PT1261603E - Derivados de flavonas, seu processo de preparação, sua aplicação como medicamentos - Google Patents

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PT1261603E
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piperidinyl
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benzopyran
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Jean-Luc Haesslein
Jidong Zhang
Dominique Lefrancois
Eric Uridat
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Aventis Pharma Sa
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE FLAVONAS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, SUA APLICAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" A presente invenção refere-se a novos derivados de flavonas, seu processo de preparação, novo método de desprotecção de éteres metilicos, novos intermediários obtidos, sua aplicação como medicamentos, composições farmacêuticas que os contêm e à nova utilização desses derivados de flavonas. Deste modo, a invenção tem como objecto novos derivados de flavonas, possuindo propriedades anti-proliferativas e, nomeadamente, derivados de flavonas, dotados de um efeito inibidor no que respeita às cinases de proteína dependentes de ciclinas, que, no restante texto, serão utilizadas com a abreviatura "cdk". 0 estudo dos mecanismos moleculares que controlam o ciclo celular permitiu evidenciar o papel regulador das cdk, assim, definidas. As cdk são proteínas constituídas por, pelo menos, duas subunidades, uma subunidade catalítica (de que cdk2 é o exemplo) e uma subunidade reguladora (ciclina). Deste modo, é conhecido um determinado número de cdk. As cdk formam, consequentemente, complexos proteicos, em que cada uma se encontra envolvida numa fase do ciclo celular. Numerosos documentos da literatura descrevem a existência e o papel das cdk e, a título de exemplo, pode-se referir, nomeadamente, o documento WO 97/20842. O documento EP-A-0366061 descreve os derivados da 4H-l-benzopiran-4-ona utilizáveis no tratamento de tumores. 1 0 documento Η.Η. SEDLACEK ET AL. : "FLAVOPIVIDOL" INTERNAT. JOURNAL OF ONCOLOGY, νοί. 9, 1996, páginas 1143-68 descreve ο flavopiridol como ο novo inibidor de cinases, para o tratamento de tumores. O documento EP-A-0241003 descreve os derivados da 4H-l-benzopiran-4-ona, como analgésicos, imunossupressores e anti-alérgicos. Têm sido descritos vários inibidores de cinases como a butirolactona, o flavopiridol e a 2(2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-metilpurina denominada olomoucina.
Deste modo, a presente invenção tem como objecto os produtos de fórmula (I):
em que: R2 e R3 são tais que um representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical piperidinilo, eventualmente substituído com um ou vários radicais hidroxilo e alquilo, R2 e R3 podem, alternativamente, tomar os mesmos valores, para originar os isómeros correspondentes, R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou fenilo, eventualmente, substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, 2 RI representa um radical fenilo, eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo; radical ciclo-hexilo; ciano; nitro; hidroxilo; carboxilo livre, salificado ou esterifiçado; tetrazolilo; -NH2, -NH(alquilo), N(alquil)(alquilo); S02-NH-C0-NHR5, em que R5 representa um radical alquilo ou fenilo; fenilo; alquilo, alcoxilo ou fenoxilo; CF3; 0CP3; o próprio pirazolinilo, eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos de entre os radicais alquilo e os átomos de halogéneo, sendo entendido que, nos radicais acima, os radicais alquilo e alcoxilo são lineares ou ramificados e contêm, no máximo, 4 átomos de carbono, caracterizado por estes produtos de fórmula (I) serem os seguintes: trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-di- hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-(4-ciclo-hexilfenil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S, 4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-axo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 3 trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-l metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 5,7-di-hidroxi-8-[ (3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2- (3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato do ácido 4-[8-[(3S,4R)-3-acetiloxi-l metil-4-piperidinil]-5,7-di-hidroxi-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-2,5-dicloro-benzóico cloridrato de 2,5-dicloro-4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3 hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamino)-fenil]-5,7-di hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 4 trifluoroacetato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato do ácido 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-il]-benzóico trifluoroacetato de 2-E3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-1-il)metil]-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[3-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-[2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)- fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidroxi-6-[(3S,9R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona encontrando-se os referidos produtos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos 5 minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue: o termo radical alquilo linear ou ramificado designa os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo e, igualmente, heptilo, octilo, nonilo e decilo, assim como os seus isómeros de posição lineares ou ramificados, o termo radical alcoxilo linear ou ramificado designa os radicais metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo linear, secundário ou terciário, pentoxilo ou hexoxilo, assim como os seus isómeros de posição lineares ou ramificados o termo átomo de halogéneo designa os átomos de cloro, de bromo, de iodo ou de flúor e, de um modo preferido, o átomo de cloro, de bromo ou de flúor os termos NH(alq) e N(alq)(alq) designam um radical amino substituído, respectivamente, por um ou dois radicais alquilo, sendo esses radicais alquilo lineares ou ramificados e contendo, de um modo preferido, no máximo, 4 átomos de carbono o termo acilamino designa os radicais -C(0)-NH2, -C(0)-NH(alq) e -C(0)-N(alq) (alq) : nestes radicais, NH(alq) e N(alq)(alq) têm os significados indicados acima. 6 0 ou os radicais carboxilo dos produtos de fórmula (I) podem ser salificados ou esterifiçados pelos vários grupos conhecidos do especialista na técnica, de entre os quais se podem referir, por exemplo: de entre os compostos de salificação, as bases minerais, tais como, por exemplo, um equivalente de sódio, potássio, de litio, cálcio, magnésio ou amónio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclo-hexiloamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina; histidina, N-metilglucamina, de entre os compostos de esterificação, os radicais alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tais como, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, estes radicais alquilo podem ser substituídos por radicais seleccionados, por exemplo, de entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, alquiltio, amino ou arilo como, por exemplo, nos grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, benzilo ou fenetilo.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos produtos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, 7 cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alquilmonossulfónicos, tais como, por exemplo, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido propanossulfónico, os ácidos alquildissulfónicos, tais como, por exemplo, ácido metanodissulfónico, ácido alfa, beta-etanodissulfónico, ácidos arilmonossulfónicos, tais como, ácido benzenossulfónico e ácidos arildissulfónicos.
Deverá ser recordado que a es tereoisomeria pode ser definida no seu significado mais amplo, como a isomeria de compostos que têm as mesmas fórmulas estruturais, mas nos quais os diferentes grupos estão dispostos de um modo diferente no espaço, tais como, nomeadamente, nos ciclo-hexanos mono-substituídos, cujo substituinte pode estar na posição axial ou equatorial e as diferentes conformações rotacionais possíveis de derivados do etano. No entanto, existe um outro tipo de estereoisomeria, devido aos diferentes arranjos espaciais de substituintes fixos, quer em ligações duplas, quer em anéis, a qual é, frequentemente, denominada isomeria geométrica ou isomeria cis-trans. 0 termo estereoisómeros é utilizado, no presente pedido, no seu significado mais amplo e, deste modo, refere-se as conjunto dos compostos indicados acima. A presente invenção tem, particularmente, como objecto, os produtos de fórmula (I) tal como definida acima, em que RI tem o significado indicado acima, R2 e R3 são tais, que, um representa o átomo de hidrogénio e o outro representa um radical piperidinilo, eventualmente substituído com um radical hidroxilo, num membro carbonado e com um radical alquilo no átomo do azoto e R4 representa um átomo de hidrogénio, estando os referidos produtos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I). A presente invenção tem ainda, mais particularmente, como objecto, os produtos de fórmula (I), tal como definida acima, correspondendo às fórmulas seguintes: trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-di- hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-di- hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)-1-fenil-lH-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-6-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 9 A presente invenção tem ainda como objecto um processo de preparação dos produtos de fórmula (I), tal como definida acima, caracterizada por se submeter o composto de fórmula (II):
R/ (li) em que R2', R3' respectivamente, para R2, R3 e R4, em que as possíveis funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores, a uma reacção com um composto de fórmula (III) : RI'COX (III) em que RI' tem o significado indicado acima para Rl, em que as possíveis funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores e X representa um átomo de halogéneo ou um radical alcoxilo contendo, no máximo, 6 átomos de carbono, para obter o produto de fórmula (IV): 10 (IV) / ο ο
em que Rl', R2', R3' e R4' têm os significados indicados acima, produto de fórmula (IV) que é submetido a uma reacção de desprotecção dos radicais hidroxilo, para obter um produto de fórmula (I')
OH O
(Γ) em que Rl', R2', R3' e R4' têm os significados indicados acima, produtos de fórmula (I') que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para obter produtos de fórmula (I) ou outros, são submetidos, se pretendido e se necessário, a uma ou mais das reacções de transformações seguintes, sob uma ordem qualquer: a) reacção de esterificação da função ácido, b) reacção de saponificação da função éster na função ácido, c) reacção de oxidação de um grupo alquiltio, no sulfóxido ou na sulfona correspondente, 11 d) reacção de transformação da função cetona na função oxima, e) reacção de redução da função carboxilo, livre ou esterifiçada, na função álcool, f) reacção de transformação da função alcoxilo na função hidroxilo ou, ainda, da função hidroxilo na função alcoxilo, g) reacção de oxidação da função álcool na função aldeido, ácido ou cetona, h) reacção de transformação do radical nitrilo em tetrazolilo, i) reacção de eliminação dos grupos protectores que as funções reactivas protegidas podem apresentar, j) reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base, para obter o sal correspondente, k) reacção de resolução das formas racémicas em produtos resolvidos, estando os referidos produtos de fórmula (I), deste modo obtidos, sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diaestereoisoméricas.
Pode ser salientado que essas reacções de transformação de substituintes em outros substituintes podem ser, igualmente, realizadas nos produtos de partida, assim como sobre os 12 intermediários, tais como definidos acima, antes de prosseguir com a sintese, de acordo com as reacções indicadas no processo descrito acima. A presente invenção tem, nomeadamente, como objecto um processo de desprotecção das funções hidroxilo de um produto de fórmula (IV,) tal como definida acima: /
(IV) em que RI', R2', R3' e R4' têm os significados indicados acima, caracterizado por se submeter um produto de fórmula (IV), quer à acção do ácido iodidrico suportado por uma resina, num solvente polar anidro, quer à acção de um sal do ácido iodidrico, tal como HI-PY num solvente polar anidro, quer à acção do ácido iodidrico concentrado, para obter um produto de fórmula (!'):
13 em que RI', R2', R3' e R4' têm os significados indicados acima, produtos de fórmula (I') que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para se obter produtos de fórmula (I) ou outros, são submetidos, se pretendido e se necessário, a uma ou mais das reacções de transformações seguintes, sob uma ordem qualquer: a) reacção de esterificação da função ácido, b) reacção de saponificação da função éster na função ácido, c) reacção de oxidação do grupo alquiltio no sulfóxido ou na sulfona correspondente correspondente, d) reacção de transformação da função cetona na função oxima, e) reacção de redução da função carboxilo, livre ou esterifiçada, na função álcool, f) reacção de transformação da função alcoxilo na função hidroxilo ou, ainda, da função hidroxilo na função alcoxilo, g) reacção de oxidação da função álcool na função aldeido, ácido ou cetona, h) reacção de transformação do radical nitrilo em tetrazolilo, i) reacção de eliminação dos grupos protectores que as funções reactivas protegidas podem apresentar, 14 j) reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base, para obter o sal correspondente, k) reacção de resolução das formas racémicas em produtos resolvidos, estando os referidos produtos de fórmula (I), deste modo obtidos, sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diaestereoisoméricas.
No processo indicado acima, o produto de fórmula (IV) é submetido à acção do ácido iodídrico suportado por uma resina tal como, por exemplo, o polímero Reillex-pyridine TM-402 (poli-4-vinilpiridina) ou, ainda, pela poli-2-vinilpiridina.
Nas condições preferidas de realização da invenção, o processo descrito acima pode ser realizado como indicado no esquema da figura 1, descrito seguidamente: esse processo pode ser, deste modo, realizado da forma seguinte: A reacção do produto de fórmula (II) com um produto de fórmula (III), para originar um produto de fórmula (IV),pode ser realizada, nomeadamente, de acordo com quatro métodos diferentes designados Al, Bl, Cl e Dl:
Os três primeiros utilizam o produto de fórmula (III), em que X representa um radical alcoxilo e podem ser realizados da forma seguinte: para Al, o produto de fórmula (II) é, inicialmente, submetido 1) à acção de KOtBu (terbutilato de potássio) num solvente, tal como o DMF, seguidamente, 2) à acção do 15 composto de fórmula (III) e, finalmente, 3) à acção de ácido clorídrico concentrado, para Bl, o produto de fórmula (II) é, inicialmente, submetido, 1) à acção de uma base tal como hidreto de sódio NaH num solvente, tal como DMSO ou DMF, seguidamente, 2) à acção de um composto de fórmula (III) e, finalmente, 3) à acção de ácido clorídrico concentrado para Cl, o produto de fórmula (II) é, inicialmente, submetido, 1) à acção de uma base tal como hidreto de sódio NaH num solvente, tal como o THF e na presença de etanol numa quantidade catalítica (2 gotas) e de éter coroa dibenzo-18-C-6, seguidamente, 2) à acção de um composto de fórmula (III) e, finalmente, 3) à acção de ácido clorídrico concentrado. 0 quarto processo, Dl, utiliza o produto de fórmula (III), em que X representa um átomo de halogéneo e pode ser realizado da forma seguinte: o produto de fórmula (II) 1) é, inicialmente, submetido à acção de uma base tal como hidreto de sódio NaH num solvente tal como o THF ou, ainda, o DMF, seguidamente, 2) à acção do composto de fórmula (III), em que X representa um átomo de halogéneo, seguidamente, 3) novamente à acção de uma base, tal como hidreto de sódio NaH num solvente, tal como o THF ou, ainda, o DMF e, finalmente, 4) à acção do ácido clorídrico concentrado em ácido acético (na proporção de 1:10). O produto de fórmula (IV), deste modo obtido, pode ser submetido a uma reacção de desprotecção dos radicais hidroxilo para originar um produto de fórmula (I'), nomeadamente, de acordo com os três processos diferentes, designados A2, B2 e C2: 16 para A2, o produto de fórmula (IV) é submetido à acção do ácido iodidrico concentrado a 130 °C, durante uma hora para B2, o produto de fórmula (IV) é submetido, a 130 °C num solvente, tal como o DMF ou, ainda, o DMA, durante 12 a 48 horas, à acção do ácido iodidrico, suportado por uma resina tal como, por exemplo, a resina Reillex-pyridine TM 402, preparada como indicado na parte experimental, para C2, o produto de fórmula (IV) é submetido à acção de um sal de ácido iodidrico tal como ΗΙ-Py (iodidrato de piridina) a 130 °C, num solvente, tal como o DMA ou o DMF, durante 3 a 12 horas.
Os produtos de fórmula (IV) podem constituir, deste modo, produtos de fórmula (I) em que, as duas funções hidroxilo são protegidas e que, consequentemente, após reacção de acordo com A2, B2 ou C2, fornecem um produto de fórmula (I) como definida acima.
Os produtos de fórmula (IV), podem, igualmente, constituir produtos de fórmula (I), em que as duas funções hidroxilo são protegidas, mas podem ser, igualmente, protegidas outras funções eventualmente reactivas: os produtos de fórmula (IV), após desprotecção dos radicais hidroxilo após reacção de acordo com A2, B2 ou C2, podem, então, constituir produtos de fórmula (I') em que as funções eventualmente reactivas podem ser protegidas.
De acordo com os valores de RI', R2', R3' e R4', os produtos de fórmula (I') constituem, ou não, produtos de fórmula 17 (I) e podem originar produtos de fórmula (I) ou serem transformados em outros produtos de fórmula (I) , sendo submetidos a uma ou mais das reacções de a) a k) , indicadas acima.
Deste modo, várias funções reactivas que determinados compostos das reacções definidas acima podem conter, podem, se necessário, ser protegidas: trata-se, por exemplo, de radicais livres hidroxilo, acilo, carboxilo ou amino e monoalquilamina que podem ser protegidos pelos grupos protectores adequados.
Pode-se referir a seguinte lista, não exaustiva, de exemplos da protecção de funções reactivas: os grupos hidroxilo podem ser protegidos, por exemplo, pelos radicais alquilo, tais como terc-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetra-hidropiranilo, benzilo ou acetilo, os grupos amino podem ser protegidos, por exemplo, pelos radicais acetilo, tritilo, benzilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, ftalimido ou outros radicais conhecidos na quimica dos péptidos, os grupos acilo, tais como o grupo formilo, podem ser protegidos, por exemplo, sob a forma de cetais ou de tiocetais ciclicos ou não ciclicos, tais como dimetil- ou dietilcetal ou etileno-dioxicetal ou dietiltiocetal ou o etilenoditiocetal, 18 as funções ácido dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, amidadas por uma amina primária ou secundária em, por exemplo, cloreto de metileno, na presença, por exemplo, de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida à temperatura ambiente as funções ácidas podem ser protegidas, por exemplo, sob a forma de ésteres, formados com os ésteres facilmente quebráveis tais como os ésteres benzílicos ou ter-butilicos ou os ésteres conhecidos na química dos péptidos.
As reacções às quais os produtos com as fórmulas (IV) e (I' ) , tais como acima definidas, podem ser submetidos, se pretendido ou se necessário, podem ser realizadas, por exemplo, como indicado seguidamente. a) Os produtos descritos acima podem, se pretendido, ser objecto de reacções de esterificação sobre as possíveis funções carboxilo, as quais podem ser realizadas de acordo com os métodos normais, conhecidos do especialista na técnica. b) as transformações eventuais de funções éster na função ácido dos produtos descritos acima podem ser realizadas, se pretendido, sob as condições normais, conhecidas do especialista na técnica, nomeadamente, por hidrólise ácida ou alcalina, por exemplo, com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em meio alcoólico tal como, por exemplo, em metanol ou, ainda, pelo ácido clorídrico ou sulfúrico. 19 c) os eventuais grupos alquiltio dos produtos descritos acima podem ser transformados, se pretendido, nas funções sulfóxido ou sulfona correspondentes, sob as condições normais, conhecidas do especialista na técnica, tais como, por exemplo, através de perácidos, tais como, por exemplo, o ácido peracético ou o ácido metacloroperbenzóico ou, ainda, através do ozono, do oxono, do periodato de sódio num solvente, tal como, por exemplo, o cloreto de metileno ou o dioxano, à temperatura ambiente. A obtenção da função sulfóxido pode ser favorecida por uma mistura equimolar do produto contendo um grupo alquiltio e de um reagente, tal como, nomeadamente, um perácido . A obtenção da função sulfona pode ser favorecida por uma mistura do produto contendo um grupo alquiltio, com um excesso de um reagente, tal como, nomeadamente, um perácido. d) A reacção de transformação de uma função cetona em oxima pode ser realizada sob as condições normais, conhecidas do especialista na técnica, tais como, nomeadamente, uma acção na presença de uma hidroxilamina, eventualmente, O-substituida num álcool, tal como, por exemplo, etanol, à temperatura ambiente ou aquecida. e) As eventuais funções carboxilo livres ou esterifiçadas dos produtos descritos acima podem ser, se pretendido, reduzidas à função álcool, pelos métodos conhecidos do especialista na técnica: as eventuais funções carboxilo esterifiçadas podem ser, se pretendido, reduzidas à função álcool, pelos métodos conhecidos do especialista na técnica e, nomeadamente, por hidreto de litio e de aluminio, num 20 solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou, ainda, dioxano ou éter etílico. As eventuais funções carboxilo livres dos produtos descritos acima podem ser, se pretendido, reduzidas à função álcool, nomeadamente, por hidreto de boro. f) As eventuais funções alcoxilo tais como, nomeadamente, metoxilo, dos produtos descritos acima, podem ser, se pretendido, transformadas na função hidroxilo, sob as condições normais, conhecidas do especialista na técnica e, nomeadamente, de acordo com as condições descritas, seguidamente, na parte experimental g) As eventuais funções álcool dos produtos descritos acima podem ser, se pretendido, transformadas em função aldeído ou ácido, por oxidação, sob as condições normais, conhecidas do especialista na técnica, tal como, por exemplo, pela acção de óxido de manganês para obter aldeídos ou reagente de Jones, para se obter os ácidos. h) As eventuais funções nitrilo dos produtos descritos acima podem ser, se pretendido, transformadas em tetrazolilo, sob as condições normais conhecidas do especialista na técnica, tais como, por exemplo, por cicloadição de uma azida metálica, tal como, por exemplo, azida de sódio ou azida de trialquilestanho, à função nitrilo, como é indicado no método descrito no artigo referido como se segue: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & col. Pode-se observar que a reacção de transformação de um carbamato de ureia e, nomeadamente, de um sulfonilcarbamato 21 em sulfonilureia, pode ser realizada, por exemplo, num solvente em refluxo, como, por exemplo, tolueno na presença de uma amina adequada. É entendido que as reacções descritas acima podem ser realizadas como indicado ou, se for o caso, de acordo com outros processos normais, conhecidos do especialista na técnica. i) A eliminação de grupos protectores, tais como, por exemplo, os indicados acima, pode ser realizada sob as condições normais conhecidas do especialista na técnica, nomeadamente, por uma hidrólise ácida realizada com um ácido, tais como ácido clorídrico, benzenossulfónico ou para-toluenossulfónico, fórmico ou trifluoroacético ou, ainda, por uma hidrogenação catalítica. 0 grupo ftalimido pode ser eliminado pela hidrazina. Por exemplo, na patente BF 2499995, poderá ser encontrada uma lista de diferentes grupos protectores utilizáveis. j) Os produtos descritos acima podem, se pretendido, ser objecto de reacções de salificação, por exemplo, com um ácido mineral ou orgânico ou com uma base mineral ou orgânica, de acordo com os métodos normais, conhecidos do especialista na técnica. k) As eventuais formas opticamente activas dos produtos descritos acima podem ser preparadas por resolução racémica, de acordo com os métodos normais, conhecidos do especialista na técnica. São fornecidas ilustrações dessas reacções definidas acima, na preparação dos exemplos descritos seguidamente. Os produtos 22 de fórmula (I), tais como acima definidos, assim como os seus sais de adição com os ácidos, apresentam propriedades farmacológicas interessantes.
Os produtos da presente invenção, tais como acima definidos, possuem propriedades inibidoras de cinases, com uma grande selectividade.
As cdk desempenham um papel central na iniciação, no desenvolvimento e na realização dos eventos do ciclo celular e, deste modo, as moléculas inibidoras de cdk são susceptíveis de limitar as proliferações celulares não-pretendidas, tais como as observadas em cancros, psoríase, crescimento de fungos, parasitas (animais, protistas): essas moléculas inibidoras de cdk são, deste modo, igualmente susceptíveis de intervir na regulação de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de alzheimer.
As cdkl, cdk2, cdk4, cdk5 e cdk7 são, nomeadamente, cinases particularmente sensíveis aos efeitos inibidores dos derivados da presente invenção.
Os produtos da presente invenção são, consequentemente, dotados de propriedades anti-mitóticas.
Os produtos da presente invenção possuêm, para além das suas propriedades inibidoras específicas de cinases, efeitos celulares interessantes, tais como propriedades anti-proliferativas e, nomeadamente, efeitos sobre a apoptose. É conhecido, pelo trabalho descrito na literatura, tal como no documento WO 97/20842 que existe uma relação entre o ciclo 23 celular e a apoptose. De entre as vias conducentes à apoptose, algumas são dependentes de cinases.
Os produtos da presente invenção são, nomeadamente, úteis na terapia de tumores.
Os produtos da invenção podem, igualmente, aumentar, deste modo, os efeitos terapêuticos dos agentes anti-tumorais normalmente utilizados.
Os produtos de fórmula (I) da presente invenção possuêm, consequentemente, em particular, propriedades anti-mitóticas e anti-neurodegenerativas.
Estas propriedades justificam a sua aplicação em terapia e a invenção tem, em particular, como objecto, a titulo de medicamento, os produtos de fórmula (I) , tal como definida acima, estando os referidos produtos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, dos referidos produtos de fórmula (I) · A invenção tem, deste modo, mais em particular, como objecto, a título de medicamento, os produtos de fórmula (I), tal como definida acima, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula A invenção tem, mais em particular, como objecto, a titulo de medicamento, os produtos descritos, seguidamente, nos exemplos e, nomeadamente, os produtos de fórmula (I), tal como definida acima, correspondendo às fórmulas seguintes: trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-di- hidroxi-8-((3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-di- hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-((3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil) -4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-((3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)-1-fenil-lH-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-6-((3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, dos referidos produtos de fórmula (I).
Os medicamentos, objecto da invenção, encontram, por exemplo, como anti-mitóticos, a sua utilidade na quimioterapia 25 de cancros ou no tratamento da psoríase, parasitoses, tais como as devido a protistas ou aos fungos ou, ainda no tratamento da doença de Alzheimer ou no tratamento da apoptose neuronal. A invenção estende-se às composições farmacêuticas contendo, a titulo de principio activo, pelo menos, um dos medicamentos tais como definidos acima.
Essas composições farmacêuticas da presente invenção podem, igualmente, se for o caso, conter princípios activos de outros medicamentos anti-mitóticos, tais como, nomeadamente, os à base de taxol, cis-platina, agentes intercalantes do ADN e outros.
Estas composições farmacêuticas podem ser administradas por via bucal, por via parentérica ou por via local em aplicação tópica sobre a pele e as mucosas ou por injecção por via intravenosa ou intramuscular.
Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e apresentarem-se sob quaisquer formas farmacêuticas normalmente utilizadas em medicina humana, como, por exemplo, comprimidos simples ou revestidos, pílulas, pastilhas, cápsulas, gotas, os granulados, preparações injectáveis, pomadas, cremes ou geis; estas são preparadas de acordo com os métodos normais. 0 princípio activo pode ser aí incorporado em excipientes normalmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não, as substâncias gordurosas de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicois, os diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes. 26 A posologia normal, variável de acordo com o produto utilizado, o indivíduo tratado e a afecção em questão, pode ser, por exemplo, de 0,05 a 5 g por dia no adulto, ou, de um modo preferido, de 0,1 a 2 g por dia.
De entre os produtos de partida de fórmula (II), alguns são conhecidos e podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com os métodos normais, conhecidos pelos especialistas na técnica.
Alguns produtos de partida de fórmula (II) podem ser preparados como indicado no pedido de patente número FR9807677: pode-se referir, nomeadamente, o produto de partida de fórmula (II) em que R3 e R4 representam, ambos, um átomo de hidrogénio e R2 representa o radical piperidinilo substituído com um radical hidroxilo num membro carbonado e por metilo no átomo de azoto, um desses produtos é, nomeadamente, 1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-fenil]-etanona, denominada, igualmente, (-)-cis-acetoflocino-piperidinol ou Acetoflocinopiperidol, preparado como indicado no pedido de patente número FR 9807677
De entre os produtos de partida de fórmula (III), alguns são conhecidos e podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com os métodos normais, conhecidos do especialista na técnica.
De entre os produtos de partida comerciais de fórmula (III) , em que X representa um radical alcoxilo, podem-se referir, por exemplo, os produtos de fórmula (III), seguintes: 27 2-cloro-4-fluorobenzoato de metilo 2-5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo, 2.5- diclorotereftalato de dimetilo 2.5- dimetilfurano-3-carboxilato de metilo.
De entre os produtos de partida comerciais de fórmula (III) em que X representa um átomo de halogéneo, podem-se referir, por exemplo, os produtos de fórmula (III) seguintes: o cloreto de 3-(trifluorometoxi)benzoilo o cloreto de 3-(trifluorometil)-4-(fluoro)benzoilo.
Podem ser, nomeadamente, preparados determinados produtos de partida, a partir de produtos comerciais, submetendo-os, por exemplo, a uma ou mais das reacções descritas acima em de a) a k), realizadas sob condições, igualmente, descritas acima. A parte experimental, seguinte, fornece exemplos desses produtos de partida. A presente invenção tem, finalmente, como objecto a titulo de novos produtos industriais, os produtos de fórmula (IV), tal como definidos acima. A invenção tem, deste modo, em particular, como objecto as composições farmacêuticas contendo, a titulo de principio 28 activo, pelo menos, um dos medicamentos, tais como definidos acima. A invenção tem, mais em particular, como objecto as composições farmacêuticas, tais como definidas acima, caracterizadas por estas serem utilizadas como medicamentos anti-mitóticos, em particular, na quimioterapia de cancros ou no tratamento da psoríase, parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas ou doença de Alzheimer. A invenção tem, igualmente, mais em particular, como objectivo as composições farmacêuticas, tais como definidas acima, caracterizadas por estas serem utilizadas como medicamentos anti-neurodegenerativos, nomeadamente, anti-apoptose neuronal. A presente invenção tem, nomeadamente, como objecto a utilização de produtos de fórmula (I), tal como acima definida, para a preparação de medicamentos destinados à prevenção ou ao tratamento de doenças relacionadas com uma desregulação da secreção e/ou da actividade de proteínas cinase de tirosina. A invenção tem, nomeadamente, como objecto a utilização de produtos de fórmula (I), tal como acima definida, para a preparação de medicamentos destinados à quimioterapia de cancros, tratamento da psoriase, de parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas, tratamento da doença de Alzheimer ou tratamento de afecções neurodegenerativas, nomeadamente, apoptose neuronal.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, no entanto, a limitarem. 29 1) Preparação do reagente iodidrato de Piridina (Py-HI)
Introduzem-se, à t.a., 500 cm3 de éter etílico anidro, 10 cm3 de piridina (m=79,10) (d=0,978, 123,6 mmol, 1,2 eq.), 13,5 cm3 de Hl (ácido iodídrico) (57%) (M=127,91) (d=l,7, 102,3 mmol), gota a gota.
No final da introdução do Hl, elimina-se a fase etérea por transferência, lava-se o precipitado pastoso com éter, seguidamente, recristaliza-se com 30 mL de EtOH absoluto em refluxo. Após filtração e secagem sob vácuo, é obtido o produto esperado, sob a forma de cristais brancos. Peso: 16,87 g
2) Preparação do reagente Reillex-Py-HI
D, D„ P
Os compostos utilizado são Dl e DII, definidos como se segue:
Dl: polímero Reillex TM 402 reticulada com DVB-4-piridina a 2 % (-7 mmo1/g) . DII: ácido iodídrico Hl (57%) D 1,70 (-7,6 M)
Adicionam-se, a 0 °C, 18,42 mL (-140 mmol) de DII, a 350 mL de éter Et20, contendo 10 g (-70 mmol) de Dl, sob árgon. A 30 temperatura aumenta, lentamente, até à temperatura ambiente e é deixada durante a noite. A solução obtida é, seguidamente, filtrada, a resina é, então, lavada com éter (3x), etanol (lx), seguidamente, de novo com éter (lx). Após passagem sob vácuo, obtêm-se 21 g do produto esperado, ou seja, Reillex-Py.Hl: o produto obtido é tal, que são fixadas 11 g de Hl (ácido iodidrico) a Dl e a molaridade do produto obtido é, consequentemente: (11/128)/21 = 0,004 M/g = 4 mmo1/g.
Exemplo 1: trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa_a)_: 2- (2-cloro-4-fluorofenil] -5, 7-dimetoxi-8- [(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-[2-hidroxi-4,6- dimetoxi-3-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3- propanodiona
Introduzem-se, sob N2, 380 mg de NaH a 50% em óleo, (M=2 4) (8 mmol- 4 eq.) e 9,5 cm3 de DMSO/NK20, 618 mg de 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-fenil]-etanona designada, igualmente, como Acetoflocinopiperidol (2 mmol), preparada como indicado no pedido de patente número FR 9807677. Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,13 g de 2-cloro-4-fluoro-benzoato 31 3 eq.) e mantém-se sob de metilo (M = 188,59) (6 mmol agitação, durante 20 horas à t.a.. 2) Ciclização: 2-(2-cloro-4-fluorofeni)-5, 7-dimetoxi-8- [(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se 3 cm3 de HC1 a 36% (36 mmol-18 eq.), ao meio de reacção obtido acima em 1) e leva-se a 50 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre água gelada, seguidamente, leva-se a pH básico, pela adição de hidróxido de sódio concentrado, extrai-se com 3 vezes 50 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lava-se com água, seca-se sobre MgS04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. São obtidas 1,5 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 90 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 1,57(dl), 3(mascarado): 2H; 2,ll(t,l), 3,05(mascarado): 2H; 2,28 (m) , 3,05 (m) : 2H; 2,37(s): CH3-N; 3,50(ddd): 1H; 3,95(s,l): 1H (equatorial) ; 3, 97 (s) , 4,00(s): 6H; 6,43(s): 1H; 6,46(s): 1H; 7,14 (ddd) : 1H; 7,30(dd): 1H; 7,60(dd): 1H.
Etapa b): trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 32
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 90 mg do dimetoxilo (0,2 mmol) obtido na etapa a), acima, 1,8 cm3 de DMF anidro e 550 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (22 mmol-11 eq.), obtido como indicado na preparação 2, acima. Leva-se a 130 °C durante 24 h e a 150 °C, durante 4 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,5 g de resina PTBD (ou seja, 1,5,7 Triazobiciclo-[4,4,0]dec-5-eno) (2,6 mmol/g) (4 mmol-20 eq.). Agita-se durante 20 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05 sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 160 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 5 cm3 de eluente de HPLC, descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro 0,45 e, seguidamente, injecta-se, por 3 vezes, em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min tendo como eluente: CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1. reagrupan-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 42 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) I, 83(dl), 2,98(m): 2H; 3,08(m), 3,36 (mascarado) : 2H; 3,29(m): 2H; 3,44(m): lH(axial); 2,72(d): CH3-N; 4,06(sl): 1H(equatorial); 6,00(sl): OH; 6,39(s): 1H; 6,60 (s) : 1H; 7,47 (ddd) : 1H; 7,75(dd): 1H; 7,92(dd): 1H; 9,30(sl): N+R; II, 30 (sl), 12,97 (s) : 2 OH. 33
Exemplo 2; trifluoroacetato de 2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-di-hidroxi-8-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-(2,5-dicloro-3-tienil)-3-[2-hidroxi-4,6- dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar).
Agita-se 5 min à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,02 g de 2,5-dicloro-3-tiofenocarboxilato de metilo (M=211,07) (4,8 mmol-3 eq.) e mantém-se em refluxo durante 4h30. 2) Ciclização: 2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-dimetoxi-8- [(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.) ao meio de reacção obtido acima em 1) e mantém-se em refluxo, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x100 cm3 de CH2C12/MeOH 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 0,76 g de uma resina negra, a qual se submete a cromatografia sobre sílica 34 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 80/20. Isola-se, deste modo, o produto esperado, com um peso de: 147 mg.
Análises:
Espectro de IV: Região de Absorção OH/NH -C=0: 1644 cm-1; sistema conjugado aromático: 1594, 1567, 1538, 1493 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,51(dl), 3,03(mascarado) : 2H; 2,11 (t,1), 2,95(mascarado) : 2H; 2,27(mascarado), 2,94(mascarado) : 2H; 2,28(s): CH3-N; 3,36(mascarado) : 1H(axial); 3,76(s,l): 1H(equatorial); 3,89 (S) , 3, 93 (s) : 6H; 4,49(sl): OH; 6,66(s): 1H; 6,51(s): 1H; 7,76(s): 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5, 7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-Benzopiran-4-ona
Num balão de 20 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 115 mg do dimetoxilo, obtido na etapa a) acima (0,24 mmol) , 2,4 cm3 de DMA e 506 mg de Piridina-HI (M=207,01) (2,4 mmol-10 eq.), obtidos como indicado na preparação 1 acima. Leva-se a 130 °C, durante 18 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,9 mmol-20 eq.) Agita-se lh30, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 10 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. 35
Recuperam-se 217 mg de uma resina castanha, a qual é retomada em 10 cm3 de MeOH e se saponificam com 1 cm3 de NaOH (2N) (2 mmol-8eq.).
Leva-se, então, a 60 °C, durante 5h30 e regressa-se à temperatura ambiente, durante 1 noite. Leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 350 mg de um sólido castanho, o qual é retomado em 6,5 cm3 de eluente de HPLC, descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm, tendo como eluente: CH3CN/H20/TFA: 40/60/0,1 - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 28 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,83 (d), 3,03(m): 2H; 2,79(s): CH3-N; 3,13(m), 3,42 (mascarado) : 2H; 3,26(mascarado), 3,36(mascarado) : 2H; 3,54(d): 1H(axial); 4, 13 (s) : 1H (equatorial) ; 6,35(s): 1H; 6,73(s): 1H; 7,62(s): 1H; 9, 37(sl) , 11, 31 (sl), 12,9(s): 3H(móveis). 36
Exemplo 3: trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-3-(5-metil-3-isoxazolil)1, 3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar).
Agita-se 1/2 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 684 mg de 5-metil-3-isoxazolecarboxilato de metilo (M=141,13) (4,8 mmol-3 eq.) Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante 18 h. 2) Ciclização: 5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)- 4H-benzopiran-4 -ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-7èq.) e leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2N) , extrai-se com 2x200 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 650 mg de um sólido bege, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10, seguido de 37 CH2C12/MeOH/NH40H: 90/10/1. Isola-se o produto esperado: sob a forma de um sólido bege, com um peso de 418 mg.
Análises:
Espectro de IV Região de absorção OH/NH: -C=0: 1658 cm-1; sistema conjugado + aromático: 1628, 1595, 1568 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,47 (dl) , 3,14 (m) : 2H; l,97(t,l), 2,93(dl): 2H; 2,20(mascarado), 2,88(dl) 2H; 2,23(s): CH3-N, 3,29(dl): 1H(axial); 3,94(mascarado): 1H(0H); 3,69(s,l): 1H(equatorial); 3, 90 (s) , 3, 94 (s) : 6H; 6,66(s): 1H; 6,72(s), 6,93(s): 2H; 2,51(mascarado): 3H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 90 mg do dimetoxilo obtido na etapa a)acima (0,22 mmol), 2,5 cm3 de DMF anidro e 538 mg de Reillex- pyridine-HI (»4 mmol/g) (2,15 mmol-10 eq.): leva-se a 130 °C, durante 18h45 e a 150 °C, durante 5h30. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,7 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq.) Agita-se 1 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, 38 seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 205 mg de um verniz amarelo, o qual é retomado em 3 cm3 de eluente de HPLC, descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se, por 3 vezes, em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm-500 - 22 mm - λ=225 nm -15 mL/min, tendo como eluente CH3CN/H20/TFA: 30/70/0,1. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido creme, com um peso de 43 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,85(dl), 3,35(mascarado): 2H; 2,55(s): 3H; 2,80(s): N-CH3; 3,14(m), 3,47(m): 2H; 3,36(mascarado): 2H; 3,47(m):1H(axial); 4,07(sl): 1H (equatorial) ; 6,39(s): 1H; 6, 94, 7,00: 2H; 5,77(sl), 9,40(sl), ll,32(sl), 12,87(s): 4H(móveis).
Exemplo 4 : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)1-fenil-lH-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil) l-fenil-lH-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[5-(trifluorometil)1-fenil-lH-pirazol-4-il]-1,3-propanodiona 39
Num balão seco de 50 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Agita-se 1/2 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,3 g de 5-(trifluorometil)l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (M=270,21) (4,8 mmol-3 eq.) Mantém-se em refluxo durante 2h30. 2) Ciclização: 5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)l-fenil-lH-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.) e leva-se, seguidamente, a 80 °C, durante 1 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x200 cm3 de CH2C12/MeOH 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 3,72 g de um óleo laranja, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/Me0H/NH40H:90/10/0,2, seguido de 90/10/1. Isola-se o produto esperado, sob a forma de uma espuma bege, com um peso de 454 mg.
Análises:
Espectro de IV: Região de absorção OH/NH -C=0: 1656 cm-1; Sistema conjugado + aromático: 1627, 1596, 1570, 1500 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 40 1,47(dl), 3,03(m) :2H; 1,97 (t,1), 2,87(mascarado) : 2H; 2,87(mascarado), 2,18(mascarado): 2H; 2,21(s): CH3-N; 3,29(mascarado) : 1H(axial); 3,71 (s, L) : 1H(equatorial); 3, 90 (s) , 3, 94 (s) : 6H; 4,32(dl): 1H(0H); 6,31(s): 1H; 6, 67 (s) : 1H; 7,63 (sl) : 5H; 8,55(s): 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)1-fenil-lH-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 117 mg do dimetoxilo obtido acima, na etapa a) (0,22 mmol), 2,5 cm3 de DMF anidro, 538 mg e Reillex-pyridine-HI (»4 mmol/g) (2,15 mmol-10 eq.).
Leva-se a 130 °C, durante 37 h e a 150 °C, durante 5 h.
Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,7 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq.)· Agita-se 4h30 à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 195 mg de uma resina amarela, a qual é retomada em 5 cm3 de eluente de HPLC, descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 2 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm -15 mL/min, tendo como eluente: CH3CN/H20/TFA: 40/60/0,1.
Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto 41 esperado, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo, com um peso de 83 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,79 (dl), 3,08 (m) : 2H; 2,79 (d): CH3-N; 3,10(m), 3,45(m): 2H; 3,28(tl) , 3,38(m) : 2H; 3,51(m): lH(axial); 4, 08 (sl) : 1H (equatorial) ; 6,39(s): 1H; 6,55(s): 1H; 6,27 (sl) : 1H(0H); 7, 64 (sl) : 5H; 8,54 (s) : 1H; 9,43(sl): 1H NH+; ll,34(sl), 12,94(s): 2H(OH).
Exemplo 5: trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8- [ (3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-ciclo-hexanocarboxilato de metilo
Etapa a) : 4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de metilo 1) Condensação: 4-[3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[ (3S,4R)-3- hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]1,3-dioxopropil]-ciclo-hexanocarboxilato de metilo
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 390 mg de NaH a 50% em óleo M=24 (8 mmol-4 eq.), 10 cm3 de DMSO/NK20 e adicionam-se 618 mg de Acetoflocinopiperidol (2 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,1 cm3 (600 mg) de 1,4-ciclo-hexanodicarboxilato de dimetilo (M=200,24) (3 mmol-3 eq.). Mantém-se sob agitação, durante 20 h. 42 A reacção é tratada vertendo-a em água gelada e levando a pH 7, por adição de HC1 2 N. Extrai-se com uma mistura de CH2C12/MeOH: 90/10. Lava-se com água, seca-se sobre MgS04, filtra-se e leva-se à secura sob vácuo no evaporador rotativo. O produto bruto obtido, com um peso de 3,58 g, é submetido a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH:80/20. Isolam-se as fracções contendo o produto esperado que é levado à secura e é seco sob vácuo: obtém-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de resina, com um peso de 300 mg 2) Ciclização: 4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l- metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]ciclo-hexanocarboxilato de metilo
Num balão sob agitação, colocam-se 300 mg do produto acima em 1) (0,62 mmol) , 1,5 cm3 de DMSO anidro e 0,0 63 cm3 de HC1 conc a 36% (0,75 mmol-1,2 eq). Leva-se o meio a 50 °C, durante 1 h. A reacção é terminada, verte-se sobre água gelada, leva-se a pH 9-10 por adição de hidróxido de sódio conc. (1,5 cm3).
Extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de CH2C12/MeOH:90/10, lava-se com água, seca-se sobre MgS04, filtra-se e leva-se à secura.
Submete-se a cromatografia em coluna de sílica 0,04-0,06 mm no eluente CH2C12/MeOH: 80/20 e isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 145 mg: o produto TRANS é maioritário. 43
Análises :
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 2,50 (tt) 1H; 2,35 (tt) : 1H; l,45(m), 2,ll(m), 2,14(m), l,59(m): 8H; 2,48 (s) : N-CH3; 2,41, 3,22: 2H; 2,25, 3,22: 2H; 1, 66, 3,22: 2H; 3,92(1): lH(eq); 3,41(ddd): lH(axial); 2,80(1): OH; 3,70(s), 3, 94 (s) , 3, 96 (s) : 9H; 6,00(s): 1H; 6,40(s): 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-ciclo-hexanocarboxilato de metilo A) Desbloqueamento: trifluoroacetato do ácido 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-(formyloxi)-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo- 4H-benzopiran-2-il] -ciclo- hexanocarboxilico Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 120 mg do dimetoxilo obtido acima, na etapa a) (0,26 mmo 1) , 2,6 cm3 de DMA anidro e 540 mg de Hl Piridina M= 207,01 (2, 6 mmol-10 eq.)· Leva-se a 130 °C, durante 20 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5,2 mmol-20eq.). Agita-se durante 2 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 10 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se, deste modo, 160 mg do produto esperado. 44 B) Esterificagão: trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8-[ (3S, 4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-ciclo-hexanocarboxilato de metilo
Num balão sob agitação e árgon, colocam-se 160 mg do produto obtido em A), acima (estimado em 0,2 6 mmol) , 1,6 cm3 de metanol e 0,25 cm3 de ClSiMe3 (M=108,64 d=0,856). Deixa-se a 50 °C, durante 48 h. Leva-se á secura sob vácuo num evaporador rotativo. Obtêm-se, deste modo, 150 mg do produto, o qual é purificado por HPLC: 150 mg do produto, deste modo obtidos, são dissolvidos em 1 cm3 de solução de CF3C02Na com 0,5 M/L, aos quais se adicionam 2 cm3 de eluente de HPLC:CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se, por 3 vezes, em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido, com um peso de 48 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 2,79: N-CH3; 3,35: 2H; 5,74: 1H(0H); 4,00(sl): lH(eq); 3,40(mascarado): lH(axial); 3,13, 1,79:2H; 3,47, 3,12:2H; 3,63 (s) : 3H; 2,59, 1, 96, 1, 65, 1,48, 2, 03, 2,44: 10 H; 6,14: 1H; 6,30: 1H; 9,34(sl), 11,1: 3H. 45
Exemplo 6: trifluoroacetato de 2-(4-ciclo-hexilfenil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 2-(4-ciclo-hexilfenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3- hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-(4-ciclo-hexilfenil)-3-[2-hidroxi-4,6- dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 288 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (4,5 mmol-4 eq) , 4,5 cm3 de DMSO/NK20 e 0,464 mg de Acetoflocinopiperidol (1,5 mmol) Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 0,982 mg de 4-ciclo-hexilbenzoato de metilo (M=218,3) (4,5 mmol-3 eq.) e mantém-se sob agitação, durante 20 h. 2) Ciclização: 2-(4-ciclo-hexilfenil)-5, 7-dimetoxi-8- [(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 3,25 cm3 de HC1 a 36% (39 mmol-25 eq) e leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 3 h. Regressa-se à temperatura ambiente, trata-se diluindo com 5 cm3 de água e adiciona-se 3,5 cm3 de NaOH 12 N, extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,4 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH:90/10. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 300 mg. 46
Análises :
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 1,2, 1,95: 10 H; 2,58(tt): 1H; 2,41(s): N-CH3; 3,96(s), 3, 99 (s) : 6H; 2, 33(dl), 3,15: 2H; 4,09(sl): lH(eq); 3,61(ddd) : 1H (axial); 3,12, 1,64: 2H; 2,15, 3,09: 2H; 6,44(s):lH; 6, 64 (s) : 1H; 7,37, 7,74: 4H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 2-(4-ciclo-hexilfenil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 20 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 113 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,24 mmol) e 1,3 cm3 de Hl (57%). Leva-se a 130 °C, durante lh30. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com 3 cm3 de MeOH, leva-se a pH 10 por adição de 2 cm3 de solução de hidróxido de sódio 6 M/L. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min, tendo como eluente: Me0H/H20/TFA: 75/25/0,1. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 41 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1,28, 1,73: 2H; 1,82, 2,82 (s) : CH3-N; 1,83, XH: DMSO D6 δ (ppm) 1H; 2H; 1,41: 4H; 1,45, 1,82: 4H; 2,62(m): 3,20: 2H; 3,20, 3,47: 2H; 3,40: 47 3,54(dl): 1H(axial); 4,10(sl): 1H(equatorial); 6,35(s):lH; 6, 89 (s) : 1H; 8,02: 2H; 7,45: 2H; 5,98(1): 1H(0H); 9, 44(1), 11, 17(1), 13,20(1): 3H móveis.
Exemplo 7: trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8- [(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo
Etapa a): 4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo) 1) Condensação: 4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-dioxopropil]-benzonitrilo.
Num balão de 20 cm3, sob N2, introduzem-se 392 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (8 mmol-4 eq.), 10 cm3 de DMSO/NK20 e 618 mg de Acetoflocinopiperidol (2 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 966 mg de 4-cianobenzoato de metilo (M = 161,16) (6 mmol-3 eq.). Mantém-se sob agitação, durante 20 h, à temperatura ambiente. 2) Ciclização: 4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l- metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 3 cm3 de HC1 a 36% (36 mmol-18 eq.) e, seguidamente, leva-se a 50 °C, durante lh30. Regressa-se à temperatura ambiente. O produto esperado precipita no meio. Filtra-se o precipitado, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. O produto obtido está sob a forma de 48 cloridrato, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 1,4 g. 0 produto obtido é libertado do seu sal, por tratamento com hidróxido de sódio 1 N, é extraído com uma mistura de CH2C12/MeOH:90/10, 3 vezes 20 cm3. Obtêm-se, deste modo, 600 mg do produto esperado.
Análises:
Espectro de IV: Região de absorção OH/NH -CN: 2228 cm-1; C=0: 1650 cm-1; sistema conjugado + aromático: 1619, 1594, 1568, 1557, 1497 cm-1 Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ (ppm) 82AA'BB'. 4H; 6,69 (s) : \—1 6,47 (s) : 1H; , 4,01 (s), 6H; 4,0: \—1 2,39 (s) : CH3- -N; 3,10(m), 1,61: 2H; 3,09 (m) , 2,11 (t) : 2H; 3,15(m), 3,28: 2H; 1,80:1H(OH); 3,51(m): 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 112 mg do dimetoxilo obtido acima, na etapa a) (0,26 mmol), 2,6 cm3 de DMF anidro e 732 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (2,86 mmol-10 eq.), obtidos na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 40 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com MeOH, filtra-se em Iéna, lava-se com MeOH, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo em evaporador rotativo. Peso do produto bruto obtido: 500 mg. Este produto é colocado em solução em 6 cm3 de solução de hidróxido 49 de sódio 6 M/L em MeOH (pH do meio 10) . Filtra-se com um filtro de 0,45 pm, seguidamente, injecta-se por 6 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min, tendo como eluente:
Me0H/H20/TFA: 55/45/0,1. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 75 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 3,16, 1,81(dl): 2H; 2,83: CH3-N; 3,16, 3,47(mascarado) : 2H; 3,40(mascarado) : 2H; 3,53(tl): lH(eq); 4,09(sl): 1H(axial); 6,39(s): 1H; 7,09(s): 1H; 8,30, 8,05AA'BB': 4H; 5,97, 11,31, 13,03, 9,42: 4H móveis.
Exemplo 8 : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, sob N2, munido de um refrigerante, introduzem-se 200 mg do produto nitrilo obtido na etapa a) do exemplo 7 (M = 420,47) (0, 47 mmol) , 4 cm3 de tolueno seco e 180 mg de azida de trimetilestanho (M=205,81) (0,87 mmol 1,85 eq). Leva-se a refluxo durante 43 h e, seguidamente, arrefece-se e filtra-se o precipitado formado. Lava-se e seca-se 50 sob vácuo, durante uma noite. Obtêm-se, deste modo,300 mg do produto bruto. O produto bruto é submetido a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 em CH2C12/Me0H/NH40H: 78/20/02. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido, com um peso de 174 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 3,38(mascarado) : 2H; 4,06(sl): 1H(equatorial) ; 3,60 (dl) : lH(axial); 3,33(mascarado), l,83(dl): 2H; 3,27, 3,38 (mascarados): 2H; 2,81(s): N-CH3; 6,70(s): 1H; 6,67(s): 1H; 3, 91 (s) : 3H; 3, 94 (s) : 3H; 5,53(sl) 1H(0H); 8,06, 8,20 ΑΑ'ΒΒ': 4H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil}-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 120 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) , acima (0,26 mmol), 2,4 cm3 de DMF anidro e 700 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g)(2,86 mmol-11 eq.), obtidos na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 40 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com MeOH e, seguidamente, com DMF. O produto sólido obtido é lavado com água e seco sob vácuo. Obtêm-se 209 mg de produto bruto. Este produto bruto é colocado em solução em, cerca de, 4 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 25/75/0, 1. O meio é levado a pH 10, por adição de hidróxido de sódio 2 N (0,45 cm3) . Filtra-se com um 51 filtro de 0,45 μιη, seguidamente, injecta-se por 5 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min-.
Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 88 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 3,43 (sl) : 2H; 4,ll(sl): lH(eq); 3,57 (dl): lH(ax); 3,20(mascarado), 1,84(dl): 2H; 3,21(mascarado), 3, 49(dl): 2H; 2,84 (s) : N-CH3; 7,08(s): 1H; 6,38(s): 1H; 8,29, 8,35 ΑΑ'ΒΒ' : 4H; 5, 99 (sl) : 1H (OH) ; 9,36(sl), ll,25(sl); 13,ll(s): 3H(móveis).
Exemplo 9 : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)fenil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[3-(fenoxi)fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 10 cm3, sob N2, introduzem-se 196 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (4 mmol-4 eq.), 5 cm3 de DMSO/NK20 e 309 mg 52 de Acetoflocinopiperidol (1 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 685 mg de 3-(fenoxi)-benzoato de metilo (M=228,2) (3 mmol-3 eq.) Mantém-se sob agitação, durante 20 horas. Trata-se o meio com 3,5 cm3 de HCl 1 N até ao pH 6-7, extrai-se com 3 vezes 10 cm3 de cloreto de metileno, seguidamente, lava-se com água, seca-se sobre MgS04, filtra-se e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se, deste modo, 1,5 g do produto bruto. 2) Ciclização : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-[3-(fenoxi)fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 10 cm3, colocam-se 474 mg do produto bruto (0,32 mmoles) obtido acima em 1) e 0,5 cm3 de HCl a 36% (6 mmol-18 eq.) . Leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com 5 cm3 de água, adicionam-se 0,55 cm3 de NaOH a 32%, extrai-se com 3 vezes 10 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 150 mg de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 95/05. Obtém-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 220 mg.
Análises:
Espectro de IV: Região de Absorção OH/NH -C=0: 1646 cm-l; sistema conjugado + aromático: 1620, 1597, 1578, 1489 cm-l.
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 53 2,33 (s): N-CH3; 3,95(s), 3,98 (s) : 6H; 6,44 (s): 1H; 6,62 (s) : 1H; 1,57 (m) , 3,10 (m) : 2H; 2,10(m), 2,98(m): 2H; 2,03(m), 3,02(m): 2H; 3,48 (ddd) : lH(ax); 3,93(1): lH(eq); 7,06: 2H; 7,16: 1H; 7,38: 2H; 7,19(ddd): 1H; 7,45(dd):lH; 7,50(t): 1H; 7,56(ddd): 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 200 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,41 mmol) e 3 cm3 de Hl a 47% (1604 mmol-40 eq.) e leva-se a 130 °C, durante lh30. Inactiva-se a reacção e leva-se à secura sob vácuo num evaporador rotativo. Recuperam-se 340 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 6 cm3 de eluente de HPLC, descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min, tendo como eluente Me0H/H20/TFA: 65/35/0,1. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 25 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 3,49: 1H; 3,14, 1,80: 1H; 6,36: 1H; 13,11, 2,78 (s) : N-CH3; 3,23, 3,33: 2H; 4,07: 1H; 2H; 3,14, 3,37: 2H; 5,99: 1H (OH) ; 6,93: 54 11,23: 2Η(móveis); 7,68: 1H; 7,26: 1H; 7,69: 1H; 7,91: 1H; 7,11: 2H; 7,45: 2H; 7,21: 1H.
Exemplo 10: trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Na etapa b) do exemplo 9, é isolado um segundo produto, sob a forma de um sólido amarelo com um peso de 16 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 2, 74 : N-Me; 3,29: 2H; 4,07: 1H; 3,40: 1H; 1, 62, 3, 05: 2H; 3, 06, 3, 36: 2H; 6, .96: 1H; 6, .45: 1H; 7, 71: 1H; 7, 18: 1H; 7, 57: 1H; 7, 84: 1H; 7,0 9:2 H; 7,44: 2H; 7,19: 1H; 13,58: lH(móveis); 9,08(sl): 2H móveis.
Exemplo 11. 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 1-[4,6-dimetoxi-3-[(3S, 4R)-3 [ (etoxicarbonil)oxi] l-metil-4-piperidinil]-2-hidroxi fenil]-etanona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 19 mL de CH2C12 e 1,13 g de Acetoflocinopiperidol (3,65 mmol), seguidamente, a -78 °C, introduzem-se, gota a gota, 348 pL de cloroformato de etilo (C3H5C102, M=108,52, d=l,139, 3,65 mmol, 1,0 eq.). Deixa- se o meio de reacção regressar lentamente à temperatura ambiente 55 e deixa-se 48 h a esta temperatura. 0 meio de reacção é diluido em 100 mL de CH2C12, lavado, seguidamente, duas vezes com H20 com NaHC03 a 10% e uma vez com H20 saturado com NaCl. Após secagem sobre MgS04, filtração e evaporação, obtêm-se 1,23 g do produto esperado.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 1,19 (T, J=7) : 3H; 4,02 (qd) : 2H; l,54(m), 3,10(m): 2H; 2,08(m), 3,01(m): 2H; 2,31(sl): N-CH3; 3,09(m), 2,32(mascarado): 2H; 4,90(1): lH(eq); 3,35 (ddd, J=2,5-4,0-13, 0) : lH(ax); 2,61(s): 3H; 3, 84 (s) , 3, 89 (s) : 6H; 5,90(s):lH; 14,34(s): 1H(0H).
Espectro de IV: OH sob a forma quelada -C=0: 1733 cm-l;C=0 + aromático: 1612, 1598 (máximo), 1582 (ep), 1503 cm-1(f).
Etapa b) : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-[(etoxicarbonil) oxi]- l-metil-4-piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 60 cm3, sob N2, introduzem-se 1,09 g do produto obtido na etapa a) acima (2,7 mmol) e 15 cm3 de THF anidro, seguidamente, a 0 °C, introduzem-se, rapidamente, 462 mg de tBuOK (M=112) (4,12 mmol-1,4 eq.)
Após lha esta temperatura, introduzem-se 692 mg de cloreto de 3-nitro-benzoílo (M=185,57) (3,73 mmol-1,3 eq.).
Deixa-se o meio regressar à t.a. e actuar durante 12 h. Seguidamente, à t.a., introduzem-se 398 mg de tBuOK (M=112) 56 (3,45 mmol-1,2 eq.)· Leva-se o meio a 65 °C e deixa-se durante 4 h. Seguidamente, introduzem-se 15 mL de AcOH e 1,5 mL de HC1 concentrado e leva-se a 65 °C, durante 4 h. Regressa-se à temperatura ambiente e evaporam-se os solventes sob vácuo. Os resíduos são retomados em 200 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lavados com uma solução saturada com NaHC03 e com H20 saturada com NaCl. Seca-se sobre MgS04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 3,7 g de um sólido castanho, o qual se submete a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90:10. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 205 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 2,49 : 2H; 2, 39(s) : CH3- -N; 3,12, , 3,18: 2H; 2,73, 3,22: 2H; (td) : 1H(ax) ; 3,96 (s), 4, 01 (s) : 6H; 1,06: 3H; 3,94: 2H; ) : 1H (eq) ; 6,44 (s) : 1H ; 6, 72(s) : 1H; 8,78 (s) : 1H; 8,38(dd) : 1H; 8,40, 8,30: 1H; 7, 78 (t) : 1H.
Etapa c) : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 10 cm3, sob N2, introduzem-se 200 mg do produto obtido na etapa b) acima (0,34 mmol), 2,4 mL de etanol e 0,4 mL de NaOH (2 N) (0,8 mmol, 2; 35 eq).
Agita-se o meio à t.a., durante 2 h e dilui-se em 4,8 mL de H20 e deixa-se evaporar o etanol durante a noite. Filtram-se os precipitados em material sinterizado e lava-se com H20 (3x2 mL) 57 e com éter (5 mL) . Após secagem sob vácuo, obtêm-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 132 mg.
Etapa d): 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 100 mg do dimetoxilo obtido na etapa c) acima (0,23 mmol) , 2,3 cm3 de DMF anidro e 624 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (2,5 mmol-11 eg) , obtido na preparação 2). Leva-se a 130 °C, durante 24 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com MeOH (5 mL), filtra-se em Iéna, lava-se com MeOH (2x5 mL) . Evapora-se o metanol sob vácuo, os residuos são retomados em 2,0 mL de uma solução de Me0H/H20/CF3C00Na (50/50, 0,5 Μ), o pH do meio desta mistura é ajustado para 8-9 com NaOH (N). Filtra-se em Iéna, lava-se com H20 (3x3 mL). Após secagem sob vácuo, isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo = 80 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,52, 2,81: 2H; 2,84, 3,30: 2H; 2,96, 3,24: 2H; 2,62(s): CH3-N; 3,43: 1H; 4,08(sl): 1H; 5,78(s): 1H; 6,97(s):lH; 7,86(t): 1H; 8,40, 8,46: 2H; 8,72: 1H; 12,76: 1H(0H). 58
Exemplo 12; trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 5,7-dimetoxi-2-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]-8-[(3S, 4R) -3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 60 cm3, sob N2, introduzem-se 52 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (1,08 mmol-1,2 eq.) e 9,0 cm3 de THF anidro, seguidamente, a -78 °C, introduzem-se 344 mg do produto obtido na etapa a) do exemplo 11 (0,90 mmol). Após lha esta temperatura, introduzem-se 225 pL de cloreto de 4-fluoro-3-(triflurometil)-benzoílo (M=226,56) (d=l,493, 1,50 mmol, 1,7 eq).
Deixa-se o meio regressar à t.a. e actuar durante 12 h. Introduzem-se, seguidamente, 0 °C, 129 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (2, 69 mmol-3,0 eq.) Deixa-se o meio sob agitação à t.a. durante 72 h. Seguidamente, introduzem-se 9 mL de AcOH e 1 mL de HC1 concentrado. Leva-se, seguidamente, a 65 °C, durante 3 h.
Regressa-se à temperatura ambiente e evaporam-se os solventes sob vácuo. Os residuos são retomados em 100 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lavados com uma solução saturada com NaHC03 e H20 saturada com NaCl. Seca-se sobre MgS04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 703 mg de um óleo, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo = 148 mg. 59
Análises :
Espectro de RMN de ΧΗ: CDC13 δ(ppm) 2, 60(m), 3,46(m) : 2H; 4,17 (sl) : 1H; 3,52 (m) : 1H; 1, 67(dl) 3, 31(m) : 2H; 3,29 (m) , 2,41 (m) : 2H; 3,48 (sl) : 6H; 6, 42(sl) 6, 52 (s) : 2H; 7,37 (t) : 1H; 8,16 (sl) : 1H; 7, 94(sl) : 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 139 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,29 mmol) , 2,9 cm3 de DMF anidro e 725 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (2,9 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 42 h.
Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN (10 mL) , filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN (2x10 mL) , seguidamente, adicionam-se 2,23 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5,8 mmol-20 eq.). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN (100 mL) , seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 (2x10 mL), seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 144 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 3 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 2 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 p - 500x22 mm - λ=225 nm -15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, 60 deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 76,2 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,83, 3,09: 2H; 2,80(s): N-Me; 3,13, 3,41: 2H; 3,34: 2H; 3,53 (dl) , 4, 11 (sl) : lH(ax), lH(eq); 6,32: 1H; 7,13: 1H; 7,47(t): 1H; 8,39(dd): 1H; 8,43(d): 1H.
Exemplo 13: trifluoroacetato de 2-(2-cloro-3-piridinil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 2-cloro-3-piridinocarboxilato de (3S,4R)-4-[2-(2-cloro-3-piridinil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-benzopiran-8-il]-1-metil-3-piperidinilo
Num balão de 60 cm3, sob N2, introduzem-se 586 mg de Acetoflocinopiperidol (Dl) (1,89 mmol) e 19,0 cm3 de THF anidro. Seguidamente, a 0 °C, introduzem-se 400 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (8,3 mmol-4 eq.) Após lha esta temperatura, introduzem- se 1,70 g de cloreto de 2-cloro-3-piridinocarbonilo (M=176,56) (5,67 mmol, 3 eq). O meio de reacção é deixado 1 h a 0 °C, 4 h à t.a. e 12 h a 65 °C. Deixa-se o meio regressar à t.a. e introduzem-se, seguidamente, 110 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (2,27 mmol-1,2 eq.) Agita-se o meio à t.a. durante 1 h à t.a. e 4 h a 65 °C. Seguidamente, introduzem-se 19 mL de AcOH e 1,9 mL de HC1 concentrado e leva-se a 80 °C, durante 12 h. Regressa-se à temperatura ambiente e evaporam-se os solventes sob vácuo. Os 61 resíduos são retomados em 150 cm3 de CH2Cl2/MeOH: 9/1, lava-se duas vezes com uma solução de NaOH (1 N) e H20 saturada com NaCl. Seca-se sobre MgS04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 2,5 g de produtos brutos, os quais se submetem a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH/NH3.H20: 90: 10: 01. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 315 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: CDC13 δ(ppm) 3,23(dl), 2,37(dl) : 2H; 3,07 (tl), l,79(dl): 2H; 3, 05, 2,09(tl): 2H; 2,30 (s) : CH3-N; 3,62 (td) : lH(ax); 5,39(sl): lH(eq); 3,99(s), 3,85 (s): 6H; 6,40 (s) : 1H; 6,50 (s): 1H; 7,23(dd): 1H; 7,97 (dd) : 1H; 8,45(dd): 1H; 7,39(dd): 1H; 7,85(dd):lH; 8,53(dd): 1H.
Etapa b) : 2-(2cloro-3-piridinil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3- hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 10 cm3, sob N2, introduzem-se 300 mg do produto obtido na etapa a) acima (0,53 mmol) , 1,06 mL de etanol e 0,53 mL de NaOH (2 N) (1,06 mmol, 2 eq.) . Agita-se o meio à t.a. durante 4 h e dilui-se em 20 mL de H20 e, seguidamente, extrai-se duas vezes com CH2Cl2/MeOH: 9/1 (2x25 mL) . As fases orgânicas são combinadas e lavadas com água saturada com NaCl, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas até à secura. Obtêm-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 166 mg. 62
Análises :
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 2, 99, 1,57 (dd) : 2H; 2,06 (tl) , 3,0: 2H; 2,23(dl), 3,0: 2H; 2,32 (s) : CH3-N; 3, 98 (s) , 4,01 (s) : 6H; 3,50(ddd): 1H(ax); 3, 92 (sl) : lH(eq); 3, 26: 1H(0H); 6,48: 1H; 6,48: 1H; 8,57(dd): 1H; 7,44(dd): 1H; 7,92(dd): 1H. Espectro MS:MH+ = 431+; 413+ Espectro IV: OH 3532 cm-1; C=0 1653 cm-1; sistema conjugado + aromático: 1631, 1598, 1574, 1561, 1494 cm-1.
Etapa c): trifluoroacetato de 2-(2-cloro-3-piridinil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 144 mg do dimetoxilo obtido na etapa b) (0,33 mmol) , 3.3 cm3 de DMF anidro e 725 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (2,9 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 42 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN (10 mL), filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN (2x10 mL) , seguidamente, adicionam-se 2,6 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (6,7 mmol-20 eq.). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN (100 mL) , seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 (2x10 mL) , seguidamente, leva-se à secura
sob vácuo. Recuperam-se 156 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 6 cm3 de eluente de HPLC CH3CN/H20/TFA:25/75/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, 63 seguidamente, injecta-se, por 3 vezes, em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min.
Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 30 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,82, 2,95: 2H; 2,73(sl): N-CH3; 3,07, 3,36: 2H; 3,29: 2H; 3,45 (mascarado) : lH(ax); 4,07(sl): lH(eq); 6,01: 1H(0H); 6, 39 (s) : 1H; 6,71(s): 1H; 7,68(dd): 1H; 8,28(dd): 1H; 8,65(dd): 1H; 9, 30, 11,34 (S) , 12,32(s): 3H(móveis).
Espectro MS: MH+=403+
Exemplo 14: trifluoroacetato do ácido 4-[8-[(3S,4R)-3-acetiloxi-l-metil-4-piperidinil]-5,7-di-hidroxi-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-2,5-dicloro-benzóico
Etapa a) : 2,5-dicloro-4-[5,7-dimetoxi-8-[ (3S,4R)-3-hidroxi- l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo 1) Condensação: 2,5-dicloro-4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3- [ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)fenil]1,3-dioxopropil]-benzoato de metilo
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 550 mg de tBuOK (M=112,22) (4,5 mmol-3 eq.) e 7 cm3 de DMF/NK20. Arrefece-se a 64 0 °C e adicionam-se 460 mg de Acetoflocinopiperidol (1,5 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1079 mg de 2,5-dicloro-l,4-benzenodicarboxilato de dimetilo (M=263,08) (4,5 mmol-3 eq.). Mantém-se sob agitação, durante 17 h à t.a. A reacção é tratada vertendo-a em água e levando a pH=7 pela adição de HC1 1 N. Extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de uma mistura de CH2C12/MeOH: 90/10, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtêm-se, deste modo, 1,34 g do produto bruto. 2) Ciclização: 2,5-dicloro-4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3- hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo
Num balão sob agitação, colocam-se 1,3 g do produto bruto obtido acima em 1), 6,5 cm3 de DMF e 0,625 cm3 de HC1 a 36% (7,5 mmol-5 eq.). Leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 2 h.
Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se em água e adicionam-se 0,65 cm3 de NaOH (12 N) . Extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lava-se com água, seca-se sobre MgS04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,3 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica mm 0,04-0,06 em CHC13/MeOH: 90/10. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 210 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 1,56, 2, 99: 2H; 3,99(s): 3H; 2,35(s): N-CH3; 3, 97 (s) , 3,99(s): 6H; 2,03, 2, 97: 2H; 2,20, 3, 00: 2H; 3,91: lH(eq); 3,45(ddd): 65 lH(ax); 3,19: 1H (OH) ; 6,45(s): 1H; 6,54(s): 1H; 7,30(s): 1H; 7,87 (s) : 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato do ácido 4-[ 8-[(3S,4R)-3- acetiloxi-l-metil-4-piperidinil]-5,7-di-hidroxi-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-2,5-dicloro-benzóico
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 130 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) (0,25 mmol) , 2,5 cm3 de Dimetilacetamida anidra e 517 mg de HI-Pyridine (M=207,l) (2,5 mmol-10 eq.), obtida como indicado acima na preparação 1) . Leva-se a 130 °C, durante 20 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, adicionam-se 2,5 cm3 de CH3CN, seguidamente, adicionam-se ao meio 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5 mmol-20 eq.)· Agita-se 2 H à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 10 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05 sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 180 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 7 cm3 de eluente de HPLC CH3CN/H20/TFA: 27/73/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm. - 15 mL/min.
Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 32 mg. 66
Análises :
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 2 (dl), 3,07 (m) : 2H; 3,16(m), 3,47(m): 2H; 3,50(m):2H; 2,74 (d): CH3-N+H; 5,ll(sl), 1,78 (s) : lH(eq); l,78(s):3H; 3,59(mascarado) : lH(ax); 6,37 (s) : 1H; 6, 68 (s) : 1H; 8,07(s), 8,03(s): 2H; 9, 32 (sl) : N+H; 11,39 (S) , 12,89(s), 14,0(sl): 3H(móveis).
Exemplo 15: cloridrato de 2,5-dicloro-4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 20 mg do produto do exemplo 14 (0,032 mmol), 0,5 cm3 de MeOH anidro e 0,01 cm3 de cloreto de trimetilsililo (M=108,64 d=0,856) (2,5 eq 0,08 mmol). Deixa-se 24 h à t.a. Adicionam-se 0,05 cm3 de cloreto de trimetilsililo. Leva-se o meio de reacção a 50 °C, durante 20 h. Leva-se à secura sob vácuo num evaporador rotativo e retoma-se o produto em 20 cm3 de água. Coloca-se a liofilizar. O produto esperado é obtido sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 9,7 mg. 67
Exemplo 16: trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-(2,5- dimetil-3-furanil)-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 5,7-dimetoxi-2-(2,5-dimetil-3-furanil)-8-[(3S, 4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.) , 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Agita-se 5 min à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 685 pL de 2,5-dimetil-3-furanocarboxilato de metilo (M=154,17, d=l,092) (4,8 mmol-3 eq.)· Agita-se 17 h à temperatura ambiente, seguidamente, leva-se a refluxo durante 4h30 . 2) Ciclização; 5,7-dimetoxi-2-(2,5-dimetil-3-furanil)-8- [(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4 -ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.) e mantém-se em refluxo durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N), extrai-se com 2x100 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 2,13 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm, sucessivamente, em CH2C12/MeOH: 80/20, seguidamente, em 68 CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se o produto esperado, sob a forma do uma resina castanha com um peso de 89 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,4 6 (d) , 3,05 (m) : 2H; 1, 98 (t) , 2,90(m): 2H; 2, 17 (d) , 2,80(m): 2H; 2,22 (s), 2,28 (s) : 6H; 2,52(s): N-CH3; 3,32(mascarado) : 1H; 3,73 (sl) : lH(eq); 3,87(s), 3, 91 (s) : 6H; 6, 14 (s) : 1H; 6, 4 9 (s) : 1H; 6,61(s): 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-(2,5-dimetil-3-furanil)-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 89 mg do dimetoxilo obtido acima, na etapa a) (0,22 mmol) , 2,5 cm3 de DMF anidro e 538 mg de Reillex-pyridine-HI (~4 mmol/g) (2,15 mmol-10 eq.), obtido na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 20h30, seguidamente, a 150 °C, durante 3 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,7 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq.). Agita-se 2h30 à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 135 mg de um óleo castanho, o qual é retomado em 3 cm3 de água e algumas gotas de CH3CN, que é seguidamente, depositado num cartucho de 2 g de C18. Elui-se, sucessivamente, o cartucho com 10 cm3 de CH3CN/H20: 5/95, 20 cm3 69 de CH3CN/H20: 20/80, 40 cm3 de CH3CN/H20: 50/50 e 20 cm3 de CH3CN puro. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de umm sólido amarelo pálido, com um peso de 49 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,80(d), 3,11(mascarado) : 2H; 3,11, 3, 47(mascarado) : 2H; 2,32(s), 2,59(s): 6H; 2,81(s): N-CH3; 3,27(d), 3,41(mascarado) : 2H; 3,52 (mascarado) : lH(ax); 4,15(sl): lH(eq); 6,31(s): 1H; 6, 42 (s) : 1H; 6, 62 (s) : 1H; 9,30(sl), ll,17(sl), 13,22(s): 3H(móveis).
Exemplo 17: trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamino)-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 2-[4-(dietilamino)-feni]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[4-(dietilamino)-feni]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num tubo seco de 30 cm3, sob Ar, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 70 mmol-2% molar). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,00 g de 4-(dietilamina)benzoato de metilo (M=207,27) (4,8 mmol-3 eq.)· Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante 19 h e, seguidamente, leva-se a refluxo durante 22h30. Seguidamente, regressa-se a temperatura ambiente. 2) Ciclização; 2-[4-(dietilamino)-feni]-5,7-dimetoxi-8- [(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 10 cm3 de HC1 a 36% (116-mmol-72 eq.) e, seguidamente, leva-se a 60 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x200 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,28 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH:90/10. Isolam-se 152 mg do produto esperado, amorfo amarelo.
Análises:
Espectro de IV:
Complexo -OH: 3520 cm-1; -C=0: 1655 cm-1; Sistema conjugado + aromático: 1621, 1596, 1568, 1494 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: CDC13 δ(ppm) 1,23 (t) : 6H; 3,45 (q): 4H; 1, 61(dl), 2,16 (tl) , 3,09(mascarado): 2H; 2,33(dl), 3,64(ddd) : lH(axial); 2,41(s): CH3-N; 3 3,12(mascarado): 2H; 3,15(mascarado): 2H; 96(s) , 3, 99 (s) : 6H; 71 2,81 (s) : N-CH3; 4,04(sl): lH(eq); 6,43(s): 1H; 6,53(s): 1H; 6, 73, 7, 66 AA'BB' : 4H.
Etapa b): trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamino)-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 140 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,30 mmol) , 3 cm3 de DMF anidro e 750 mg de Reillex-pyridine-HI (~4 mmol/g) (3,0 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 37 h e a 150 °C, durante 8 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 2,3 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (6 mmol-20 eq.). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 304 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 4 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 30/70/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa Kromasil C18 - 10 p - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 109 mg. 72
Análises :
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) l,15(t): 6H; 3,45(mascarado) : 4H; 1, 81 (d), 3,21(mascarado) : 2H; 3,21, 3,43(mascarado) : 2H; 3,42(m): 2H; 3,52 (mascarado): lH(ax); 4,10(s): lH(eq); 2,80(s): N-CH3; 6,29(s): 1H; 6,69(s): 1H; 6,80, 7,91 ΑΑ'ΒΒ': 4H; 6,02(sl), 9,41(sl), 10,48(sl), 13, 47 (sl) : 4H(móveis) .
Exemplo 18: trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-1,3-propanodiona
Num balão seco de 50 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Agita-se 1/2 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,1 g de 3-(trifluorometoxi)-benzoato de metilo (M=220,15) (5,0 mmol-3 eq.)· Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante 18 h. 73 2) Ciclização: 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1) 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.). Leva-se, seguidamente, a 55 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x200 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,33 g de um óleo laranja, o qual se submete a cromatografia sobre sílica 0, 04-0, 06 mm em CH2C12/Me0H/NH40H:90/10/1. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido creme com 384 mg.
Análises:
Espectro de IV: Região de absorção OH/NH -C=0: 1645 cm-1; -C=C + aromático: 1622, 1596, 1568 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,46(dl), 3,07(m): 2H; l,93(tl), 2,88 (mascarado) : 2H; 2,16 (mascarado) , 2,90(mascarado) : 2H; 2,20(s): CH3-N; 3,33(mascarado) : lH(ax); 3,77(sl): lH(eq); 3,89(s), 3,93 (s) : 6H; 4,32 (dl) : 1H(0H); 6, 65 (s) : 1H; 6, 82 (s) : 1H; 7,59(dl):lH; 8,15(dl): 1H; 7,71(t): 1H; 8,13(sl): 1H. 74
Etapa b) : trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 106 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,22 mmol) , 2,5 cm3 de DMF anidro e 538 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (2,15 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 18 h e a 150 °C, durante 7 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,7 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq.). Agita-se durante 2 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 152 mg de uma resina amarela, a qual é retomada em 2 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 40/60/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 2 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm.15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 88 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,87(dl), 3,15(m): 2H; 2,79(sl): CH3-N; 3,19(m), 3,45(m): 2H; 3,38(m): 2H; 3,55 (mascarado) : lH(ax); 4,ll(sl): lH(eq); 6,37(s): 1H; 7,05 (s) : 1H; 5,99(sl): 1H(0H); 7,67 (dl): 1H; 7, 77 (Tl) : 1H; 75 8,05 (sl) : 1H; 8,17(dl): 1H; 9,43(sl) 3H(móveis). 11,26(sl) 13,08 (s) :
Exemplo 19: trifluoroacetato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)-feni]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-5,7-dimetoxi-8- [(3S, 4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[3,5-bis(trifluorometil)-feni]-3-[2- hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)fenil)-1,3-propanodiona
Num balão seco de 50 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Agita-se 1/2 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,3 g de 3,5-bis(trifluorometil)-benzoato de metilo (M=272,15) (4,8 mmol-3eq.) e mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante 18 h. 2) Ciclização: 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.) e, seguidamente, leva-se a 55 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 76 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x200 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 985 mg de um sólido laranja, o qual é amassado com 15 cm3 de éter isopropilico em refluxo, deixa-se regressar à temperatura ambiente, filtra-se e, seguidamente, seca-se sob vácuo. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 503 mg.
Análises:
Espectro de IV: Região de absorção OH/NH -C=0: 1660 cm-1; -C=C + aromático: 1632, 1622, 1573, 1565 cm-1.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,49(dl), 3,05 (ddt) . 2H; 1,93 (tl), 2,89(sl). 2H; 2,16(mascarado), 2,88(sl): 2H; 2,20(s): CH3-N; 3,35(mascarado) : lH(ax); 3,78(sl): lH(eq); 3, 90 (S) , 3, 93 (s) : 6H; 4,29(dl): 1H(0H); 6, 66 (s) . 1H; 7,15(s): 1H; 8, 31(sl), 8,76(sl): 3H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 20 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 117 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,22 mmol) , 2,5 cm3 de DMF anidro e 538 mg de Reillex-pyridine- 77
Hl (~4 mmol/g) (2,15 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 150 °C, durante 6 h e a 130 °C, durante 19 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,7 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq.). Agita-se durante 2 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 20 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 158 mg de uma resina amarela, a qual é retomada em 2 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 45/55/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 2 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo, com um peso de 41 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 2,05(dl), 3,15(m): 2H; 2,76(sl): CH3-N; 3,14(m), 3,40(mascarado): 2H; 3,21(m), 3,40(mascarado): 2H; 3,59(dl): lH(ax); 4,18(sl): 1H (eq) / 6,38(s):lH; 7,30 (s): 1H; 8,43(s): 1H; 8, 62 (s) : 1H 5,96(sl), 9,46(sl), 11, 25(sl), 12,93(sl): 4H(móveis). 78
Exemplo 20: trifluoroacetato de 2-(2,6-dicloro-4-piridinil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 2-(2,6-dicloro-4-piridinil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-(2,6-dicloro-4-piridinil)-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Agita-se 1/2 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,00 g de 2,6-dicloro-4-piridinocarboxilato de metilo (M=360,41) (4,8 mmol-3eq.)· Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante 18 h. 2) Ciclização; 2-(2,6-dicloro-4-piridinil)-5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.) e, seguidamente, leva-se a 50 °C, durante 2 h. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x200 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 820 mg de um sólido amarelo, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/Me0H/NH40H:90/10/1. Isola-se o 79 produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo pálido, com um peso de 384 mg.
Análises:
Espectro de IV: Região de absorção OH/NH -C=0: 1658 cm-1; sistema conjugado + aromático: 1632, 1595, 1585, 1568, 1528 cm-1.
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,53(dl), 3, 06(mascarado) : 2H; 2,09(tl), 2,97(mascarado) : 2H; 2,31(mascarado), 2, 97(mascarado) : 2H; 3, 83(mascarado) : lH(eq); 3,37 (dl): 1H; 2,29(sl): CH3-N; 3, 90 (s) , 3,93(s): 6H; 6,66(s): 1H; 6,98(s): 1H; 8,16(s): 2H.
Etapa b): trifluoroacetato de 2-(2,6-dicloro-4-piridinil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 50 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 150 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,32 mmol), 3,5 cm3 de DMF anidro e 806 mg de Reillex-pyridine- HI (= 4 mmol/g) (3,22 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 33 h e a 150 °C, durante 12h30. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 2,5 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (6,5 mmol-20 eq.). Agita-se lh30 à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN e, seguidamente, liberta-se com 40 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava- 80 se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 211 mg de uma resina amarela, a gual é retomada em 5 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 33/67/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 5 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nml5 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 39 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,91 (dl), 3,ll(m): 2H; 3,20(m), 3,44 (mascarado) : 2H; 3,31(m), 3,39(mascarado): 2H; 2,79(sl). CH3-N; 3,56(dl): lH(ax); 4, 15 (sl) : lH(eq); 6,38(s): 1H; 7,25(s): 1H; 8,ll(sl): 2H; 9,37 (sl) , 11,3 9 (sl) , 12,82(s), 6,04(sl): 4H(móveis). 81
Exemplo 21: trifluoroacetato de 2-[5-bromo-2-furanil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 2-[5-bromo-2-furanil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S, 4R)-3- hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[5-bromo-2-furanil]-3-[2-hidroxi-4, 6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.), 10 cm3 de THF anidro, 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções, 2 gotas de EtOH e 12 mg de Dibenzo-18-coroa-6 (M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Agita-se 10 min à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 994 mg de 5-bromo-2-furanocarboxilato de metilo (M=201,05) (4,85 mmol-3 eq.)· Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, durante 18 h. 2) Ciclização: 2-[5-bromo-2-furanil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1) 10 cm3 de HC1 a 36% (116 mmol-72 eq.) e, seguidamente, leva-se a 50 °C, durante lh30. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 100 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x100 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,48 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica 82 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se o produto esperado amorfo amarelo, com um peso de 321 mg
Análises:
Espectro de IV: Região de absorção OH/NH -C=0: 1655 cm-1; sistema conjugado + aromático: 1621, 1596, 1568, 1494 cm-1.
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,53(dl), 3,10(dl): 2H; 2,37(mascarado), 2,97(dl): 2H; 2,15 (tl), 3,01(dl): 2H; 2,30(s): CH3-N; 3,30(mascarado) : lH(ax); 3,7 6 (sl) : lH(eq)/ 3,88(s), 3,91(s): 6H; 4,36(sl): 1H(0H); 6, 33 (s) : 1H; 6, 63 (s) : 1H; 6, 95 (d) , 7,37 (d): 2H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 2-[5-bromo-2-furanil]-5, 7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 140 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,3 mmol) , 3 cm3 de DMF anidro e 754 mg de Reillex-pyridine-HI («4 mmol/g) (3 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 130 °C, durante 40h30 e a 150 °C, durante 2 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 2,3 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (6,0 mmol-20 eq.). Agita-se durante lh30 à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 10 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. 83
Recuperam-se 287 mg de um produto amorfo castanho, o qual é retomado em 4 cm3 de eluente de HPLC:CH3CN/H20/TFA: 30/70/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 2 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 44 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) I, 80(m), 3,17(mascarado): 2H; 2,81(d): NH+-CH3; 3,18(m), 3,47(m): 2H; 3,39(m): 2H; 3,48 (mascarado) : lH(ax); 4,04(s): lH(eq); 6,34 (S), 6,52 (s) : 2H; 7,03(d), 7,56(d). 2H; 5,79(s), 9,39(s), II, 24(s), 13,05(s): 4H(móveis).
Exemplo 22 : trifluoroacetato de 8-[(3S,4R)-3-acetiloxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(5-bromo-2-furanil)5,7-di-hidroxi-4H-benzopiran-4-ona
Num balão, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 140 mg do produto obtido na etapa a) do exemplo 21 (0,30 mmol) , 3 cm3 de DMA e 625 mg de Pyridine-HI (M=207,01) (3,0 mmol-10 eq.), obtida como indicado na preparação 1) acima. Leva-se a 130 °C, durante 40 h e a 150 °C, durante 5h30. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 2,3 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (6,0 mmol-20 eq.). Agita-se lh20 à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se 84 com 50 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 241 mg de uma resina vermelha, a qual é retomada em 8 cm3 de eluente de HPLC CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1. descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm À=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são levadas à secura sob vácuo, retomadas em água e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido creme, com um peso de 47 mg.
Análises:
Espectro de RMN de XH: 1, 94 (dl) , 3,2 1 (m) : 2H; 2,85 2H r 3,59( m) : 2H; 3, 68 (tl) 6, 52 (s) : 2H; 7, 03(d), 7,5 13 ,0 6 (s) : 2H; 1,7 8 (s) : 3H. DMSO D6 δ (ppm) (s) : CH3-N; 3,26(mascarado) , : lH(ax); 5,09(sl): lH(eq); 6 (d): 2H; 9,82(sl): N+H; 3,59 (m) : 6,33 (s) , 11,38 (s), 85
Exemplo 23: trifluoroacetato de 2-ciclo-hexil-5,7-di- hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 2-ciclo-hexil-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: l-ciclo-hexil-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S, 4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão seco de 50 cm3, sob N2, introduzem-se 370 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (7,7 mmol-4 eq.) , 20 cm3 de DMSO/NK20 e 600 mg de Acetoflocinopiperidol (1,9 mmol) . Agita-se 1 h, à temperatura ambiente, seguidamente, introduzem-se 0,85 cm3 de ciclo-hexanocarboxilato de metilo (M=142,2-d=0,995) (5,95 mmol-3 eq.) Mantém-se sob agitação, durante 22 h. 2) Ciclização: 2-ciclo-hexil-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 13 cm3 de HC1 a 36% (151 mmol-78 eq.) . Leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 2hl5. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 200 cm3 de NaOH (N) , extrai-se com 200 cm3 de CH2C12, seguidos de 200 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,173 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 511 mg. 86
Análises :
Espectro de IV: -OH: 3535 cm-1; -C=0: 1652 cm-1; -C=C + aromáticos: 1619, 1597, 1495 cm-1.
Espectro de RMN de XH: CDC13 δ(ppm) 1,25 (m) , 1,77 (m) : 2H; l,86(m), l,42(m): 4H; l,41(m), 2,50(m): 4H; 2,49 (tt) : 1H; l,62(m), 3,13(m): 2H; 2,17(m), 3,ll(m): 2H; 2,32(d), 3,13(m) : 2H; 2,41(s): N-CH3; 3,94 (s), 3,96 (s) : 6H; 3,43(ddd): lH(ax); 3, 90 (mascarado) : lH(eq); 6,00(s): 1H; 6,39 (s) : 1H.
Etapa b): trifluoroacetato de 2-ciclo-hexil-5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona.
Num balão de 20 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 100 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,25 mmol) e 1,3 cm3 de Hl a 57%. Leva-se a 130 °C, durante 1H. Arrefece-se 0 °C num banho de gelo, seguidamente, basifica-se com 2 cm3 de NaOH («6 M) em MeOH. Injecta-se por 2 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min, tendo como eluente Me0H/H20/TFA: 55/45/0,1. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são levadas à secura sob vácuo, retomadas em 1 cm3 de MeOH + 100 cm3 de água e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido branco, com um peso de 29,4 mg. 87
Análises :
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,75, 1,42: 2H; 1,36, 1,85: 4H; 1,95, 1,52: 4H; 2,61: 1H; 2,82: CH3-N; 3,39: 2H; 4,05: 1H; 3,40: 1H; 1,83, 3,48: 2H; 5,80: ÍH(OH); 6,16(s): 1H; 6,33(s): 1H; 13,15, 11,14: 2H(móveis).
Exemplo 24: trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1,3-propanodiona
Num balão seco de 50 cm3, sob N2, introduzem-se 310 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (6,5 mmol-4 eq.), 16 cm3 de DMSO/NK20 e 500 mg de Acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) em fracções. Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,07 g de 4-(trifluorometoxi)-benzoato de metilo (M=220,16) (4,9 mmol-3 eq.) Mantém-se sob agitação durante 17 h à temperatura ambiente, seguidamente, aquece-se a 50 °C, durante 2 h. 88 2) Ciclizagão: 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 11 cm3 de HC1 a 36% (128 mmol-79 eq.) e mantém-se a 50 °C, durante lh30. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 70 cm3 de NaOH (2 N) , extrai-se com 2x100 cm3 de CH2C12/MeOH: 8/2, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,23 g de um óleo amarelo, o qual se submete a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10 seguido de 80/20. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de uma resina amarela, com um peso de 242 mg.
Análises:
Espectro de IV: - Região de absorção OH/NH -C=0: 1647 cm-1; -C=C + aromático: 1597, 1583, 1570, 1508, 1498 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1, 51(dl), 3,09(dl): 2H; 2,98(dl), 2,15 (tl): 2H; 2,98(dl), 2,39(mascarado) : 2H; 3,90 (s), 3,94 (s) : 6H; 2,32 (s) : CH3-N; 3,37 (dl): lH(ax); 3,82(s): lH(eq); 6,66(s): 1H; 6,73(s): 1H; 7,56, 8,23 ΑΑ'ΒΒ': 4H; 4,54: 1H(0H). 89
Etapa b): trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 20 cm3 com refrigeração em refluxo sob N2, introduzem-se 144 mg do produto obtido na etapa a) acima (0,30 mmo1), 3 cm3 de DMF anidro e 450 mg de Reillex-pyridine-HI (= 4 mmol/g) d ,8 mmol -6 eq.), obtida como indicado na preparação 2) acima. Leva-se a 120 °C, durante 19 h e a 150 °C, durante 24 h, seguidamente, é colocado, novamente, à temperatura ambiente. Filtra-se em Iéna e lava-se com 10 cm3 de CH3CN + 3 cm3 de MeOH, seguidamente, adicionam-se 1,2 g de resina PTBD (2, 6 mmol/g) (3,1 mmol-lOeq.) ao filtrado. Agita-se durante 1 noite à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 171 mg de um verniz amarelo, o qual é retomado em 6 cm3 de eluente de HPLC descrito seguidamente. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se, por 3 vezes, em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - X=225nm - Eluente: CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1 - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo pálido, com um peso de 77 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1,82(dl), 3,18(m): 2H; 3,19(m), 3,49(mascarado): 2H; 3,42(sl): 2H; 3,55(mascarado): lH(ax); 2,83(d): CH3-N; 4,09(sl): lH(eq); 90 6,37 (s) : 1H; 7,00(s): 1H; 7,58, 8,27 ΑΑ'ΒΒ': 4H; 9, 43, 11,27, 13,11, 5, 98 (sl) : 4H(móveis).
Exemplo 25: trifluoroacetato do ácido 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S, 4R) -3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzóico
Etapa a): 4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo 1) Condensação: 4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]1,3-dioxopropil]-benzoato de metilo
Num balão de 100 cm3, sob N2, introduzem-se 196 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (8 mmol-4 eq.), 5 cm3 de DMSO/NK20 e 309 mg de Acetoflocinopiperidol (1 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 582 mg de 1,4-benzenodicarboxilato de dimetilo (M=194,l) (3 mmol-3 eq.) e mantém-se sob agitação, durante 20 h. 2) Ciclização: 4-[5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido em 1) acima, 2,5 cm3 de HC1 a 36% (0,03 mmol-30 eq.). Leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 2,5 h. Deixa-se durante 48 H à t.a. Trata-se, diluindo o meio de reacção com 5 cm3 de água. Adicionam-se, gota a gota, 2,5 cm3 de NaOH a 33%, extrai-se com 60 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, 91 lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 314 mg de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 80/20. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 220 mg.
Análises:
Espectro de IV: -região de absorção OH/NH -C=0: 1722 cm-1; 1647 cm-1; sistema conjugado + aromático: 1619, 1596, 1574, 1494 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: CDC13 δ(ppm) 1,63 (m) , 3,11: 2H; 2,19, 3,21: 2H; 2,39, 3,21: 2H; 2,44(s): N-CH3; 3,56 (ddd) : lH(ax); 4,05(1): 1H (eq) ; 3,45:1H(0H); 3,96(s), 3, 97 (s) , 4, 50 (s) : 9H; 6,44(s), 6,69(s): 2; 7,89, 8,18: 4H.
Etapa b): trifluoroacetato do ácido 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2- il]-benzóico
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 90 mg do dimetoxilo obtido na etapa a) acima (0,198 mmol) , 1,9 cm3 de DMF anidro e 1238 mg de Reillex- pyridine-HI (=4 mmol/g) (4,87 mmol-2 eq.), obtida como indicado acima na preparação 2). Leva-se a 130 °C, durante, aproximadamente, 60 h, seguidamente, a 140 °C, durante 5 h.
Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com MeOH + DMF, filtra-se em Iéna, lava-se com DMF, o filtrado é levado à secura, sob vácuo, no evaporador rotativo. O resíduo oleoso é retomado em 4 cm3 de eluente de HPLC: Me0H/H20/TFA: 92 55/45/0, 1-15 mL/min. Filtra-se com um filtro de 0,45 μιη e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 20 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 3, 41: 2H; 4, 09: 1H; 3,54: 1H; O 00 1—1 3, 18: 2H; 3,18, 3,46: 2H; 2, 83: N-CH3; 7, 04: 1H; 6, 37: 1H; 8, 14, 8, . 24 : 4H; 5, •97, 9, . 34, 11,26, 13,08: 4H(móveis).
Exemplo 26: trifluoroacetato de 2-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 2-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão, sob N2, introduzem-se 250 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (5,2 mmol-2,7 eq.), 6,5 cm3 de DMSO/NK20 e 600 mg de Acetoflocinopiperidol (1,9 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura 93 ambiente e, seguidamente, introduzem-se 1,460 g de 3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-benzoato de metilo (M=323.19) (4,5 mmol-2,3 eq.) e mantém-se sob agitação, durante 22 h à temperatura ambiente, seguidamente, aquece-se a 75 °C, antes de se regressar à temperatura ambiente durante 18 h. 2) Ciclização: 2-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 2 cm3 de HC1 a 36% (24 mmol-12 eq.) . Leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante lh40, seguidamente, adicionam-se 2 cm3 de HC1 a 36% (24 mmol-12 eq.) . Mantém-se ainda 2 h a 50 °C, seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 60 cm3 de NaOH (N) , extrai-se com 2x100 cm3 de CH2C12/MeOH: 95/5, lava-se com uma solução saturada com NaCl, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 1,23 g de uma resina amarela, a qual se submete a cromatografia sobre sílica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de espuma amarela, com um peso de 526 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: CDC13 δ(ppm) 1,66(d), 3,22(mascarado): 2H; 2,33(tl), 3,19(mascarado). 2H; 2,52(mascarado), 3,28(mascarado): 2H; 3,57: lH(ax); 4, 09 (sl) : 1H (eq) ; 2,21(s), 2,24(s): 6H; 2,52(s): N-CH3; 3, 98 (s) , 94 4, 00 (s) : 6H; 6,45(s): 1H; 6,55(s): 1H; 5,29(s): 2H; 7, 16 (d) . 1H; 7,48 (t) : 1H; 7,61(sl): 1H; 7,78 (d) : 1H.
Etapa b): trifluoroacetato de 2-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 20 cm3 com refrigeração em refluxo sob N2, introduzem-se 150 mg do dimetoxilo (0,26 mmol) obtido na etapa a) acima, 2,6 cm3 de DMF anidro e 710 mg de Reillex-pyridine-HI (~4 mmol/g) (2,8 mmol-ll eq.), obtida como indicado acima na preparação 2). Leva-se a 130 °C, durante 30 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com 10 cm3 MeOH, leva-se a pH 8 com uma solução saturada com NaOH em MeOH, filtra-se a Reillex através de um cartucho de filtração de 20 pm + filtro de 0,5 pm, leva-se à secura sob vácuo completo. Recuperam-se 532 mg de um sólido creme, o qual é retomado em
eluente de HPLC: Me0H/H20/TFA: 65/35/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 38 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 2,81 (s) : N-CH3; 2,ll(s), 2,24 (s) : 6H; 1,86, 3,18: 2H; 3,49, 3,20: 2H; 3,38: 2H; 4,ll(sl): lH(ax); 3,52: lH(eq); 5,39: 2H; 95 6,37 (s) : 1H; 6,89(s): 1H; 7,31(d): 1H; 7,59(t): 1H; 7,93(sl): 1H; 8,03(d): 1H; 13,11, 11,2, 9,44, 6,0: 4H(móveis).
Exemplo 27: trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[3-[(3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-8-[(3S,4R)3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Procede-se como no exemplo 26 e, ao mesmo tempo, obtém-se o produto do exemplo 27. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 74 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 2,81 (s) : N-CH3; 2,10(s), 2,21(s) 3,51 (tl), 3,20: 2H; 3,40: 2H; (tl) : lH(eq); 5,32: 2H; 6,36(s): 7,57 (t) : 1H; 7,88(s): 1H; 8,01(d) 4H(móveis). : 6H; 3,19 (tl), 1,86(dl): 2H; 4,10 (mascarado) : 1H(ax)/ 3,53 1H; 6, 86(s) : 1H; 7,27(d): 1H; : 1H; 13,11, 11,20 , 9, 42, 5, 96: 96
Exemplo 28; trifluoroacetato de 2-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4- piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a): 2-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-((3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Num balão de 30 cm3, sob N2, introduzem-se 196 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (4 mmol-4 eq. ) , 5 cm3 de DMSO/NK20 e 309 mg de Acetoflocinopiperidol (1 mmol). Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 996 mg de 2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzoato de metilo (M=332,2) (3 mmol 3 eq.). Mantém-se sob agitação durante 20 h. 2) Ciclização: 2-[2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7- dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 2,5 cm3 de HC1 a 36% (24 mmol-2 eq.) . Leva-se, seguidamente, a 50 °C, durante 3h30. Regressa-se à temperatura ambiente, adicionam-se 3 cm3 de NaOH conc, extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de CH2Cl2/MeOH: 9/1, lava-se com água, seca-se sobre MgS04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtém-se 1 g de um óleo castanho, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em 97 CH2Cl2/MeOH: 80/20. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 146 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: CDC13 δ(ppm) 1,61 (m) , 3,26 (m) : 2H; 2,23(m), 3,14(m): 2H; 2,42(sl): N-CH3 ; 2,44(mascarado), 3,19(m): 2H; 3,41(1): 1H(0H); 3,51(ddd): lH(ax); 4,03(sl): lH(eq); 3, 97 (s) : 6H; 4,39 (qd) , 4,44 (qd) , 4,67 (m) : 4H; 6,43(s): 1H; 6,75(s): 1H; 6, 99 (d) : 1H; 7,07(dd): 1H; 7, 64 (dl) : 1H.
Etapa b) : trifluoroacetato de 2-[2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 130 mg do dimetoxilo obtido acima em a) (0,25
mmol) , 15 cm3 de DMF anidro e 682 mg de Reillex-pyridine-HI
Piridina («4 mmol/g) (2,72 mmol-11 eq.), obtida como indicado acima na preparação 2). Leva-se a 150 °C, durante 36 h.
Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se um produto bruto com um peso de: 650 mg. O produto bruto obtida é colocado em solução em 10 cm3 de CH3CN, 10 cm3 de MeOH e 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5 mmol-20 eq.). Agita-se 20 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 12 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob 98 vácuo. Recuperam-se 150 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 7,5 cm3 de eluente de HPLC CH3CN/H20/TFA: 42/58/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 5 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 45 mg.
Análises:
Espectro de RMN de 1H: DMSO D6 δ (ppm) 1,91(dl), 3,07(m): 2H; 3,12(mascarado) , 3,36(m): 2H; 3, 24(m), 3,32(mascarado) : 2H; 2,74(sl): N-CH3; 4, 12(sl), 4, 04 (sl): lH(eq); 3,47 (mascarado) : lH(ax); 4,89 (q) : 4H; 6,10(sl), 5,83(sl): 1H(0H); 6,36(s): 1H; 6,65(s): 1H; 7,37 (mascarado) , 7,4 6 (d) : 3H; 9,32, ll,22(sl), 13,05(1), 13,14(s): 4H(móveis).
Exemplo 29: 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(3-isoquinolinil)-4H-benzopiran-4-ona
Etapa a) : 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(3-isoquinolinil)-4H-benzopiran-4-ona 1) Condensação: 1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]fenil]-3-(3-isoquinolinil)1,3-propanodiona
Num tubo de 30 cm3, sob Ar, introduzem-se 124 mg de NaH a 50% em óleo, (M=24) (2,6 mmol-4 eq.), 6,5 cm3 de DMSO/NK20 e 99 200 mg de Acetoflocinopiperidol (0,65 mmol) em fracções. Agita-se 1 h, à temperatura ambiente e, seguidamente, introduzem-se 363 mg de 3-isoquinolinocarboxilato de metilo (M=187,2) (11,9 mmol-3 eq.) e mantém-se sob agitação, durante 18 h. 2) Ciclização: 5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(3-isoquinolinil)-4H-benzopiran-4-ona
Adicionam-se, ao meio de reacção obtido acima em 1), 4,4 cm3 de HC1 a 36% (51 mmol-79eq.) e, seguidamente, leva-se a 50 °C, durante 3h30. Regressa-se à temperatura ambiente, verte-se sobre 60 cm3 de NaOH (N) , extrai-se com 2x50 cm3 de CH2C12/MeOH: 9/1, lava-se com 50 cm3 H20, seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura sob vácuo. Obtêm-se 533 mg de um sólido amarelo pálido, o qual se submete a cromatografia sobre silica 0,04-0,06 mm em CH2C12/MeOH: 90/10. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo pálido, com um peso de 294 mg.
Análises:
Espectro de IV: região de absorção OH/NH -C=0: 1642 cm-1; sistema conjugado + aromáticos: 1623, 1615, 1596, 1575, 1563, 1492 cm-1.
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1, 90, 3,43: 2H; 2,83(sl): N-CH3; 3,42: 2H; 3,44: 2H; 3,71(dl): lH(ax); 4,16(sl): lH(eq); 3, 92 (s) , 3, 96 (s) : 6H; 5,47(1): 1H(0H); 6, 70 (s) : 1H; 7,07(s): 1H; 7,84(ddd): 1H; 7,94(ddd): 1H; 8,26 (d) : 1H; 8,35(dl): 1H; 8,54(s):lH; 9,47(s): 1H. 100
Etapa b) : 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(3-isoquinolinil)-4H-benzopiran-4-ona
Num balão, com refrigeração em refluxo, sob Ar, introduzem-se 168 mg do dimetoxilo obtido acima em a) (0,38 mmol), 4 cm3 de DMF anidro e 470 mg de Reillex-pyridine-HI (~4 mmol/g) (1,9 mmol-5 eq.), obtida como indicado acima na preparação 2). Leva-se a 150 °C, durante 16h30. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, filtra-se em filtro de 0,45 pm, seguidamente, leva-se a pH=8-9 com 0,5 cm3 de NaOH (N) , dilui-se com 2 0 cm3 de H20, agita-se durante 1 h, à temperatura ambiente , filtra-se em Iéna, lava-se com 10 cm3 H20. Redispersa-se o sólido em H20, seguidamente, dilui-se o meio com 15 cm3 de DMF. Leva-se ao refluxo e, seguidamente, deixa-se regressar à temperatura ambiente, antes de colocar o meio sob refrigeração, durante 4 dias, para a cristalização. Após o regresso à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com água e seca-se sobre vácuo a 60 °C. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 56 mg.
Análises:
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 1, 98, 3, 32: 2H; 2, 89(d): N-CH3; 3,47 : 2H; 3,38, 3, 58: 2H; 3, 67 (dl) : 1H(ax) ; 4 ,22 (sl) : 1H(eq) ; 6,38( s) : 1H; 7,26 (s) : 1H; 7, 88 (TI ) : 1H; 7, 98 (Tl) : 1H; 8,28(dl ) : 1H; 8,37(dl) : 1H; 8, 60 (s) : 1H; 9,50 (s) : 1H; 11,23, 13, ,11: 3H; 9, 48(d): 1H. 101
Exemplo 30; trifluoroacetato de 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidroxi-6-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Num balão de 10 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 466 mg de cloridrato de 2-(2-clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona preparado como indicado no pedido de patente número FR 9807677 (10 mmol) , 1,1 cm3 de HBr a 48% (d=l,49) (10 mmol-leq) , 2,4 cm3 de H20 e leva-se esta suspensão a 140 °C, durante 21 h e a 160 °C, durante 2h30. Adicionam-se,
seguidamente, 1,2 cm3 de HBr a 48% (10 eq.) e aquece-se a 160 °C, durante, ainda, 31 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com H20, redissolve-se o precipitado com CH3CN e, seguidamente, adicionam-se 7,7 g de resina PTBD
(2,6 mmol/g) (20 mmol-20eq.)· Agita-se 2h30 à temperatura ambiente, seguidamente, adicionam-se 2 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5,2 mmol-5 eq.). Agita-se durante, ainda, lh30, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 40 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 535 mg de uma resina amarela, a qual é retomada em 10 cm3 de eluente de HPLC CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 10 vezes em HPLC preparativa Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm 20 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 68,3 mg. 102
Análises :
Espectro de RMN de ΧΗ: DMSO D6 δ (ppm) 2,76 (s) : N-CH3; 1,73, 3,12: 2H; 3,10, 3,40: 2H; 3,32: 2H; 3,40: 1H; 4, 11 (sl) : lH(eq); 6,51(s): 1H; 6,59(s): 1H; 7,52 (td) , 7,61 (td) : 2H; 7,67(dd), 7,77(dd): 2H; 13,46: ÍH(OH); 11,37: ÍH(OH); 6,10, 9,40: 2H(móveis).
Exemplo 31: trifluoroacetato de 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Exemplo de desprotecção de funções hidroxilo, utilizando Reillex-HI-Piridina em DMF
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 100 mg de cloridrato de 2-(2-clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona, preparado como indicado no pedido de patente número FR 9807677 (0,21 mmol) , 2 cm3 de DMF anidro e 581 mg de
Reillex-pyridine-HI Piridina («4 mmol/g) (2,2 mmol-11 eq.), obtida como indicado acima na preparação 2) . Leva-se a 130 °C, durante 48 H e a 150 °C, durante 1 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,5 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,2 mmol-20 eq.). Agita-se durante 20 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, liberta-se com 10 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação, durante o 1 h. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo. Recuperam-se 130 mg de um produto amorfo laranja, o qual é 103 retomado em 3 cm3 de eluente de HPLC:CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1. Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 4 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm - 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo com um peso de 50 mg.
Análises: MS/ESP: MH+=402+
Exemplo 32: trifluoroacetato de 8-[(3S, 4R)-3-acetiloxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(clorofenil)5,7-di-hidroxi-4H-benzopiran-4-ona
Exemplo de desprotecção de funções hidroxilo, utilizando HI-piridina em DMA.
Num balão de 30 cm3, com refrigeração em refluxo, sob N2, introduzem-se 115 mg (0,24 mmol) de cloridrato de 2-(2-clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona, preparado como indicado no pedido de patente número FR 9807677, 2, 6 cm3 de DMA anidro e 553 mg de HI-piridina (M=207,l) (2,64 mmol-11 eq.), obtida como indicado na preparação 1) acima. Leva-se a 130 °C, durante 20 h. Seguidamente, regressa-se à temperatura ambiente, dilui-se com CH3CN, seguidamente, adicionam-se 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,9 mmol-20 eq.). Agita-se durante 20 h, à temperatura ambiente, filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN, seguidamente, 104 liberta-se com 10 cm3 de CH3CN/TFA: 95/05, sob agitação. Filtra-se em Iéna, lava-se com CH3CN/TFA: 95/05 e, seguidamente, leva-se à secura sob vácuo.
Recuperam-se 330 mg de um produto amorfo laranja, o qual é retomado em 6 cm3 de eluente de HPLC: CH3CN/H20/TFA: 35/65/0,1.
Filtra-se com um filtro de 0,45 pm e, seguidamente, injecta-se por 6 vezes em HPLC preparativa: Kromasil C18 - 10 pm 500x22 mm - λ=225 nm - 15 mL/min. Combinam-se as fracções adequadas, as quais são concentradas sob vácuo e, seguidamente, liofilizadas. Isola-se, deste modo, o produto esperado, sob a forma de um sólido amarelo, com um peso de 90 mg.
Análises: MS/ESP: MH+=4 4 4 +
Exemplo 33: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA:
Prepararam-se comprimidos correspondentes à fórmula seguinte:
Produto do exemplo 20,2 g
Excipiente para um comprimido acabado com 1 g (detalhes do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de magnésio).
Lisboa, 15 de Novembro de 2006 105

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Produtos de fórmula (I): OH O
    R4 -R1 (I) em que: R2 e R3 são tais que um representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical piperidinilo, eventualmente substituído com um ou vários radicais hidroxilo e alquilo, R2 e R3 podem, alternativamente, tomar os mesmos valores, para originar os isómeros correspondentes, R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou fenilo, eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogéneo, RI representa um radical fenilo, eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo; radical ciclo-hexilo; ciano; nitro; hidroxilo; carboxilo livre, salificado ou esterifiçado; tetrazolilo; -NH2, -NH(alquilo), -N(alquil)(alquilo); S02-NH-C0-NHR5, em que R5 representa um radical alquilo ou fenilo; fenilo; alquilo, alcoxilo ou fenoxilo; CF3; 0CP3; o próprio 106 pirazolinilo, eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos de entre os radicais alquilo e os átomos de halogéneo, sendo entendido que, nos radicais acima, os radicais alquilo e alcoxilo são lineares ou ramificados e contêm, no máximo, 4 átomos de carbono, caracterizado por estes produtos de fórmula (I) serem os seguintes: trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-di-hidroxi-8-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-(4-ciclo-hexilfenil)-5,7-di-hidroxi-8-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 4-[5,7-di-hidroxi-8-[ (3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[ (3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi) -fenil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-6-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 107 5.7- di-hidroxi-8-[(3 S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato do ácido 4 — [8 — [ (3S,4R)—3 acetiloxi-l-metil-4-piperidinil]-5,7-di-hidroxi-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-2,5-dicloro-benzóico cloridrato de 2,5-dicloro-4-[5,7-di-hidroxi-8 [ (3S, 4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4-oxo-4H-benzopirano-2-il]-benzoato de metilo trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamina)-fenil] 5.7- di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3 hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-[3,5-bis(trifluorometil) fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3 hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona 108 trifluoroacetato do ácido 4-[5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-il]-benzóico trifluoroacetato de 2-(3-[ (4-bromo-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 5,7-di-hidroxi-2-[3-[(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)metil]-fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-[2,5-bis (2,2,2- trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-di-hidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona trifluoroacetato de 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidroxi-6-[(3S,9R)-3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona encontrando-se os referidos produtos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I). 109 2 . Processo de preparação dos produtos de fórmula (I), tal como definida na reivindicação 1, caracterizada por se submeter o composto de fórmula (II):
  2. ‘2 (II) em que R2', R3' e R4' têm os significados indicados na reivindicação 1, respectivamente, para R2, R3 e R4, em que as possíveis funções reactivas são, eventualmente protegidas por grupos protectores com uma reacção com um composto de fórmula (III) : (III) Rl'COX em que RI' tem o significado indicado na reivindicação 1 para Rl, em que as possíveis funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores e X representa um átomo de halogéneo ou um radical alcoxilo contendo, no máximo, 6 átomos de carbono, para obter o produto de fórmula (IV): / O 0
    110 (IV) em que RI', R2', R3' e R4' têm os significados indicados acima, produto de fórmula (IV) que é submetido a uma reacção de desprotecção dos radicais hidroxilo, para obter um produto de fórmula (I') OH O
    (Π em que RI', R2', R3' e R4' têm os significados indicados acima, produtos de fórmula (I') que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para obter produtos de fórmula (I) ou outros, são submetidos, se pretendido e se necessário, a uma ou mais das reacções de transformações seguintes, sob uma ordem qualquer: a) reacção de esterificação da função ácido, b) reacção de saponificação da função éster na função ácido, c) reacção de oxidação do grupo alquiltio no sulfóxido ou na sulfona correspondente, d) reacção de transformação da função cetona na função oxima, 111 e) reacção de redução da função carboxilo, livre ou esterifiçada, na função álcool, f) reacção de transformação da função alcoxilo na função hidroxilo ou, ainda, da função hidroxilo na função alcoxilo, g) reacção da oxidação da função álcool na função aldeído, ácido ou cetona, h) reacção de transformação do radical nitrilo em tetrazolilo, i) reacção de eliminação dos grupos protectores que as funções reactivas protegidas podem apresentar, j) reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base, para obter o sal correspondente, k) reacção de resolução das formas racémicas em produtos resolvidos, estando os referidos produtos de fórmula (I), deste modo obtidos, sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diaestereoisoméricas.
  3. Processo de desprotecção das funções hidroxilo de um produto de fórmula (IV) como definido na reivindicação 2: 112 / ο ο
    em que Rl', R2', R3' e R4' têm os significados indicados na reivindicação 2, caracterizado por se submeter o produto de fórmula (IV), quer à acção do ácido iodidrico suportado por uma resina (tal como, por exemplo, o polimero Reillex-pyridine-TM-402), num solvente polar anidro, quer à acção de um sal do ácido iodidrico, tal como HI-PY num solvente polar anidro, quer à acção do ácido iodidrico concentrado, para obter um produto de fórmula (I'): OH O
    d’) em que Rl', R2', R3' e R4' têm os significados indicados na reivindicação 2, produtos de fórmula (I') que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para se obter produtos de fórmula (I) ou outros, são submetidos, se pretendido e se necessário, a uma ou mais das reacções de transformações seguintes, sob uma ordem qualquer: a) reacção de esterificação da função ácido, 113 b) reacção de saponificação da função éster na função ácido, c) reacção de oxidação do grupo alquiltio no sulfóxido ou na sulfona correspondente, correspondente, d) reacção de transformação da função cetona na função oxima, e) reacção de redução da função carboxilo, livre ou esterifiçada, na função álcool, f) reacção de transformação da função alcoxilo na função hidroxilo ou, ainda, da função hidroxilo na função alcoxilo, g) reacção de oxidação da função álcool na função aldeido, ácido ou cetona, h) reacção de transformação do radical nitrilo em tetrazolilo, i) reacção de eliminação dos grupos protectores que as funções reactivas protegidas podem apresentar, j) reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou uma base, para obter o sal correspondente, k) reacção de resolução das formas racémicas em produtos resolvidos, 114 estando os referidos produtos de fórmula (I), deste modo obtidos, sob todas as formas isoméricas possiveis, racémicas, enantioméricas e diaestereoisoméricas.
  4. 4. Produtos de fórmula (I), a titulo de medicamentos, tal como definido na reivindicação 1, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula (I).
  5. 5. Composições farmacêuticas contendo, como principio activo pelo menos, um dos medicamentos como definidos na reivindicação 4.
  6. 6. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas por serem utilizadas como medicamentos anti-mitóticos, em particular para a quimioterapia de cancros ou, ainda, para o tratamento da psoriase, parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas. ou da doença de Alzheimer.
  7. 7. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5 caracterizadas por serem utilizadas como medicamentos anti-neurodegenerativos, nomeadamente, anti-apoptose neuronal.
  8. 8. Utilização dos produtos de fórmula (I), tal como definida na reivindicação 1, na preparação de medicamentos destinados à prevenção ou ao tratamento de doenças relacionadas com uma desregulação da secreção e/ou da actividade de proteínas cinase de tirosina. 115
  9. 9. Utilização dos produtos de fórmula (I), tal como definida na reivindicação 1, para a preparação de medicamentos destinados à quimioterapia de cancros, tratamento de psoriase, parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas, tratamento da doença de Alzheimer ou tratamento de afecções neurodegenerativas, nomeadamente, apoptose neuronal.
  10. 10. Compostos de fórmula (IV), a título de novos produtos industriais:
    em que RI', R2', R3' e R4' têm os significados indicados na reivindicação 1, respectivamente, para Rl, R2, R3 e R4, em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores como é definido nas reivindicações 2 e 3. Lisboa, 15 de Novembro de 2006 116
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