は該式（Ｉ）の化合物の製
薬上許容できる無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩よ
りなる薬剤にある。

【００５６】 本発明の更に特定の主題は、実施例に記載の化合物、特に、下記の化合物： ・２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（
３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢
酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 に相当する式（Ｉ）の化合物並びに該式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機
若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。

【００５７】 本発明の主題である薬剤は、抗有糸分裂薬として、特に癌の化学療法のため、
又は乾癬、寄生生物症、例えば菌類若しくは原生生物に起因するもの、又はアル
ツハイマー病の治療又はニューロンのアポプトシスの治療に有用である。

【００５８】 本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物
まで及ぶ。 また、本発明に従うこのような製薬組成物は、適当ならば、その他の抗有糸分
裂剤の活性成分、例えば特にタキソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などを基
にしたを含有することができる。

【００５９】 これらの製薬組成物は、経口的に、非経口的に又は皮膚及び粘膜への局所適用
のような局部的に、或いは静脈若しくは筋肉内経路での注射により投与すること
ができる。 これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用さ
れているあらゆる製薬形態で、例えば無味の錠剤又は糖衣錠、ピル、ロゼンジ、
ゼラチンカプセル、ドロップ、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェ
ルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、こ
れらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラク
トース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種
の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。 投薬量は、使用する化合物、治療する患者、問題の疾病によって変わるが、例
えば、成人の場合に経口投与で１日当たり０．０５〜５ｇ、好ましくは１日当た
り０．１〜２ｇであろう。

【００６０】 式（II）の化合物のうちで、あるものは既知であり、商業的に入手でき、又は
当業者に知られた通常の方法により製造することができる。式（II）のある種の
化合物は、特許出願ＦＲ９８０７６７７に示すように製造することができる。特
に、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素原子を表わし且つＲ₂が炭素含有環員上にヒドロキシ
ル基が置換し且つ窒素原子上にメチル基が置換するピペリジニル基を表わす式（
II）の出発物質が挙げられる。このような化合物は、特に、特許出願ＦＲ９８０
７６７７に示すように製造される１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェ
ニル］エタノン［（−）−ｃｉｓ−アセトフロシノピペリジノール又はアセトフ
ロシノピペリドールと呼ばれる。）である。

【００６１】 式(III) の化合物の出発物質のうちで、ある種のものは既知であり、又は商業
的に入手でき、又は当業者に知られた通常の方法に従って製造することができる
。 Ｘがアルコキシ基を表わす式(III) の商業的に入手できる出発物質のうちで、
例えば、下記の式(III) の化合物が挙げられる。 ２−クロル−４−トリフルオル安息香酸メチル、 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエトキシ）安息香酸メチル、 ２，５−ジクロルテレフタル酸ジメチル、 ２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸メチル。 Ｘがハロゲン原子を表わす式(III) の商業的に入手できる出発物質のうちでは
、下記の式(III) の化合物が挙げられる。 塩化３−（トリフルオルメトキシ）ベンゾイル、 塩化３−（トリフルオルメチル）−４−（フルオル）ベンゾイル。 また、ある種の出発物質は、商業的に入手できる化合物から、例えば、それら
を上記のａ）〜ｋ）に記載した反応の一つ以上に付することにより製造すること
ができ、これらはやはり上記したような条件下で実施することができる。

【００６２】 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、上記の式（IV）の化
合物にある。

【００６３】 更に、本発明の特定の主題は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として
含有する製薬組成物にある。 本発明の更に特定の主題は、抗有糸分裂薬として、特に癌の化学療法のため、
又は乾癬、寄生生物症、例えば菌類若しくは原生生物に起因するもの、又はアル
ツハイマー病の治療のために使用されることを特徴とする、上記の製薬組成物に
ある。 また、本発明の全く特定の主題は、抗神経変性の薬剤として、特にニューロン
の抗アポプトシスに使用されることを特徴とする上記の製薬組成物にある。 更に、本発明の特定の主題は、分泌及び(又は)蛋白チロシンキナーゼ活性の調
節不可と結び付いた疾病の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために上記の式
（Ｉ）の化合物を使用することにある。 また、本発明の特定の主題は、癌の化学療法、又は乾癬、寄生生物症、例えば
菌類若しくは原生生物に起因するものの治療、又はアルツハイマー病の治療、又
は神経変性疾患、特にニューロンのアポプトシスの治療を意図した薬剤の製造の
ために上記の式（Ｉ）の化合物を使用することにある。

【００６４】 下記の実施例は本発明を例示するためのもので、それを制限するものではない
。

【００６５】１）ピリジン沃化水素酸塩（Ｐｙ−ＨＩ）の製造 ５００ｃｍ³の無水エチルエーテル、１０ｃｍ³のピリジン（ｍ＝７９．１０）
（ｄ＝０．９７８、１２３．６ミリモル、１．２当量）、１３．５ｃｍ³のＨＩ
（沃化水素酸）（５７％）（Ｍ＝１２７．９１）（ｄ＝１．７、１０２．３ミリ
モル）を周囲温度で導入する。 ＨＩの導入終了後に、エーテル相をデカンテーションにより除去し、ペースト
状の沈殿をエーテルですすぎ、次いで３０ｍｌの無水ＥｔＯＨから還流下に再結
晶する。 ろ過し、真空乾燥した後に、所期の化合物を白色結晶の形で得た。重量：１６
．８７ｇ。

【００６６】２）Ｒｅｉｌｌｅｘ−Ｐｙ−ＨＩ試薬の製造

【化１３】 使用した化合物は、以下に定義するＤＩ及びＤIIである。 ＤＩ：２％のＤＶＢ−４−ピリジンと架橋させたＲｅｉｌｌｅｘ（ＴＭ）４０
２重合体（〜７ミリモル／ｇ） ＤII：沃化水素酸ＨＩ（５７％）ｄ１．７０（〜７．６Ｍ） １８．４２ｍｌ（〜１４０ミリモル）のＤIIを１０ｇ（〜７０ミリモル）のＤ
Ｉを含有する３５０ｍｌのエーテルＥｔ２０にアルゴン雰囲気下に０℃で添加す
る。温度をゆっくりと周囲温度に上昇させ、反応媒体を終夜放置する。 次いで、得られた溶液をろ過し、次いで樹脂状物をエーテルで（３回）、エタ
ノール（１回）、次いで再度エーテル（１回）で洗浄する。真空下にした後、２
１ｇの所期の化合物、即ち、Ｒｅｉｌｌｅｘ−Ｐｙ−ＨＩを得た。得られた化合
物は、１１ｇのＨＩ（沃化水素酸）がＤＩの上に固定されているものであり、し
たがって得られた化合物のモル数は（１１／１２８）／２１＝０．００４Ｍ／ｇ
＝４ミリモル／ｇであった。

【００６７】例１ ：２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【００６８】工程ａ） ：２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジメトキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【００６９】 １）縮合：１−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−３−［２−ヒドロキシ
−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−
４−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３８０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（８ミリモル、４当量）と９．５
ｃｍ³のＤＭＳＯ／ＮＫ２０、６１８ｍｇの１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジ
メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジ
ニル］フェニル］エタノン（２ミリモル）（アセトフロシノピペリドールとも称
される。特許出願ＦＲ９８０７６７７に記載のように製造）をＮ₂雰囲気下に導
入する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで１．１３ｇの２−クロル−４−フルオ
ル安息香酸メチル（Ｍ＝１８８．５９）（６ミリモル、３当量）を導入し、反応
媒体を周囲温度で２０時間撹拌し続ける。

【００７０】 ２）環化：２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジメトキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に３ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（３６ミリモル、１８当
量）を添加し、次いで反応媒体を５０℃に２時間もたらす。反応媒体を周囲温度
に戻し、次いで氷冷水に注ぎ、ｐＨを濃苛性ソーダ液を添加して塩基性にし、次
いで５０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１で３回抽出し、水洗し、無水Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、真空下に乾燥させる。１．５ｇの褐色油状物を得た。これを
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用して０．４〜０．０６のシリカでクロ
マトグラフィーする。所期の化合物を重量で９０ｍｇの黄色固体の形で単離した
。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．５７（ｂｄ）、３（遮蔽）；２Ｈ；２．１１（ｔｂ）、３．０５（遮蔽）
：２Ｈ；２．２８（ｍ）、３．０５（ｍ）：２Ｈ；２．３７（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ
；３．５０（ｄｄｄ）：１Ｈ；３．９５（ｓｂ）：１Ｈ（エカトリアル）；３．
９７（ｓ）、４．００（ｓ）、６．４３（ｓ）：１Ｈ；６．４６（ｓ）：１Ｈ；
７．１４（ｄｄｄ）：１Ｈ；７．３０（ｄｄ）：１Ｈ；７．６０（ｄｄ）：１Ｈ

【００７１】工程ｂ ：２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た９０ｍｇのジメトキシ体（０．２ミリモル）、１．８ｃ
ｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２に記載するように得た５５０ｍｇのＲｅｉｌ
ｌｅｘ−ピリジン・ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２２ミリモル、１１当量）を、
還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコに導入する。反応媒体を１３０℃に２
４時間、１５０℃に４時間もたらす。次いで、それを周囲温度に戻し、ＣＨ₃Ｃ
Ｎで希釈し、「イエナ（Ｉｅｎａ）」でろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、１．５ｇ
のＰＴＢＤ樹脂（即ち、１，５，７−トリアゾビシクロ［４．４．０］−５−デ
セン）（２．６ミリモル／ｇ）（４ミリモル、２０当量）を添加する。周囲温度
で２０時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌し
ながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５で遊離化させる。反応媒体を
イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空下に乾
燥させる。１６０ｍｇの非晶質オレンジ色生成物を回収した。これを５ｃｍ³の
後記のＨＰＬＣ用の溶離剤に溶解し、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ
過し、溶離剤としてＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３５／６５／０．１を使用して
分種ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍに１５ｍｌ／分
で３回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する
。所期の化合物を重量で４２ｍｇの黄色固体の形で単離した。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８３（ｂｄ）、２．９８（遮蔽）：２Ｈ；３．０８（ｍ）、３．３６（遮
蔽）：２Ｈ；３．２９（ｍ）：２Ｈ；３．４４（ｍ）：１Ｈ（アキシャル）；２
．７２（ｄ）、ＣＨ₃−Ｎ；４．０６（ｂｓ）：１Ｈ（エカトリアル）；６．０
０（ｂｓ）：ＯＨ；６．３９（ｓ）：１Ｈ；６．６０（ｓ）：１Ｈ；７．４７（
ｄｄｄ）：１Ｈ；７．７５（ｄｄ）：１Ｈ；７．９２（ｄｄ）：１Ｈ；９．３０
（ｂｓ）：Ｎ⁺Ｈ；１１．３０（ｂｓ）、１２．９７（ｓ）：２ＯＨ

【００７２】例２ ：２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【００７３】工程ａ ：２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジメトキシ−８−
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン

【００７４】 １）縮合：１−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−３−［２−ヒドロキシ−
４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４
−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³のフラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６．５
ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシノピ
ペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇのジ
ベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２モル
％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で５分間撹拌し、次いで１．０２ｇの
２，５−ジクロル−３−チオフェンカルボン酸メチル（Ｍ＝２１１．０７）（４
．８ミリモル、３当量）を導入し、反応媒体を４時間３０分還流させる。

【００７５】 ２）環化：２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジメトキシ−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、次いで２時間還流させる。反応媒体を周囲温度に戻し、１０
０ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで１００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ：８／２で２回抽出し、次いでＮａＣｌ飽和溶液により洗浄し、無水Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、真空下に蒸発乾燥させる。０．７６ｇの黒色樹脂状物を得た。こ
れをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８０／２０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍ
ｍでクロマトグラフィーする。このようにして、重量で１４７ｍｇの所期の化合
物を単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６４４ｃｍ^-1；芳香族共役：１５９４、１５６７、１５３８、１
４９３ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．５１（ｂｄ）、３．０３（ｍ）：２Ｈ；２．１１（ｔ，ｂ）、２．９５（
遮蔽）：２Ｈ；２．２７（遮蔽）、２．９４（遮蔽）：２Ｈ；２．２３（ｓ）、
ＣＨ₃−Ｎ；３．３６（遮蔽）：１Ｈ（アキシャル）；３．７６（ｓｂ）：１Ｈ
（エカトリアル）；３．８９（ｓ）、３．９３（ｓ）：６Ｈ；４．４９（ｂｓ）
：ＯＨ；６．６６（ｓ）：１Ｈ；６．５１（ｓ）：１Ｈ；７．７６（ｓ）：１Ｈ

【００７６】工程ｂ） ：２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジヒドロキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１１５ｍｇのジメトキシ体（０．２４ミリモル）、２．
４ｃｍ³のＤＭＡ及び上記の製造１）に記載するように得た５０６ｍｇのピリジ
ン−ＨＩ（Ｍ＝２０７．０１）（２．４ミリモル、１０当量）を、還流凝縮器を
備えた２０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１３０℃に１
８時間もたらし、次いで周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、次いで１．９ｇ
のＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．９ミリモル、２０当量）を添加す
る。周囲温度で１時間３０分撹拌し、次いで「イエナ」でろ過し、ＣＨ₃ＣＮで
洗浄し、次いで撹拌しながら１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５で遊離
化させる。次いで、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５ですすぎ
、次いで真空下に乾燥させる。２１７ｍｇの褐色樹脂状物を回収した。これを１
０ｃｍ³のＭｅＯＨで溶解し、１ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）（２ミリモル、８当量
）でけん化する。 次いで、反応媒体を６０℃に５時間３０分もたらし、終夜をかけて周囲温度に
もどす。真空下に乾燥させた後、３５０ｍｇの褐色固体を得た。これを６．５ｃ
ｍ³の後記のＨＰＬＣ用の溶離剤に溶解し、次いで微孔質フィルター０．４５μ
ｍでろ過し、溶離剤としてＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：４０／６０／０．１を使
用して分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２
２５ｎｍに１５ｍｌ／分で４回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮
し、次いで凍結乾燥する。所期の化合物を重量で２８ｍｇの黄色固体の形で単離
した。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８３（ｄ）、３．０３（ｍ）：２Ｈ；２．７９（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．
１３（ｍ）、３．４２（遮蔽）：２Ｈ；３．２６（遮蔽）、３．３６（遮蔽）：
２Ｈ；３．５４（ｄ）：１Ｈ（アキシャル）：４．１３（ｓ）：１Ｈ（エカトリ
アル）；６．３５（ｓ）：１Ｈ；６．７３（ｓ）：１Ｈ；７．６２（ｓ）：１Ｈ
；９．３７（ｂｓ）、１１．３１（ｂｓ）、１２．９７（ｓ）：３Ｈ（易動性）

【００７７】例３ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メ
チル−４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【００７８】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【００７９】 １）縮合：１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−３−（５−メ
チル−３−イソオキサゾリル）−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³のフラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６．５
ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシノピ
ペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇのジ
ベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２モル
％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で３０分間撹拌し、次いで６８４ｍｇ
の５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸メチル（Ｍ＝１４１．１３）（
４．８ミリモル、３当量）を導入し、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌させる
。

【００８０】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、次いで媒体を５０℃に２時間もたらす。反応媒体を周囲温度
に戻し、１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで２００ｃｍ³のＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２で２回抽出し、次いでＮａＣｌ飽和溶液により洗浄し
、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下に蒸発乾燥させる。６５０ｍｇのベイジュ色
固体を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０：１０、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：９０／１０／１を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍ
でクロマトグラフィーする。所期の化合物を重量で４１８ｍｇのベイジュ色固体
の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６５８ｃｍ^-1；共役形＋芳香族：１６２８、１５９５、１５６８
ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．４７（ｂｄ）、３．１４：２Ｈ；１．９７（ｔ，ｂ）、２．９３（ｂｄ）
：２Ｈ；２．２０（遮蔽）、２．８８（ｂｄ）：２Ｈ；２．２３（ｓ）、ＣＨ₃
−Ｎ；３．２９（ｂｄ）：１Ｈ（アキシャル）；３．９４（遮蔽）：１Ｈ（ＯＨ
）；３．６９（ｓｂ）：１Ｈ（エカトリアル）；３．９０（ｓ）、３．９４（ｓ
）：６Ｈ；６．６６（ｓ）：１Ｈ；６．７２（ｓ）、６．９３（ｓ）：２Ｈ；２
．５１（遮蔽）：３Ｈ

【００８１】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た９０ｍｇのジメトキシ体（０．２２ミリモル）、２．５
ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び５３８ｍｇのＲｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミ
リモル／ｇ）（２．１５ミリモル、１０当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ ³ のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１３０℃に１８時間４５分、
１５０℃に５時間３０分もたらす。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃Ｃ
Ｎで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次いで１．７ｇのＰＴＢＤ
樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．４ミリモル、２０当量）を添加する。周囲温
度で１時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌し
ながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５で遊離化させる。次いで、イ
エナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空下に乾燥
させる。２０５ｍｇの黄色ワニス状物を回収した。これを３ｃｍ³の後記のＨＰ
ＬＣ用の溶離剤に溶解し、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、溶離
剤としてＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３０／７０／０．１を使用して、分取ＨＰ
ＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５
ｍｌ／分で３回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結
乾燥する。所期の化合物を重量で４３ｍｇのクリーム色固体の形で単離した。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８５（ｄ）、３．３５（遮蔽）：２Ｈ；２．５５（ｓ）：３Ｈ；２．８０
：Ｎ−ＣＨ₃；３．１４（ｍ）、３．４７（ｍ）：２Ｈ；３．３６（遮蔽）：２
Ｈ；３．４７（ｍ）：１Ｈ（アキシャル）：４．０７（ｂｓ）：１Ｈ（エカトリ
アル）；６．３９（ｓ）：１Ｈ；６．９４、７．００：２Ｈ；５．７７（ｂｓ）
、９．４０（ｂｓ）、１１．３２（ｂｓ）、１２．８７（ｓ）：４Ｈ（易動性）

【００８２】例４ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メ
チル−４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオ
ル酢酸塩

【００８３】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【００８４】 １）縮合：１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−３−［５−（
トリフルオルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３
−プロパンジオン ５０ｃｍ³の乾燥フラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６
．５ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシ
ノピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇ
のジベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２
モル％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で３０分間撹拌し、次いで１．３
ｇの５−（トリフルオルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸メチル（Ｍ＝２７０．２１）（４．８ミリモル、３当量）を導入し、反応
媒体を周囲温度で２時間３０分撹拌させる。

【００８５】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、次いで媒体を８０℃に１時間もたらす。反応媒体を周囲温度
に戻した後、１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで２００ｃｍ³のＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２で２回抽出し、次いでＮａＣｌ飽和溶液により洗浄
し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下に蒸発乾燥させる。３．７２ｇのオレンジ
色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：９０／１０／０．
２、次いで９０／１０／１を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマト
グラフィーする。所期の化合物を重量で４５４ｍｇのベイジュ色フォームの形で
単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６５６ｃｍ^-1；共役形＋芳香族：１６２７、１５９６、１５７０
、１５００ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．４７（ｂｄ）、３．０３（ｍ）：２Ｈ；１．９７（ｔ，ｂ）、２．８７（
遮蔽）：２Ｈ；２．８７（遮蔽）、２．１８（遮蔽）：２Ｈ；２．２１（ｓ）、
ＣＨ₃−Ｎ；３．２９（遮蔽）：１Ｈ（アキシャル）；３．７１（遮蔽）：１Ｈ
（エカトリアル）；３．９０（ｓ）、３．９４（ｓ）：６Ｈ；４．３２（ｂｄ）
：１Ｈ（ＯＨ）；６．３１（ｓ）：１Ｈ；６．６７（ｓ）：１Ｈ；７．６３（ｂ
ｓ）：５Ｈ；８．５５（ｓ）：１Ｈ

【００８６】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフ
ルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１１７ｍｇのジメトキシ体（０．２２ミリモル）、２．
５ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び５３８ｍｇのＲｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４
ミリモル／ｇ）（２．１５ミリモル、１０当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃ
ｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１３０℃に３７時間、１５
０℃に５時間分もたらす。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈
し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次いで１．７ｇのＰＴＢＤ樹脂（２
．６ミリモル／ｇ）（４．４ミリモル、２０当量）を添加する。周囲温度で４時
間３０分撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しな
がら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５で遊離化させる。次いで、イエ
ナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空下に乾燥さ
せる。１９５ｍｇの黄色樹脂状物を回収した。これを５ｃｍ³の後記のＨＰＬＣ
用の溶離剤に溶解し、次いでミクロ多孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、溶
離剤としてＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：４０／６０／０．１を使用して、分取Ｈ
ＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１
５ｍｌ／分で２回注入する。適性な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍
結乾燥する。所期の化合物を重量で８３ｍｇの僅かに黄色の固体の形で単離した
。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．７９（ｂｄ）、３．０８（ｍ）：２Ｈ；２．７９（ｄ）：ＣＨ₃−Ｎ；３
．１０（ｍ）、３．４５（ｍ）：２Ｈ；３．２８（ｂｔ）、３．３８（ｍ）：２
Ｈ；３．５１（ｍ）：１Ｈ（アキシャル）：４．０８（ｂｓ）：１Ｈ（エカトリ
アル）；６．３９（ｓ）：１Ｈ；６．５５（ｓ）：１Ｈ；６．２７（ｂｓ）：１
Ｈ（ＯＨ）；７．６４（ｂｓ）：５Ｈ；８．５４（ｓ）：１Ｈ；９．４３（ｂｓ
）：１Ｈ ＮＨ₄；１１．３４（ｂｓ）、１２．９４（ｓ）：２Ｈ（ＯＨ）

【００８７】例５ ：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イル
］シクロヘキサンカルボン酸メチルのトリフルオル酢酸塩

【００８８】工程ａ） ：４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

【００８９】 １）縮合：４−［３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−１，３
−ジオキソプロピル］シクロヘキサンカルボン酸メチル ３０ｃｍ³のフラスコに３９０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（８ミリ
モル、４当量）、１０ｃｍ³のＤＭＳＯ／ＮＫ２０をＮ₂雰囲気下に導入し、６１
８ｍｇのアセトフロシノピペリドール（２ミリモル）を添加する。周囲温度で１
時間撹拌し、次いで１．１ｃｍ³（６００ｍｇ）の１，４−シクロヘキサンジカ
ルボン酸ジメチル（Ｍ＝２００．２４）（３ミリモル、３当量）を導入する。反
応媒体を２０時間撹拌し続ける。反応を氷冷水中に注ぎ入れ、次いで２ＮのＨＣ
ｌを添加してｐＨ７に調節し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０混合物により
抽出し、水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発器で真空乾燥する。
得られた重量が３．８５ｇの粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８０／２０を使
用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期の化合物
を含有する画分を単離し、これを真空乾燥する。このようにして、所期の化合物
を重量で３００ｍｇの樹脂状物の形で得た。

【００９０】 ２）環化：４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］シクロヘキサンカルボン酸メチル ３００ｍｇの上記の１）の化合物、１．５ｃｍ³の無水ＤＭＳＯ及び０．０６
３ｃｍ³の３６％濃ＨＣｌ（０．７５ミリモル、１．２当量）をフラスコに撹拌
しながら入れる。反応媒体を５０℃に１時間もたらす。反応を終了させ、媒体を
氷冷水中に注ぎ、濃苛性ソーダ液（１．５ｃｍ³）を添加してｐＨ９〜１０にも
たらし、次いで２０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０で３回抽出し、
水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、乾燥させる。 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８０／２０溶離剤を使用して、シリカカラム０．０４
〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーし、所期の化合物を重量で１４５ｍｇの黄
色固体の形で単離した。ｔｒａｎｓ−生成物が主体であった。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ２．５０（ｔｔ）：１Ｈ；２．３５（ｔｔ）：１Ｈ；１．４５（ｍ）、２．１
１（ｍ）、２．１４（ｍ）、２．５０（ｔｔ）：８Ｈ；２．４８（ｓ）：Ｎ−Ｃ
Ｈ₃；２．４１、３．２２：２Ｈ；２．２５、３．２２：２Ｈ；１．６６、３．
２２：２Ｈ；３．９２（ｂ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．４１（ｄｄｄ）：１Ｈ（アキ
シャル）；２．８０（ｂ）：ＯＨ；３．７０（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．９６
（ｓ）：９Ｈ；６．００（ｓ）：１Ｈ；６．４０（ｓ）：１Ｈ

【００９１】工程ｂ） ：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルのトリフルオル酢酸塩

【００９２】 Ａ）脱ブロック：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（
ホルミルオキシ）−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベン
ゾピラン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１２０ｍｇのジメトキシ体（０．２６ミリモル）、２．
６ｃｍ³の無水ＤＭＡ及び５４０ｍｇのピリジン−ＨＩ（Ｍ＝２０７．０１）（
２．６ミリモル、１０当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂ 雰囲気下に導入する。反応媒体を１３０℃に２０時間もたらす。 次いで、反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、次いで１．９ｇの
ＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（５．２ミリモル、２０当量）を添加する
。周囲温度で２時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次い
で撹拌しながら１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５で遊離化させる。次
いで、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空
下に乾燥させる。このようにして、１６０ｍｇの所期の化合物を得た。

【００９３】 Ｂ）エステル化：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン
−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルのトリフルオル酢酸塩 上記のＡ）で得た１６０ｍｇの化合物（概算０．２６ミリモル）、１．６ｃｍ ³ のメタノール及び０．２５ｃｍ³のＣｌＳｉＭｅ₃（Ｍ＝１０８．６４、ｄ＝０
．８５６）をフラスコにアルゴン雰囲気下に撹拌しながら入れる。反応媒体を５
０℃に４８時間もたらし、次いで回転蒸発器で真空乾燥する。このようにして、
１５０ｍｇの生成物を得た。これをＨＰＬＣにより精製する。このようにして得
られた１５０ｍｇの生成物を１ｃｍ³の０．５Ｍ／ｌのＣＦ₃ＣＯ₂Ｎａ溶液に溶
解し、これに２ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＥＡ：３５／６
５／０．１を添加する。微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次いで分取Ｈ
ＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１
５ｍｌ／分で３回注入する。適切な画分をを一緒にし、真空下に濃縮し、次いで
凍結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で４８ｍｇの固体状で単離
した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．７９：Ｎ−ＣＨ₃；３．３５：２Ｈ；５．７４：１Ｈ（ＯＨ）；４．００
（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．４０（遮蔽）：１Ｈ（アキシャル）；３．１３、
１．７９：２Ｈ；３．４７、３．１２：２Ｈ；３．６３（ｓ）：３Ｈ；２．５９
、１．９６、１．６５、１．４８、２．０３、２．４４：１０Ｈ；６．１４：１
Ｈ；６．３０：１Ｈ；９．３４（ｂｓ）、１１．１：３Ｈ

【００９４】例６ ：２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（
３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【００９５】工程ａ） ：２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５，７−ジメトキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン

【００９６】 １）縮合：１−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［２−ヒドロキシ−４，
６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピ
ペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³のフラスコに２８８ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（４．５
ミリモル、４当量）、４．５ｃｍ³のＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び０．４６４ｍｇの
アセトフロシノピペリドール（１．５ミリモル）をＮ₂雰囲気下に導入する。周
囲温度で１時間撹拌し、次いで０．９８２ｍｇの４−シクロヘキシル安息香酸メ
チル（Ｍ＝２１８．３）（４．５ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を２
０時間撹拌し続ける。

【００９７】 ２）環化：２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５，７−ジメトキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン ３．２５ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（３９ミリモル、２５当量）を上記の１）で得
た反応媒体に添加し、次いで全体を５０℃に３時間もたらす。反応媒体を周囲温
度に戻し、５ｃｍ³の水で希釈し、３．５ｃｍ³の１２ＮのＮａＯＨを添加し、次
いで２０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１で３回抽出し、水洗し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、ろ過し、乾燥させる。１．４ｇの褐色油状物を得た。これをＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロ
マトグラフィーする。所期の化合物を重量で３００ｍｇの褐色固体として単離し
た。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．２、１．９５：１０Ｈ；２．５８（ｔｔ）：１Ｈ；２．４１（ｓ）：Ｎ−
ＣＨ₃；３．９６（ｓ）、３．９９（ｓ）：６Ｈ；２．３３（ｂｄ）、３．１５
：２Ｈ；４．０９（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．６１（ｄｄｄ）：１Ｈ（アキシ
ャル）；３．１２、１．６４：２Ｈ；２．１５、３．０９：２Ｈ；６．４４（ｓ
）：１Ｈ；６．６４（ｓ）：１Ｈ；７．３７、７．７４：４Ｈ

【００９８】工程ｂ） ：２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記のａ）で得た１１３ｍｇの化合物（０．２４ミリモル）及び１．３ｃｍ³
のＨＩ（５７％）を還流凝縮器付きの２０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入
する。反応媒体を１３０℃に１時間３０分もたらし、次いで周囲温度に戻し、次
いで３ｃｍ³のＭｅＯＨで希釈し、２ｃｍ³の６Ｍ／ｌの苛性ソーダ液を添加して
ｐＨ１０に調節し、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次いで溶離
剤としてＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＥＡ：７５／２５／０．１を使用して、分取ＨＰ
ＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５
ｍｌ／分で４回注入する。適切な画分をを一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍
結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で４１ｍｇの黄色固体状で単
離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．２８、１．７３：２Ｈ；１．８２、１．４１：４Ｈ；１．４５、１．８２
：４Ｈ；２．６２（ｍ）：１Ｈ；２．８２（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；１．８３、３．
２０：２Ｈ；３．２０、３．４７：２Ｈ；３．４０：２Ｈ；３．５４（ｂｄ）：
１Ｈ（アキシャル）；４．１０（ｂｓ）：１Ｈ（エカトリアル）；６．３５（ｓ
）：１Ｈ；６．８９（ｓ）：１Ｈ；８．０２：２Ｈ；７．４５：２Ｈ；５．９８
（ｂ）：１Ｈ（ＯＨ）；９．４４（ｂ）、１１．１７（ｂ）、１３．２０（ｂ）
：３Ｈ（易動性）

【００９９】例７ ：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−
１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イル
］ベンゾニトリルのトリフルオル酢酸塩

【０１００】工程ａ） ：４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］ベンゾニトリル

【０１０１】 １）縮合：４−［３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−１，３
−ジオキソプロピル］ベンゾニトリル ２０ｃｍ³のフラスコに３９２ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（８ミリ
モル、４当量）、１０ｃｍ³のＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び６１８ｍｇのアセトフロ
シノピペリドール（２ミリモル）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で１時間
撹拌し、次いで９６６ｍｇの４−シアノ安息香酸メチル（Ｍ＝１６１．１６）（
６ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し続ける
。

【０１０２】 ２）環化：４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］ベンゾニトリル ３ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（３６ミリモル、１８当量）を上記の１）で得た反応
媒体に添加し、次いで全体を５０℃に１時間３０分もたらす。反応媒体を周囲温
度に戻す。所期の生成物が媒体中に沈殿する。沈殿をろ過し、次いでエーテルで
洗浄し、真空乾燥する。得られた生成物は、重量で１．４ｇの黄色固体状の塩酸
塩の形である。 得られた生成物を１Ｎ苛性ソーダ液で処理することによりその塩から遊離化し
、２０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０混合物で３回抽出する。この
ようにして６００ｍｇの所期の化合物を得た。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −ＣＮ：２２２８ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｏ：１６５０ｃｍ^-1；共役形＋芳香族：１６
１９、１５９４、１５６８、１５５７、１４９７ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ７．９３、７．８２ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ；６．６９（ｓ）：１Ｈ；６．４７（ｓ
）：１Ｈ；４．０１（ｓ）、３．９８（ｓ）：６Ｈ；４．０：１Ｈ；２．３９（
ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．１０（ｍ）、１．６１：２Ｈ；３．０９（ｍ）、２．１
１（ｔ）：２Ｈ；３．１５（ｍ）、３．２８：２Ｈ；１．８０：１Ｈ（ＯＨ）；
３．５１（ｍ）：１Ｈ

【０１０３】工程ｂ） ：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル］ベンゾニトリルのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１１２ｍｇのジメトキシ体（０．２６ミリモル）、２．
６ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７３２ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．８６ミリモル、１０当量
）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応
媒体を１３０℃に４０時間もたらす。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、次いで
ＭｅＯＨで希釈し、イエナでろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、次いで回転蒸発器によ
り真空下に乾燥させる。得られた粗生成物の重量は５００ｍｇである。この生成
物を６ｃｍ³の６Ｍ／ｌの苛性ソーダのＭｅＯＨ溶液（媒体のｐＨは約１０）に
より可溶化させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、溶離剤として
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３０／７０／０．１を使用して、分取ＨＰＬＣ：ク
ロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分
で４回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する
。このようにして、所期の化合物を重量で７５ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ３．１６、１．８１（ｂｄ）：２Ｈ；２．８３：ＣＨ₃−Ｎ；３．１６、３．
４７（遮蔽）：２Ｈ；３．４０（遮蔽）：２Ｈ；３．５３（ｂｔ）：１Ｈ（ｅｑ
）；４．０９（ｂｓ）：１Ｈ（アキシャル）；６．３９（ｓ）：１Ｈ；７．０９
（ｓ）：１Ｈ；８．３０、８．０５ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ；５．９７、１１．３１、
１３．０３、９．４２：易動性４Ｈ

【０１０４】例８ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メ
チル−４−ピペリジニル］−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１０５】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 例７の工程ａ）で得た２００ｍｇのニトリル化合物（Ｍ＝４２０．４７）（０
．４７ミリモル）、４ｃｍ³の乾燥トルエン及び１８０ｍｇのトリメチル錫アジ
ド（Ｍ＝２０５．８１）（０．８７ミリモル、１．８５当量）を凝縮器付きの３
０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を４３時間還流させ、次
いで冷却し、生成した沈殿をろ過し、次いで洗浄し、終夜真空乾燥する。３００
ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：７
８／２０／０２を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィー
する。このようにして、所期の化合物を重量で１７４ｍｇの固体の形で単離した
。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ３．３８（遮蔽）：２Ｈ；４．０６（ｂｓ）：１Ｈ（エカトリアル）；３．６
０（ｂｄ）：１Ｈ（アキシャル）；３．３３（遮蔽）、１．８３（ｂｄ）：２Ｈ
；３．２７、３．３８（遮蔽）：２Ｈ；２．８１：Ｎ−ＣＨ₃；６．７０（ｓ）
：１Ｈ；６．６７（ｓ）：１Ｈ；３．９１（ｓ）：３Ｈ；３．９４（ｓ）：３Ｈ
；５．５３（ｂｓ）：１Ｈ（ＯＨ）；８．０６、８．２０ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ

【０１０６】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１２０ｍｇのジメトキシ体（０．２６ミリモル）、２．
４ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７００ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．８６ミリモル、１１当量
）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応
媒体を１３０℃に４０時間もたらす。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、イエナ
でろ過し、ＭｅＯＨで、次いでＤＭＦですすぐ。得られた固体生成物を水洗し、
真空乾燥する。２０９ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をほぼ４ｃｍ³のＨ
ＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：２５／７５／０．１により可溶化さ
せる。媒体を２Ｎ苛性ソーダ（０．４５ｃｍ³）の添加によりｐＨ１０に調節し
、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ
１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍＬ／分で５回注入
する。 適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにし
て、所期の化合物を重量で８８ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ３．４３（ｂｓ）：２Ｈ；４．１１（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．５７（ｂｄ
）：１Ｈ（ａｘ）；３．２０（遮蔽）、１．８４（ｂｄ）：２Ｈ；３．２１（遮
蔽）、３．４９（ｂｄ）：２Ｈ；２．８４：Ｎ−ＣＨ₃；７．０８（ｓ）：１Ｈ
；６．３８（ｓ）：１Ｈ；８．２９、８．３５ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ；５．９９（ｂ
ｓ）：１Ｈ（ＯＨ）；９．３６（ｂｓ）、１１．２５（ｂｓ）、１３．１１（ｓ
）：３Ｈ（易動性）

【０１０７】例９ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メ
チル−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１０８】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン

【０１０９】 １）縮合：１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−３−［３−（フェノキシ
）フェニル］−１，３−プロパンジオン １０ｃｍ³のフラスコに１９６ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（４ミリ
モル、４当量）、５ｃｍ³のＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び３０９ｍｇのアセトフロシ
ノピペリドール（１ミリモル）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で１時間撹
拌し、次いで６８５ｍｇの３−（フェノキシ）安息香酸メチル（Ｍ＝２２８．２
）（３ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し続
ける。媒体を３．５ｃｍ³の１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝６〜７となるまで処理し
、次いで１０ｃｍ³の塩化メチレンで抽出し、次いで水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、ろ過し、真空乾燥させる。このようにして、１．５ｇの粗生成物を得た。

【０１１０】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た４７４ｍｇの粗生成物（０．３２ミリモル）と０．５ｃｍ³
の３６％ＨＣｌ（６ミリモル、１８当量）を１０ｃｍ³のフラスコに入れる。次
いで、反応媒体を５０℃に２時間もたらし、周囲温度に戻し、５ｃｍ³の水で希
釈し、０．５５ｃｍ³の３２％ＮａＯＨを添加し、次いで１０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ：９／１で３回抽出し、水洗し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥
させる。１５０ｍｇの褐色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９５／
０５を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。この
ようにして、所期の化合物を重量で２２０ｍｇの黄色固体として得た。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６４６ｃｍ^-1；共役形＋芳香族：１６２０、１５９７、１５７８
、１４８９ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ２．３３（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．９５（ｓ）、３．９８（ｓ）：６Ｈ；６．
４４（ｓ）：１Ｈ；６．６２（ｓ）：１Ｈ；１．５７（ｍ）、３．１０（ｍ）：
２Ｈ；２．１０（ｍ）、２．９８（ｍ）：２Ｈ；２．０３（ｍ）、３．０２（ｍ
）：２Ｈ；３．４８（ｄｄｄ）；１Ｈ（ａｘ）；３．９３（ｂ）：１Ｈ（ｅｑ）
；７．０６：２Ｈ；７．１６：１Ｈ；７．３８：２Ｈ；７．１９（ｄｄｄ）：１
Ｈ；７．４５（ｄｄ）：１Ｈ；７．５０（ｔ）：１Ｈ；７．５６（ｄｄｄ）：１
Ｈ

【０１１１】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た２００ｍｇのジメトキシ体（０．４１ミリモル）及び３
ｃｍ³の４７％ＨＩ（１６０４ミリモル、４０当量）を、還流凝縮器を備えた３
０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入し、全体を１３０℃に１時間３０分もた
らす。次いで、反応を停止し、回転蒸発器で真空乾燥する。３４０ｍｇの非晶質
オレンジ色生成物を回収し、これを６ｃｍ³の以下の記載のＨＰＬＣ溶離剤に溶
解し、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、溶離剤としてのＣＨ₃Ｃ
Ｎ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：６５／３５／０．１を使用して分取ＨＰＬＣ：クロマシル
Ｃ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍＬ／分で４回注
入する。 適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにし
て、所期の化合物を重量で２５ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．７８（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．２３、３．３３：２Ｈ；４．０７：１Ｈ；
３．４９：１Ｈ；３．１４、１．８０：２Ｈ；３．１４、３．３７：２Ｈ；５．
９９：１Ｈ（ＯＨ）；６．９３；１Ｈ；６．３６：１Ｈ；１３．１１、１１．２
３：２Ｈ（易動性）；７．６８：１Ｈ；７．２６：１Ｈ；７．６９：１Ｈ；７．
９１：１Ｈ；７．１１：２Ｈ；７．４５：２Ｈ；７．２１：１Ｈ

【０１１２】例１０ ：５，７−ジヒドロキシ−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 例９の工程ｂ）において、第二の化合物を重量で１６ｍｇの黄色固体の形で単
離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．７４：Ｎ−ＣＨ₃；３．２９：２Ｈ；４．０７：１Ｈ；３．４０：１Ｈ；
１．６２、３．０５：２Ｈ；３．０６、３．３６：２Ｈ；６．９６：１Ｈ；６．
４５；１Ｈ；７．７１：１Ｈ；７．１８：１Ｈ；７．５７：１Ｈ；７．８４：１
Ｈ；７．０９：２Ｈ；７．４４：２Ｈ；７．１９：１Ｈ；１３．５８：１Ｈ（易
動性）；９．０８（ｂｓ）：２Ｈ易動性

【０１１３】例１１ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン

【０１１４】工程ａ） ：１−［４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（エトキ
シカルボニル）オキシ］−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−ヒドロキシフ
ェニル］エタノン １９ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂と１．１３ｇのアセトフロシノピペリドール（３．６５
ミリモル）を３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入し、次いで３４８μｌの
クロルぎ酸エチル（Ｃ₃Ｈ₅ＣｌＯ₂、Ｍ＝１０８．５２、ｄ＝１．１３９、３．
６５ミリモル、１．０当量）を−７８℃で滴下導入する。反応媒体を周囲温度に
ゆっくりと戻し、この温度で４８時間放置する。反応媒体を１００ｍｌのＣＨ₂
Ｃｌ₂で希釈し、次いで１０％のＮａＨＣＯ₃を含むＨ₂Ｏで２回、ＮａＣｌ飽和
Ｈ₂Ｏで１回洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、抽出し、蒸発させた後、１．２３ｇ
の所期の化合物を得た。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．１９（ｔ、Ｊ＝７）：３Ｈ；４．０２（ｑｄ）：２Ｈ；１．５４（ｍ）、
３．１０（ｍ）：２Ｈ；２．０８（ｍ）、３．０１（ｍ）：２Ｈ；２．３１（ｂ
ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．０９（ｍ）、２．３２（遮蔽）：２Ｈ；４．９０（ｂ）
：１Ｈ（ｅｑ）；３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝２，５−４，０−１３．０）：１Ｈ（
ａｘ）；２．６１（ｓ）：３Ｈ；３．８４（ｓ）、３．８９（ｓ）：６Ｈ；５．
９０（ｓ）：１Ｈ；１４．３４（ｓ）：１Ｈ（ＯＨ） ＩＲスペクトル：キレート形のＯＨ −Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ＋芳香族：１６１２、１５９８（ｍａｘ）
、１５８２（ｓｈ）、１５０３ｃｍ^-1（ｆ）

【０１１５】工程ｂ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（エトキシカル
ボニル）オキシ］−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−ニトロフェニ
ル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の工程ａ）で得た１．０９ｇの化合物（２．８７ミリモル）と１５ｃｍ³
の無水ＴＨＦを６０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入し、次いで４６２ｍｇ
のｔＢｕＯＫ（Ｍ＝１１２）（４．１２ミリモル、１．４当量）を０℃で素早く
導入する。 この温度で１時間後に、６９２ｍｇの塩化３−ニトロベンゾイル（Ｍ＝１８５
．５７）（３．７３ミリモル、１．３当量）を導入する。媒体を周囲温度に戻し
、１２時間撹拌する。次いで、３９８ｍｇのｔＢｕＯＫ（Ｍ＝１１２）（３．４
５ミリモル、１．２当量）を周囲温度で導入する。反応媒体を６５℃にもたらし
、４時間放置する。次いで、１５ｍｌのＡｃＯＨ及び１．５ｍｌの濃ＨＣｌを導
入し、反応媒体を６５℃に４時間もたらし、周囲温度に戻し、溶媒を真空下に蒸
発させる。残留物を２００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１に溶解し、Ｎ
ａＨＣＯ₃飽和溶液、ＮａＣｌ飽和Ｈ₂Ｏにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、真空乾燥する。３．７ｇの褐色固体を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９
０／１０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。
所期の化合物を重量で２０５ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ３．２５、２．４９：２Ｈ；２．３９（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．１２、３．１
８：２Ｈ；２．７３、３．２２：２Ｈ；３．６３（ｔｄ）：１Ｈ（ａｘ）；３．
９６（ｓ）、４．０１（ｓ）：６Ｈ；１．０６：３Ｈ；３．９４：２Ｈ；５．０
（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．４４（ｓ）：１Ｈ；６．７２（ｓ）：１Ｈ；８．
７８（ｓ）：１Ｈ；８．３８（ｄｄ）：１Ｈ；８．４０、８．３０：１Ｈ；７．
７８（ｔ）：１Ｈ

【０１１６】工程ｃ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン 上記の工程ｂ）で得た２００ｍｇの化合物（０．３４ミリモル）、２．４ｍｌ
のエタノール及び０．４ｍｌのＮａＯＨ（２Ｎ）（０．８ミリモル、２．３５当
量）を１０ｃｍ³のフラスコにＮ２雰囲気下に導入する。媒体を周囲温度で２時
間撹拌し、４．８ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、エタノールを終夜にわたり蒸発させる
。沈殿をフリットガラスでろ過し、水洗し（３×２ｍｌ）、次いでエーテルで洗
浄する（５ｍｌ）。真空乾燥した後、所期の化合物を重量で１３２ｍｇの黄色固
体の形で得た。

【０１１７】工程ｄ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−オン 上記の工程ｃ）で得た１００ｍｇのジメトキシ体（０．２３ミリモル）、２．
３ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び製造２）で示すように得た６２４ｍｇのＲｅｉｌｌｅ
ｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．５ミリモル、１１当量）を、還
流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１
３０℃に２４時間もたらす。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＭｅＯＨ（５ｍ
ｌ）で希釈し、イエナでろ過し、ＭｅＯＨでＤＭＦですすぐ（２×５ｍｌ）。メ
タノールを真空下に蒸発させ、残留物を２．０ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＣＦ₃Ｃ
ＯＯＮａ（５０／５０、０．５Ｍ）溶液で溶解し、この混合物の媒体のｐＨをＮ
ａＯＨ（１Ｎ）により８〜９に調節し、次いでイエナでろ過し、水洗する（３×
３ｍｌ）。真空乾燥した後、所期の化合物を重量で８０ｍｇの黄色固体の形で単
離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．５２、２．８１：２Ｈ；２．８４、３．３０：２Ｈ；２．９６、３．２４
：２Ｈ；２．６２（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．４３：１Ｈ；４．０８（ｂｓ）：１
Ｈ；５．７８（ｓ）：１Ｈ；６．９７（ｓ）：１Ｈ；７．８６（ｔ）：１Ｈ；８
．４０、８．４６：２Ｈ；８．７２：１Ｈ；１２．７６：１Ｈ（ＯＨ）

【０１１８】例１２ ：５，７−ジヒドロキシ−２−［４−フルオル−３−（トリフルオルメチ
ル）フェニル］−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピ
ペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１１９】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−２−［４−フルオル−３−（トリフルオルメチ
ル）フェニル］−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピ
ペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン ６０ｃｍ³のフラスコに１９６ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（１．０
８ミリモル、１．２当量）と９．０ｃｍ³の無水ＴＨＦをＮ₂雰囲気下に導入し、
次いで例１１の工程ａ）で得た３４４ｍｇの化合物（０．９０ミリモル）を−７
８℃で導入する。この温度で１時間後に、２２５μｌの塩化４−フルオル−３−
（トリフルオルメチル）ベンゾイル（Ｍ＝２２６．５６、ｄ＝１．４９３）（１
．５０ミリモル、１．７当量）を導入する。媒体を周囲温度に戻し、１２時間撹
拌する。次いで、１２９ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（２．６９ミリモ
ル、３．０当量）を０℃で導入する。媒体を周囲温度で７２時間撹拌し続ける。
次いで、９ｃｍ³のＡｃＯＨと１ｃｍ³の濃ＨＣｌを導入する。反応媒体を６０℃
に３時間もたらし、周囲温度に戻し、溶媒を真空下に蒸発させる。残留物を１０
０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、Ｎａ
Ｃｌ飽和Ｈ₂Ｏにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。７０３ｍ
ｇの油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用してシリカ
０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。このようにして、所期の化
合物を重量で１４８ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ２．６０（ｍ）、３．４６（ｍ）：２Ｈ；４．１７（ｂｓ）：１Ｈ；３．５２
（ｍ）：１Ｈ；１．６７（ｂｄ）、３．３１（ｍ）：２Ｈ；３．２９（ｍ）、２
．４１（ｍ）：２Ｈ；３．４８（ｂｓ）：６Ｈ；６．４２（ｂｓ）、６．５２（
ｓ）：２Ｈ；７．３７（ｔ）：１Ｈ；８．１６（ｂｓ）：１Ｈ；７．９４（ｂｓ
）：１Ｈ

【０１２０】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−２−［４−フルオル−３−（トリフルオルメ
チル）フェニル］−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−
ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１３９ｍｇのジメトキシ体（０．２９ミリモル）、２．
９ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７２５ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．９ミリモル、１０当量）
を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒
体を１３０℃に４２時間もたらす。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃Ｃ
Ｎ（１０ｍｌ）で希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ（２×１０ｍｌ
）、次いで２．２３ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（５．８ミリモル
、２０当量）を添加する。周囲温度で１時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、Ｃ
Ｈ₃ＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで撹拌しながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／
ＴＦＡ：９５／０５で遊離化させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５
／０５ですすぎ（２×１０ｍｌ）、次いで真空乾燥させる。１４４ｍｇの非晶質
オレンジ色生成物を回収した。これを３ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ ₂ Ｏ／ＴＦＡ：３５／６５／０．１により溶解させ、次いで微孔質フィルター０
．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２
２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍＬ／分で２回注入する。 適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにし
て、所期の化合物を重量で７６．２ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８３、３．０９：２Ｈ；２．８０（ｓ）：Ｎ−Ｍｅ；３．１３、３．４１
：２Ｈ；３．３４：２Ｈ；３．５３（ｂｄ）、４．１１（ｂｓ）：１Ｈ（ａｘ）
、１Ｈ（ｅｑ）；６．３２：１Ｈ；７．１３：１Ｈ；７．４７（ｔ）：１Ｈ；８
．３９（ｄｄ）：１Ｈ；８．４３（ｄ）：１Ｈ

【０１２１】例１３ ：２−（２−クロル−３−ピリジニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１２２】工程ａ） ：２−クロル−３−ピリジンカルボン酸（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（
２−クロル−３−ピリジニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−８−イル］−１−メチル−３−ピペリジニル ６０ｃｍ³のフラスコに５８６ｍｇのアセトフロシノピペリドール（ＤＩ）
（１．８９ミリモル）と１９．０ｃｍ³の無水ＴＨＦをＮ₂雰囲気下に導入する。
次いで、４００ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（８．３ミリモル、４．４
当量）を０℃で導入する。この温度で１時間後に、１．７０ｇの塩化２−クロル
−３−ピリジンカルボニル（Ｍ＝１７６．５６）（５．６７ミリモル、３当量）
を導入する。反応媒体を０℃で１時間、周囲温度で４時間、６５℃で１２時間放
置する。媒体を周囲温度に戻し、次いで、１１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝
２４）（２．２７ミリモル、１．２当量）を導入する。媒体を周囲温度で１時間
、６５℃で４時間撹拌する。次いで、１９ｍｌのＡｃＯＨと１．９ｍｌの濃ＨＣ
ｌを導入し、反応媒体を８０℃に３時間もたらし、周囲温度に戻し、溶媒を真空
下に蒸発させる。残留物を１５０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１に溶解
し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）、ＮａＣｌ飽和Ｈ₂Ｏにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で
乾燥し、真空乾燥する。２．５ｇの粗生成物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ₃・ＨＯ：９０／１０／０１を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍ
でクロマトグラフィーする。このようにして、所期の化合物を重量で３１５ｍｇ
の黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ３．２３（ｂｄ）、２．３７（ｂｄ）：２Ｈ；３．０７（ｂｔ）、１．７９（
ｂｄ）：２Ｈ；３．０５、２．０９（ｂｔ）：２Ｈ；２．３０（ｓ）：ＣＨ₃−
Ｎ；３．６２（ｔｄ）：１Ｈ（ａｘ）；５．３９（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．
９９（ｓ）、３．８５（ｓ）６Ｈ；６．４０（ｓ）：１Ｈ；６．５０（ｓ）：１
Ｈ；７．２３（ｄｄ）：１Ｈ；７．９７（ｄｄ）：１Ｈ；８．４５（ｄｄ）：１
Ｈ；７．３９（ｄｄ）：１Ｈ；７．８５（ｄｄ）：１Ｈ；８．５３（ｄｄ）：１
Ｈ

【０１２３】工程ｂ） ：２−（２−クロル−３−ピリジニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン 上記の工程ａ）で得た３００ｍｇの化合物（０．５３ミリモル）、１．０６ｍ
ｌのエタノール及び０．５３ｍｌのＮａＯＨ（２Ｎ）（１．０６ミリモル、２当
量）を１０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。媒体を周囲温度で４時間
撹拌し、２０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１で２
回抽出する（２×２５ｍｌ）。有機相を一緒にし、ＮａＣｌ飽和水により洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。所期の化合物を重量で１６６
ｍｇの黄色固体の形で得た。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） ２．９９、１．５７（ｄｄ）：２Ｈ；２．０６（ｂｔ）、３．０：２Ｈ；２．
２３（ｂｄ）、３．０：２Ｈ；２．２３（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．９８（ｓ）、
４．０１（ｓ）：６Ｈ；３．５０（ｄｄｄ）：１Ｈ（ａｘ）；３．９２（ｂｓ）
：１Ｈ（９）ｅｑ；３．２６：１Ｈ（ＯＨ）；６．４８：１Ｈ；８．５７（ｄｄ
）：１Ｈ；７．４４（ｄｄ）：１Ｈ；７．９２（ｄｄ）：１Ｈ ＭＳスペクトル：ＭＨ＋＝４３１＋；４１３＋ ＩＲスペクトル ＯＨ：３５３２ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｏ：１６５３ｃｍ^-1；共役系＋芳香族：１６３
１、１５９８、１５７４、１５６１、１４９４ｃｍ^-1

【０１２４】工程ｃ） ：２−（２−クロル−３−ピリジニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ｂ）で得た１４４ｍｇのジメトキシ体（０．３３ミリモル）、３．
３ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７２５ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．９ミリモル、１０当量）
を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒
体を１３０℃に４２時間もたらし、次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃Ｃ
Ｎ（１０ｍｌ）で希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ（２×１０ｍｌ
）、次いで２．６ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（６．７ミリモル、
２０当量）を添加する。周囲温度で１時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ ₃ ＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで撹拌しながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／Ｔ
ＦＡ：９５／０５で遊離化させる。イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５
／０５ですすぎ（２×１０ｍｌ）、次いで真空乾燥させ、１５６ｍｇの非晶質オ
レンジ色生成物を得た。これを６ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／
ＴＦＡ：２５／７５／０．１により可溶化させ、次いで微孔質フィルター０．４
５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍ
ｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍＬ／分で３回注入する。適切な画分を一緒にし、真
空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で３
０ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８２、２．９５：２Ｈ；２．７３（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．０７、３．
３６：２Ｈ；３．２９：２Ｈ；３．４５（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）；４．０７（ｂ
ｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．０１：１Ｈ（ＯＨ）；６．３９（ｓ）：１Ｈ；６．７
１（ｓ）：１Ｈ；７．６８（ｄｄ）：１Ｈ；８．２８（ｄｄ）：１Ｈ；８．６５
（ｄｄ）：１Ｈ；９．３０、１１．３４（ｓ）、１２．３２（ｓ）３Ｈ（易動性
）

【０１２５】例１４ ：４−［８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−メチル−４−
ピペリジニル］−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２
−イル］−２，５−ジクロル安息香酸のトリフルオル酢酸塩

【０１２６】工程ａ） ：２，５−ジクロル−４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ
）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イル］安息香酸メチル

【０１２７】 １）縮合：２，５−ジクロル−４−［３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキ
シ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］
フェニル］−１，３−ジオキソプロピル］安息香酸メチル ５５０ｍｇのｔＢｕＯＫ（Ｍ＝１１２．２２）（４．５ミリモル、３当量）と
７ｃｍ³のＤＭＦ／ＮＫ２０を３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。
０℃に冷却した後、４６０ｍｇのアセトフロシノピペリドール（１．５ミリモル
）を添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０７９ｍｇの２，５−ジクロル
−１，４−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（Ｍ＝２６３．０８）（４．５ミリモ
ル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１７時間攪拌し続け、水に注ぐ
ことにより処理し、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを７に調節し、次いで２０ｃｍ ³ のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０混合物により３回抽出し、水洗し、真空
乾燥する。このようにして、１．３４ｇの粗生成物を得た。

【０１２８】 ２）環化：２，５−ジクロル−４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ
）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イル］安息香酸メチル 上記の１）で得た１．３ｇの粗生成物、６．５ｃｍ³のＤＭＦ及び０．６２５
ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（７．５ミリモル、５当量）フラスコに攪拌しながら入れ
る。次いで、反応媒体を５０℃に２時間もたらし、周囲温度に戻し、水中に注ぎ
入れ、０．６５ｃｍ³のＮａＯＨ（１Ｎ）を添加し、次いで２０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１により３回抽出し、水洗し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真
空乾燥する。１．３ｇの褐色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０
／１０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所
期の化合物を重量で２１０ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．５６、２．９９：２Ｈ；３．９９（ｓ）：３Ｈ；２．３５（ｓ）：Ｎ−Ｃ
Ｈ₃；３．９７（ｓ）、３．９９（ｓ）：６Ｈ；２．０３、２．９７：２Ｈ；２
．２０、３．００：２Ｈ；３．９１：１Ｈ（ｅｑ）；３．４５（ｄｄｄ）：１Ｈ
（ａｘ）；３．１９：１Ｈ（ＯＨ）；６．４５（ｓ）：１Ｈ；６．５４（ｓ）：
１Ｈ；７．３０（ｓ）：１Ｈ；７．８７（ｓ）：１Ｈ

【０１２９】工程ｂ） ：４−［８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−メチル−４
−ピペリジニル］−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル］−２，５−ジクロル安息香酸のトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１３０ｍｇのジメトキシ体（０．２５ミリモル）、２．
５ｃｍ³の無水ジメチルアセトアミド及び上記の製造１）に示したように得た５
１７ｍｇのピリジン−ＨＩ（Ｍ＝２０７．１）（２．５ミリモル、１０当量）を
、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体
を１３０℃に２０時間もたらし、次いで周囲温度に戻し、２．５ｃｍ³のＣＨ₃Ｃ
Ｎを添加し、次いで１．９ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（５ミリモ
ル、２０当量）を添加する。周囲温度で２時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、
ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しながら１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５
／０５で遊離化させ、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５
ですすぎ、次いで真空下に乾燥させる。１８０ｍｇの非晶質オレンジ色生成物を
回収した。これを７ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：２７
／７３／０．１で溶解させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、分
取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍ
に１５ｍｌ／分で４回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次い
で凍結乾燥する。所期の化合物を重量で３２ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２（ｂｄ）、３．０７（ｍ）：２Ｈ；３．１６（ｍ）、３．４７（ｍ）：２Ｈ
；３．５０（ｍ）：２Ｈ；２．７４（ｄ）：ＣＨ₃−Ｎ⁺Ｈ；５．１１（ｂｓ）、
１．７８（ｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；１．７８（ｓ）３Ｈ；３．５９（遮蔽）：１Ｈ
（ａｘ）；６．３７（ｓ）：１Ｈ；６．６８（ｓ）：１Ｈ；８．０７（ｓ）、８
．０３（ｓ）：２Ｈ；９．３２（ｂｓ）：Ｎ⁺Ｈ；１１．３９（ｓ）、１２．８
９（ｓ）、１４．０（ｂｓ）：３Ｈ（易動性）

【０１３０】例１５ ：２，５−ジクロル−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ
）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イル］安息香酸メチルの塩酸塩 ２０ｍｇの例１４の化合物（０．０３２ミリモル）、０．５ｃｍ³の無水Ｍｅ
ＯＨ及び０．０１ｃｍ³の塩化トリメチルシリル（Ｍ＝１０８．６４、ｄ＝０．
８５６）（２．５当量、０．０８ミリモル）を３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気
下に導入する。反応媒体を周囲温度に２４時間放置し、更に０．０５ｃｍ³の塩
化トリメチルシリルを添加する。反応媒体を５０℃に２０時間もたらし、回転蒸
発器で真空下に乾固させ、生成物を１２０ｃｍ³の水で溶解し、凍結乾燥する。
所期の化合物を重量で９．７ｍｇの黄色固体の形で得た。

【０１３１】例１６ ：５，７−ジヒドロキシ−２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１３２】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン

【０１３３】 １）縮合：１−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−３−［２−ヒドロキシ−
４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４
−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³のフラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６．５
ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシノピ
ペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇのジ
ベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）をＮ₂雰囲気下に導入する。
周囲温度で５分間撹拌し、次いで６８５μｌの２，５−ジメチル−３−フランカ
ルボン酸メチル（Ｍ＝１５４．１７、ｄ＝１．０９２）（４．８ミリモル、３当
量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで４時間３０分還
流させる。

【０１３４】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、２時間還流させる。周囲温度に戻した後、反応媒体を１００
ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで１００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、真空乾燥する。２．１３ｇの褐色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ：８０／２０、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用してシリカ０
．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期の化合物を重量で８９ｍ
ｇの褐色樹脂状物の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．４６（ｄ）、３．０５（ｍ）：２Ｈ；１．９８（ｔ）、２．９０（ｍ）：
２Ｈ；２．１７（ｄ）、２．８０（ｍ）：２Ｈ；２．２２（ｓ）、２．２８（ｓ
）６Ｈ；２．５２（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．３２（遮蔽）：１Ｈ；３．７３（ｂ
ｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．８７（ｓ）、３．９１（ｓ）：６Ｈ；６．１４（ｓ）
：１Ｈ；６．４９（ｓ）：１Ｈ；６．６１（ｓ）：１Ｈ

【０１３５】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た８９ｍｇのジメトキシ体（０．２２ミリモル）、２．５
ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た５３８ｍｇのＲｅｉｌ
ｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．１５ミリモル、１０当量）
を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒
体を１３０℃に２０時間３０分、次いで１５０℃に３時間もたらし、次いで周囲
温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）で希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮです
すぎ、次いで１．７ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．４ミリモル
、２０当量）を添加する。周囲温度で２時間３０分撹拌し、次いでイエナでろ過
し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：
９５／０５で遊離化させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５で
すすぎ、次いで真空乾燥させる。１３５ｍｇの褐色油状物を回収した。これを３
ｃｍ³の水と数滴のＣＨ₃ＣＮで溶解し、次いで２ｇのＣ１８カートリッジに付着
させる。カートリッジを１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ：５／９５、２０ｃｍ³の
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ：２０／８０、４０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ：５０／５０及
び２０ｃｍ³の純ＣＨ₃ＣＮにより順次に溶出させる。適切な画分を一緒にし、真
空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で４
９ｍｇの淡黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８０（ｄ）、３．１１（遮蔽）：２Ｈ；３．１１、３．４７（遮蔽）：２
Ｈ；２．３２（ｓ）、２．５９（ｓ）：６Ｈ；２．８１（ｓ：Ｎ−ＣＨ₃）；３
．２７（ｄ）、３．４１（遮蔽）：２Ｈ；３．５２（遮蔽）：１Ｈ（ｅｑ）；４
．１５（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．３１（ｓ）：１Ｈ；６．４２（ｓ）：１Ｈ
；６．６２（ｓ）：１Ｈ；９．３０（ｂｓ）、１１．１７（ｂｓ）、１３．２２
（ｓ）：３Ｈ（易動性）

【０１３６】例１７ ：２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１３７】工程ａ） ：２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５，７−ジメトキシ−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン

【０１３８】 １）縮合：１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−［２−ヒドロキシ−
４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４
−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³の乾燥試験管に３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６．
５ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシノ
ピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇの
ジベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２モ
ル％）をＡｒ雰囲気下に導入する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで１．００ｇ
の４−（ジエチルアミノ）安息香酸メチル（Ｍ＝２０７．２７）（４．８ミリモ
ル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１９時間撹拌し続け、次いで２
２時間３０分還流させ、次いで周囲温度に戻す。

【０１３９】 ２）環化：２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５，７−ジメトキシ−８
−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、全体を６０℃に２時間もたらす。周囲温度に戻した後、反応
媒体を１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで２００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。１．２８ｇの褐色油状物を得た。これをＣＨ ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロ
マトグラフィーする。所期の化合物を重量で１５２ｍｇの非晶質黄色生成物の形
で単離した。分析 ＩＲスペクトル： −ＯＨ複合：３５２０ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｏ：１６５５ｃｍ^-1；共役形＋芳香族：
１６２１、１５９６、１５６８、１４９４ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．２３（ｔ）：６Ｈ；３．４５（ｑ）：４Ｈ；１．６１（ｂｄ）、３．１２
（遮蔽）：２Ｈ；２．１６（ｂｔ）、３．０９（遮蔽）：２Ｈ；２．３３（ｂｄ
）、３．１５（遮蔽）：２Ｈ；３．６４（ｄｄｄ）：１Ｈ（アキシャル）；２．
４１（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．９６（ｓ）、３．９９（ｓ）６Ｈ；２．８１（ｓ
）：Ｎ−ＣＨ₃；４．０４（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．４３（ｓ）：１Ｈ；６
．５３（ｓ）：１Ｈ；６．７３、７．６６ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ

【０１４０】工程ｂ） ：２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１４０ｍｇのジメトキシ体（０．３０ミリモル）、３ｃ
ｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７５０ｍｇのＲｅｉｌｌ
ｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（３．０ミリモル、１０当量）を、
還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を
１３０℃に３７時間、次いで１５０℃に８時間もたらし、次いで周囲温度に戻し
、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次いで２．３ｇの
ＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（６ミリモル、２０当量）を添加する。周
囲温度で１時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹
拌しながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５で遊離化させ、イエナで
ろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空乾燥させる。３
．０４ｍｇの非晶質オレンジ色生成物を回収した。これを４ｃｍ³のＨＰＬＣ溶
離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３０／７０／０．１で溶解させ、次いで微孔
質フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μ
ｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で４回注入する。適切な
画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。所期の化合物を重量で
１０９ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．１５（ｔ）：６Ｈ；３．４５（遮蔽）：４Ｈ；１．８１（ｄ）、３．２１
（遮蔽）：２Ｈ；３．２１、３．４３（遮蔽）：２Ｈ；３．４２（ｓ）：２Ｈ；
３．５２（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）；４．１０（ｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；２．８０（
ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；６．２９（ｓ）：１Ｈ；６．６９（ｓ）：１Ｈ；６．８０、
７．９１ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ；６．０２（ｂｓ）、９．４１（ｂｓ）、１０．４８
（ｂｓ）、１３．４７（ｂｓ）：４Ｈ（易動性）

【０１４１】例１８ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（トリフルオルメトキシ）フェニル］
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１４２】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（トリフルオルメトキシ）フェニル］
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【０１４３】 １）縮合：１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−３−［３−（
トリフルオルメトキシ）フェニル］−１，３−プロパンジオン ５０ｃｍ³の乾燥フラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６
．５ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシ
ノピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇ
のジベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２
モル％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で３０分間撹拌し、次いで１．１
ｇの３−（トリフルオルメトキシ）安息香酸メチル（Ｍ＝２２０．１５）（５．
０ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し続ける
。

【０１４４】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（トリフルオルメトキシ）フェニル］
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加する。次いで、反応媒体を５５℃に２時間もたらし、周囲温度に
戻し、反応媒体を１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで２００ｃｍ³ のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し
、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。１．３３ｇのオレンジ色油状物を得
た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：９０／１０／１を使用してシリ
カ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期の化合物を重量で３
８４ｍｇのクリーム色固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６４５ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６２２、１５９６、１５６
８ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．４６（ｂｄ）、３．０７（ｍ）：２Ｈ；１．９３（ｂｔ）、２．８８（遮
蔽）：２Ｈ；２．１６（遮蔽）、２．９０（遮蔽）：２Ｈ；２．２０（ｓ）：Ｃ
Ｈ₃−Ｎ；３．３３（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）；３．７７（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）
；３．８９（ｓ）、３．９３（ｓ）：６Ｈ；４．３２（ｂｄ）：１Ｈ（ＯＨ）；
６．６５（ｓ）：１Ｈ；６．８２（ｓ）：１Ｈ；７．５９（ｂｄ）：１Ｈ；８．
１５（ｂｄ）：１Ｈ；７．７１（ｔ）：１Ｈ；８．１３（ｂｓ）：１Ｈ

【０１４５】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−［３−（トリフルオルメトキシ）フェニル
］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１０６ｍｇのジメトキシ体（０．２２ミリモル）、２．
５ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た５３８ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．１５ミリモル、１０当量
）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応
媒体を１３０℃に１８時間、次いで１５０℃に７時間もたらし、次いで周囲温度
に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次いで１．
７ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．４ミリモル、２０当量）を添
加する。周囲温度で２時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し
、次いで撹拌しながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５で遊離化させ
、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空乾燥
させる。１５２ｍｇの黄色樹脂状物を回収した。これを２ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離
剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：４０／６０／０．１で溶解させ、次いで微孔質
フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ
−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で２回注入する。適切な画
分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。所期の化合物を重量で８
８ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８７（ｂｄ）、３．１５（ｍ）：２Ｈ；２．７９（ｂｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；
３．１９（ｍ）、３．４５（ｍ）：２Ｈ；３．３８（ｍ）：２Ｈ；３．５５（遮
蔽）：１Ｈ（ａｘ）；４．１１（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．３７（ｓ）：１Ｈ
；７．０５（ｓ）：１Ｈ；５．９９（ｂｓ）：１Ｈ（ＯＨ）；７．６７（ｂｄ）
：１Ｈ；７．７７（ｂｔ）：１Ｈ；８．０５（ｂｓ）：１Ｈ；８．１７（ｂｄ）
：１Ｈ；９．４３（ｂｓ）、１１．２６（ｂｓ）、１３．０８（ｓ）：３Ｈ（易
動性）

【０１４６】例１９ ：２−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］−５，７−ジヒ
ドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジ
ニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１４７】工程ａ） ：２−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］−５，７−ジ
メトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジ
ニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【０１４８】 １）縮合：１−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］−３−［２−
ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ５０ｃｍ³の乾燥フラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６
．５ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシ
ノピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇ
のジベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２
モル％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で３０分間撹拌し、次いで１．３
ｇの３，５−ビス（トリフルオルメチル）安息香酸メチル（Ｍ＝２７２．１５）
（４．８ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し
続ける。

【０１４９】 ２）環化：２−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］−５，７−ジ
メトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジ
ニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、次いで反応媒体を５５℃に２時間もたらし、周囲温度に戻し
、反応媒体を１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで２００ｃｍ³のＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無
水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。９８５ｍｇのオレンジ色固体を得た。こ
れを１５ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で還流下にペースト状にし、次いで周
囲温度に戻し、ろ過し、次いで真空乾燥する。所期の化合物を重量で５０３ｍｇ
の黄色固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６６０ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６３２、１６２２、１５７
３、１５６５ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．４９（ｂｄ）、３．０５（ｍ）：２Ｈ；１．９３（ｂｔ）、２．８９（ｂ
ｓ）：２Ｈ；２．１６（遮蔽）、２．８８（ｂｓ）：２Ｈ；２．２０（ｓ）：Ｃ
Ｈ₃−Ｎ；３．３５（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）；３．７８（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）
；３．９０（ｓ）、３．９３（ｓ）：６Ｈ；４．２９（ｂｄ）：１Ｈ（ＯＨ）；
６．６６（ｓ）：１Ｈ；７．１５（ｓ）：１Ｈ；８．３１（ｂｓ）、８．７６（
ｂｓ）：３Ｈ

【０１５０】工程ｂ） ：２−［３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル］−５，７−ジ
ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリ
ジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１１７ｍｇのジメトキシ体（０．２２ミリモル）、２．
５ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た５３８ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．１５ミリモル、１０当量
）を、還流凝縮器を備えた２０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応
媒体を１５０℃に６時間、次いで１３０℃に１９時間もたらし、次いで周囲温度
に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次いで１．
７ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．４ミリモル、２０当量）を添
加する。周囲温度で２時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し
、次いで撹拌しながら２０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５で遊離化させ
、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空乾燥
させる。１５８ｍｇの黄色樹脂状物を回収した。これを２ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離
剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：４５／５５／０．１で溶解させ、次いで微孔質
フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ
−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で２回注入する。適切な画
分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。所期の化合物を重量で４
１ｍｇの淡黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．０５（ｂｄ）、３．１５（ｍ）：２Ｈ；２．７６（ｂｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；
３．１４（ｍ）、３．４０（遮蔽）：２Ｈ；３．２１（ｍ）、３．４０（遮蔽）
：２Ｈ；３．５９（ｂｄ）：１Ｈ（ａｘ）；４．１８（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；
６．３８（ｓ）：１Ｈ；７．３０（ｓ）：１Ｈ；８．４３（ｓ）：１Ｈ；８．６
２（ｓ）：１Ｈ；５．９６（ｂｓ）、９．４６（ｂｓ）、１１．２５（ｂｓ）、
１２．９３（ｂｓ）：４Ｈ（易動性）

【０１５１】例２０ ：２−（２，６−ジクロル−４−ピリジニル）−５，７−ジヒドロキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１５２】工程ａ） ：２−（２，６−ジクロル−４−ピリジニル）−５，７−ジメトキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【０１５３】 １）縮合：１−（２，６−ジクロル−４−ピリジニル）−３−［２−ヒドロキシ
−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−
４−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³の乾燥フラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６
．５ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシ
ノピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇ
のジベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２
モル％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で３０分間撹拌し、次いで１．０
０ｇの２，６−ジクロル−４−ピリジンカルボン酸メチル（Ｍ＝３６０．４１）
（４．８ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し
続ける。

【０１５４】 ２）環化：２−（２，６−ジクロル−４−ピリジニル）−５，７−ジメトキシ−
８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、次いで反応媒体を５０℃に２時間もたらし、周囲温度に戻し
、反応媒体を１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで２００ｃｍ³のＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無
水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。８２０ｍｇの黄色固体を得た。これをＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：９０／１０／１を使用してシリカ０．０４〜
０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期の化合物を重量で３８４ｍｇの淡
黄色固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６５８ｃｍ^-1；共役系＋芳香族：１６３２、１５９５、１５８５
、１５６８、１５２８ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．５３（ｂｄ）、３．０６（遮蔽）：２Ｈ；２．０９（ｂｔ）、２．９７（
遮蔽）：２Ｈ；２．３１（遮蔽）、２．９７（遮蔽）：２Ｈ；３．８３（遮蔽）
：１Ｈ（ｅｑ）；３．３７（ｂｄ）：１Ｈ；２．２９（ｂｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３
．９０（ｓ）、３．９３（ｓ）：６Ｈ；６．６６（ｓ）：１Ｈ；６．９８（ｓ）
：１Ｈ；８．１６（ｓ）：２Ｈ

【０１５５】工程ｂ） ：２−（２，６−ジクロル−４−ピリジニル）−５，７−ジヒドロキシ
−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１５０ｍｇのジメトキシ体（０．３２ミリモル）、３．
５ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た８０６ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（３．２２ミリモル、１０当量
）を、還流凝縮器を備えた５０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応
媒体を１３０℃に３３時間、次いで１５０℃に１２時間３０分もたらし、次いで
周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次
いで２．５ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（６．５ミリモル、２０当
量）を添加する。周囲温度で１時間３０分撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ ₃ ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しながら４０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０
５で遊離化させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ、
次いで真空乾燥させる。２１１ｍｇの黄色樹脂状物を回収した。これを５ｃｍ³
のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３３／６７／０．１で溶解させ
、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ
１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で５回注入
する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。所期の化
合物を重量で３９ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．９１（ｂｄ）、３．１１（ｍ）：２Ｈ；３．２０（ｍ）、３．４４（遮蔽
）：２Ｈ；３．３１（ｍ）、３．３９（遮蔽）：２Ｈ；２．７９（ｂｓ）：ＣＨ ₃ −Ｎ；３．５６（ｂｄ）：１Ｈ（ａｘ）；４．１５（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；
６．３８（ｓ）：１Ｈ；７．２５（ｓ）：１Ｈ；８．１１（ｂｓ）：２Ｈ；９．
３７（ｂｓ）、１１．３９（ｂｓ）、１２．８２（ｂｓ）、６．０４（ｂｓ）：
４Ｈ（易動性）

【０１５６】例２１ ：２−［５−ブロム−２−フラニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−［（
３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１５７】工程ａ） ：２−［５−ブロム−２−フラニル］−５，７−ジメトキシ−８−［（
３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン

【０１５８】 １）縮合：１−［５−ブロム−２−フラニル］−３−［２−ヒドロキシ−４，６
−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペ
リジニル］フェニル］−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³の乾燥フラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６
．５ミリモル、４当量）、１０ｃｍ³の無水ＴＨＦ、５００ｍｇのアセトフロシ
ノピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）、２滴のＥｔＯＨ及び１２ｍｇ
のジベンゾ−１８−クラウン−６（Ｍ＝３６０．４１）（０．０３ミリモル、２
モル％）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で１０分間撹拌し、次いで９９４
ｍｇの５−ブロム−２−フランカルボン酸メチル（Ｍ＝２０１．０５）（４．８
５ミリモル、３当量）を導入する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し続ける
。

【０１５９】 ２）環化：２−［５−ブロム−２−フラニル］−５，７−ジメトキシ−８−［（
３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１１６ミリモル、７
２当量）を添加し、次いで反応媒体を５０℃に１時間３０分もたらし、周囲温度
に戻し、反応媒体を１００ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで１００ｃ
ｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗
浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。１．４８ｇの褐色油状物を得た
。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用してシリカ０．０４〜０．０
６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期の化合物を重量で３２１ｍｇの非晶質黄
色固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６５５ｃｍ^-1；共役系＋芳香族：１６２１、１５９６、１５６８
、１４９４ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．５３（ｂｄ）、３．１０（ｂｄ）：２Ｈ；２．３７（遮蔽）、２．９７（
ｂｄ）：２Ｈ；２．１５（ｂｔ）、３．０１（ｂｄ）：２Ｈ；２．３０（ｓ）：
ＣＨ₃−Ｎ；３．３０（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）；３．７６（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ
）；３．８８（ｓ）、３．９１（ｓ）：６Ｈ；４．３６（ｂｄ）：１Ｈ（ＯＨ）
；６．３３（ｓ）：１Ｈ（ＯＨ）；６．３３（ｓ）：１Ｈ；６．６３（ｓ）：１
Ｈ；６．９５（ｄ）、７．３７（ｄ）：２Ｈ

【０１６０】工程ｂ） ：２−［５−ブロム−２−フラニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１４０ｍｇのジメトキシ体（０．３ミリモル）、３ｃｍ ³ の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７５４ｍｇのＲｅｉｌｌｅ
ｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（３ミリモル、１０当量）を、還流凝
縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１３０
℃に４時間３０分、次いで１５０℃に２時間もたらし、次いで周囲温度に戻し、
ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、次いで２．３ｇのＰ
ＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（６ミリモル、２０当量）を添加する。周囲
温度で１時間３０分撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次い
で撹拌しながら１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５で遊離化させ、イエ
ナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空乾燥させる
。２８７ｍｇの非晶質褐色樹脂状物を回収した。これを４ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離
剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３０／７０／０．１で溶解させ、次いで微孔質
フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ
−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で２回注入する。適切な画
分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。所期の化合物を重量で４
４ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８０（ｍ）、３．１７（遮蔽）：２Ｈ；２．８１（ｄ）：ＮＨ⁺ＣＨ₃；３
．１８（ｍ）、３．４７（ｍ）：２Ｈ；３．３９（ｍ）：２Ｈ；３．４８（遮蔽
）：１Ｈ（ａｘ）；４．０４（ｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．３４（ｓ）、６．５２
（ｓ）：２Ｈ；７．０３（ｄ）、７．５６（ｄ）：２Ｈ；５．７９（ｓ）、９．
３９（ｓ）、１１．２４（ｂｓ）、１３．０５（ｓ）：４Ｈ（易動性）

【０１６１】例２２ ：８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−［５−ブロム−２−フラニル］−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 例２１の工程ａ）で得た１４０ｍｇの化合物（０．３０ミリモル）、３ｃｍ³
の無水ＤＭＡ及び製造１）で示すように得た６２５ｍｇのピリジン−ＨＩ（Ｍ＝
２０７．０１）（３．０ミリモル、１０当量）を、還流凝縮器を備えたフラスコ
にＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１３０℃に４０時間、１５０℃に５時間
３０分もたらし、次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、次い
で２．３ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（６．０ミリモル、２０当量
）を添加する。反応媒体を周囲温度で１時間２０分撹拌し、次いでイエナでろ過
し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しながら５０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：
９５／０５で遊離化させ、次いで真空乾燥する。２４１ｍｇの赤色樹脂状物を得
た。これを８ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３５／６５
／０．１で溶解させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰ
ＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５
ｍｌ／分で４回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結
乾燥する。所期の化合物を重量で４７ｍｇのクリーム色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．９４（ｂｄ）、３．２１（ｍ）：２Ｈ；２．８５（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３
．２６（遮蔽）、３．５９（ｍ）：２Ｈ；３．５９（ｍ）：２Ｈ；３．６８（ｂ
ｔ）：１Ｈ（ａｘ）；５．０９（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．３３（ｓ）、６．
５２（ｓ）：２Ｈ；７．０３（ｄ）、７．５６（ｄ）：２Ｈ；９．８２（ｂｓ）
：Ｎ⁺Ｈ；１１．３８（ｓ）、１３．０６（ｓ）：２Ｈ；１．７８（ｓ）：３Ｈ

【０１６２】例２３ ：２−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オンのトリフルオル酢酸塩

【０１６３】工程ａ） ：２−シクロヘキシル−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン

【０１６４】 １）縮合：１−シクロヘキシル−３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェ
ニル］−１，３−プロパンジオン ５０ｃｍ³の乾燥フラスコに３７０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（７
．７ミリモル、４当量）、２０ｃｍ³の無水ＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び６００ｍｇ
のアセトフロシノピペリドール（１．９ミリモル）をＮ₂雰囲気下に導入する。
周囲温度で１時間撹拌し、次いで０．８５ｃｍ³のシクロヘキサンカルボン酸メ
チル（Ｍ＝１４２．２、ｄ＝０．９９５）（５．９５ミリモル、３当量）を導入
する。反応媒体を２２時間撹拌し続ける。

【０１６５】 ２）環化：２−シクロヘキシル−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン 上記の１）で得た反応媒体に１０ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１５１ミリモル、７
８当量）を添加する。次いで、反応媒体を５０℃に２時間１５分もたらし、周囲
温度に戻した後、反応媒体を２００ｃｍ³のＮａＯＨ（１Ｎ）中に注ぎ、次いで
２００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂、次いで２００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１
により抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥
する。１．１７３ｇの黄色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／
１０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期
の化合物を重量で５１１ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル −ＯＨ：３５３５ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｏ：１６５２ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１
６１９、１５９７、１４９５ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．２５（ｍ）、１．７７（ｍ）：２Ｈ；１．８６（ｍ）、１．４２（ｍ）：
４Ｈ；１．４１（ｍ）、２．５０（ｍ）：４Ｈ；２．４９（ｔｔ）：１Ｈ；１．
６２（ｍ）、３．１３（ｍ）：２Ｈ；２．１７（ｍ）、３．１１（ｍ）：２Ｈ；
２．３２（ｄ）、３．１３（ｍ）：２Ｈ；２．４１（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．９
４（ｓ）、３．９６（ｓ）：６Ｈ；３．４３（ｄｄｄ）：１Ｈ（ａｘ）；３．９
０（遮蔽）：１Ｈ（ｅｑ）；６．００（ｓ）：１Ｈ；６．３９（ｓ）：１Ｈ

【０１６６】工程ｂ） ：２−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４
−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１００ｍｇのジメトキシ体（０．２５ミリモル）及び１
．３ｃｍ³の５７％ＨＩを、還流凝縮器を備えた２０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲
気下に導入する。反応媒体を１３０℃に１時間もたらし、氷浴で０℃に冷却し、
次いで２ｃｍ³のＮａＯＨのＭｅＯＨ溶液（〜６Ｍ）で塩基性にし、溶離剤とし
てＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：５５／４５／０．１を使用して分取ＨＰＬＣ：ク
ロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分
で２回注入する。適切な画分を一緒にし、真空乾燥し、１ｃｍ³のＭｅＯＨ＋１
００ｃｍ³の水で溶解し、次いで凍結乾燥する。このようにして、所期の化合物
を重量で２９．４ｍｇの白色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．７５、１．４２：２Ｈ；１．３６、１．８５：４Ｈ；１．９６、１．５２
：４Ｈ；２．６１：１Ｈ；２．８２：ＣＨ₃−Ｎ；３．３９：２Ｈ；４．０５：
１Ｈ；３．４０：１Ｈ；１．８３、３．４８：２Ｈ；５．８０：１Ｈ（ＯＨ；６
．１６（ｓ）：１Ｈ；６．３３（ｓ）：１Ｈ；１３．１５、１１．１４：２Ｈ（
易動性）

【０１６７】例２４ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［４−（トリフルオルメトキシ）フェニル］
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１６８】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［４−（トリフルオルメトキシ）フェニル］
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【０１６９】 １）縮合：１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−３−［４−（
トリフルオルメトキシ）フェニル］−１，３−プロパンジオン ５０ｃｍ³の乾燥フラスコに３１０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（６
．５ミリモル、４当量）、１６ｃｍ³の無水ＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び５００ｍｇ
のアセトフロシノピペリドール（１．６ミリモル）（少量づつ）をＮ₂雰囲気下
に導入する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで１．０７ｇの４−（トリフルオル
メトキシ）安息香酸メチル（Ｍ＝２２０．１６）（４．９ミリモル、３当量）を
導入する。反応媒体を周囲温度で１７時間撹拌し続け、次いで５０℃に２時間加
熱する。る。

【０１７０】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−［４−（トリフルオルメトキシ）フェニル］
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に１１ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（１２８ミリモル、７
９当量）を添加し、次いで反応媒体を５０℃に１時間３０分もたらし、周囲温度
に戻し、反応媒体を７０ｃｍ³のＮａＯＨ（２Ｎ）中に注ぎ、次いで１００ｃｍ³ のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８／２により２回抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し
、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。１．２３ｇの黄色油状物を得た。こ
れをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０、次いで８０／２０を使用してシリカ０
．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。このようにして、所期の化合
物を重量で２４２ｍｇの黄色樹脂状物の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６４７ｃｍ^-1；−Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５９７、１５８３、１５７
０、１５０８、１４９８ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．５１（ｂｄ）、３．０９（ｍ）：２Ｈ；２．９８（ｂｄ）、２．１５（ｂ
ｔ）：２Ｈ；２．９８（ｂｄ）、２．３９（遮蔽）：２Ｈ；３．９０（ｓ）、３
．９４（ｓ）：６Ｈ；２．３２（ｓ）：ＣＨ₃−Ｎ；３．３７（ｂｄ）：１Ｈ（
ａｘ）；３．８２（ｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．６６（ｓ）：１Ｈ；６．７３（ｓ
）：１Ｈ；７．５６（ｂｄ）、８．２３ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ；４．５４：１Ｈ（Ｏ
Ｈ）

【０１７１】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−［４−（トリフルオルメトキシ）フェニル
］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１４４ｍｇの化合物（０．３０ミリモル）、３ｃｍ³の
無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た４５０ｍｇのＲｅｉｌｌｅｘ−
ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（１．８ミリモル、６当量）を、還流凝縮
器を備えた２０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１２０℃
に１９時間、次いで１５０℃に２４時間もたらし、次いで周囲温度に戻し、イエ
ナでろ過し、１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ＋３ｃｍ³のＭｅＯＨで洗浄し、次いで１．
２ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（３．１ミリモル、１０当量）を添
加する。周囲温度で終夜撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、
次いで撹拌しながらＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５で遊離化させ、イエナでろ
過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空乾燥させる。１７
１ｍｇの黄色ワニス状物を回収した。これを６ｃｍ³の後記のＨＰＬＣ溶離剤で
溶解させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ
／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３５／６５／０．１を使用して分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ
１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で３回注入
する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このよう
にして、所期の化合物を重量で７７ｍｇの淡黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．８２（ｂｄ）、３．１８（ｍ）：２Ｈ；３．１９（ｍ）、３．４９（遮蔽
）：２Ｈ；３．４２（ｂｓ）：２Ｈ；３．５５（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）：２．８
３（ｄ）：ＣＨ₃−Ｎ；４．０９（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；６．３７（ｓ）：１
Ｈ；７．００（ｓ）：１Ｈ；７．５８、８．２７ＡＡ'ＢＢ'：４Ｈ；９．４３、
１１．２７、１３．１１、５．９８（ｂｓ）：４Ｈ（易動性）

【０１７２】例２５ ：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］安息香酸のトリフルオル酢酸塩

【０１７３】工程ａ） ：４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］安息香酸メチル

【０１７４】 １）縮合：４−［３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−１，３
−ジオキソプロピル］安息香酸メチル １９６ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（８ミリモル、４当量）、５ｃｍ ³ のＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び３０９ｍｇのアセトフロシノピペリドール（１ミリ
モル）を１００ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を周囲温度
で１時間撹拌し、次いで５８２ｍｇの１，４−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（
Ｍ＝１９４．１）（３ミリモル、３当量）を導入し、全体を２０時間攪拌し続け
る。

【０１７５】 ２）環化：４−［５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル］安息香酸メチル 上記の１）で得た反応媒体に２．５ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（０．０３ミリモル
、３０当量）を添加する。次いで、反応媒体を５０℃に２．５時間もたらし、周
囲温度に４８時間放置する。反応媒体を５ｃｍ³の水で処理し、２．５ｃｍ³の３
３％ＮａＯＨを滴下し、次いで６０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１によ
り抽出し、水洗し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。３１４ｍｇの褐色
油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８０／２０を使用してシリカ０．
０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。このようにして、所期の化合物
を重量で２２０ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１７２２ｃｍ^-1、１６４７ｃｍ^-1；共役系＋芳香族：１６１９、１
５９６、１５７４、１４９４ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．６３（ｍ）、３．１１：２Ｈ；２．１９、３．２１：２Ｈ；２．３９、３
．２１：２Ｈ；２．４４（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．５５（ｄｄｄ）：１Ｈ（ａｘ
）；４．０５（ｂ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．４５：１Ｈ（ＯＨ）；３．９６（ｓ）
、３．９７（ｓ）、４．５０（ｓ）：９Ｈ；６．４４（ｓ）、６．６９（ｓ）：
２Ｈ；７．８９、８．１８：４Ｈ

【０１７６】工程ｂ） ：４−［５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル］安息香酸のトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た９０ｍｇのジメトキシ体（０．１９８ミリモル）、１．
９ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）に記載するように得た１２３８ｍｇの
Ｒｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（４．８７ミリモル、２
５当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する
。反応媒体を１３０℃にほぼ６０時間、次いで１４０℃に５時間もたらし、次い
で周囲温度に戻し、ＭｅＯＨ＋ＤＭＦで希釈し、イエナでろ過し、ＤＭＦですす
ぎ、ろ液を回転蒸発器で真空下に乾燥させる。油状残留物を４ｃｍ³のＨＰＬＣ
溶離剤：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：５５／４５／０．１で溶解させ、次いで微
孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０
μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに４回注入する。適切な画分を一緒に
し、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重
量で２０ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ３．４１：２Ｈ；４．０９：１Ｈ；３．５４：１Ｈ；１．８０、３．１８：２
Ｈ；３．１８、３．４６：２Ｈ；２．８３：Ｎ−ＣＨ₃；７．０４：１Ｈ；６．
３７：１Ｈ；８．１４、８．２４：４Ｈ；５．９７、９．３４、１１．２６、１
３．０８：４Ｈ（易動性）

【０１７７】例２６ ：２−［３−［（４−ブロム−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）メチル］フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オンのトリフルオル酢酸塩

【０１７８】工程ａ） ：２−［３−［（４−ブロム−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）メチル］フェニル］−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン

【０１７９】 １）縮合：１−［３−［（４−ブロム−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）メチル］フェニル］−３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェ
ニル］−１，３−プロパンジオン ２５０ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（５．２ミリモル、２．７当量）
、６．５ｃｍ³の無水ＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び６００ｍｇのアセトフロシノピペ
リドール（１．９ミリモル）をフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で
１時間撹拌し、次いで１．４６０ｇの３−［（４−ブロム−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（Ｍ＝３２３．１９）（
４．５ミリモル、２．３当量）を導入し、反応媒体を周囲温度で２２時間撹拌し
続け、次いで７５℃に加熱してから、１８時間で周囲温度に戻す。

【０１８０】 ２）環化：２−［３−［（４−ブロム−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）メチル］フェニル］−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン 上記の１）で得た反応媒体に２ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（２４ミリモル、１２当
量）を添加する。次いで、反応媒体を５０℃に１時間４０分もたらし、次いで更
に２ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（２４ミリモル、１２当量）を添加する。反応媒体を
５０℃に更に２時間保持し、次いで周囲温度に戻し、６０ｃｍ³のＮａＯＨ（Ｎ
）中に注ぎ、次いで１００ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９５／５により２回
抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。
１．２３ｇの黄色樹脂状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を
使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。このように
して、所期の化合物を重量で５２６ｍｇの黄色フォームの形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．６６（ｄ）、３．２８（遮蔽）：２Ｈ；２．３３（ｂｔ）、３．１９（遮
蔽）：２Ｈ；２．５２（遮蔽）、３．２８（遮蔽）：２Ｈ；３．５７：１Ｈ（ａ
ｘ）；４．０９（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；２．２１（ｓ）、２．２４（ｓ）：６
Ｈ；２．５２（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．９８（ｓ）、４．００（ｓ）：６Ｈ；６
．４５（ｓ）：１Ｈ；６．５５（ｓ）：１Ｈ；５．２９（ｓ）：２Ｈ；７．１６
（ｄ）：１Ｈ；７．４８（ｔ）：１Ｈ；７．６１（ｂｓ）：１Ｈ；７．７８（ｄ
）：１Ｈ

【０１８１】工程ｂ） ：２−［３−［（４−ブロム−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）メチル］フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４
−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１５０ｍｇのジメトキシ体（０．２６ミリモル）、２．
６ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た７１０ｍｇのＲｅｉ
ｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（２．８ミリモル、１１当量）
を、還流凝縮器を備えた２０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒
体を１３０℃に３０時間もたらし、次いで周囲温度に戻し、１０ｃｍ³のＭｅＯ
Ｈで希釈し、ＮａＯＨ飽和ＭｅＯＨ溶液によりｐＨを８に調節し、Ｒｅｉｌｌｅ
ｘを２０μｍのろ過カートリッジと微孔質フィルター０．５μｍとでろ過し、高
真空下に乾燥させる。５３２ｍｇのクリーム色固体を回収した。これをＨＰＬＣ
溶離剤：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：６５／３５／０．１で溶解させ、次いで微
孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次いで分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８
−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で注入する。適
切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。このようにして、
所期の化合物を重量で３８ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．８１（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；２．１１（ｓ）、２．２４（ｓ）：６Ｈ；１．
８６、３．１８：２Ｈ；３．４９、３．２０：２Ｈ；３．３８：２Ｈ；４．１１
（ｂｓ）：１Ｈ（ａｘ）；３．５２：１Ｈ（ｅｑ）；５．３９：２Ｈ；６．３７
（ｓ）：１Ｈ；６．８９（ｓ）：１Ｈ；７．３１（ｄ）：１Ｈ；７．５９（ｔ）
：１Ｈ；７．９３（ｂｓ）：１Ｈ；８．０３（ｄ）：１Ｈ；１３．１１、１１．
２、９．４４、６．０：４Ｈ（易動性）

【０１８２】例２７ ：５，７−ジヒドロキシ−２−［３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）メチル］フェニル］−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフ
ルオル酢酸塩 例２６におけるように操作すると同時に、例２７の化合物を得た。このように
して、所期の化合物を重量で７４ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．８１（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；２．１０（ｓ）、２．２１（ｓ）：６Ｈ；３．
１９（ｂｔ）、１．８６（ｂｄ）：２Ｈ；３．５１（ｂｔ）、３．２０：２Ｈ；
３．４０：２Ｈ；４．１０（遮蔽）：１Ｈ（ａｘ）；３．５３（ｂｔ）：１Ｈ（
ｅｑ）；５．３２：２Ｈ；６．３６（ｓ）：１Ｈ；６．８６（ｓ）：１Ｈ；７．
２７（ｄ）：１Ｈ；７．５７（ｔ）：１Ｈ；７．８８（ｓ）：１Ｈ；８．０１（
ｄ）：１Ｈ；１３．１１、１１．２０、９．４２、５．９６：４Ｈ（易動性）

【０１８３】例２８ ：２−［２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェニル］
−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩

【０１８４】工程ａ） ：２−［２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェニル
］−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン

【０１８５】 １）縮合：１−［２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェニル
］−３−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−１，３−プロパンジ
オン ３０ｃｍ³の乾燥フラスコに１９６ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（４
ミリモル、４当量）、５ｃｍ³の無水ＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び３０９ｍｇのアセ
トフロシノピペリドール（１ミリモル）をＮ₂雰囲気下に導入する。周囲温度で
１時間撹拌し、次いで９９６ｍｇの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエ
トキシ）安息香酸メチル（Ｍ＝３３２．２）（３ミリモル、３当量）を導入する
。反応媒体を２０時間撹拌し続ける。

【０１８６】 ２）環化：２−［２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェニル
］−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に２．５ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（２４ミリモル、２
４当量）を添加する。次いで、反応媒体を５０℃に３時間３０分もたらし、周囲
温度に戻し、３ｃｍ³の濃ＮａＯＨを添加し、次いで２０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ：９／１により３回抽出し、水洗し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥
する。１ｇの褐色油状物を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：８０／２０を使
用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマトグラフィーする。所期の化合物
を重量で１４６ｍｇの黄色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ₃ δ（ｐｐｍ） １．６１（ｍ）、３．２６（ｍ）：２Ｈ；２．２３（ｍ）、３．１４（ｍ）：
２Ｈ；２．４２（ｂｓ）Ｎ−ＣＨ₃；２．４４（遮蔽、３．１９（ｍ）：２Ｈ；
３．４１（ｂ）：１Ｈ（ＯＨ）；３．５１（ｄｄｄ）：１Ｈ（ａｘ）；４．０３
（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．９７（ｓ）：６Ｈ；４．３９（ｇｄ）、４．４４
（ｇｄ）、４．６７（ｍ）：４Ｈ；６．４３（ｓ）：１Ｈ；６．７５（ｓ）：１
Ｈ；６．９９（ｄ）：１Ｈ；７．０７（ｄｄ：１Ｈ；７．６４（ｂｄ）：１Ｈ

【０１８７】工程ｂ） ：２−［２，５−ビス（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェニル
］−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチ
ル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 上記の工程ａ）で得た１３０ｍｇのジメトキシ体（０．２５ミリモル）、１５
ｃｍ³の無水ＤＭＦ及び６８２ｍｇのＲｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミ
リモル／ｇ）（２．７２ミリモル、１１当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ ³ のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入する。反応媒体を１５０℃に３６時間もたらし
、次いで反応媒体を周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、Ｃ
Ｈ₃ＣＮですすぎ、次いで真空乾燥する。重量で６５０ｍｇの粗生成物を得た。
得られた粗生成物を１０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ、１０ｃｍ³のＭｅＯＨ及び１．９ｇ
のＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（５ミリモル、２０当量）を添加する。
反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗
浄し、次いで撹拌しながら１２ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５で遊離化
させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＥＡ：９５／０５ですすぎ、次いで真空
乾燥する。１５０ｍｇの非晶質オレンジ色生成物を得た。これを７．５ｃｍ³の
ＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：４２／５８／０．１で溶解させ、
次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次いで分取ＨＰＬＣ：クロマシ
ルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１５ｍｌ／分で５回
注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥する。この
ようにして、所期の化合物を重量で４５ｍｇの白色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．９１（ｂｄ）、３．７０（ｍ）：２Ｈ；３．１２（遮蔽）、３．３６（ｍ
）：２Ｈ；３．２４（ｍ）、３．３２（遮蔽）：２Ｈ；２．７４（ｂｓ）：Ｎ−
ＣＨ₃；４．１２（ｂｓ）、４．０４（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）；３．４７（遮蔽
）：１Ｈ（ａｘ）；４．８９（ｑ）：４Ｈ；６．１０（ｂｓ）、５．８３（ｂｓ
）：１Ｈ（ＯＨ）；６．３６（ｓ）：１Ｈ；６．６５（ｓ）：１Ｈ；７．３７（
遮蔽）、７．４６（ｄ）：３Ｈ；９．３２、１１．２２（ｂｓ）、１３．０５（
ｂ）、１３．１４（ｓ）：４Ｈ（易動性）

【０１８８】例２９ ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−イソキノリニル）−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン

【０１８９】工程ａ） ：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−イソキノリニル）−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン

【０１９０】 １）縮合：１−［２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］フェニル］−３−（３−イ
ソキノリニル）−１，３−プロパンジオン ３０ｃｍ³の乾燥試験管に１２４ｍｇの５０％油中ＮａＨ（Ｍ＝２４）（２．
６ミリモル、４当量）、６．５ｃｍ³の無水ＤＭＳＯ／ＮＫ２０及び２００ｍｇ
のアセトフロシノピペリドール（０．６５ミリモル）（少量づつ）をＡｒ雰囲気
下に導入する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで３６３ｍｇの３−イソキノリン
カルボン酸メチル（Ｍ＝１８７．２）（１１．９ミリモル、３当量）を導入し、
反応媒体を１８時間撹拌し続ける。

【０１９１】 ２）環化：５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−イソキノリニル）−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン 上記の１）で得た反応媒体に４．４ｃｍ³の３６％ＨＣｌ（５１ミリモル、７
９当量）を添加し、次いで反応媒体を５０℃に３時間３０分もたらし、周囲温度
に戻し、６０ｃｍ³のＮａＯＨ（１Ｎ）中に注ぎ、次いで５０ｃｍ³のＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ：９／１により２回抽出し、５０ｃｍ³のＨ₂Ｏで洗浄し、無水Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥し、真空乾燥する。５３３ｍｇの淡黄色固体を得た。これをＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＭｅＯＨ：９０／１０を使用してシリカ０．０４〜０．０６ｍｍでクロマ
トグラフィーする。このようにして、所期の化合物を重量で２９４ｍｇの淡黄色
固体の形で単離した。分析 ＩＲスペクトル：吸収ＯＨ／ＮＨ領域 −Ｃ＝Ｏ：１６４２ｃｍ^-1；共役系＋芳香族：１６２３、１６１５、１５９６
、１５７５、１５６３、１４９２ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．９０、３．４３：２Ｈ；２．８３（ｂｓ）Ｎ−ＣＨ₃；３．４２：２Ｈ；
３．４４：２Ｈ；３．７１（ｂｄ）：１Ｈ（ａｘ）；４．１６（ｂｓ）：１Ｈ（
ｅｑ）；３．９２（ｓ）、３．９６（ｓ）：６Ｈ；５．４７（ｂ）：１Ｈ（ＯＨ
）；６．７０（ｓ）：１Ｈ；７．０７（ｓ）１Ｈ；７．８４（ｄｄｄ）：１Ｈ；
７．９４（ｄｄｄ）：１Ｈ；８．２６（ｄ）：１Ｈ；８．３５（ｂｄ）：１Ｈ；
８．５４（ｓ）：１Ｈ；９．４７（ｓ）：１Ｈ

【０１９２】工程ｂ） ：５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−４−ピペリジニル］−２−（３−イソキノリニル）−４Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−オン 上記の工程ａ）で得た１６８ｍｇのジメトキシ体（０．３８ミリモル）、４ｃ
ｍ³の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示すように得た４７０ｍｇのＲｅｉｌｌ
ｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）（１．９ミリモル、５当量）を、還
流凝縮器を備えたフラスコにＡｒ雰囲気下に導入する。反応媒体を１５０℃に１
６時間３０分もたらし、次いで周囲温度に戻し、微孔質フィルター０．４５μｍ
でろ過し、次いで０．５ｃｍ³のＮａＯＨ（１Ｎ）を添加することによりｐＨを
８〜９に調節し、２０ｃｍ³のＨ₂Ｏで希釈し、周囲温度で１時間攪拌し、イエナ
でろ過し、１０ｃｍ³のＨ₂Ｏで洗浄する。固体をＨ₂Ｏに再分散させ、媒体を１
５ｃｍ³のＤＭＦで希釈する。反応媒体を還流させ、周囲温度に戻してから媒体
を冷蔵庫に４日間入れて結晶化させる。周囲温度に戻した後、イエナでろ過し、
次いで水洗し、６０℃で真空乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で
５６ｍｇの白色固体の形で単離した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） １．９８、３．３２：２Ｈ；２．８９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ₃；３．４７：２Ｈ；
３．３８、３．５８：２Ｈ；３．６７（ｂｄ）１Ｈ（ａｘ）；４．２２（ｂｓ）
：１Ｈ（ｅｑ）；６．３８（ｓ）：１Ｈ；７．２６（ｓ）：１Ｈ；７．８８（ｂ
ｔ）：１Ｈ；７．９８（ｂｔ）１Ｈ；８．２８（ｂｄ）：１Ｈ；８．３７（ｂｄ
）：１Ｈ；８．６０（ｓ）：１Ｈ；９．５０（ｓ）：１Ｈ；１１．２３、１３．
１１：３Ｈ；９．４８（ｄ）：１Ｈ

【０１９３】例３０ ：２−（２−クロルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 フランス特許出願第ＦＲ９８０７６７７に示すように製造した４６６ｍｇの２
−（２−クロルフェニル）−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩（１０ミリモル）、１．１ｃｍ³の４８％ＨＢｒ（ｄ＝１．４９）（１０
ミリモル、１当量）及び２．４ｃｍ³のＨ₂Ｏを還流凝縮器を備えた１０ｃｍ³の
フラスコに導入し、この懸濁液を１４０℃に２１時間、１６０℃に２時間３０分
もたらす。 次いで、更に１．２ｃｍ³の４８％ＨＢｒ（１０当量）を添加し、反応媒体を
１６０℃に更に３１時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、Ｈ₂Ｏで希釈し、沈殿
をＣＨ₃ＣＮに再溶解させ、次いで７．７ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／
ｇ ）（２０ミリモル、２０当量）を添加する。周囲温度で２時間３０分攪拌し、次
いで更に２ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（５．２ミリモル、５当量
）を添加する。周囲温度で更に１時間３０分攪拌し、次いでイエナでろ過し、Ｃ
Ｈ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しながら４０ｃｍ³のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／
０５で遊離化させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですすぎ
、次いで真空乾燥させる。５３５ｍｇの黄色樹脂状物を回収した。これを１０ｃ
ｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３５／６５／０．１で溶解
させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次いで分取ＨＰＬＣ：ク
ロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに２０ｍｌ／分
で１０回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍結乾燥す
る。このようにして、所期の化合物を重量で６８．３ｍｇの黄色固体の形で単離
した。分析 ¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ Ｄ⁶ δ（ｐｐｍ） ２．７６（ｓ）：Ｎ−ＣＨ₃；１．７３、３．１２：２Ｈ；３．１０、３．４
０：２Ｈ；３．３２：２Ｈ；３．４０：１Ｈ；４．１１（ｂｓ）：１Ｈ（ｅｑ）
；６．５１（ｓ）：１Ｈ；６．５９（ｓ）１Ｈ；７．５２（ｔｄ）、７．６１（
ｔｄ）：２Ｈ；７．６７（ｄｄ、７．７７（ｄｄ）：２Ｈ；１３．４６：１Ｈ（
ＯＨ）；１１．３７：１Ｈ（ＯＨ）；６．１０、９．４０：２Ｈ（易動性）

【０１９４】例３１ ：２−（２−クロルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 Ｒｅｉｌｌｅｘ−ＨＩ−ピリジンをＤＭＦ中で使用するヒドロキシル官能基の
脱保護の例 フランス特許出願第ＦＲ９８０７６７７に示すように製造した１００ｍｇの２
−（２−クロルフェニル）−５，７−ジメトキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩（０．２１ミリモル）、２ｃｍ３の無水ＤＭＦ及び上記の製造２）で示す
ように得た５８１ｍｇのＲｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＨＩ（〜４ミリモル／ｇ）
（２．２ミリモル、１１当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコに
導入する。反応媒体を１３０℃に４８時間、１５０℃に１時間もたらす。次いで
、周囲温度に戻し、ＣＨ₃ＣＮで希釈し、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、
次いで１．５ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．２ミリモル、２０
当量）を添加する。周囲温度で２０時間攪拌し、次いでイエナでろ過し、ＣＨ₃
ＣＮで洗浄し、次いで１時間撹拌しながら１０ｃｍ₃のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５
／０５で遊離化させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０５ですす
ぎ、次いで真空乾燥させる。１３０ｍｇの非晶質オレンジ色生成物を回収した。
これを３ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３５／６５／０
．１で溶解させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次いで分取Ｈ
ＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５ｎｍに１
５ｍｌ／分で４回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、次いで凍
結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で５０ｍｇの黄色固体の形で
単離した。分析 ＭＳ／ＥＳＰ：ＭＨ⁺＝４０２⁺

【０１９５】例３２ ：８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−（２−クロルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩 ＨＩ−ピリジンをＤＭＡ中で使用するヒドロキシル官能基の脱保護の例 フランス特許出願第ＦＲ９８０７６７７に示すように製造した１１５ｍｇ（０
．２４ミリモル）の２−（２−クロルフェニル）−５，７−ジメトキシ−８−［
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン塩酸塩、２．６ｃｍ３の無水ＤＭＡ及び上記の製造１）で
示すように得た５５３ｍｇのＨＩ−ピリジン（２０７．１）（２．６４ミリモル
、１１当量）を、還流凝縮器を備えた３０ｃｍ³のフラスコにＮ₂雰囲気下に導入
する。反応媒体を１３０℃に２０時間もたらし、次いで周囲温度に戻し、ＣＨ₃
ＣＮで希釈し、次いで１．９ｇのＰＴＢＤ樹脂（２．６ミリモル／ｇ）（４．９
ミリモル、２０当量）を添加する。周囲温度で２０時間攪拌し、次いでイエナで
ろ過し、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いで撹拌しながら１０ｃｍ₃のＣＨ₃ＣＮ／ＴＦ
Ａ：９５／０５で遊離化させ、イエナでろ過し、ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ：９５／０
５ですすぎ、次いで真空乾燥させる。３３０ｍｇの非晶質オレンジ色生成物を回
収した。これを６ｃｍ³のＨＰＬＣ溶離剤：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：３５／
６５／０．１で溶解させ、次いで微孔質フィルター０．４５μｍでろ過し、次い
で分取ＨＰＬＣ：クロマシルＣ１８−１０μｍ−５００×２２ｍｍ−λ＝２２５
ｎｍに１５ｍｌ／分で６回注入する。適切な画分を一緒にし、真空下に濃縮し、
次いで凍結乾燥する。このようにして、所期の化合物を重量で９０ｍｇの黄色固
体の形で単離した。分析 ＭＳ／ＥＳＰ：ＭＨ⁺＝４４４⁺

【０１９６】例３３ ：製薬組成物 下記の処方の錠剤を調製した。 例２の化合物 ０．２ｇ 補助剤 １錠１ｇとするのに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の式（Ｉ）の化合物の製造法のフローシートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 25/00 25/00 25/28 25/28 31/04 31/04 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 407/14 407/14 409/14 409/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 エリック ユリダ フランス国 エフ69480 ポミエル、アン パス デュ コト (72)発明者 ジドン ザン フランス国 エフ75013 パリ、アヴニュ レオンボレ、17ビス Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB06 CC79 CC92 DD10 DD79 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BA03 BA08 BB02 BC17 BC21 BC30 BC36 BC62 BC67 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA13 GA14 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA89 ZB26 ZB35

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 ［ここで、 Ｒ₁は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ又はＳから選択される１個又は２個以上の同一又は異な
   った複素原子を含有し且つ環員−Ｃ（Ｏ）−を含有することができる飽和又は不
   飽和の多くとも１２個の環員を含有する単環又は二環式の炭素環式又は複素環式
   基を表わし、 Ｒ₁について上で定義した炭素環式又は複素環式基は、ハロゲン原子；ヒドロ
   キシル；多くとも６員のシクロアルキル；多くとも７個の炭素原子を含有するア
   シル；シアノ；ニトロ；遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
   キシ；テトラゾリル；−ＮＨ₂、−ＮＨ（ａｌｋ）若しくは−Ｎ（ａｌｋ）（ａ
   ｌｋ）；ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₅（ここで、Ｒ₅はアルキル又はフェニル基
   を表わす。）；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｃ（Ｏ）
   −Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）若しくは−Ｎ（ａｌ
   ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）；チエニル；フェニル；アルキルフェニル；アルキ
   ル、アルケニル、アルキルチオ、アルコキシ若しくはフェノキシ基（これら自体
   ハロゲン原子、−ＮＨ₂、ＮＨ（ａｌｋ）及び−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から
   選択される１個又は２個以上の基により置換されていてよい。）及び単環若しく
   は二環式の複素環式基（これら自体アルキル基及びハロゲン原子から選択される
   １個又は２個以上の基により置換されていてよい。）から選択される１個又は２
   個以上の基により置換されていてよく、 Ｒ₂及びＲ₃は、一方が水素原子を表わし及び他方がピペリジニル基（１個又は
   ２個以上のヒドロキシル及びアルキル基により置換されていてよい。）を表わす
   か或いはＲ₂及びＲ₃が相当する異性体を生じるように同じ意味を交互にとること
   ができるようなものであり、 Ｒ₄は水素原子、アルキル又はフェニル基（１個若しくは２個以上のハロゲン
   原子により置換されていてよい。）を表わし、 上記の種々の基において、アルキル及びアルコキシ基は線状又は分岐状であり
   、多くとも６個の炭素原子を含有するものとする。］ の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
   ステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに該式（Ｉ）の化合物の無機及び
   有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が請求項１に記載の意味を有し、Ｒ₁がフェ
   ニル、シクロヘキシル又はＯ、Ｎ、ＮＨ若しくはＳから選択される１個若しくは
   ２個以上の同一若しくは異なった複素原子を含有し且つ環員−Ｃ（Ｏ）−を含有
   することができる飽和若しくは不飽和の５〜１０個の環員を含有する単環若しく
   は二環式の複素環式基を表わし、 Ｒ₁について上で定義したフェニル、シクロヘキシル及び複素環式基は、ハロ
   ゲン原子；ヒドロキシル；シクロヘキシル；シアノ；ニトロ；遊離の、塩形成さ
   れた若しくはエステル化されたカルボキシ；テトラゾリル；−ＮＨ₂、−ＮＨ（
   ａｌｋ）若しくは−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₅（こ
   こで、Ｒ₅はアルキル又はフェニル基を表わす。）；フェニル；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃
   ；アルキル、アルコキシ若しくはフェノキシ基（これら自体ピラゾリニル基（こ
   れ自体アルキル基及びハロゲン原子から選択される１個若しくは２個以上の基に
   より置換されていてよい。）により置換されていてよい。）から選択される１個
   又は２個以上の基により置換されていてよく、 上記の種々の基において、アルキル及びアルコキシ基は線状又は分岐状であり
   、多くとも６個の炭素原子を含有するものとする、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ
   、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに該式
   （Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が請求項１に記載の意味を有し、Ｒ₁がフェ
   ニル、シクロヘキシル、ピラゾリニル、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキ
   サゾリル、イソキノリル又はキノリル基を表わし、これらの基はハロゲン原子；
   シクロヘキシル；シアノ；ニトロ；ヒドロキシル；遊離の、塩形成された若しく
   はエステル化されたカルボキシ；テトラゾリル；−ＮＨ₂、−ＮＨ（ａｌｋ）若
   しくは−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₅（ここで、Ｒ₅
   はアルキル又はフェニル基を表わす。）；フェニル；アルキル、アルコキシ若し
   くはフェノキシ；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃；ピラゾリニル（これ自体アルキル基及びハロ
   ゲン原子から選択される１個若しくは２個以上の基により置換されていてよい。
   ）から選択される１個又は２個以上の基により置換されていてよく、 上記の種々の基において、アルキル及びアルコキシ基は線状又は分岐状であり
   、多くとも４個の炭素原子を含有するものとする、 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能な
   ラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並び
   に該式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が請求項１〜３のいずれかに記載の意味を有し、Ｒ₂及び
   Ｒ₃が一方が水素原子を表わし及び他方がピペリジニル基（炭素を含有する環員
   上にヒドロキシルが、窒素原子上にアルキル基が置換していてよい。）を表わす
   ようなものであり、Ｒ₄が水素原子を表わす、請求項１〜３のいずれかに記載の
   式（Ｉ）の化合物［該式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー
   及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに該式（Ｉ）の化合物の
   無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
5. 【請求項５】 式（Ｉ）の下記の化合物： ・２−（２−クロル−４−フルオルフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［
   （３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベ
   ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・２−（２，５−ジクロル−３−チエニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（
   ３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−ベン
   ゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
   −４−ピペリジニル］−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４Ｈ−ベ
   ンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩、 ・５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
   −４−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオルメチル）−１−フェニル−１
   Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンのトリフルオル酢
   酸塩、又は ・５，７−ジヒドロキシ−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
   −４−ピペリジニル］−２−［３−（フェノキシ）フェニル］−４Ｈ−ベンゾピ
   ラン−４−オンのトリフルオル酢酸塩。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次
   式（II）： 【化２】 （ここで、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'はＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄のそれぞれについて請求項１
   に示した意味を有し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されてい
   てよい。） の化合物を次式(III) ： Ｒ₁'ＣＯＸ (III) （ここで、Ｒ₁'はＲ₁について請求項１に示した意味を有し、その存在し得る反
   応性官能基は保護基により保護されていてよい。Ｘはハロゲン原子又は多くとも
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす。） の化合物と反応させて次式（IV）： 【化３】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は上で示した意味を有する。） の化合物を得、式（IV）の化合物をヒドロキシル基の脱保護反応に付して次式（
   Ｉ'）： 【化４】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は上で示した意味を有する。） の化合物を得、式（Ｉ'）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることができ、式（
   Ｉ）のある化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、式
   （Ｉ'）の化合物に下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、 ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
   反応、 ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への又はヒドロキシル官能基のアル
   コキシ官能基への転化反応、 ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｈ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｉ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の離脱反応、 ｊ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応で相当する
   塩類を得ること、 ｋ）ラセミ形態から分割された化合物への分割反応 の一つ又は二つ以上に任意の順序で付して式（Ｉ）の化合物を得る［このように
   して得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
   ステレオマー異性体の形態にあり得る。］ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物
   の製造方法。
7. 【請求項７】 請求項６に記載の次式（IV）： 【化５】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は請求項６に示した意味を有する。） の化合物のヒドロキシル官能基を脱保護するにあたって、式（IV）の化合物に無
   水極性溶媒中で樹脂（例えば、Ｒｅｉｌｌｅｘ−ピリジン−ＴＭ−４０２重合体
   ）に担持した沃化水素酸を作用させるか、又は無水極性溶媒中でＰｙ−ＨＩのよ
   うな沃化水素酸の塩を作用させるか又は濃沃化水素酸を作用させるかして次式（
   Ｉ'）： 【化６】 （ここで、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'及びＲ₄'は請求項６に示した意味を有する。） の化合物を得、式（Ｉ'）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることができ、式（
   Ｉ）のある化合物又は他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、式
   （Ｉ'）の化合物に下記の転化反応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への転化反応、 ｅ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
   反応、 ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への又はヒドロキシル官能基のアル
   コキシ官能基への転化反応、 ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｈ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｉ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の離脱反応、 ｊ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応で相当する
   塩類を得ること、 ｋ）ラセミ形態から分割された化合物への分割反応 の一つ又は二つ以上に任意の順序で付して式（Ｉ）の化合物を得る［このように
   して得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
   ステレオマー異性体の形態にあり得る。］ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物
   の製造方法。
8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は該式
   （Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有
   機塩基との付加塩よりなる薬剤。
9. 【請求項９】 請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物又は該式（Ｉ）の化合物
   の製薬上許容できる無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加
   塩よりなる薬剤。
10. 【請求項１０】 請求項８又は９に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分
    として含有する製薬組成物。
11. 【請求項１１】 抗有糸分裂薬として、特に癌の化学療法のため、又は乾癬
    、寄生生物症、例えば菌類若しくは原生生物に起因するもの、又はアルツハイマ
    ー病の治療のために使用されることを特徴とする、請求項１０に記載の製薬組成
    物。
12. 【請求項１２】 抗神経変性薬として、特にニューロンの抗アポプトシスに
    使用されることを特徴とする請求項１０に記載の製薬組成物。
13. 【請求項１３】 分泌の調節不可及び(又は)蛋白チロシンキナーゼ活性の調
    節不可と結び付いた疾病の予防又は治療を意図した薬剤の製造のために請求項１
    〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 癌の化学療法、又は乾癬、寄生生物症、例えば菌類若しく
    は原生生物に起因するものの治療、又はアルツハイマー病の治療、又は神経変性
    疾患、特にニューロンのアポプトシスの治療を意図した薬剤の製造のために請求
    項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
15. 【請求項１５】 新規な工業用化合物としての、式（IV）の化合物。