ES2304682T3 - Derivados de tetrahidrobenzo(d)azepin-2-ona y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6) y alcoxi (C1-C6), o representa un grupo de fórmula (Ver fórmula) n representa el número 1, 2 ó 3, R 1 y R 2 son iguales o distintos y representan independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), R 3 representa alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) que pueden estar sustituidos respectivamente con fenilo, cicloalquilo (C3-C8), hidroxi, alcoxi (C1-C6), aciloxi (C1-C6) o amino, y R 4 representa un grupo de fórmula -OR 7 o -NR 8 R 9 , en las que R 7 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R 8 y R 9 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), que pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, o R 8 y R 9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del grupo de N-R 10 , O, S, SO o SO2 y puede estar sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino, alquilo (C1-C6), carboxilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, en los que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C1-C6)-aminocarbonilo y R 10 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), acilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4)-carbonilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
Derivados de
tetrahidrobenzo[d]azepin-2-ona
y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente solicitud se refiere a nuevos
derivados de
tetrahidrobenzo[d]azepin-2-ona,
a procedimientos para su preparación, así como a su uso para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades cardiovasculares, de forma particular de
dislipidemias, arteriosclerosis, restenosis e isquemias.
Una pluralidad de estudios epidemiológicos ha
demostrado una relación causal entre dislipidemias y enfermedades
cardiovasculares. Niveles elevados de colesterol aislado en plasma
es uno de los grandes factores de riesgo de enfermedades
cardiovasculares como, por ejemplo, arteriosclerosis. Esto se
refiere tanto a una hipercolesterolemia aislada como también a
hipercolesterolemias combinadas, por ejemplo, con niveles elevados
de triglicéridos en plasma o niveles bajos de colesterol HDL en
plasma. Por tanto sustancias que actúan reduciendo niveles de
colesterol o colesterol y triglicéridos combinados deberían ser
adecuados para el tratamiento y prevención de enfermedades
cardiovasculares.
Ya se ha demostrado que inhibidores de
escualeno-sintasa en el modelo animal reducen
niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. La
escualeno-sintasa (EC 2.5.1.21) cataliza la
condensación reductora de pirofosfato de farnesilo a escualeno.
Esto es una etapa decisiva en la biosíntesis de colesterol. Mientras
que el pirofosfato de farnesilo y precursores también son de
importancia para otras rutas y reacciones metabólicas celulares, el
escualeno sirve exclusivamente como precursor para colesterol. Una
inhibición de la escualeno-sintasa conduce por
tanto directamente a la reducción de la biosíntesis del colesterol y
por tanto a la reducción del nivel de colesterol en plasma.
Adicionalmente se demostró que los inhibidores de
escualeno-sintasa también reducen el nivel de
triglicéridos en plasma. Los inhibidores de
escualeno-sintasa se podrían usar por tanto para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares como,
por ejemplo, dislipidemias, arteriosclerosis, isquemia/repercusión,
restenosis e inflamaciones arteriales [véase, por ejemplo, Eur.
Herat J. 19 (suplemento A), A2-A11 (1998); Prog.
Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431,
345-352 (2001)].
Fue objetivo de la presente invención la
preparación de nuevos compuestos que se puedan usar como inhibidores
de escualeno-sintasa para el tratamiento y/o
prevención de forma particular de enfermedades cardiovasculares.
En el documento WO 02/057258 se describen
derivados de
tetrahidrobenzo[d]azepin-2-ona
como inhibidores de farnesiltransferasa para el tratamiento de
enfermedades cancerosas, restenosis y neurofibromatosis.
En el documento US 2003/078251 - se dan a
conocer benzoxazepinonas como inhibidores de
escualeno-sintasa.
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula general (I):
en la
que
- A
- representa arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}),
- \quad
- o
- \quad
- representa un grupo de fórmula
- n
- representa el número 1, 2 ó 3,
R^{1} y R^{2} son iguales o
distintos y representan independientemente uno de otro hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) que pueden estar sustituidos respectivamente con fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi (C_{1}-C_{6}) o amino,
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), que pueden estar sustituidos con
sustituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a
8 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10}, O, S, SO o SO_{2} y puede
estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de
hidroxi, oxo, amino, alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), acilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de acuerdo con la invención los
compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas
citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I)
citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales,
solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos
citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya
de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas
estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención
comprende por tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus
respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros, pueden aislarse los componentes individuales
estereoisoméricos de modo conocido.
En caso de que los compuestos de acuerdo con la
invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente
invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales, se prefieren en el marco de
la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas también
sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones
farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el
aislamiento o la purificación de compuestos de acuerdo con la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición
de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos
sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de
bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos
de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,
etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la
invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante
coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una
forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con
agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente
invención los hidratos.
Además, la presente invención comprende también
profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El
término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser
biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que durante
su tiempo de residencia en el cuerpo se transforman en compuestos de
acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólica o
hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención los
sustituyentes tienen, en tanto no se especifique de otro modo, el
siguiente significado:
Alquilo
(C_{1}-C_{8})_{,} alquilo
(C_{1}-C_{6}) y alquilo
(C_{1}-C_{4}) representan en el marco de la
invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1
a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se
prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
1-etilpropilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alquenilo C_{1}-C_{8} y
alquenilo (C_{2}-C_{6}) representan en el
marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 8 ó 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto
alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6, con especial
preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: vinilo, alilo, isopropenilo,
n-but-2-en-1-ilo
y
2-metil-2-propen-1-ilo.
Alquinilo
(C_{1}-C_{8}) representa en el marco de la
invención un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8
átomos de carbono. Se prefiere un resto alquinilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 6, con especial preferencia de 2 a 4 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: etinilo,
n-prop-2-in-1-ilo
y
n-but-2-in-1-ilo.
Cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) representan en el marco de la
invención un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 ó 3 a 6 átomos
de carbono. Se prefiere un resto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo (C_{6}-C_{10})
representa en el marco de la invención un resto aromático
preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Son restos arilo
preferidos fenilo y naftilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) y
alcoxi (C_{1}-C_{4}) representan en el marco
de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1
a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por
ejemplo y preferiblemente: metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y terc-butoxi.
Alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo y alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo
representan en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, que está
unido por un grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono en el
grupo alcoxi. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Mono- o di-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo o
mono- o di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo
representan en el marco de la invención un grupo amino que está
unido por un grupo carbonilo y que presenta un sustituyente alquilo
de cadena lineal o ramificada o dos sustituyentes alquilo de cadena
lineal o ramificada iguales o distintos respectivamente de 1 a 6 ó
1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo y
N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo.
Acilo (C_{1}-C_{4})
[alcanoílo (C_{1}-C_{4})] representa en el marco
de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1
a 4 átomos de carbono, que porta en la posición 1 un átomo de
oxígeno doblemente enlazado y está unido por la posición 1. Se
citan por ejemplo y preferiblemente: formilo, acetilo, propionilo,
n-butirilo e isobutirilo.
Aciloxi (C_{1}-C_{6})
representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que porta en la
posición 1 un átomo de oxígeno doblemente unido y en la posición 1
está unido por un átomo de oxígeno adicional. Se prefiere un resto
aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi,
i-butiroxi, pivaloiloxi y
n-hexanoiloxi.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa
en el marco de la invención un heterociclo aromático (compuestos
heteroaromáticos) mono- o dado el caso bicíclico con hasta tres
heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y/o S, que está
unido por un átomo de carbono del anillo o dado el caso por un átomo
de nitrógeno del anillo del compuesto compuesto heteroaromático. Se
citan por ejemplo: furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, indolilo, indazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo. Se prefieren restos heteroarilo de 5 a 6 miembros con
hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S como, por ejemplo,
furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo.
pirazinilo.
Un heterociclo de 4 a 8, 5 a 7 ó 5 a 6
miembros representa en el marco de la invención un heterociclo
saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8, 5 a 7 ó 5 a 6 átomos
de anillo, que contiene un átomo de nitrógeno del anillo, está
unido por este y puede contener un heteroátomo adicional del grupo
de N, O, S, SO o SO_{2}. Se prefiere un heterociclo unido por N,
saturado de 5 a 7 miembros, que puede contener un heteroátomo
adicional del grupo de N, O ó S. Se cita por ejemplo:
pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, azepinilo, 1,4-diazepinilo. Son
especialmente preferidos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y
pirrolidinilo.
Halógeno incluye en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro o
flúor.
Si los restos en los compuestos de acuerdo con
la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos,
a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces. En el
marco de la presente invención, es válido que para todos los restos
que aparecen varias veces su significado sea independiente entre sí.
Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes
iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución
con un sustituyente.
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la
que
- A
- representa fenilo, naftilo o piridilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- o
- \quad
- un grupo de fórmula
- n
- representa el número 1, 2 ó 3,
- R^{1}
- representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}), que pueden estar sustituidos respectivamente con fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o hidroxi,
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno,
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), que pueden estar sustituidos con
sustituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a
7 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10} y O, y puede estar sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino,
alquilo (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), acilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I) en la que
- A
- representa fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, etinilo, o metoxi, representa naftilo o representa un grupo de fórmula
- n
- representa el número 1,
- R^{1}
- representa hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o representa bencilo,
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno,
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar
sustituido con carboxilo o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a
6 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10} y O, y puede estar sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino,
alquilo (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo
- \quad
- y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o acilo (C_{1}-C_{4}),
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I-A)
en la
que
- A
- representa fenilo, que está sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo, etinilo, o metoxi, o representa un grupo de fórmula
- R^{1}
- representa cloro, metilo o trifluorometilo,
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}),
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno,
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar
sustituido con carboxilo o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a
6 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10} y O, y puede estar sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino,
alquilo (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo
- \quad
- y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o acilo (C_{1}-C_{4}),
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las respectivas combinaciones o combinaciones
preferidas de restos en las definiciones de restos indicadas
individualmente se reemplazan independientemente de las
combinaciones respectivamente indicadas de los restos a discreción
también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Son muy especialmente preferidas combinaciones
de dos o más de los intervalos de preferencia anteriormente
citados.
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II)
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados
anteriormente,
en primer lugar en un disolvente inerte en
presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)
en la
que
- n
- tiene los significados anteriormente dados,
- T
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) o bencilo
- \quad
- y
- X^{1}
- representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, dando compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, A, T y
n tienen respectivamente los significados dados
anteriormente,
a continuación se transforma en un disolvente
inerte en presencia de una base adecuada, preferiblemente en una
base de fosfaceno, con un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{3}
- tiene los significados dados anteriormente y
- X^{2}
- representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, en compuestos de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A, T y n tienen respectivamente los significados
anteriormente
dados,
estos se hacen reaccionar mediante hidrólisis
básica o ácida o en el caso de que T represente bencilo, también
hidrogenolíticamente dando ácidos carboxílicos de fórmula (VII)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A y n tienen respectivamente los significados dados
anteriormente
y luego se transforman según procedimientos
conocidos de la bibliografía para la esterificación o amidación de
ácidos carboxílicos en los compuestos de fórmula (I)
y los compuestos de fórmula (I) dado el caso se
hacen reaccionar con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos
correspondientes dando sus solvatos, sales y/o solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (IV), por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como
dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros
disolventes como acetato de etileno, acetona, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU),
N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Igualmente
es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere
usar dimetil-
formamida.
formamida.
Como bases para la etapa de procedimiento (II) +
(III) \rightarrow (IV) son adecuadas bases inorgánicas u
orgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos
alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio,
carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de litio,
sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos como
metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o
terc-butilato de potasio, hidruros alcalinos como hidruro de
sodio, amidas como amida sódica,
bis(trimetilsilil)amida de litio o de potasio o
diisopropilamida de litio, o aminas bicíclicas orgánicas como
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano
(DABCO®) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Se prefiere carbonato de cesio.
Los compuestos de fórmula (III) así como la base
se usan a este respecto respectivamente en una cantidad de 1 a 5
moles, preferiblemente en una cantidad de 1,5 a 2,5 moles, referido
a 1 mol del compuesto de fórmula (II). La reacción se realiza en
general en un intervalo de temperatura de -20ºC a +100ºC,
preferiblemente de 0ºC a +40ºC. La reacción se pueden llevar a cabo
a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa
(0,5 a 5 bar)). En general se trabaja a presión normal.
Disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (IV) + (V) \rightarrow (VI) son, por ejemplo, éteres
como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo o
dimetilformamida. Igualmente es posible usar mezclas de los
disolventes citados. Se prefieren tetrahidrofurano o mezclas de
tetrahidrofurano/hexano.
Como bases para la etapa de procedimiento (IV) +
(V) \rightarrow (VI) son adecuadas preferiblemente bases de
fosfaceno (las denominadas "bases de Schwesinger") como, por
ejemplo,
1-terc-butil-2,2,4,4,4-pentaquis(dimetilamino)-2\lambda^{5},4\lambda^{5}-catenadi(fosfaceno)
o
3-terc-butilimino-1,1,1,5,5,5-hexaquis(dimetilamino)-3-[tris(dimetilamino)fosforaniliden]amino-1\lambda^{5},3\lambda^{5}-5\lambda^{5}-1,4-trifosfazadieno
[véase, por ejemplo, R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem.
Ber. 124, 1837 (1991)]. La base se usa a este respecto en una
cantidad de 1 a 3 moles, preferiblemente en una cantidad de 1,1 a 2
moles, referido a 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (V) se usa en esta etapa
de procedimiento en una cantidad de 1 a 5 moles, preferiblemente en
una cantidad de 2 a 4 moles, referido a 1 mol del compuesto de
fórmula (IV). La reacción se realiza en general en un intervalo de
temperatura de -100ºC a 0ºC, preferiblemente de -80ºC a -20ºC. La
reacción se pueden llevar a cabo a presión normal, elevada o
reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). En general
se trabaja a presión normal.
Disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (VI) \rightarrow (VII) son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como diclorometano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como
dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, alcoholes como metanol, etanol,
n-propanol, iso-propanol,
n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos como
benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo, u otros disolventes como acetona, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o también
agua. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados.
Se prefieren usar mezclas de dioxano/agua, tetrahidrofurano/agua,
metanol/agua o tetrahidrofurano/metanol/agua.
Como bases para la etapa de procedimiento (VI)
\rightarrow (VII) son adecuadas las bases inorgánicas habituales.
A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como, por
ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, o carbonatos
alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de sodio, potasio o
calcio. Es especialmente preferido hidróxido de sodio. La base se
usa a este respecto en una cantidad de 1 a 5, preferiblemente de 1,5
a 3 moles, referido a 1 mol del compuesto de fórmula (VI),
Como ácidos para la etapa de procedimiento (VI)
\rightarrow (VII) son adecuadas soluciones acuosas de los ácidos
inorgánicos habituales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico, o ácidos sulfónicos
como ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
trifluorometanosulfónico, o ácidos carboxílico como ácido
trifluoroacético.
\newpage
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -20ºC a +100ºC, preferiblemente de 0º C
a +40ºC. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). En
general se trabaja a presión normal.
La etapa de procedimiento (VII) \rightarrow
(I) se lleva a cabo según procedimientos conocidos de la
bibliografía para la esterificación o amidación (formación de
amida) de ácidos carboxílicos.
Disolventes inertes para una amidación en la
etapa de procedimiento (VII) \rightarrow (I) son, por ejemplo,
éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter
o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno,
xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos
halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u
otros disolventes como acetato de etilo, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU),
N-metilpirrolidina (NMP), acetonitrilo o acetona.
Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Son
preferidos diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o
mezclas de estos disolventes.
Como agentes de condensación para una formación
de amida en la etapa de procedimiento (VII) \rightarrow (I) son
adecuadas, por ejemplo, carbodiimidas como
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), o derivados de fosgeno como
N,N'-carbonildiimidazol, o compuestos de
1,2-oxazolio como
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato
o
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio-perclorato,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o cloroformiato de isobutilo, anhídrido del ácido propanofosfónico,
éster dietílico del ácido cianofosfónico, cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP), hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), dado el caso en combinación con otros coadyuvantes como
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
N-hidroxisuccinimida (HOSu), así mismo como bases
se usan carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato o
hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas como
trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina
o N,N-diisopropiletilamina. Se prefiere EDC en
combinación con HOBt y N,N-diisopropiletilamina,
HATU en combinación con N,N-diisopropiletilamina o
también éster dietílico del ácido cianofosfónico en combinación con
trietilamina.
Se lleva a cabo una formación de amida en la
etapa de procedimiento (VII) \rightarrow (I) en general en un
intervalo de temperatura de 0ºC a +100ºC, preferiblemente de 0ºC a
+40ºC. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal, elevada
o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). En general
se trabaja a presión normal.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar de forma análoga a los procedimientos conocidos de la
bibliografía, por ejemplo, mediante reacción de Schmidt con
trimetilsililazida/ácido sulfúrico [véase, por ejemplo, F. Pozgan,
S. Polanc, M. Kocevar, Heterocycles 56, 379 (2002)] a partir de
derivados de tetralona de fórmula (VIII)
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados anteriormente. Los
compuestos de fórmula (VIII) son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos de la
bibliografía [véase, por ejemplo, a): I. Fleming, A. Pearce,
J. Chem. Soc. Perkin I 1980, 2485; R.S. Prasad, R.M. Roberts,
Synth. Commun. 21, 3385 (1991); b): G. Bertolini, V.
Vecchietti, M. Mabilia, G. Norcini, A. Restelli, F. Santangelo,
A.M. Villa, C. Casagrande, Eur. J. Med. Chem. 27,
663-672 (1992); c): S.D. Wyrick, R.G. Booth, A.M.
Myers, C.E. Owens, N.S. Kula, R.J. Baldessarini, A.T. McPhail, R.B.
Mailman, J. Med. Chem. 36, 2542 (1993); E.C. Bucholtz, R.L. Brown,
A. Tropsha, R.G. Booth, S.D. Wyrick, J. Med. Chem. 42, 3041
(1999)].
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar también de modo que derivados de isocromanona de fórmula
(IX)
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados anteriormente, se
transforman en primer lugar con cianuro de trimetilsililo con
catálisis con yodo y/o yoduro de trimetilsililo en compuestos de
fórmula
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados anteriormente, estos
se esterifican con cloruro de trimetilsililo en metanol,
preferiblemente en una reacción en una etapa, dando compuestos de
fórmula
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados anteriormente, a
continuación se hacen reaccionar mediante hidrogenación en
presencia de un catalizador de níquel Raney o mediante reducción
con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de níquel o cobalto
(II) dando compuestos de fórmula
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y estos
se ciclan luego mediante calentamiento en un disolvente inerte
como, por ejemplo, tolueno, preferiblemente en una reacción en una
etapa, dando compuestos de fórmula (II) [véase también Busacca y
col., Tetrahedron Lett. 33 (2), 169
(1998)].
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IX) son conocidos o
se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos de
la bibliografía [véase, por ejemplo, G. Brancaccio y col., J. Med.
Chem. 24, 998-1000 (1981); M. Shindo y col., J.
Org. Chem. 66, 7818-7824 (2001); véase también el
esquema 2].
Los compuestos de fórmulas (III) y (V) se puede
adquirir comercialmente, son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos de la
bibliografía.
\newpage
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención se puede aclarar mediante los siguientes esquemas de
síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[Abreviaturas: ac. = acuoso; Bu =
butilo; cat. = catalítico; EDC = clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida;
Et = etilo; HOBt =
1-hidroxi-1H-benzotriazol
hidratado; Me = metilo; ^{i}Pr = isopropilo; TMS =
trimetilsililo].
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
poseen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden usar para la
prevención y tratamiento de enfermedades en humanos y animales. De
forma particular los compuestos de acuerdo con la invención son
inhibidores de gran efecto de escualeno-sintasa e
inhiben la biosíntesis del colesterol. Los compuestos de acuerdo
con la invención provocan una reducción del nivel de colesterol y
del nivel de triglicéridos en la sangre. Estos se pueden usar por
tanto para el tratamiento y prevención de enfermedades
cardiovasculares, de forma particular, de hipolipoproteinemias,
dislipidemias, hiperlipidemias o arteriosclerosis. Los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden usar además también para el
tratamiento y prevención de adiposis y obesidad (obesity). Los
compuestos de acuerdo con la invención son adecuados además para el
tratamiento y prevención de casos de apoplejía (stroke) y de la
enfermedad de Alzheimer.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es el uso
de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, de
forma particular de las enfermedades citadas previamente.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos, que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención y al menos uno o varios principios activos adicionales, de
forma particular para el tratamiento y/o profilaxis de las
enfermedades previamente citadas. Como principios activos de
combinación adecuados son de citar a modo de ejemplo y
preferiblemente: estatinas que reducen el nivel de colesterol,
inhibidores de la absorción del colesterol, sustancias que aumentan
el nivel de HDL o reducen el nivel de triglicéridos y/o reducen el
nivel de apolipoproteína B, inhibidores de la oxidación o compuestos
de actividad anti-inflamatoria. Las combinaciones
con estos principios activos son adecuadas preferiblemente para el
tratamiento de dislipidemias, hiperlipidemias combinadas,
hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias.
Las combinaciones citadas se pueden usar también
para la prevención primaria o secundaria de enfermedades coronarias
(por ejemplo, infarto de miocardio) así como en las enfermedades
arteriales periféricas.
Las estatinas en el marco de la invención son,
por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina. Son inhibidores de
absorción del colesterol, por ejemplo, colestiraminas o ezetimibe;
sustancias que aumentan el nivel de HDL o reducen el nivel de
triglicéridos o reducen el nivel de apolipoproteína B son, por
ejemplo, fibratos, niacina, agonistas de PPAR, inhibidores de IBAT,
MTP y CETP. Compuestos de actividad
anti-inflamatoria son, por ejemplo, aspirina.
Otro objeto de la presente invención es además
la combinación de compuestos de acuerdo con la invención con un
inhibidor de glucosidasa y/o amilasa para el tratamiento de
hiperlipidemia familiar, de adiposis (adipositas) y de diabetes
mellitus.
Inhibidores de glucosidasa y/o amilasa en el
marco de la invención son, por ejemplo, acarbosa, adiposina,
voglibosa, miglitol, emiglitatos, MDL-25637,
camiglibosa (MDL-73945), tendamistatos,
AI-3688, trestatina, pradimicina-Q
y salbostatina. Se prefiere la combinación de acarbosa, miglitol,
emiglitatos o voglibosa con uno de los compuestos de acuerdo con la
invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este fin se pueden
administrar de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal,
dérmica, transdérmica, conjuntival, por el oído o como implante o
prótesis endovascular.
Para estas vías de administración los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de
administración adecuadas.
Para la administración por vía oral son
adecuadas formas de administración de liberación rápida y/o
modificada de compuestos de acuerdo con la invención, que funcionan
según el estado de la técnica, que contienen los compuestos de
acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta
como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o
recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a jugo
gástrico o de solubilización retardada o insolubles, que controlan
la liberación del compuesto de acuerdo con la invención),
comprimidos que se deshacen rápidamente en la cavidad bucal o
películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas,
polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración por vía parenteral se puede
efectuar evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía
intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o
intralumbar) o con inclusión de una resorción (por ejemplo, por vía
intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o
intraperitoneal). Para la administración por vía parenteral son
adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones
para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son
adecuados, por ejemplo, formas medicinales de inhalación (entre
otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones o
pulverizaciones para la nariz, comprimidos para administrar
lingual, sublingual o bucalmente, películas/obleas o cápsulas,
supositorios, preparaciones para los oídos u ojos, cápsulas
vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar),
suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos
transdérmicos (por ejemplo, emplastos), leches, pastas, espumas,
polvos, implantes o prótesis endovasculares.
Se prefieren la administración por vía oral o
parenteral, especialmente la administración por vía oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden transformar en las formas de administración indicadas. Esto
se puede efectuar de forma conocida mediante mezcla con coadyuvantes
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos
coadyuvantes pertenecen, entre otros, vehículos (por ejemplo,
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes
o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina),
estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo,
ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos
como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/o
olor.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes,
no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los
fines previamente citados.
Por lo general ha mostrado ser ventajoso
administrar en administración por vía parenteral cantidades de
aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente
0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para la consecución de resultados
efectivos. En administración por vía oral la dosificación alcanza de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con muy especial preferencia de
0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante se puede requerir dado el caso
desviarse de las cantidades citadas y concretamente en función del
peso corporal, vía de administración, comportamiento individual
frente al principio activo, tipo de preparación y momento temporal
o intervalo en el que se realiza la aplicación. De este modo puede
ser suficiente en algunos casos con menores cantidades de la
cantidad mínima citada previamente, mientras que en otros casos se
debe superar los límites superiores citados anteriormente. En casos
de administración de mayores cantidades puede ser recomendable
distribuir estas en varias tomas individuales durante el día.
Los ejemplos de realización siguientes aclaran
la invención. La invención no se encuentra limitada por los
ejemplos.
Los datos de porcentaje en los siguientes
ensayos y ejemplos son, en tanto no se indique otra cosa,
porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones
de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de
soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al
volumen.
- Cl
- ionización química (en EM)
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- d.t.
- del valor teórico (en rendimiento)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- CG/EM
- espectroscopia de masas acoplada con cromatografía de gases
- h
- hora(s)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, alta resolución
- CL/EM
- espectroscopia de masas acoplada con cromatografía líquida
- min
- minuto(s)
- EM
- espectroscopia de masas
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- RT
- temperatura ambiente
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
Procedimiento
1
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2
\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l
de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
Procedimiento
2
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento
3
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi
2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1
l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
Procedimiento
4
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna:
Restek RTX-35MS, 30 m x 250 \mum x 0,25 \mum;
flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 60ºC; entrada:
250ºC; gradiente: 60ºC (mantener 0,30 min), 50ºC/min \rightarrow
120ºC, 16ºC/min \rightarrow 250ºC, 30ºC/min \rightarrow 300ºC
(mantener 1,7 min).
Procedimiento
5
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% de B \rightarrow 0,5 min 2% de B
\rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 6,5 min 90% de B;
flujo: 0,75 ml/min; estufa: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento
6
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% de B \rightarrow 0,5 min 2% de B
\rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 9 min 90% de B; flujo:
0,75 ml/min; estufa: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Se suspenden en atmósfera de argon 1,59 g de
tricloruro de aluminio (7,93 mmol) en 80 ml de diclorometano a 0ºC,
se adiciona una solución de 1,50 g de cloruro de
4-clorofenilacetilo (11,90 mmol) en 40 ml de
diclorometano. Se añade gota a gota a 0ºC dentro de 30 minutos una
solución de 1,65 g de 2-cloroestireno (11,90 mmol)
en 100 ml de diclorometano. Se añade la mezcla de reacción sobre
300 ml de agua helada y se extrajo tres veces con diclorometano. Se
secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentraron en evaporador rotativo. Se purifica el residuo
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster
etílico del ácido acético 7:1). Se obtienen 0,795 g (31% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,84-2,94 (m, 2H), 3,65 (d, J = 20,4, 1H), 3,73 (d,
J = 20,4, 1H), 4,93 (t, J = 6,8, 1H), 6,88-6,91 (m,
2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,20-7,27
(m, 3H), 7,45-7,47 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,64 min; EM
(ESIpos): m/z = 291 [M+H]^{+}.
Se disuelven 2,16 g del compuesto del ejemplo 1A
(7,40 mmol) en 90 ml de diclorometano y se adicionan 7,4 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Se añade gota a gota con enfriamiento
una solución de 1,28 g de trimetilsililazida (11,11 mmol) en 15 ml
de diclorometano. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y
se añade luego sobre 300 ml de agua helada. Se basifica débilmente
(pH 8) la fase acuosa mediante adición de hidrogenocarbonato de
sodio en porciones. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase
acuosa tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas
reunidas dos veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio
saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en el
evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico del ácido
acético 2:3 \rightarrow 1:2). Se obtienen 0,65 g (29% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,63-3,71 (m, 1H), 3,83-3,90 (m,
1H), 3,94 (s, 1H), 4,91 (dd, J = 6,9 y 4,0, 1H),
5,74-5,81 (m, 1H), 6,74-6,76 (m,
1H), 6,87 (s, 1H), 7,13-7,22 (m, 4H),
7,41-7,43 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,44 min; EM
(ESIpos): m/z = 306 [M+H]^{+}_{.}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 300 mg del compuesto del ejemplo 2A
(0,98 mmol) en 6 ml de dimetilformamida y se adicionan 638 mg de
carbonato de cesio (1,96 mmol). Se añade gota a gota 220 \mul de
éster etílico del ácido bromoacético (327 mg, 1,96 mmol) y se agita
la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se incorporan
9 ml de agua y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano. Se
secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentran en el evaporador rotativo. Se purifica el residuo
mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido
fórmico al 0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen
132 mg (34% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,22 (t, J = 7,2, 3H), 3,33-3,39 (m, 1H),
3,92-3,97 (m, 3H), 4,11-4,28 (m,
4H), 5,03 (t, J = 5,8, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,88
(s, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H),
7,41-7,43 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 2,70 min; EM
(ESIpos): m/z = 392 [M+H]^{+}.
Se adicionaron a 2,0 g de éster etílico de ácido
4-piridilacético en 20 ml de etanol 400 mg de negro
de paladio (20% en peso), se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 1
N y se hidrogenó a 300 kPa (3 bar) durante 2 días a temperatura
ambiente. Se succionan las sustancias sólidas en tierra de
diatomeas, y se separa el disolvente del filtrado a presión
reducida. Se recoge el residuo en 50 ml de éster etílico de ácido
acético y 50 ml de agua. Se basifica a pH 13 la fase acuosa con
sosa cáustica 1 N y se extrae dos veces con 50 ml de éster etílico
de ácido acético cada vez. Se secan las fases orgánicas reunidas en
sulfato de magnesio, y se separa el disolvente a presión reducida.
Se obtiene 1,21 g (58% del valor teórico) del producto.
CG/EM (procedimiento 4): R_{t} = 5,93 min, m/z
= 172 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 39 mg del compuesto del ejemplo 3A
(0,10 mmol) y 30 \mul de
3-bromo-2-metilpropeno
(41 mg, 0,30 mmol) en 550 \mul de THF. Se añade gota a gota a
-78ºC 75 \mul (0,15 mmol) de una solución 2 M de
1-terc-butil-2,2,4,4,4-pentaquis(dimetilamino)-2\lambda^{5}-4\lambda^{5}-catenadi(fosfaceno)
en THF y se agita la mezcla de reacción durante 4,5 horas a -78ºC.
Se adiciona a la solución de reacción 1 ml de ácido clorhídrico 1 M
y agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases
orgánicas reunidas dos veces con solución de hidrogenocarbonato de
sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en el
evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%,
gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 27 mg (60% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, GDCl_{3}): \delta =
1,20 (t, J = 7,2, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,71 (dd, J = 15,7 y 6,1, 1H),
2,97 (dd, J = 15,7 y 8,0, 1H), 3,78 (dd, J = 15,7 y 5,6, 1H),
3,88-4,01 (m, 1H), 4,10-4,27 (m,
4H), 4,67-4,69 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,87 (s, 1H),
5,11 (dd, J = 10,9 y 6,5, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H),
6,91-6,94 (m, 1H), 7,14-7,24 (m,
4H), 7,40-7,44 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 3,12 min.; EM
(ESIpos): m/z = 445 [M+H]^{+}.
Se disuelven 505 mg del compuesto del ejemplo 3A
(1,29 mmol) en 5 ml de THF. Se añade gota a gota 1,93 ml de una
solución 1 M de
3-terc-butilimino-1,1,1,5,5,5-hexaquis(dimetilamino)-3-[tris(dimetilamino)fosfaraniliden]amino-1\lambda^{5},3\lambda^{5},5\lambda^{5}-1,4-trifosfazadieno
en THF y se agita la solución de reacción durante 30 minutos a
-78ºC. Se añade gota a gota 0,45 ml de
1-yodo-2-metilpropano
(711 mg, 3,86 mmol) y se agita otras 2 horas a -78ºC. Se adiciona a
la solución de reacción 5 ml de ácido clorhídrico 1 N y agua y se
extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas
reunidas dos veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio
saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en el
evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%,
gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 149 mg (26% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,01 (d, J = 7,3, 3H), 1,02 (d, J = 6,9, 3H), 1,20 (t, J = 7,1,
3H), 1,67-1,84 (m, 2H), 2,21-2,28
(m, 1H), 3,55-4,28 (m, 6H),
4,39-4,50 (m, 1H), 5,04-5,08 (m,
1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 6,92 (s, 1H),
7,14-7,27 (m, 4H), 7,41-7,43 (m,
1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 3,07 min.; EM
(ESIpos): m/z = 448 [M+H]^{+}.
Se suspenden en atmósfera de agon 5,93 g de
tricloruro de aluminio (44,48 mmol) en 250 ml de diclorometano y se
adiciona a -20ºC una solución de 5,00 g de cloruro de
p-tolil-acetilo (29,65 mmol) en 150 ml de
diclorometano. Se añade gota a gota a -20ºC en el transcurso de 30
minutos una solución de 6,16 g de 2-cloroestireno
(44,48 mmol) en 350 ml de diclorometano. Se añade la mezcla de
reacción sobre 1000 ml de agua helada y se extrae tres veces con
diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato
de sodio y se concentran en el evaporador rotativo. Se purifica el
residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/éster etílico del ácido acético 15:1). Se obtienen 4,80
g (60% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,26 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,62 (d, J = 20,4,
1H), 3,72 (d, J = 20,4,1H), 4,93 (t, J = 6,5, 1H), 6,57 (s, 1H),
6,84-6,87 (m, 1H), 7,06-7,23 (m,
4H), 7,42-7,45 (m, 1H).
HPLC (procedimiento 5): R_{t} = 5,15 min.; EM
(CI): m/z = 288 [M+NH_{4}]^{+}.
Se suspenden en atmósfera de argon a 0ºC 5,01 g
de tricloruro de aluminio (38,24 mmol) en 400 ml de diclorometano y
se adiciona a la misma temperatura una solución de 4,82 g de cloruro
de 4-clorofenil-acetilo (25,49 mmol)
en 200 ml de diclorometano. Se añade gota a gota a 0ºC dentro de 30
minutos una solución de 7,00 g de 2-bromoestireno
(38,24 mmol) en 500 ml de diclorometano. Después de 10 min de
agitación a 0ºC se añade la mezcla de reacción a 1000 ml de agua
helada y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran en el
evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido
acético 25:1 \rightarrow 15:1). Se obtienen 4,46 g (51% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,88 (d, J = 7,0, 2H), 3,65 (d, J = 20,4, 1H), 3,74 (d, J = 20,4,
1H), 4,93 (t, J = 7,0, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H),
7,15-7,29 (m, 2H), 7,42-7,29 (m,
2H), 7,65 (dd, J = 7,9, J = 1,2, 1H).
HPLC (procedimiento 5): R_{t} = 5,22 min.; EM
(CI): m/z = 352 [M+NH_{4}]^{+}
Se disuelven 4,80 g del compuesto del ejemplo 7A
(17,73 mmol) en 250 ml de diclorometano y se adicionan 20,0 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Se añade gota a gota con enfriamiento
con hielo una solución de 3,06 g de trimetilsililazida (3,53 ml,
26,59 mmol) en 55 ml de diclorometano. Se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente y se añade luego la mezcla de reacción sobre
1500 ml de agua helada. Se basifica débilmente (pH 8) la fase
acuosa mediante adición en porciones de hidrogenocarbonato de sodio.
Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa tres veces
con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas dos veces
con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 2:3
\rightarrow 1:2). Se obtienen 1,48 g (29% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,18 (s, 3H), 3,58-3,68 (m, 1H),
3,85-3,88 (m, 1H), 3,88 (d, J = 14,5, 1H),
3,97(d, J = 14,5, 1H, 4,90-4,94 (m, 1H),
5,54-5,64 (m, 1H), 6,67 (s, 1H),
6,73-6,76 (m, 1H), 6,97-7,00 (m,
1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,39-7,42
(m, 1H).
HPLC (procedimiento 5): R_{t} = 4,51 min.; EM
(CI): m/z = 286 [M+H]^{+}.
Se disuelven 5,80 g del compuesto del ejemplo 8A
(17,28 mmol) en 250 ml de diclorometano y se adicionan 20,0 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Se añade gota a gota con enfriamiento
con hielo una solución de 2,99 g de trimetilsililazida (3,44 ml,
25,92 mmol) en 55 ml de diclorometano. Se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente y luego se añade la mezcla de reacción sobre
1500 ml de agua helada. Se basifica débilmente (pH 8) la fase
acuosa mediante adición en porciones de hidrogenocarbonato de sodio.
Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa tres veces
con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas dos veces
con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se
purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 1:1
\rightarrow 1:3). Se obtienen 1,59 g (24% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,62-3,69 (m, 1H), 3,84-3,91 (m,
1H), 3,94 (s, 2H), 4,91 (dd, J = 6,7, J = 3,9, 1H),
5,63-5,67 (m, 1H), 6,72-6,75 (m,
1H), 6,86 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 4H), 7,61 (dd, J =
7,9, J = 1,3, 1H).
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 4,63 min.; EM
(CI): m/z = 367 [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1400 mg del compuesto del ejemplo
9A (4,90 mmol) en 30 ml de dimetilformamida y se adicionan 3192 mg
de carbonato de cesio (9,80 mmol). Se añade gota a gota 1,09 ml de
éster etílico del ácido bromoacético (1636 mg, 9,80 mmol) y se
agita la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se
incorpora agua y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentra en el evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante
HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al
0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 670 mg (37%
del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,22 (t, J = 7,2, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,27 (d, J = 17,5, 1H),
3,85-4,18 (m, 6H), 4,22 (d, J = 17,5, 1H),
4,99-5,02 (m, 1H), 6,68-6,72 (m,
2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,08-7,21
(m, 3H), 7,40-7,42 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,67 min.; EM
(ESIpos): m/z = 372 [M+H]^{+}.
Se disuelven 1500 mg del compuesto del ejemplo
10A (4,28 mmol) en 30 ml de dimetilformamida y se adicionan 2788 mg
de carbonato de cesio (8,56 mmol). Se añade gota a gota 0,95 ml de
éster etílico del ácido bromoacético (1429 mg, 8,56 mmol) y se
agita la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se
incorpora agua y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentra en el evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante
HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al
0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 450 mg (24%
del valor teórico) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,08 min; EM
(CI): m/z = 453 [M+NH_{4}]^{+}.
Se disuelven 660 mg del compuesto del ejemplo
11A (1,77 mmol) en 9,2 ml de THF. Se añade gota a gota a -78º C
2,66 ml de una solución 1 M de
3-terc-butilimino-1,1,1,5,5,5-hexaquis(dimetilamino)-3-[tris(dimetilamino)fosforaniliden]amino-1\lambda^{5},3\lambda^{5},5\lambda^{5}-1,4-trifosfazadieno
en n-hexano y se agita la solución de reacción
durante 45 minutos a -78ºC. Se añade gota a gota 490 mg de
1-yodo-2-metilpropano
(2,66 mmol) y se agita otras 3 h a -78ºC. Se adicionan a la solución
de reacción 25 ml de ácido clorhídrico 1 N y agua y se extrae tres
veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas dos
veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se
purifica el residuo mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 410 mg (54% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,01 (d, J = 6,2, 3H), 1,02 (d, J = 6,4, 3H), 1,20 (t, J = 7,2,
3H), 1,68-1,88 (m,2H), 2,15-2,28 (m,
1H), 2,18 (s, 3H), 3,95-4,22 (m, 3H), 4,13 (c, J =
7,2, 2H), 4,38-4,43 (m, 1H), 5,04 (t, J = 7,4, 1H),
6,72 (s, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H),
6,99-7,03 (m, 1H), 7,10-7,20 (m,
3H), 7,39-7,42 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 3,21 min.; EM
(ESIpos): m/z = 428 [M+H]^{+}.
Se disuelven 440 mg del compuesto del ejemplo
12A (1,01 mmol) en 5,2 ml de THF. Se añade gota a gota a -78º C
1,51 ml de una solución 1 M de
3-terc-butilimino-1,1,1,5,5,5-hexaquis(dimetilamino)-3-[tris(dimetilamino)fosforaniliden]amino-1\lambda^{5},3\lambda^{5},5\lambda^{5}-1,4-trifosfazadieno
en n-hexano (1,51 mmol) y se agita la solución de
reacción durante 30 minutos a -78ºC. Se añade gota a gota 278 mg de
1-yodo-2-metilpropano
(1,51 mmol) y se agita otras 3 h a -78ºC. Se adiciona a la solución
de reacción 14 ml de ácido clorhídrico 1 N y agua y se extrae tres
veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas dos
veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se
purifica el residuo mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 200 mg (40% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,01 (d, J = 6,2, 3H), 1,02 (d, J = 6,4, 3H), 1,20 (t, J = 7,2,
3H), 1,66-1,87 (m, 2H), 2,20-2,30
(m, 1H), 3,83-4,19 (m, 2H), 4,14 (c, J = 7,2, 2H),
4,23 (d, J = 17,4, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 5,05 (t,
J = 7,6, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,92 (s, 1H),
7,09-7,24 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 7,8, J =
1,4,1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,24 min.; EM
(ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota a 55,2 g de ácido fórmico
(45,3 ml, 1,20 mol) con enfriamiento y agitación 48,2 g de
trietilamina (67,2 ml, 0,48 mol). Se añaden a esta mezcla a
temperatura ambiente 28,1 g de 4-clorobenzaldehído
(0,20 mol), 28,8 g de ácido de Meldrum (0,20 mmol) y 100 ml de DMF.
Se calienta la mezcla con agitación lentamente hasta 95ºC y se
agita otras 2 h a esta temperatura. Después del enfriamiento se
acidifica la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 6 N hasta un
valor del pH de 1 y se conserva 16 h a 5ºC. Se filtra el compuesto
final cristalizado y se seca a alto vacío. Se obtienen 32,4 g (88%
del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,53 (t, J = 7,6, 3H),
2,80 (d, J = 7,6, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H),
7,32-7,34 (m, 2H), 12,14 (s a, 1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 1,75 min; EM
(ESIneg): m/z = 183 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 55,0 g del compuesto del ejemplo
15A (297,8 mmol) en 212,7 g de cloruro de tionilo (130 ml, 1788,5
mmol) y se calienta la mezcla durante 1 h a reflujo. Se separa por
destilación el cloruro de tionilo en exceso, se recoge el residuo
en diclorometano y se separa el disolvente en el evaporador
rotativo. Se hace reaccionar el cloruro de ácido bruto que se
genera sin más purificación. Para ello se disuelven 60,5 g del
cloruro de ácido (297,9 mmol) en 100 ml de
n-heptano y se adiciona en porciones un total de
47,7 g de tricloruro de aluminio (357,5 mmol). Se realiza la
adición de modo que la temperatura de la mezcla no supera los 25ºC.
Se agita durante 4 h a temperatura ambiente y a continuación se
añade la mezcla de reacción lentamente sobre 500 ml de agua helada.
Se extrae la mezcla cuatro veces con éster etílico del ácido acético
y se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio. Se
concentra la solución hasta 200 ml de volumen residual y se
conserva durante 16 h a 5ºC. Se separa por filtración el compuesto
final cristalizado, se lava con un poco de
n-pentano y se seca a alto vacío. Se obtienen 34,1 g
(69% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,71-2,75 (m, 2H), 3,10-3,14 (m,
1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,53-7,56
(m, 1H), 7,71-7, 72 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,09 min; EM
(ESIpos): m/z = 167 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen en atmósfera de argon 88 ml de una
solución 1 M de bromuro de 2-metoxiplienilmagnesio
en THF (88,0 mmol) y se adiciona gota a gota a 0ºC una solución de
12,80 g de
6-cloroindan-1-ona
(73,45 mmol) del ejemplo 16A en 60 ml de THF. Se agita la mezcla de
reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente y para finalizar se
adicionan 200 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la mezcla tres
veces con éster etílico del ácido acético, se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente
en el evaporador rotativo. Se disuelve el residuo en 400 ml de
diclorometano, se adiciona 0,10 g de ácido
4-toluenosulfónico monohidratado (0,53 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se lava la mezcla de
reacción con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y
solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de
sodio. Se separa el disolvente en el evaporador rotativo y se
purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/éster etílico del ácido acético 150:1). Se obtienen
12,02 g (61% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,50 (d, J = 2,0, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,62 (t, J = 2,0, 1H),
6,99-7,06 (m, 2H), 7,15-7,22 (m,
2H), 7,33-7,42 (m, 3H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,10 min; EM
(ESIpos): m/z = 257 [M+H]^{+}.
Se adicionan a 12,02 g del compuesto del ejemplo
17A (44,76 mmol) 120 ml de acetonitrilo, 120 ml de hexano y 180 ml
de agua. Se incorporan 39,25 g de peryodato de sodio (183,51 mmol)
así como 0,18 g de cloruro de rutenio (III) hidratado (0,81 mmol) y
se agita la mezcla durante 48 h a temperatura ambiente. Para la
finalización se acidifica la mezcla de reacción con una solución de
ácido trifluoroacéitco acuosa al 5% y se extrae tres veces con
cloruro de metileno. Se lavan las fases orgánicas reunidas con
solución de cloruro de sodio acuosa, se secan sobre sulfato de
sodio y se separa el disolvente en el evaporador rotativo. Se recoge
el residuo en éster etílico del ácido acético y se conserva la
solución a 5ºC durante 16 h. Se separa por filtración los cristales
separados y se seca a alto vacío. Se obtienen 5,12 g (38% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,68 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,3, 1H), 7,07 (t, J =
7,5, 1H), 7,35-7,48 (m, 3H),
7,53-7,59 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 1,97 min.; EM
(ESIpos): m/z = 305 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 898 mg del compuesto del ejemplo
18A (2,95 mmol) en 25 ml de etanol. Se añaden 167 mg de borohidruro
de sodio (4,42 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 16 h a
temperatura ambiente. Se adiciona a la solución de reacción 20 ml
de ácido clorhídrico al 20%, se diluye con agua, se separa la fase
orgánica en el evaporador rotativo y se extrae la fase acuosa que
queda tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente en el
evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico del ácido
acético 5:1). Se obtienen 712 mg (83% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,80 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H),
6,98-7,05 (m, 2H), 7,17-7,32 (m,
2H), 7,3 8-7,43 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,35 min.; EM
(ESIpos): m/z = 389 [M+H]^{+}.
Se disuelven 2,462 g del compuesto del ejemplo
19A (8,53 mmol) en 85 ml de etanol y se adicionan 1,015 g de
cianuro de trimetilsililo (10,23 mmol) así como 0,108 g de yodo
(0,43 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 16 h y luego de nuevo con 0,443 mg de cianuro de
trimetilsililo (4,26 mmol) así como 0,108 g de yodo (0,43 mmol).
Después de 16 h de agitación a temperatura ambiente se incorporan 10
ml de agua así como 30 ml de acetonitrilo, se agita la mezcla
durante 20 minutos a 40ºC y luego se concentra en el evaporador
rotativo. Se disuelve el residuo en 60 ml de metanol, se adiciona
gota a gota 1,947 g de cloruro de trimetilsililo (17,92 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se separa el disolvente
en el evaporador rotativo y se purifica el residuo por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido
acético 5:1). Se obtienen 1,20 g (43% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,54 (d, J = 16,0, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,65 (d, J = 16,0, 1H), 3,85
(s, 3H), 5,69 (s, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H),
6,96-6,99 (m, 1H), 7,18-7,35 (m,
4H), 7,49-7,50 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 2,66 min.; EM
(ESIpos): m/z = 330 [M+H]^{+}.
Se disuelven 201 mg del compuesto del ejemplo
20A (0,61 mmol) en 30 ml de etanol, se disponen en un equipo de
hidrogenación y se adiciona níquel Raney libre de agua. Se obtuvo el
catalizador previamente mediante lavado múltiple de 1,0 ml de una
suspensión de níquel Raney acuosa al 50% con etanol. Se hidrogena
durante 2,5 h a temperatura ambiente y a presión normal. A
continuación se separa el catalizador por filtración en atmósfera
de argon, se lava tres veces con etanol y se concentran los
filtrados reunidos. Se disuelve el residuo en 30 ml de tolueno y se
calienta durante 5 h a reflujo. Se separa el disolvente en el
evaporador rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 55 mg (30% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,72 (t, J = 6,3,2H), 3,82 (d, J = 14,6, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,02
(d, J = 14,6,1H), 4,76 (t, J = 6,3, 1H), 5,77-5,81
(m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,4, J = 1,1,1H), 6,84-6,91
(m, 3H), 7,10-7,11 (m, 2H),
7,21-7,25 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,29 min.; EM
(ESI pos): m/z = 302 [M+H]^{+}.
Se disuelven 254 mg del compuesto del ejemplo
21A (0,84 mmol) en 5 ml de DMF y se adicionan 549 mg de carbonato
de cesio (1,68 mmol) así como 190 \mul de éster etílico del ácido
bromoacético (281 mg, 1,68 mmol). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 6 ml de agua y se
extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas
reunidas con solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre
sulfato de sodio. Se concentra el disolvente en el evaporador
rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa
(eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5).
Se obtienen 254 mg (29% del valor teórico) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,22 (t, J = 7,2, 3H), 3,40-3,46 (m, 1H),
3,79-4,05 (m, 3H), 3,83 (s, 3H),
4,83-4,86 (m, 1H), 6,71-6,73 (m,
1H), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,11 (s, 2H),
7,22-7,24 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,59 min.; EM
(ESIpos): m/z = 388 [M+H]^{+}.
Se disuelven 134 mg del compuesto del ejemplo
22A (0,35 mmol) en 1,35 ml de THF. Se añade gota a gota a -78º C
0,52 ml de una solución 1 M de
3-terc-butilimino-1,1,1,5,5,5-hexaquis(dimetilamino)-3-[tris(dimetilamino)fosforaniliden]amino-1\lambda^{5},3\lambda^{5},5\lambda^{5}-1,4-trifosfazadieno
(P_{4}-t-Bu; 328 mg, 0,52 mmol)
en n-hexano y se agita la solución de reacción
durante 30 minutos a -78º C. Se añade gota a gota 191 mg de
1-yodo-2-metilpropano
(1,04 mmol) y se agita otras 2 h a -78ºC. Se adiciona a la solución
de reacción 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y agua y se extrae tres
veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas con
solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se
purifica el residuo mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen
87 mg (57% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,8, 3H), 1,03 (d, J = 7,2, 3H), 1,19 (t, J = 7,2,
3H), 1,61-1,85 (m, 2H), 2,23-2,32
(m, 1H), 3,68-4,28 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (q, J
= 7,2, 2H), 4,52-4,59 (m, 1H), 4,82 (dd, J = 10,2, J
= 6,4, 1H), 6,82-6,95 (m, 4H),
7,10-7,27 (m, 3H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 3,10 min.; EM
(ESIpos): m/z = 444 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelven en atmósfera de argon 45,9 ml de
veratrol (49,78 g, 360,1 mmol) en 240 ml de THF y se adicionan gota
a gota a -78ºC 236,2 ml de una solución 1,6 M de
n-butillitio en THF (377,7 mmol). Se calienta la
mezcla de reacción hasta 0ºC y se agita durante 3 h a esta
temperatura. Se enfría la mezcla hasta -60ºC y se añade gota a gota
30,0 g del compuesto del ejemplo 16A (180,1 mmol), disuelto en 150
ml de THF. Dentro de 3 h se calienta la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente, luego se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y
se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas
sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente en el
evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante filtración
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico del ácido
acético 5:1). Se disuelve el producto bruto
[6-cloro-1-(2,3-dimetoxifenil)indan-1-ol]
en 11 de diclorometano, se adiciona 75 mg de ácido
4-toluenosulfónico monohidratado (0,39 mmol) y se
agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se lava la solución de
reacción con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada así
como con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se
purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano:éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 10,5
g (20% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,51 (d, J = 1,8, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,66 (t, J =
1,8, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,3, J =
7,5, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, J = 2,0, 1H), 7,34 (d, J = 1,8, 1H),
7,41 (d, J = 7,9, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 3,00 min.; EM
(ESIpos): m/z = 287 [M+H]^{+}.
Se disponen 701,6 mg de peryodato de sodio (3,28
mmol) y 3,6 mg de cloruro de rutenio (III) monohidratado (0,02
mmol) en 3 ml de agua. Se añaden 229,4 mg del compuesto del ejemplo
24A (0,80 mmol), disueltos en 2 ml de tetracloruro de carbono, se
incorporan 2 ml de acetonitrilo y se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 16 h. Para finalizar se añade la
mezcla sobre 20 ml de una solución de ácido trifluoroacético acuosa
al 5% y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente
en el evaporador rotativo. Se agita el residuo con 5 ml de éster
etílico del ácido acético así como 2 ml de
n-heptano y se conserva durante 3 h a 5ºC. Se separa
por filtración el producto separado, se lava con
n-pentano y se seca a alto vacío. Se obtienen 119,0
mg (44% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,61 (s, 3H), 3,90 (s, 5H), 7,05 (dd, J = 6,4, J = 2,8, 1H),
7,11-7,15 (m, 2H), 7,35-7,39 (m,
2H), 7,46 (dd, J = 8,3, J = 2,1, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,19 min.; EM
(ESIpos): m/z = 335 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,607 g del compuesto del ejemplo
25A (4,80 mmol) en 48 ml de etanol. Se añaden 0,182 g de borohidruro
de sodio (4,80 mmol) y se calienta la mezcla de reacción durante 1
h a reflujo. Después del enfriamiento se incorporan 120 ml de ácido
clorhídrico al 10% y se concentra la mezcla en el evaporador
rotativo, hasta que queda sólo una fase acuosa. A este respecto se
separa el producto. Mediante enfriamiento de la mezcla hasta
temperatura ambiente se completa la precipitación. Se separa por
filtración el precipitado y se seca a alto vacío. Se obtienen 1,319
g (86% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,81 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,71 (s, 1H),
6,78-6,81 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,3, J = 1,5, 1H),
7,11 (t, J = 7,9, 1H), 7,19 (d, J = 8,1, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, J
= 2,0, 1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,28 min.; EM
(ESIpos): m/z = 319 [M+H]^{+}.
Se disuelven en atmósfera de argon 1,478 mg del
compuesto del ejemplo 26A (4,64 mmol) en 35 ml de diclorometano y
se adicionan a 0ºC 552 mg de cianuro de trimetilsililo (5,56 mmol)
así como 59 mg de yodo (0,23 mmol). Se añade gota a gota a 0ºC 46
mg de yodotrimetilsilano (0,23 mmol) y se agita la mezcla de
reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se incorporan otros
139 mg de yodotrimetilsilano (0,69 mmol) y se agita otras 6 h a
temperatura ambiente. Se adiciona a la mezcla de reacción 20 ml de
metanol, se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego
se concentra en el evaporador rotativo. Se disuelve el residuo en 30
ml de metanol, se adiciona 151 mg de clorotrimetilsilano (1,39
mmol) y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se concentra
la mezcla de reacción en el evaporador rotativo y se purifica el
residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/éster etílico del ácido acético 3:1). Se obtienen 902 mg
(54% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,56 (d, J = 15,8), 3,65 (s, 3H), 3,68 (d, J = 15,8, 1H), 3,73 (s,
3H), 3,87 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 6,87-6,89 (m, 1H),
6,92-6,94 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,1, 1H), 7,20 (d,
J = 8,3, 1H), 7,28 (dd, J = 8,2, J = 2,1, 1H), 7,47 (d, J = 2,2,
1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,65 min.; EM
(ESIpos): m/z = 360 [M+H]^{+}.
Se disuelven 118 mg del compuesto del ejemplo
27A 0,33 mmol) en 2,3 ml de metanol y se adicionan 156 mg de
cloruro de cobalto (II) hexahidratado. Se añaden con agitación a 0ºC
dentro de 10 minutos en porciones 133 mg de borohidruro de sodio
(3,51 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC
así como 1 h a temperatura ambiente. Para finalizar se añaden 7 ml
de ácido clorhídrico 1 N y se agita la mezcla hasta que se genera
una solución homogénea. Se basifica la solución con solución de
amoniaco concentrada y se extrae con diclorometano. Se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran en
el evaporador rotativo. Se disuelve el residuo en 10 ml de tolueno
y se calienta durante 16 h a reflujo. Se separa el disolvente en el
evaporador rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 42 mg (40% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
3,53-3,62 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,68 (d, J = 14,5,
1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,20 (d, J =
14,5, 1H), 4,55 (dd, J = 9,3, J = 4,7, 1H),
5,82-5,86 (m, 1H), 6,50-6,53 (m,
1H), 6,85 (dd, J = 8,2, J = 1,2, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (t, J =
7,9, 1H), 7,11-7,12 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,03 min.; EM
(ESIpos): m/z = 332 [M+H]^{+}.
Se disuelven 451 mg del compuesto del ejemplo
28A (1,36 mmol) en 8 ml de DMF y se adicionan 885 mg de carbonato
de cesio (2,72 mmol) así como 300 \mul de éster etílico del ácido
bromoacético (454 mg, 2,72 mmol). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 10 ml de agua y se
extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas
reunidas con solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre
sulfato de sodio. Se separa el disolvente en el evaporador rotativo
y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen
418 mg (30% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,21 (t, J = 7,1, 3H), 3,56-3,80 (m, 6H), 3,88 (s,
3H), 4,10-4,35 (m, 5H), 4,69-4,73
(m, 1H), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, J =
1,4, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H),
7,08-7,14 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,56 min.; EM
(ESIpos): m/z = 418 [M+H]^{+}.
Se disuelven 94 mg del compuesto del ejemplo 29A
(0,22 mmol) en 0,90 ml de THF. Se añade gota a gota a -78ºC 0,34 ml
de una solución 1 M de
3-terc-butilimino-1,1,1,5,5,5-hexaquis(dimetilamino)-3-[tris(dimetilamino)fosforaniliden]amino-1\lambda^{5},3\lambda^{5},5\lambda^{5}-1,4-trifosfazadieno
(P_{4}-t-But; 213 mg, 0,34 mmol) en
n-hexano y se agita la solución de reacción durante
30 minutos a -78ºC. Se añade gota a gota 124 mg de
1-yodo-2-metilpropano
(0,67 mmol) y se agita otras 2 h a -78ºC. Se adiciona a la solución
de reacción ácido clorhídrico 1 N y agua y se extrae tres veces con
diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución
de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra en el evaporador rotativo. Se purifica el
residuo mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua,
gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 53 mg (50% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,6, 3H), 1,04 (d, J = 6,4, 3H), 1,18 (t, J = 7,1,
3H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,72-1,82
(m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H),
3,45-4,75 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,11 (c, J = 7,1,
2H), 4,21 (d, J = 17,4, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 6,86
(d, J = 8,1, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H),
7,10-7,13 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,3, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,12 min.; EM
(ESIpos): m/z = 474 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg del compuesto del ejemplo 22
(0,166 mmol) en 6 ml de DMF/trietilamina (5:1). Se incorporan 12 mg
de cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (0,017
mmol), 9 mg de yoduro de cobre (I) (0,05 mmol) así como 183 mg de
yoduro de tetra-n-butilamonio (0,497
mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 5 minutos a
temperatura ambiente. Luego se añaden 94 \mul de
trimetilsililacetileno (65 mg, 0,662 mmol) y se agita la mezcla
durante 16 h a 85ºC. Se añaden de nuevo 12 mg de cloruro de
bis(trifenilfosfin)paladio (II) (0,017 mmol), 9 mg de
yoduro de cobre (I) (0,05 mmol) así como 188 \mul de
trimetilsililacetileno (130 mg, 1,324 mmol) y se agita la mezcla
durante otras 16 h a 85ºC. Se añaden otros 282 \mul de
trimetilsililacetileno (195 mg, 1,986 mmol) y se agita de nuevo la
mezcla durante 16 h a 85ºC. Para finalizar se adiciona a la mezcla
de reacción diclorometano, se lava con ácido clorhídrico 1 N, se
filtra en Celite y se concentra el filtrado en el evaporador
rotativo. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa
(eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5).
Se obtienen 13 mg (12% del valor teórico) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,29 (s, 9H), 0,99-1,03 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,1,
3H), 1,56-1,93 (m, 6H), 2,21-2,27
(m, 1H), 2,45-2,51 (m, 1H),
2,77-3,06 (m, 2H), 3,54-4,32 (m,
6H), 4,14 (t, J = 7,1, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H),
5,07-5,13 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 6,98 (s, 1H),
7,15-7,23 (m, 4H), 7,50-7,52 (m,
1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 3,27 min.; EM
(ESIpos): m/z = 621 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 21 mg del compuesto del ejemplo 5A
(0,05 mmol) en 1 ml de dioxano/agua y se adicionan 70 \mul de
sosa cáustica 1 M. Se agita la mezcla de reacción 24 h a temperatura
ambiente. Se añaden 5 ml de ácido clorhídrico 1 M y se extrae la
mezcla tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato de sodio y se concentra en el evaporador
rotativo. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa
(eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente
20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 11 mg (54% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,69 (dd, J = 16,0 y 6,5, 1H), 2,95 (dd, J = 16,0 y 8,2, 1H),
3,78-4,06 (m, 2H), 4,09-4,29 (m,
2H), 4,64 (d, J = 7,5, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,07 (dd,
10,1 y 6,1, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,93 (s, 1H),
7,14-7,27 (m, 4H), 7,41-7,46 (m,
1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 2,68 min.; EM
(ES1pos): m/z = 418 [M+H]^{+}.
Se disuelven 62 mg del compuesto del ejemplo 6A
(0,14 mmol) en 1 ml de dioxano/agua (1:1) y se adicionan 210 \mul
de sosa cáustica 1 M. Se agita la mezcla de reacción durante la
noche a temperatura ambiente. Se añaden 5 ml de ácido clorhídrico 1
M y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano. Se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran en
el evaporador rotativo. Se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%,
gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 49 mg (93% del
valor teórico) del compuesto del título.
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,65 min.; EM
(ESIpos): m/z= 420 [M+H]^{+}.
Se disuelven 47 mg del compuesto del ejemplo 2
(0,11 mmol) en 2 ml de diclorometano. Se incorporan 35 mg de
clorhidrato de éster etílico del ácido
4-piperidilacético (0,17 mmol), 18 mg de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
hidratado (0,13 mmol), 26 mg de clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,13 mmol) y 22 mg de N,N-diisopropiletilamina
(0,17 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante la noche, luego se concentra en el evaporador rotativo y se
purifica el residuo mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80
\rightarrow 95.5). Se obtienen 34 mg (53% del valor teórico) del
compuesto del título.
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 3,04 min.; EM
(ESIpos): m/z= 573 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelven 30 mg del compuesto del ejemplo 3
(0,05 mmol) en 1 ml de dioxano/agua (1:1). Se añaden 80 \mul de
sosa cáustica 1 M y se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche. Se acidifica con ácido clorhídrico 1 M
hasta pH 1 y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el
disolvente en el evaporador rotativo. Se obtienen 25 mg (100% del
valor teórico) del compuesto del título.
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,76 min.; EM
(ESIpos): m/z= 545 [M+H]^{+}.
Mediante HPLC preparativa en fase quiral se
separan los enantiómeros (Daicel Chiralpak AD-H 5
\mum, columna 250 x 20 mm; eluyente: iso-hexano/etanol
65:35; flujo: 20 ml/min; detección: UV 220 nm):
Enantiómero 4-1:
- R_{t} = 10,2 minutos
Enantiómero 4-2:
- R_{t} = 24,0 minutos
Se disuelven 385 mg del compuesto del ejemplo
13A (0,90 mmol) en 12 ml de dioxano/agua (1:1) y se adicionan 3 ml
de sosa cáustica 1 N. Se agita la mezcla de reacción durante 3 h a
temperatura ambiente. Se diluye con agua, se acidifica con ácido
clorhídrico 2 N y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentran en el evaporador rotativo. Se obtienen 355 mg (99% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,2, 3H), 1,01 (d, J = 6,1, 3H),
1,70-1,83 (m, 2H), 2,15-2,24 (m,
1H), 2,19 (s, 3H), 3,96-4,14 (m, 3H),
4,34-4,41 (m, 1H), 4,98-5,01 (m,
1H), 6,71-6,77 (m, 2H), 7,01-7,04
(m, 1H), 7,11-7,21 (m, 3H),
7,40-7,43 (m, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 185 mg del compuesto del ejemplo
14A (0,38 mmol) en 6 ml de THF/metanol (1:1) y se adiciona 1 ml de
sosa cáustica 1 N. Se agita la mezcla de reacción durante 16 h a
temperatura ambiente. Se diluye con agua, se acidifica con ácido
clorhídrico 2 N y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentra en el evaporador rotativo. Se obtienen 172 mg (99% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,4, 3H), 1,01 (d, J = 6,4, 3H),
1,67-1,82 (m, 2H), 2,19-2,26 (m,
1H), 3,95-4,09 (m, 2H), 4,18 (d, J = 17,4, 1H),
4,38-4,46 (m, 1H), 5,02 (t, J = 7,1, 1H),
6,73-6,79 (m, 1H), 6,91 (s, 1H),
7,10-7,23 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 7,9, J = 1,1,
1H).
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,21 min.; EM
(CI): m/z = 464 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 340 mg del compuesto del ejemplo 5
(0,85 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se adicionan 388 mg de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (1,02 mmol) así como 177 \mul de diisopropiletilamina (132
mg, 1,02 mmol). Después de 30 minutos de agitación a temperatura
ambiente se incorporan 212 mg de clorhidrato de éster etílico del
ácido 4-piperidilacético (1,02 mmol) y otros 353
\mul de diisopropiletilamina (264 mg, 2,04 mmol). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y luego
se purifica directamente mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 300 mg (64% del valor teórico) del
compuesto del título.
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,54 min.; EM
(ESIpos). m/z = 553 [M+H]^{+}.
Se disuelven 150 mg del compuesto del ejemplo 6
(0,32 mmol) en 2 ml de dimetilformamida y se adicionan 147 mg de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (0,39 mmol) así como 67 \mul de diisopropiletilamina (50
mg, 0,39 mmol). Se incorporan después de 30 minutos de agitación a
temperatura ambiente 80 mg de clorhidrato de éster etílico de ácido
4-piperidilacético (0,39 mmol) y otros 135 \mul
de diisopropiletilamina (100 mg, 0,77 mmol). Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante la noche y luego se
purifica directamente mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 130 mg (65% del valor teórico) del
compuesto del título.
CL/EM (procedimiento 3): Rt = 3,24 min.; EM
(ESIpos): m/z = 618 [M+H]^{+}.
Se disuelven 300 mg del compuesto del ejemplo 7
(0,54 mmol) en 6 ml de metanol. Se añaden 1,5 ml de sosa cáustica 2
N y se agita la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura
ambiente. Se diluye con agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1
N hasta pH 1 y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el
disolvente en el evaporador rotativo. Se purifica el residuo
mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido
fórmico al 0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen
200 mg (70% del valor teórico) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,03 min.; EM
(ESIpos): m/z = 525 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 110 mg del compuesto del ejemplo 8
(0,18 mmol) en 6 ml de dioxano/metanol (1:1). Se añaden 1,0 ml de
sosa cáustica 1 N y se agita la mezcla de reacción durante 3 h a
temperatura ambiente. Se diluye con agua, se acidifica con ácido
clorhídrico 2 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan
las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el
disolvente en el evaporador rotativo. Se obtienen 105 mg (100% del
valor teórico) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se disuelven 45 mg del compuesto del ejemplo 2
(0,11 mmol) y 18 mg de éster etílico de ácido
piperidin-4-carboxílico (0,11 mmol)
en 2 ml de dimetilformamida y se adicionan 21 mg de éster dietílico
de ácido cianofosfónico (0,12 mmol) así como 22 \mul de
trietilamina (16 mg, 0,16 mmol). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche, luego se adiciona éster
etílico de ácido acético y se lava con solución de hidrogenosulfato
de potasio al 5%, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada
así como solución de cloruro de sodio saturada. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se separa el disolvente en el
evaporador rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%,
gradiente 20:80 \rightarrow 95.5). Se obtienen 22 mg (36% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,99 (d, J = 6,2, 3H), 1,02 (d, J = 6,4, 3H), 1,25 (t, J = 7,1,
3H), 1,46-1,91 (m, 6H), 2,20-2,27
(m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H),
2,79-3,06 (m, 2H), 3,56-3,68 (m,
1H), 3,87-4,01 (m, 1H), 4,06-4,17
(m, 1H), 4,14 (t, J = 7,1, 3H), 4,22-4,36 (m, 2H),
4,46-4,54 (m, 1H), 4,99-5,05 (m,
1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 6,91-6,92
(m, 1H), 7,14-7,22 (m, 4H),
7,40-7,42 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,15 min.; EM
(ESIpos): m/z = 559 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 18 mg del compuesto del ejemplo 11
(0,11 mmol) en dioxano/agua (2:1), se adicionan 50 \mul de sosa
cáustica 1 N y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se
acidifica la solución de reacción con ácido clorhídrico 1 N (pH 2)
y se agita durante 20 minutos, formándose el producto como
precipitado. Se separa el precipitado por filtración y se seca a
alto vacío. Se obtienen 11,7 mg (65% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,99 (d, J = 6,1, 3H), 1,02 (d, J = 6,4, 3H),
1,54-1,97 (m, 6H), 2,20-2,27 (m,
1H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,80-2,89
(m, 1H), 2,93-3,05 (m, 1H),
3,58-3,70 (m, 1H), 3,85-4,53 (m,
6H), 5,00-5,05 (m, 1H), 6,82-6,89
(m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H),
7,39-7,42 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,70 min.; EM
(ESIpos): m/z = 531 [M+H]^{+}.
Se disuelven 45 mg del compuesto del ejemplo 2
(0,11 mmol) y 20 mg de clorhidrato de éster metílico de ácido
6-aminohexanoico (0,11 mmol) en 2 ml de
dimetilformamida y se adicionan 21 mg de éster dietílico del ácido
cianofosfónico (0,12 mmol) así como 40 \mul de trietilamina (27
mg, 0,27 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche, luego se adiciona éster etílico del ácido
acético y solución de hidrogenosulfato de potasio al 5%, solución
de hidrogenocarbonato de sodio saturada así como solución de cloruro
de sodio saturada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se separa el disolvente en el evaporador rotativo y se purifica el
residuo mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con
ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se
obtienen 36 mg (62% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,2, 3H), 1,03 (d, J = 6,2, 3H),
1,15-1,36 (m, 5H), 1,50-1,62 (m,
2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 2,17-2,27
(m, 1H), 2,26 (t, J = 7,6, 2H), 3,01-3,20 (m, 2H),
3,65 (s, 3H), 3,89-3,99 (m, 1H),
4,14-4,23 (m, 1H), 4,22 (d, J = 15,1, 1H),
4,46-4,51 (m, 1H), 5,01 (dd, J = 10,2, J = 6,4,
1H), 5,92-5,98 (m, 1H), 6,81-6,85
(m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 7,42 (dd,
J = 7,6, J = 1,9, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,04 min.; EM
(ESIpos): m/z = 547 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 32 mg del compuesto del ejemplo 13
(0,06 mmol) en dioxano/agua (2:1), se adicionan 90 \mul de sosa
cáustica 1 N y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se
acidifica la solución de reacción con ácido clorhídrico 1 N (pH 2)
y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente
en el evaporador rotativo. Se obtienen 27 mg (88% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,1, 3H), 1,02 (d, J = 6,1, 3H),
1,18-1,38 (m, 5H), 1,58 (sept, J = 7,3, 2H),
1,68-1,78 (m, 2H), 2,20-2,24 (m,
1H), 2,23 (t, J = 7,3, 2H), 3,04-3,20 (m, 2H),
3,91-4,02 (m, 1H), 4,15-4,24 (m,
1H), 4,24 (d, J = 14,9, 1H), 4,47-4,53 (m, 1H),
4,99-5,04 (m, 1H), 6,01-6,05 (m,
1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,93 (s, 1H),
7,16-7,23 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 7,6, J = 1,5,
1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 2,68 min.; EM
(ESIpos): m/z = 533 [M+H]^{+}.
Se disuelven 85 mg del compuesto del ejemplo 23A
(0,19 mmol) en 3,5 ml de dioxano/agua (1:1) y se adicionan 0,29 ml
de sosa cáustica 1 N (0,29 mmol). Se agita la mezcla de reacción
durante 3 h a temperatura ambiente. Se acidifica con 5 ml de ácido
clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentran en el evaporador rotativo. Se obtienen 80 mg (100% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,99-1,02 (m, 6H), 1,64-1,80 (m,
2H), 2,20-2,27 (m, 1H), 3,81-3,89
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,08-4,23 (m, 3H),
4,48-4,53 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 9,5, J = 6,2, 1H),
6,75-6,79 (m, 1H), 6,86-9,94 (m,
3H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,23-7,27
(m, 1H).
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,49 min.; EM
(ESIpos): m/z = 416 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se disuelven 53 mg del compuesto del ejemplo 15
(0,13 mmol) así como 21 mg de éster etílico de ácido
piperidin-4-carboxílico (0,13 mmol)
en 1,9 ml de dimetilformamida y se adicionan 25 mg de éster
dietílico de ácido cianofosfónico (0,14 mmol) así como 30 \mul de
trietilamina (19 mg, 0,19 mmol). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche, se adiciona éster etílico
del ácido acético y se lava con solución de hidrogenosulfato de
potasio al 5%, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada así
como solución de cloruro de sodio saturada. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se separa el disolvente en el
evaporador rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 52 mg (74% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,95-0,99
(m, 6H), 1,17 (t, J = 7,3, 3H), 1,29-1,67 (m, 4H),
1,77-1,81 (m, 2H), 2,10-2,17 (m,
1H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,67-2,75
(m, 1H), 2,99-3,06 (m, 1H),
3,41-3,47 (m, 1H), 3,65-3,71 (m,
1H), 3,68 (s, 3H), 4,02-4,39 (m, 4H), 4,06 (t, J =
7,3, 2H), 4,69-4,77 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (t,
J = 7,4, 1H), 7,01 (d, J = 8,2, 1H), 7,11-7,19 (m,
3H), 7,25-7,29 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,04 min.; EM
(ESIpos): m/z = 555 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 25 mg del compuesto del ejemplo 15
(0,06 mmol) y 6 mg de piperidina (0,06 mmol) en 1,0 ml de
dimetilformamida y se adicionan 12 mg de éster dietílico del ácido
cianofosfónico (0,07 mmol) así como 13 \mul de trietilamina (9
mg, 0,09 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche, luego se adiciona éster etílico del
ácido acético y se lava con solución de hidrogenosulfato de potasio
al 5%, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada así como
solución de cloruro de sodio saturada. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, se separa el disolvente en el evaporador
rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa
(eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5).
Se obtienen 16 mg (54% del valor teórico) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,99 (d, J = 6,4, 3H), 1,03 (d, J = 6,5, 3H),
1,41-1,62 (m, 6H), 1,63-1,80 (m,
2H), 2,24-2,31 (m, 1H), 3,20-3,25
(m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
3,79-4,34 (m, 4H), 4,64 (sa, 1H), 4,76 (dd, J =
10,6, J = 7,0, 1H), 6,86-6,95 (m, 4H),
7,10-7,25 (m, 3H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 3,04 min.; EM
(ESIpos): m/z = 483 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelven 46 mg del compuesto del ejemplo 16
(0,08 mmol) en 2,5 ml de dioxano/agua (2:1), se adicionan 120
\mul de sosa cáustica 1 N y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla de reacción con ácido
clorhídrico 1 N (pH 2) y se extrae tres veces con diclorometano. Se
secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se
concentra en el evaporador rotativo y se purifica el residuo
mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido
fórmico al 0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen
30 mg (69% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,99 (d, J = 6,4, 3H), 1,02 (d, J = 6,4, 3H),
1,51-1,83 (m, 5H), 1,89-1,96 (m,
1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,47-2,52
(m, 1H), 2,79-3,03 (m, 2H),
3,62-4,43 (m, 6H), 3,78 (s, 3H),
4,60-4,64 (m, 1H), 4,73-4,77 (m,
1H), 6,86-6,95 (m, 4H), 7,09-7,25
(m, 3H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,61 min.; EM
(ESIpos): m/z = 527 [M+H]^{+}.
Se disuelven 73 mg del compuesto del ejemplo 30A
(0,15 mmol) en 3,5 ml de dioxano/agua (1:1) y se adicionan 0,23 ml
de sosa cáustica 1 N (0,23 mmol). Se agita la mezcla de reacción
durante 3 h a temperatura ambiente. Se acidifica con 5 ml de ácido
clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
concentran en el evaporador rotativo. Se obtienen 69 mg (100% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,96 (d, J = 6,2, 3H), 0,98 (d, J = 6,2, 3H),
1,54-1,68 (m, 2H), 2,08-2,16 (m,
1H), 3,25 (s, 3H), 3,42-3,56 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),
4,01-4,14 (m, 2H), 4,33-4,42 (m,
1H), 4,69 (dd, J = 12,0, J = 7,1, 1H), 4,74-4,79 (m,
1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,92 (s, 1H),
6,98-7,09 (m, 2H), 7,20-7,23 (m,
2H), 12,55 (sa, 1H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,67 min.; EM
(ESIpos): m/z = 446 [M+H]^{+}.
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Se disuelven 69 mg del compuesto del ejemplo 19
(0,15 mmol) y 26 mg de éster etílico del ácido
piperidin-4-carboxílico (0,16 mmol)
en 2,5 ml de dimetilformamida y se adicionan 30 mg de éster
dietílico del ácido cianofosfónico (0,17 mmol) así como 32 \mul
de trietilamina (23 mg, 0,23 mmol). Se agita la mezcla de reacción
durante la noche a temperatura ambiente, luego se adiciona éster
etílico del ácido acético y se lava con solución de
hidrogenosulfato de potasio al 5%, solución de hidrogenocarbonato de
sodio saturada así como solución de cloruro de sodio saturada. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se separa el
disolvente en el evaporador rotativo y se purifica el residuo
mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente
20:80 \rightarrow 95:5). Se obtienen 62 mg (68% del valor teórico)
del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,2, 3H), 1,04 (d, J = 6,2, 3H), 1,24 (t, J = 7,1,
3H), 1,29-1,94 (m, 6H), 2,23-2,35
(m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H),
2,76-3,07 (m, 2H), 3,43 (s, 3H),
3,53-4,55 (m, 6H), 3,86 (m, 3H), 4,13 (c, J = 7,1,
2H), 4,57-4,66 (m, 1H), 4,73-4,83
(m, 1H), 6,67-6,71 (m, 1H),
6,84-6,87 (m, 1H), 6,96-7,20 (m,
4H).
CL/EM (procedimiento3): R_{t} = 3,04 min.; EM
(ESIpos): m/z = 585 [M+M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 64 mg del compuesto del ejemplo 20
(0,11 mmol) en 3,3 ml de dioxano/agua (2:1), se adicionan 165
\mul de sosa cáustica 1 N y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Se acidifica la solución de reacción con
ácido clorhídrico 1 N (pH 2) y se extrae tres veces con
diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato
de sodio, se concentran en el evaporador rotativo y se purifica el
residuo mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con
ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80 \rightarrow 95:5). Se
obtienen 61 mg (100% del valor teórico) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,5, 3H), 1,04 (d, J = 6,4, 3H),
1,48-1,97 (m, 6H), 2,26-2,32 (m,
1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,77-3,04
(m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,54-4,63 (m, 7H), 3,86 (s,
3H), 4,76-4,81 (m, 1H), 6,67-7,20
(m, 6H).
CL/EM (procedimiento 2): R_{t} = 2,61 min.; EM
(ESIpos): m/z = 557 [M+H]^{+}.
Se disuelven 190 mg del compuesto del ejemplo 6
(0,39 mmol) y 65 mg de éster etílico de ácido
piperidin-4-carboxílico (0,41 mmol)
en 5,0 ml de dimetilformamida y se adicionan 75 mg de éster
dietílico de ácido cianofosfónico (0,43 mmol) así como 81 \mul de
trietilamina (59 mg, 0,58 mmol). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se adiciona éster etílico
del ácido acético y se lava con solución de hidrogenosulfato de
potasio al 5%, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada así
como solución de cloruro de sodio saturada. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se separa el disolvente en el
evaporador rotativo y se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua; gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 204 mg (87% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,2, 3H), 1,03 (d, J = 6,2, 3H), 1,25 (t, J = 7,1,
3H), 1,46-1,93 (m, 6H), 2,20-2,28
(m, 1H), 2,44-2,51 (m, 1H),
2,80-3,07 (m, 2H), 3,55-4,33 (m,
6H), 4,14 (t, J = 7,1, 2H), 4,47-4,54 (m, 1H),
4,99-5,05 (m, 1H), 6,82-6,86 (m,
1H), 6,92 (s a, 1H), 7,09-7,24 (m, 4H),
7,59-7,61 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 3,16 min.; EM
(ESIpos): m/z = 603 [M+H]^{+}.
Se disuelven 24 mg del compuesto del ejemplo 22
(0,04 mmol) en 2,0 ml de THF/metanol (1:1). Se añaden 0,1 ml de
sosa cáustica 1 N y se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 16 h. Se diluye con agua, se acidifica con ácido
clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla tres veces con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
separa el disolvente en el evaporador rotativo. Se obtienen 23 mg
(100% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,00 (d, J = 6,2, 3H), 1,02 (d, J = 6,2, 3H),
1,41-1,98 (m, 6H), 2,19-2,27 (m,
1H), 2,49-2,56 (m, 1H), 2,81-3,06
(m, 2H), 3,56-4,43 (m, 6H),
4,47-4,54 (m, 1H), 4,98-5,04 (m,
1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,91 (sa, 1H),
7,09-7,25 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 7,9, J = 1,1,
1H).
CL/EM (procedimiento 3): R_{t} = 2,75 min.; EM
(ESIpos): m/z = 575 [M+H]^{+}.
Se disuelven 12 mg del compuesto del ejemplo 31A
(0,019 mmol) en 2,0 ml de THE/metanol (1:1), se adicionan 100
\mul de sosa cáustica N y se agita a temperatura ambiente durante
16 h. Se acidifica la solución de reacción con ácido clorhídrico 1
N, se lava con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se
secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se
purifica el residuo mediante HPLC preparativa (eluyente:
acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%, gradiente 20:80
\rightarrow 95:5). Se obtienen 6 mg (585 del valor teórico) del
compuesto del título.
CL/EM (procedimiento 1): R_{t} = 2,47 min.; EM
(ESIpos): m/z = 521 [M+H]^{+}.
Se preparan los siguientes compuestos de forma
análoga a los ejemplos descritos previamente a partir de los
compuestos de partida correspondientes:
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Se puede demostrar la actividad farmacológica de
los compuestos de acuerdo con la invención en los siguientes
ensayos.
Se preparan microsomas a partir de hígados de
rata como fuente para escualeno-sintasa para el
ensayo de actividad. Se trituran y homogenizan los hígados de rata
en el doble volumen de tampón de homogenización [Tris/HCl 100 mM,
sacarosa 0,2 M, nicotinamida 30 mM, fluoruro de sodio 14 mM,
ditiotreitol 5 mM, MgCl_{2} 5 mM, cóctel de inhibidor de proteasa
(compañía Sigma, Taufkirchen), pH 7,5] (homogenizador Dounce). Se
centrifuga a continuación el sobrenadante de una centrifugación a
10000 g a 100.500 g. Los microsomas sedimentados se recogen en
tampón de homogenización, se diluyen en 10 mg/ml de proteína y se
conservan a -80ºC.
Se realiza la reacción de pirofosfato de
trans;trans-[1-^{3}H]-farnesilo
dando [^{3}H]-escualeno mediante
escualeno-sintasa microsomal en las siguientes
condiciones de reacción: microsomas de hígado de rata (contenido en
proteína 65 \mug/ml), NAD-PH 1 mM, glutationa 6
mM, PBS al 10%, fluoruro de sodio 10 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,5.
Se disuelve respectivamente el compuesto que se va a ensayar en DMSO
y se añade al ensayo en concentración definida. Se inicia la
reacción mediante adición de pirofosfato de farnesilo (concentración
final 5 \muM) y 20 kBq/ml de pirofosfato de
trans,trans-[1-^{3}H]-farnesilo y
se incuba durante 10 minutos a 37ºC. A continuación se adicionan
100 \mul de la solución de reacción con 200 \mul de cloroformo,
200 \mul de metanol y 60 \mul de sosa cáustica 5 N y se ajusta
con escualeno 2 mM. Tras mezcla intensiva y separación de fases
subsiguiente se transforma una alícuota de la fase orgánica en
líquido de centelleo (Packard Ultima Gold LSC Cocktail) y se
cuantifican los compuestos radioactivos orgánicos que se pueden
extraer (LS 6500, compañía Beckman). La reducción de la señal
radiactiva es directamente proporcional a la inhibición de la
escualeno-sintasa mediante el compuesto usado
respectivo.
Los ejemplos de realización muestran en este
ensayo valores de CI_{50} < 20 \muM.
Se mantienen ratones NMRI macho en dieta normal
para roedores (NAFAG 3883) en jaulas de metabolismo. El ciclo
luz/oscuridad es de 12 horas, de 6 horas a 18 horas y de 18 horas a
6 horas. Los animales se usan en los experimentos con un peso
corporal entre 25 g y 40 g en grupos de 8 a 10 animales. Los
animales disponen de alimento y agua potable a voluntad.
Se administran por vía oral las sustancias en
correspondencia a su solubilidad en suspensión de tragacanto acuosa
(0,5%) o en solución de Solutol HS15/sal común (20:80) con la sonda
esofágica en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal o también se
inyectan por vía subcutánea en solución de Solutol HS15/sal común
(20:80) o solución de DMSO/sal común (20:80). Los grupos de control
correspondientes reciben sólo el agente de formulación
correspondiente sin principio activo. Se inyecta por vía
intraperitoneal a los animales una o dos horas tras la aplicación
de sustancia ^{14}C-mevalonolactona marcada
radiactivamente. Se sacrifican los animales una o dos horas tras la
inyección de ^{14}C-mevalonolactona, o de 2 a 4
horas después de la aplicación de la sustancia, se abre la cavidad
torácica y se extrae tejido del hígado. Inmediatamente tras la
extracción se seca el tejido superficialmente, se pesa y se
homogeniza en isopropanol. Se realiza el procesamiento y extracción
adicionales del escualeno sintetizado y sus productos derivados
según un procedimiento de I. Duncan y col. (J. Chromatogr. 1979,
162), modificado según H. Bischoff y col. (Atherosclerosis
1997, 135).
Se recoge la fracción lipídica extraída en 1 ml
de isopropanol, se transfiere a tubos de centelleo, se rellena con
15 ml de líquido de centelleo Ultima Gold® (Packard) y se cuenta en
un contador de centelleo de líquido (Beckmann Coulter LS 6500).
Después del cálculo de la actividad de ^{14}C
específica de la fracción lipídica (dpm/g de tejido de hígado) se
compara la tasa de síntesis del ^{14}C-escualeno
marcado radiactivamente y de los
C^{14}-metabolitos derivados de los animales
tratados con principio activo con la tasa de síntesis del
^{14}C-escualeno marcado radiactivamente y de los
^{14}C-metabolitos derivados de los animales de
control tratados sólo con agente de formulación. Se contempla como
farmacológicamente efectiva una reducción de la tasa de síntesis
\geq 30% comparada con la tasa de síntesis de los animales de
control (=100%), si la evaluación estadística con el ensayo t de
Student da un valor de p < 0,05.
Se mantienen ratas Wistar macho a dieta de
roedores normal (NAFAG 3883) en jaulas tipo III Makrolon®. El ciclo
luz/oscuridad es de 12 horas, de 6 horas a 18 horas y de 18 horas a
6 horas. Los animales se usan en los experimentos con un peso
corporal entre 150 g y 200 g en grupos de 6 a 8 animales. Se retira
el alimento a los animales 18 a 22 horas antes del comienzo del
ensayo, disponen de agua potable a voluntad hasta el final del
experimento.
Se administran las sustancias por vía oral en
correspondencia a su solubilidad en suspensión de tragacanto acuosa
(0,5%) o en solución de Solutol HS15/sal común (20:80) con la sonda
esofágica en un volumen de 10 mg/kg de peso corporal o también se
inyectan por vía subcutánea en solución de Solutol HS15/sal común
(20:80) o solución de DMSO/sal común (20:80). Los grupos de control
correspondientes reciben sólo el agente de formulación
correspondiente sin principio activo. Se inyecta por vía
intraperitoneal a los animales una o dos horas tras la aplicación
de sustancia ^{14}C-mevalonolactona marcada
radiactivamente. Se sacrifican los animales una o dos horas tras la
inyección de ^{14}C-mevalonolactona, o de 2 a 4
horas después de la aplicación de la sustancia, se abre la cavidad
torácica y se extrae tejido del hígado. Inmediatamente tras la
extracción se seca el tejido superficialmente, se pesa y se
homogeniza en isopropanol. Se realiza el procesamiento y extracción
adicionales del escualeno sintetizado y sus productos derivados
según un procedimiento de I. Duncan y col. (J. Chromatogr. 1979,
162), modificado según H. Bischoff y col. (Atherosclerosis
1997, 135).
Se recoge la fracción lipídica extraída en 1 ml
de isopropanol, se transfiere a tubos de centelleo, se rellena con
15 ml de líquido de centelleo Ultima Gold® (Packard) y se cuenta en
un contador de centelleo de líquido (Beckmann Coulter LS 6500).
Después del cálculo de la actividad de ^{14}C
específica de la fracción lipídica (dpm/g de tejido de hígado) se
compara la tasa de síntesis del ^{14}C-escualeno
marcado radiactivamente y de los
C^{14}-metabolitos derivados de los animales
tratados con principio activo con la tasa de síntesis del
^{14}C-escualeno marcado radiactivamente y de los
^{14}C-metabolitos derivados de los animales de
control tratados sólo con agente de formulación. Se contempla como
farmacológicamente efectiva una reducción de la tasa de síntesis
\geq 30% comparada con la tasa de síntesis de los animales de
control (=100%), si la evaluación estadística con el ensayo t de
Student da un valor de p < 0,05.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas:
Composición:
100 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de
maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía
BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
Preparación:
Se granula la mezcla del compuesto de acuerdo
con la invención, lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) de
PVP en agua. Se mezcla el granulado tras el secado con el estearato
de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa
de comprimidos habitual (formato del comprimido, véase
anteriormente). Como valor nominal para el prensado se usa una
fuerza de prensa de 15 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 1000 mg de etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de
xantano de la compañía FMC, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de
agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo
con la invención corresponde a 10 ml de suspensión para vía
oral.
Preparación:
Se suspende el Rhodigel en etanol, se incorpora
a la suspensión el compuesto de acuerdo con la invención. Se
realiza la adición del agua con agitación. Hasta que termina el
hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
500 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una
monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención
corresponde a 20 g de solución para vía oral.
Preparación:
Se suspende el compuesto de acuerdo con la
invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con
agitación. El proceso de agitación se continúa hasta la disolución
completa del compuesto de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el compuesto de acuerdo con la
invención en una concentración por debajo de la solubilidad de
saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo,
solución de sal común isotónica, solución de glucosa al 5% y/o
solución de PEG 400 al 30%). La solución se filtra en condiciones de
esterilidad y se envasa en recipientes para inyección estériles y
libres de pirógenos.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que
- A
- representa arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}),
- \quad
- o
- \quad
- representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- n
- representa el número 1, 2 ó 3,
R^{1} y R^{2} son iguales o
distintos y representan independientemente uno de otro hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}) que pueden estar sustituidos respectivamente con fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aciloxi (C_{1}-C_{6}) o amino,
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), que pueden estar sustituidos con
sustituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a
8 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10}, O, S, SO o SO_{2} y puede
estar sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo de
hidroxi, oxo, amino, alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), acilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que
- A
- representa fenilo, naftilo o piridilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- o
- \quad
- un grupo de fórmula
- n
- representa el número 1, 2 ó 3,
- R^{1}
- representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}), que pueden estar sustituidos respectivamente con fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o hidroxi,
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno,
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), que pueden estar sustituidos con
sustituyentes seleccionados del grupo de carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a
7 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10} y O, y puede estar sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino,
alquilo (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), acilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en la que
- A
- representa fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, etinilo, o metoxi, representa naftilo o representa un grupo de fórmula
- n
- representa el número 1,
- R^{1}
- representa hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o representa bencilo,
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno,
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar
sustituido con carboxilo o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a
6 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10} y O, y puede estar sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino,
alquilo (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo
- \quad
- y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o acilo (C_{1}-C_{4}),
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
4. Compuesto de fórmula (I-A)
como se define en la reivindicación 1
en la
que
- A
- representa fenilo, que está sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo, etinilo, o metoxi, o representa un grupo de fórmula
- R^{1}
- representa cloro, metilo o trifluorometilo,
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}),
- \quad
- y
- R^{4}
- representa un grupo de fórmula -OR^{7} o -NR^{8}R^{9}, en las que
- R^{7}
- significa hidrógeno,
R^{8} y R^{9} son iguales o
distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar
sustituido con carboxilo o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{8} y R^{9} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a
6 miembros, que contiene un heteroátomo en el anillo adicional del
grupo de N-R^{10} y O, y puede estar sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, oxo, amino,
alquilo (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo, en
los
que
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo
- \quad
- y
- R^{10}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o acilo (C_{1}-C_{4}),
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o (I-A), como se define en
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hacen
reaccionar compuestos de fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2} y A
tienen respectivamente los significados dados en las
reivindicaciones 1 a
4,
en primer lugar en un disolvente inerte en
presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)
en la
que
- n
- tiene los significados dados en las reivindicaciones 1 a 4,
- T
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) o bencilo
- \quad
- y
- X^{1}
- representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, dando compuestos de fórmula (IV)
en la que R^{1}, R^{2}, A, T y
n tienen respectivamente los significados dados
anteriormente,
a continuación se transforma en un disolvente
inerte en presencia de una base adecuada, preferiblemente en una
base de fosfaceno, con un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{3}
- tiene los significados dados en las reivindicaciones 1 a 4 y
- X^{2}
- representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato,
en compuestos de fórmula (VI)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A, T y n tienen respectivamente los significados dados
anteriormente,
estos se hacen reaccionar mediante hidrólisis
básica o ácida o en el caso de que T represente bencilo, también
hidrogenolíticamente dando ácidos carboxílicos de fórmula (VII)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A y n tienen respectivamente los significados dados
anteriormente,
y luego se transforman según procedimientos
conocidos de la bibliografía para la esterificación o amidación de
ácidos carboxílicos en los compuestos de fórmula (I) o
(I-A)
y los compuestos de fórmula (I) o
(I-A) dado el caso se hacen reaccionar con los (i)
disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes dando sus
solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
6. Compuesto como se define en una de las
reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades.
7. Uso de un compuesto como se define en una de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias,
arteriosclerosis, restenosis e isquemias.
8. Medicamento que contiene un compuesto como se
define en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un
principio activo adicional seleccionado del grupo constituido por
estatinas que reducen el nivel de colesterol, inhibidores de la
absorción del colesterol, sustancias que aumentan el nivel de HDL,
reducen el nivel de triglicéridos y/o reducen el nivel de
apolipoproteína B, inhibidores de la oxidación o compuestos de
actividad anti-inflamatoria.
9. Medicamento que contiene un compuesto como se
define en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un
coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
10. Medicamento según la reivindicación 8 ó 9
para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias,
arteriosclerosis, restenosis e isquemias.
11. Procedimiento para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias,
arteriosclerosis, restenosis e isquemias en humanos y animales
mediante administración de una cantidad efectiva de al menos un
compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, o de
un medicamento como se define en una de las reivindicaciones 8 a
10.
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