JPH04103581A - ５−［１−（イミダゾール）メチル］−３，３−ジ置換−２（３ｈ）フラノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、新規な５−　［１−（イミダゾール）メチル
］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンおよび３
−シクロアルキル−５−［１−（イミダゾール）メチル
］−３−フェニル−２（３Ｈ）フラノン誘導体、それら
の薬学的に許容しうる第四アルキルおよび酸付加塩、並
びに抗コリン作動薬が効果的である疾患でのそれらの使
用に関する。 ［０００２］

【従来の技術】

いろいろな組織におけるムスカリンコリン作動性受容体
でのアセチルコリン作用の拮抗は鎮痙作用、抗分泌作用
および散瞳作用をもたらす。その結果、この種の化合物
は広範な治療用途を有し、特に鎮痙薬、消化性潰瘍の治
療における補助薬、腸または膀胱の機能障害（例えば、
過敏性腸症候群、痙性大腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、
神経因性膀胱障害）の治療における補助薬として有用で
ある（Ｂ。 Ｖ、Ｒａｍａ　５ａｓｔｒｙ、　　”Ｂｕｒｇｅｒ　　
ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｍ
、Ｅ、Ｗｏｌｆｆ、　Ｅｄ、、　４ｔｈ　＆ｊ。 、　Ｐａｒｔ　工ＩＩ、　ｃｈａｐ、４４．　ｐ、３６
１）。 ［０００３］ フラノン類は天然産物化学の分野で以前から知られてい
る。ピロカルピン、４−　［１−（イミダゾール）メチ
ル］−２（３Ｈ）フラノンは自然界に存在するムスカリ
ン作動薬である（Ｌ、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ、　Ａ、Ｇｉ
ｌｍａｎ、　　”Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　Ｂａ５ｉｓｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、
　６ｔｈ　Ｅｄ、、　１９８０．　ｐ、８７　）　。抗
コリン作動特性を示さず哺乳類心臓組織において抗不整
脈効果を示すフラノン、５−［（ジエチルアミノ）メチ
ル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノンは以前に開示されている（Ａ、　Ｐｏｈｌ
ａｎｄの南アフリカ特許第６８０５６３１号、１９７０
年３月２日、Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ社、１９６７年１１月
１３日米国出願）。別のフラノン、３−　［（ジメチル
アミノ）メチル］−４，５−ジヒドロ−５，５−ジフェ
ニル−２（３Ｈ）フラノンは摘出したモルモット回腸の
収縮を抑制する鎮痙薬である（Ｎ、Ｋｏｌｏｋｏｕｒｉ
ｓ、　Ｇ、Ｅｙｔａｓ、　Ｃ，Ｂｒｕｎｅｔ、　Ｍ、Ｌ
ｕｙｃｋｘ、　Ａｎｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｆｒ、、　４３（
３）、　１９８５　　ｐ、２５７）。 ［０００４］ 現在知られている大多数の抗ムスカリン作動薬は、ナス
科アルカロイド（例。 アトロピン）　またはヒドロキシエステル（例、オキシ
ブチニン）　アミド（例トロピカミド）およびアミノア
ルコール（例、プロシフリジン）を含めて様々な群の化
合物と構造的に類似している。これらの群の化合物はコ
リン作動性受容体でのアセチルコリンの作用を遮断する
。アトロピンのイソプロピル第四ブロマイド、すなわち
イブラトロピウムブロマイド、は喘息や慢性気管支炎の
ような呼吸器疾患の治療において気管支拡張薬としての
その用途が特に注目されている（Ｇ、Ｅ、Ｐａｋｅｓ、
　Ｒ，Ｎ、Ｂｒｏｇｄｅｎ、　Ｒ，Ｃ，Ｈｅｅｌ、　Ｔ
、Ｍ、Ｓｐｅｉｇｈｔ、　Ｇ、Ｓ、Ａｖｅｒｙ、　ｋ韮
虹２０．１９８０２３７−２６６　）。 −」− ［０００５］ 本発明は・抗コリン作動活性を有する新規なりラスの５
−［１−（イミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノンおよび３−シクロアルキル−５
−［１−（イミダゾール）メチル］−３−フェニル−２
（３Ｈ）フラノン誘導体を提供する。 ［０００６］

【発明の要約】

本発明は、次式（Ｉ） 化２： ［式中、 破線は４，５−不飽和または４，５−ジヒドロフラノン
環を表し：ＲおよびＲ２は同一であっても異なっていて
もよく、水素、チエニル、フラニル、シクロアルキル（
Ｃ３−Ｃ６）、ベンジル、フェニル、置換ベンジル、ま
たは置換フェニルであり、ここでフェニルまたはベンジ
ル基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、または低級アルキルで置換されていても
よく； Ｒ３は水素、低級アルキル、（ハロゲン、アルコキシ、
アミノ、カルボン酸、エステルまたはアミド基で置換さ
れた）低級アルキル、ベンジル、フェニル、ニトロ、ト
リフルオロメチル、３〜６個の炭素原子を含むシクロア
ルキル基、ハロゲン、二重結合イミダゾール窒素と第四
塩を形成するアルキレン橋の部分、置換フェニル、また
は置換ベンジルであり、ここで置換基はＲ１およびＲ２
の置換ベンジルまたはフェニルについて定義したものと
同一であり；Ｒ４およびＲ５は同一であっても異なって
いてもよく、Ｒ３について定義した基であるか、または
−緒になってアルキレン橋を形成し；そしてＲ６は（４
，５−ジヒドロフラノン系列中の）水素または低級アル
キルである］で表される新規化合物、並びにこの種の化
合物の薬学的に許容しうる塩、特に第四アルキル（Ｃ１
−０４）および酸付加塩を提供する。（上記の式は以後
式■と呼ぶことにする。） ［０００７］ 本明細書中で用いる低級アルキルまたは低級アルコキシ
は１〜６個の炭素原子を有する基を表し、シクロアルキ
ル（Ｃ３−０６）は環基の中に３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル基を表し、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを含む
。ＲＲおよびＲ５に関して意図さ３ゝ　　４ れるアルキレン橋は１．２．３．４個またはそれ以上の
炭素原子を含んでいてもよい。各Ｒ基は他の基と異なっ
ていてもよく、すなわち各Ｒ基は独立に選ばれる。本発
明は前記化合物の低級アルキル第四塩を含むものである
。また、本発明は抗コリン作動薬として有効な薬剤組成
物、並びに抗コリン作動薬が有効であると認められる疾
患において前記化合物を使用する治療方法（神経因性膀
胱障害の治療を含む）を含むものである。 ［０００８］

【発明の構成】

本発明は、先に示した式■の５−　［１−（イミダゾー
ル）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノ
ンおよび３−シクロアルキル−５−［１＝（イミダゾー
ル）メチル］−３−フェニル−２（３Ｈ）フラノン誘導
体に関する。本発明化合物には、Ｒ１およびＲ２が独立
にフェニル、チエニル、フラニルおよび置換フェニルか
ら選ばれ、Ｒ、ＲおよびＲ５がそれぞれ独立に低級アル
キルで、３４ あるものが含まれる。好適な化合物にはＲ１とＲ２がフ
ェニルで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に低級
アルキルであるものが含まれる。好適な本発明化合物は
ＲとＲがフェニルまたは置換フェニルであるものである
。最適なＲ３基は水素および低級アルキル基である。好
ましくは、ＲおよびＲ５基は両方とも水素またはメチル
である。中でも、好適な化合物は５−［１−（２−エチ
ルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３
−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、５−［１−（２−
プロピルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、５−［１−
（２−メチルイミダゾ−ル）メチル］−４，５−ジヒド
ロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンおよび５
−［１−（２−イソプロピルイミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノンである。その他の好適な化合物には（Ｒ）　−（
＋）　−５−［１−（２−エチルイミダゾール）メチル
］−４，５−ジヒドｏ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ
）７ラノン、５−［１−（２−ｎ−プロピルイミダゾー
ル）メチル］　−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン、５−　［１−（２−エチルイ
ミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ
）フラノン、５−［１−（２−エチル−３−メチルイミ
ダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイド、５−［１−（
２−ｔ−ブチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒ
ドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、６，
７−ジヒドロ−１−［（２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−フラニル）メ
チル］−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリウムク
ロライド、５−［１−（２−イソプロピルイミダゾール
）メチル］−３，３−シフユニルー２（３Ｈ）フラノン
、（Ｒ）−（＋）−５−［１−（２−イソプロピルイミ
ダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノンが含まれる。 ［０００９］ 本発明化合物はコリン作動性受容体拮抗薬として作用し
、いろいろな抗ムスカリン治療用途があり、特に神経因
性膀胱障害および肺疾患の治療において有用である。膀
胱収縮に対するそれらの作用、並びに鎮痙および抗分泌
作用の結果として、それらはとりわけ尿失禁の治療に効
果的である。さらに、本化合物は他の疾患に有用な鎮痙
、抗分泌および散瞳作用を生ずることが期待でき、特に
鎮痙薬、消化性潰瘍の治療における補助薬、および過敏
性腸症候群、痙性大腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎のよう
な腸または膀胱の機能障害の治療における補助薬として
有用でありうる。本発明の第四塩は喘息や慢性気管支炎
の治療における気管支拡張薬として特に有用である。 ［００１０］ 本発明化合物が光学または幾何異性体として存在する場
合、すべての異性体およびラセミ混合物は本発明に含ま
れると理解されるべきである。さらに、本発明化合物の
他の可能な異性体もすべて本発明の範囲内である。 ［００１１］ 本発明化合物は、遊離塩基の有用性を保持する薬学的に
許容しうる無毒性の酸付加塩の形で使用されてもよい。 当分野でよく知られた方法により製造しうろこの種の塩
は、無機酸または有機酸、例えば：マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸、コハク酸
、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸
、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸
、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコ
ール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロへキシル
スルファミン酸、リン酸、および硝酸、を用いて形成さ
れる。 ［００１２］ 本発明化合物は許容しうる製剤プラクチスに従って適量
の式■の化合物と担体とを組み合わせることにより、錠
剤、カプセル剤、注射剤、エーロゾル剤などの通常の投
薬単位形態で経口的に、非経口的に、または吸入により
投与される。 ［００１３］ 好ましくは、本発明化合物またはその酸付加塩はコリン
作動拮抗薬の所望の活性を生ずるに足る量を含む錠剤、
カプセル剤またはエーロゾル剤の形で動物に経口投与さ
れる。各投薬単位は約０．１〜４０ｍｇの量で活性成分
を含むであろう。有利には、１日に３〜４回に分けて等
量ずつ投与する。その際、１日の投与量は約１〜１６０
ｍｇ、好ましくは約６〜８０ｍｇとなるであろう。 ［００１４］ 用いる製剤学的担体は例えば固体であっても液体であっ
てもよい。固体担体の例は乳糖、白土、ショ糖、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体
の例はシロップ、ビーナツツ油、オリーブ油、水などで
ある。同様に、担体または希釈剤は当分野でよく知られ
た持続時間遅延物質、例えばグリセロールモノステアレ
ートまたはグリセロールジステアレート単独あるいは蝋
との混合物を含むことができる。 ［００１５］ 多種多様の剤形を使用することができる。こうして、固
体担体を用いる場合、調製物は錠剤にされるか、粉末ま
たはペレットの形で硬質ゼラチンカプセルに封入される
か、あるいはトローチ剤またはロゼンジ剤の形にされる
。固体担体の量は広範に変化しうるが、好ましくは約２
５ｍｇ〜１ｇであるだろう。液体担体を用いる場合は、
調製物はシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、
エーロゾル剤、無菌注射液（例、アンプル剤）　あるい
は水性または非水性液体懸濁剤の剤形であるだろう。 ［００１６］ 本発明化合物は置換酢酸のアルキル化により製造できる
。例えば、ジフェニル酢酸をジリチウム化し、臭化アリ
ルで処理すると、２，２−ジフェニル−４−ペンテン酸
が得られた。この酸はそのナトリウム塩を臭素で処理す
ることによりフラノンに環化した。生成した５−（ブロ
モメチル）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−
２（３Ｈ）−フラノンは熱条件下で置換イミダゾールと
反応させて最後に本発明化合物を得る。別法として、２
，２−ジ置換−４−ペンテン酸はエポキシドに酸化し、
これを塩基で処理して５−ヒドロキシメチル−４，５−
ジヒドロ−３，３−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンとなし
、続いてこれを対応する５−ブロモメチルまたはトリフ
レート誘導体に転換した。その後、これは適当なイミダ
ゾール（シアン化アルキルからイミデートおよびアミノ
アセトアルデヒドジメチルアセタールとの縮合を経て製
造した）のアルキル化のために使用して、５−　［１−
（イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３
−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンを製造した。本発明化合
物の立体選択的合成は、　（Ｒ）および（Ｓ）−２，２
−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオ
キソランから対応する４−］−ドメチル誘導体（これで
フェニル酢酸をアルキル化する）を経て進行した・ジオ
キソランの加水分解はジオールを与え、これは対応する
５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ
置換−２（３Ｈ）フラノンへのラクトン化後に先の経路
で示したようにイミダゾールをアルキル化するために使
用した。５−ブロモメチル−４，５−ジヒドロ−３，３
−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンの塩基誘導脱ハロゲン化
水素化は４，５−デヒドロ−５−メチル誘導体を与え、
この誘導体は、臭素化後に、適当なイミダゾールをアル
キル化して本発四アルキル誘導体は５−［１−（イミダ
ゾール）メチル］−３．３−ジ置換−２（３Ｈ）フラノ
ンをハロゲン化アルキルで処理するか、または第四アル
キルイミダゾールをアルキル化することにより得られた
。 ［００１７］ 以下の実施例は本発明を例示するものである。温度は℃
で表され、ＮＭＲジグ［００１８］

【実施例】

例■ ［００１９］ ［００２０］ イミダゾール２０．４ｇ　（０，３ｍｏ　ｌｅ）とジメ
チルアミン塩酸塩２６ｇ（０，３ｍｏｌｅ）を水５０ｍ
１と共に撹拌し、この溶液を冷却後濃塩酸でｐＨ４９７
に調整した。３７％ホルムアルデヒド溶液２７ｇ　（０
，３３ｍｏｌｅ）を加え、この混合物を３日間放置した
。２０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨロー（Ｋｕ
ｇｅｌｒｏｈｒ　）装置を使って０．１ｍｍ、９５℃で
蒸留して純粋な生成物３０．８ｇ　（８３％）を得た。 ［００２１］ ２−ブチルイミダゾール ［００２２］ アルゴン下に一７８℃でテトラヒドロフラン８０ｍ１中
の１−ジメチルアミツメｆ−）１／イミダゾール５．０
ｇ　（４０ｍｍｏ　ｌ）を撹拌し、２．４Ｍのｎ−ブチ
ルリチウム／ヘキサン２０ｍ　ｌ　　（４８ｍｍｏ　１
　）を滴下した。１時間後、１−］−ドブタン８．８ｇ
　（４８ｍｍｏ　ｌ）を加え、この混合物を一７８℃で
１時間撹拌し、その後冷却浴を取り除いて一晩撹拌した
。２Ｎ塩酸６０ｍ１を加えて反応を酸性となし、有機溶
媒を減圧下で蒸発させた。水性残留物に固体のＮ　ａ　
ＨＣＯ３を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した
。抽出物は乾燥しくＭｇ５Ｏ４）減圧下で蒸発させて油
を得た。０．１ｍｍ、１２５−１２０℃でのクーゲルロ
ー蒸留により、生成物２．１ｇ　（４３％）を得た。 ［００２３］ 類似の方法により次のイミダゾールを製造した：２−イ
ソブチルイミダゾール（融点１２５−１２６℃）、２−
ベンジルイミダゾール（融点１２３−１２４．５℃）。 ［００２４］ 例ＩＩ ［００２５］ ２−ｔ−ブチルイミダゾール ［００２６］ アルゴン下に２５℃でｔ−ブチルニトリル２５　ｇ　（
０，３ｍｏ　ｌ　ｅ）と無水エタノール１７．４ｍｌ　
　（０，３ｍｏｌｅ）を撹拌し、この溶液に塩化水素ガ
スをゆっくり吹き込んだ。２５℃で５日後、エーテル２
００ｍ１を加えて固体１８゜６ｇ（３７％）を得、これ
をエチルｔ−ブチルイミデートと同定した。この生成物
１８．６ｇ　（０，１１２ｍｏｌｅ）をメタノール２０
ｍ１中で撹拌し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセ
タール１３．Ｏｇ　（０，１２３ｍｏｌｅ）を添加した
後、この混合物を２５℃で３日間放置した。溶液を８８
℃で真空濃縮して残留液体２６．６ｇを得、これに濃塩
酸３０ｍ１と水２０ｍ１を加えた。この混合物を８８℃
で真空濃縮して粘着性の暗黒色液体２０ｇを得た。この
残留物を水１０ｍ１に懸濁し、固体のに２Ｃ０３を用い
てｐＨ１０に調整した。水を真空下で除去した後、残留
物をエタノール２００ｍ１と一緒に撹拌した。この混合
物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体残留物を得た
。この固体を昇華して結晶質生成物９．０ｇを得た。融
点２２４−２２５℃。 ［００２７］ 類似の方法により以下のイミダゾールを製造した：［０
０２８］ ２−イソブチルイミダゾール（融点１２５−１２６．５
℃）［００２９］ ２−ベンジルイミダゾール（融点１２３−１２４℃）［
００３０］ ２−（２−メトキシエチル）イミダゾール（クーゲルロ
ー沸点９０−９５℃７０１ｍｍ）、 ［００３１］ ２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（融点１２
８−１２９℃）Ｒで同定した）、 ［００３３］ ２−（３−クロロプロピル） 使用した）。 ［００３４］ イミ ダゾール （吸湿性固体、精製せずに次の反応で 例ＩＩＩ ［００３５］ ［００３６］ メチルエチルケトン９０ｍ１とジオキサン１０ｍ１中の
２−（４−クロロブチル）イミダゾール１１．０ｇ　（
６９，３ｍｍｏ　ｌ）の溶液にヨウ化ナトリウム１２．
０ｇ　（８０，０ｍｍｏ　ｌ）と炭酸カワウＡ５．０ｇ
　（３６，２ｍｍｏ　１）を加えた。この混合物を２０
時間撹拌しながら還流した後、２５℃に冷却して濾過し
た。濾液を真空濃縮した。残留物はメタノール４０ｍ１
に溶かし、プロピレンオキシド１０ｍ１を加え、この溶
液を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を真空製溶離して
無色の液体２，２ｇを得た。これは’ＨＮＭＲで同定し
た。 ［００３７］ ６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダ
ゾールは類似の方法で２−（３−クロロプロピル）イミ
ダゾールから製造した；これは８０℃、０．　１トルで
昇華させて吸湿性の白色固体を得た。 ［００３８］ 例ＩＶ ［００３９］ ８−メチルイミダゾ　１．２−ａ　　ピリジン［００４
０１ 水１５０ｍ１中のクロロアセトアルデヒド（５０％水溶
液）　２５．４ｍｌ　　（０２ｍｏｌｅ）と２−アミノ
−３−メチルピリジン１８．ｓｇ　（ｏ、２ｍｏｌｅ）
の混合物に炭酸水素ナトリウム１６．８ｇ　（０，２ｍ
ｏ　ｌ　ｅ）を加えた。２５℃で３日間撹拌した後、こ
の混合物を濃塩酸で酸性となし、さらに３０分撹拌した
。ｐＨを水酸化ナトリウムの添加により１０に調整し、
その後混合物を塩化ナトリウムで飽和させてエーテルで
抽出した。エーテル抽出物は乾燥し、濃縮して液体残留
物１６．３ｇ　（６２％）を得た。沸点６８−７０℃１
０．１）ル。 ［００４１］ 類似の方法によりイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（沸
点６１−６６℃７０゜１トル）を製造した。 ［００４２］ 例■ ［００４３］ ５．６，７．８−テトラヒドロ−８−メチルイミダゾ　
１．２−ａ　　ピリジン［００４４］ ｎ−ブタノール４０ｍ１中の８−メチルイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン２゜０ｇ　（１５，１ｍｍｏ　ｌ）と
茶さじ２杯のラネーニッケル２８００の混合物を初期水
素圧５５ｐｓｉ、６５℃で２４時間水素化した。この混
合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留液体をクロマ
トグラフィー（シリカ４０ｇ、塩化メチレン：メタノー
ル９８：２）にかけて生成物１．１ｇを油として得た。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．３２　（ｄ、　Ｊ＝７
．４Ｈｚ、　３Ｈ）　、　１．４２−１．５８　（ｍ、
ＬＨ）、１．８２−２．０　（ｍ、ＬＨ）、２．０−２
．１２　（ｍ、２Ｈ）２．８２−２．９９　（ｍ、ＬＨ
）、３．８０−４．０２　（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ
、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＬＨ）、６．９７　（ｄ、Ｊ＝１．
５Ｈｚ、ＬＨ）；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン
：メタノール９５　：　５）ＲｆＯ，４６゜［００４５
］ 例ＶＩ ［００４６］ ２−エチル−１−メチルイミダゾール ［００４７］ ２−エチルイミダゾール５０ｇ　（０，５２ｍｏ　ｌ　
ｅ）　　炭酸カリウム１０４ｇ（０，７８ｍｏ　ｌ　ｅ
）　　　［１８］−クラウン６１．４ｇ　（５，２ｍｍ
ｏ　１）および炭酸ジメチル２６０ｍ１の混合物を撹拌
し、３日間還流した。その後混合物を゛濾過し、濾過ケ
ークをエーテルで洗った。濾液と洗液を真空濃縮し、得
られた残留物を水とエーテルとに分配した。エーテル層
の分離後、それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、蒸留し
て無色の液体１７ｇ（３０％）を得た。沸点６５−７５
’Ｃ１０，１）ル。 ［００４８］ 類似の方法により２−イソプロピル−１−メチルイミダ
ゾール（無色の液体、沸点７０℃７０．１）ル）を製造
した。 ［００４９］ 例ＶＩＩ ［００５０］ １−トリチルイミダゾール ［００５１］ 酢酸エチル４２５ｍ１中のイミダゾール２３．　５　ｇ
　（０，３５ｍｏ　ｌ　ｅ）　（７）撹拌溶液に塩化ト
リフェニルメチル４８．０ｇ　（０，３２ｍｏ　ｌｅ）
を加えた。この混合物を２０時間撹拌し、その抜水５０
０ｍ１を加えた。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾
過した。酢酸エチル層を分離し、乾燥しくＭｇ５０４）
、濃縮した。残留物をキシレンから再結晶して白色結晶
４１ｇを得た。融点２２２−２２５℃。 ［００５２］ ２−カルボメトキシ−１−トリチルイミダゾール［００
５３］ テトラヒドロフラン２５０ｍ１中のｌ−トリチルイミダ
ゾール１２．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アル
ゴン下Ｏ℃にて、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶
液２０ｍ　ｌ　　（４８ｍｍｏ　ｌ　）を加えた二この
溶液を周囲温度へ温めた後１時間撹拌し、次にメチルク
ロロホルメート３．４ｍｌ　　（５０ｍｍｏ　１）　を
滴下した。この混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、
水１００ｍ１を加えて真空濃縮した。残留物をエーテル
で抽出した。抽出物は乾燥しくＭｇ５０４）、濃縮した
後、残留物をシリカ２００ｇでクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル：ヘキサン１：３、次に酢酸エチル：ヘ
キサン１：１、最後に酢酸エチルで溶離して無色の生成
物３．２ｇを得た。 ［００５４］ ２−カルボメトキシイミダゾール ［００５５］ ５％酢酸−メタノール溶液４０ｍ１中の１−トリチル−
２−カルボメトキシイミダゾール３．２ｇ　（８，７ｍ
ｍｏ　ｌ）の溶液を３０分間還流した後、これを真空濃
縮した。エタノールから再結晶して無色の針状結晶を得
た。融点１８７−１８８℃。 ［００５６］ 例ＶＩＩＩ ［００５７］ ２．２−ジフェニル−４−ペンテン ［００５８］ テトラヒドロフラン２．４１中のジフェニル酢酸２５０
ｇ　（１，１７ｍｏｌｅ）の溶液をアルゴン下に０℃で
撹拌し、その間にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２
．５Ｍ溶液０．９４１を滴下した。１時間後、臭化アリ
ル１４２．５ｇ　（１．１７ｍｏｌｅ）を１度に加えた
。１５分後、１０％塩酸５００ｍ１をエーテル２１と共
に加えた。層を分離し、水層をエチルエーテル（１ｘ　
２５”Ｏｍ　１）でＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．３　（
ｍ、　ｌ０Ｈ）、　５．６　（ｍ、　ＬＨ）、　４．９
　（ｂｓ、２Ｈ）、３．２　（ｄ、２Ｈ）。 ［００５９］ ン ［００６０］ テトラヒドロフラン：水（９：１）の撹拌混合物１．６
５１に２，２−ジフェニル−４−ペンテン酸２９６ｇ　
（１，１７ｍｏｌｅ）と炭酸水素ナトリウム９８８５ｇ
　（１，１７ｍｏｌｅ）を加えた。この混合物が均質に
なった後、臭素１８８ｇ　（１，１７ｍｏｌｅ）を滴下
した。１時間後、水２５０ｍ１中のチオ硫酸ナトリウム
１０ｇの溶液を加え、この混合物を１０分撹拌した。エ
ーテル１■を加えて層を分離した。有機層はブラインで
洗い、乾燥しくＭｇ５０４）、濾過した。濃縮して油３
６４ｇを得、放置して結晶化させた。エーテルから再結
晶して白色結晶質固体２３０ｇ　（５９％）を得た。融
点８４−８５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７６６ｃｍ　ＯＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）７．４５−７．２７　（ｍ、ｌ０Ｈ
）４．５（ｍ、ＩＨ）　　３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．１）　　２．８　（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．１３．１）。 ［００６１］ ［００６２］ ５−ブロモメチル−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェ
ニル−２（３Ｈ）フラノン１．５ｇ　（４，５ｍｍｏ　
ｌ）とイミダゾール２ｇをジメチルホルムアミド６ｍｌ
に溶解した。この溶液をアルゴン下に１００℃で２０時
間加熱した。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液２５ｍ１と塩化メチレン２００ｍ１とに分配し、層
を分離した。有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）　　次にブラ
インで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ３）。濾過後、濃縮し
て固体を得た。エーテルから再結晶して白色固体０．７
ｇ　（５０％）を得た。融点１４６−１４８℃ｏ　ＩＲ
（ＫＢｒ）１７７７ｃｍ　　ＯＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
７．５−７．１　（ｍ、１３Ｈ）、４゜５５　（ｍ、Ｌ
Ｈ）、４．３　（ｄｄ、ＬＨ）、４．１６　（ｄｄ、Ｌ
Ｈ）、２．９９（ｄｄ、ＬＨ）、２．５　（ｄｄ、ＩＨ
）　。元素分析：計算値（Ｃ２ｏＨ１８Ｎ２０２として
）Ｃ，７５，４５；Ｈ，５，６９；Ｎ、８．７９　　実
測値Ｃ，７５，３１：Ｈ，５，７６；Ｎ、８．７１゜ ［００６３］ 例ＩＸ ［００６４］ ［００６５］ ５−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ
フェニル−２（３Ｈ）フラノン１．３５ｇ（４，０７ｍ
ｍｏｌ）　　　１−メチルイミダゾール０．３５ｇ（４
，０７ｍｍｏ　ｌ）およびエーテル５ｍｌを密封チュー
ブの中に入れた。このチューブにアルゴンを充満させ、
キャップし、１１０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却
した後、ガム状残留物を取り出し、アセトンでこすって
結晶質固体を得た。アセトンから再結晶して白色の吸湿
性固体０．７０ｇ　（４２％）を得た。融点１４８−１
５２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７５８ｃｍ−１゜ＩＨＮＭＲ
（ＤＭＳ○−ｄ６）９．１　（ｓ、　ＬＨ）　　７．７
．（ｄｄ、　２Ｈ）　　７．４　７．４　（ｒｎ、　ｌ
０Ｈ）、４．６（ｍ、ＬＨ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、
３．３（ｄｄ、ＩＨ）、２．８　（ｄｄ、ＬＨ）　。元
素分析二計算値（ＣＨＮ　　ＯＢｒ、Ｈ２０として）Ｃ
，５８，４７；Ｈ，５，３７；Ｎ、６．４９；Ｂｒ、１
８．５２　　実測値Ｃ９５７，９１：Ｈ，５，４０；Ｎ
、６．４０；Ｂｒ、１８．４１゜［００６６］ 例ＶＩＩＩおよびＩＸに記載した反応手順により、以下
の化合物（括弧内に融点を示す）を製造した： ［００６７］ ５−［（１−イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒド
ロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン（１４６
−１４８℃）５−［１−（２−メチルイミダゾール）メ
チル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（
３Ｈ）フラノン（１０６−１０８℃）５−［１−（２−
エチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３
，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（２６５
−２６８℃）５−［１−（３−メチルイミダゾール）メ
チル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（
３Ｈ）フラノンブロマイド水和物（１４８−１５２℃）
５［１−（２，３−ジメチルイミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３゜３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノンブロマイド（２４０−２４３℃）　５−［１−（
２−メチル−３−ベンジルイミダゾール）メチル］−４
，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラ
ノンブロマイド（２１８−２２０℃）５−［１−（２−
イソプロピルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒド
ロ−３３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン（１０８−
１０９℃）５−［１−（２−ブチルイミダゾール）メチ
ル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノン（１３４−１３５℃）、５−［１−（２−
プロピルイミダゾール）メチル］−４．５−ジヒドロー
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン（１６８−１
６９℃）５−　［１−（３−エチルイミダゾール）メチ
ル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノン（１５５−１６０℃）。 ［００６８］ 例Ｘ ［００６９］ ［００７０］ ２．２−ジフェニル−４−ペンテン酸５．０ｇ　（２０
ｍｍｏｌ）　　ギ酸２０ｍ１および３０％過酸化水素２
．４ｍｌ　　（２２ｍｍｏ　ｌ）を７０℃で２５時間撹
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール
２０ｍ１に溶かし、水１０ｍ１中の固体ＮａＯＨ７５０
ｍｇの溶液を加えた。この混合物を７０℃に温めて溶液
となし、約１時間後冷却して６Ｎ塩酸で酸性化した。生
成物をエーテルで抽出し、有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）　減圧下で蒸発させて定量的収率で油を得た。１ＨＮ
ＭＲは純粋な反応生成物を示し、この生成物はこれ以上
精製せずに進行させた。分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メ
チレン：ＥｔＡｃ　　９　：　１）ＲｆＯ。 ３５：ＩＲ（無溶媒）３４１９，３０６０，２９３６，
１７６３．　１１７７．７−１．１ ８６　、７６３　、６９９　ｃ　ｍ、ＨＮＭＲ（ＣＤ　
Ｃ１３）δ２．５−２．６５（ｂｓ、ＩＨ）、２．８４
−３．０２　（ｍ、２Ｈ）　　３．６４−３．７２　（
ｍ、ＬＨ）、３．９２−４．００　（ｍ、ＬＨ）、４．
４１−４．５１　　（ｍ、ＬＨ）、７２−７．４　（ｍ
、ｌ０Ｈ）。 ［００７１］ ［００７２］ アルゴン下に室温で、無水トリフルオロメタンスルホン
酸５．５ｍｌ　　（３２゜５ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン１４ｍ１に加えた。この溶液を一４０℃に冷却し、
オーブンで乾燥した微細なＮａ２Ｃｏ３２．３ｇ　（２
２ｍｍｏ　ｌ）を加えた。この撹拌混合物に塩化メチレ
ン１５ｍ１中の５−（ヒドロキシメチル）−４゜５−ジ
ヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン６．
７ｇ　（２５ｍｍ。 ■）を滴下し、−４０℃で２時間撹拌した後で０．５時
間かけて０℃へ温めた。 激しく撹拌しながら水１０ｍ１を滴下して０℃で反応を
止めた。層を分離し、有機層をブラインで洗い、乾燥し
くＭｇ５０４）　減圧下で蒸発させて固体を得た。この
物質はこのまま使用し、通常５−１５％の未反応アルコ
ールを含んでいた。ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．７７
−２−、８３　（ｍ、　ＬＨ）　、　３．０５−３１４
　（ｍ、ＬＨ）、４．５１−４．７１　　（ｍ、２Ｈ）
、４．７−４．７５　（ｍＬＨ）　　　７．２５−７．
４５　（ｍ、ｌ０Ｈ）。 ［００７３］ ５−１−２−ｎ−プロピルイミダゾール　メチル　−４
，５−ジヒドロ−３３−ジフェニル−２（３Ｈフラノン
塩　塩［００７４］ 密封チューブ内でアルゴン下に、５−（トリフルオロメ
タンスルホニルオキシメチル）−４，５−ジヒドロ−３
，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン５．２ｇ　（１
３ｍｍｏ　ｌ）および２−ｎ−プロピルイミダゾール３
．０ｇ　（２８ｍｍ。 ｌ）を塩化メチレン１５ｍ１中で撹拌し、１２０℃にて
一晩加熱した。冷却した溶液を水中に注ぎ、その後有機
層を希に２　ＣＯ３水溶液、ブラインで洗い、乾燥しく
Ｍｇ５０４）、減圧下で蒸発させて油を得た。この残留
物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：メタ
ノール　９８：２）にかけて生成物３．０ｇ（６４％）
を得た。この物質は加温イソプロパツールに溶かし、１
当量のＩＮ塩酸／エーテルを加え、生成物を結晶化させ
た。融点２３２−２３４℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ、９０５　（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．
６３−１７９　（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８９　（
ｍ、ＬＨ）、２．９５　（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、２Ｈ）、
３．２３−３．３３　（ｍ、ＬＨ）　　４．４８−４．
７０　（ｍ３Ｈ）、７．２３−７．４３　（ｍ、ｌ０Ｈ
）、７．６１　（ｄ、Ｊ＝１．８ＨｚＬＨ）、７．６６
　（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＬＨ）：　ＩＲ（ＫＢｒ）３
０６２゜２９５７．２９３３，２８７２，１７６１，１
４９３，１４４５．　１２７７．１１６９．１０６９．
６９６ｃｍ　’；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン
：ＭｅＯＨ９５：５）Ｒｆｏ、３９；元素分析：計算値
（Ｃ２３Ｈ２，ＣｌＮ２Ｏ２として）Ｃ，６９，６０；
Ｈ，６，３５；Ｃ１，８，９３；Ｎ、７．０６　　実測
値Ｃ６９，６２；Ｈ，６，３７；Ｃ１，８，９７；Ｎ、
７．０４゜［００７５］ 類似の方法により以下の化合物を製造した：［００７６
］ ５−［１−（２−イソプロピルイミダゾール）メチル］
−４，５−ジヒドロ−３３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン塩酸塩（融点２５０．５−２５２．５℃５−［１
−（２−イソブチルイミダゾール）メチル］−４，５−
ジヒドロ−３゜３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩
酸塩（融点２２３−２２７℃）　５−［１−（２−ｔ−
ブチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３
，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩水和物（
融点１１８−１３０℃）　　５−［１−（２−フェニル
イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点１８９−
１９０．５℃）　　５−（１−［２−（２−メトキシエ
チル）イミダゾールコメチル）−４，５−ジヒドロ−３
３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点２３
６−２３７℃）。 ［００７７］ 例ＸＩ ［００７８］ ［００７９］ 密封チューブ内でアルゴン下に、１−メチル−２−エチ
ルイミダゾール２．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）と５−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシメチル−４，５−ジヒド
ａ−３，３−シフ　ｘ−ルー２　（３Ｈ）７ラノン８．
　０　ｇ　（２０ｍｍｏ　ｌ）を塩化メチレン１５ｍ１
と共に混合し、１００℃で１．２時間加熱した。冷却す
ると固体が生じ、これを濾過した。溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留物と固体をイソプロパツールから再結晶して
純粋なトリフレート塩６．５ｇ　（６１％）を得た。こ
の固体はメタノール１８０ｍ１中に溶かし、アンバーラ
イトＩＲＡ−４００（Ｃ１）１８０ｍｌを通した。得ら
れた固体をアセトンから再結晶して生成物（ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈ２，３Ｈ）　　２．８１−２．９１　（ｍ、ＬＨ
）、３．０３−３．１４　（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３
．３４　（ｍ、ＩＨ）、３．８０　（ｓ、３Ｈ）、７．
２１−７．４３　（ｍ、ｌ０Ｈ）、７．６６　（ｄ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．７１　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ、ＬＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）３４７８，３４０９．３
１０８，３０７７．１７６９，１５３１，１４４７，１
１５９，１０６１９６４．７５３，７０４ｃｍ−１；分
析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン：ＭｅＯＨ９５：　
５）ＲｆＯ，２６：元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２，Ｃ
ｌＮ２Ｏ。・０゜５Ｈ２０として）Ｃ，６８，０５：Ｈ
，６，４６：Ｎ、６．９０：Ｃ１，ｓ、７３　実測値Ｃ
，６８，２４；Ｈ，６，４５；Ｎ、７．１０：Ｃ１，８
，９７゜［００８０１ 類似の方法により５−　［１−（２−イソプロピル−３
−メチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンクロライド水
和物を製造した。融点１５６−１５９℃。 ［００８１］ 例ＸＩＩ ［００８２］ ［００８３］ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−カルボメトキシイ
ミダゾール０．１１ｇ（０，８７ｍｍｏ　ｌ）の撹拌溶
液に、アルゴン下で水素化ナトリウム３４ｍｇ（１，５
ｍｍｏ　ｌ）を加えた。溶解が完了するまで（約１時間
）この混合物を撹拌し、その後５−（トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシメチル）−４，５−ジヒドｏ−３，
３−ジフェニル−２（３Ｈ）７ラノン０．５ｇ　（１，
２ｍｍｏ　１）を加えた。２０時間撹拌した後、この溶
液を真空下で濃縮した。残留する半固体を塩化メチレン
と水とに分配した。有機層を分離し、水で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はメタノール：塩
化メチレン（５：９５）を使って分離用ＴＬＣプレート
（シリカ、２ｍｍｘ２０ｃｍｘ２０ｃｍ）にかけた。主
要スポットを溶離して塩基３００ｍｇ（９１％）を得た
。酢酸エチルに溶かしたこの物質の溶液に当量のＩＮ塩
化水素／エーテルを加えて無色の結晶を得た。融点１５
１−１５２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　）δ２．６２
−２．７６　（ｍ、　ＬＨ）３．２０−３．２８　（ｍ
、２Ｈ）、４．０７　（ｓ、３Ｈ）、４．６５−４．７
７　（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２３　（ｍ、ＬＨ）
、７．２２−７．４０　（ｍ。 １０Ｈ）、７．５６　（ｓ、ＬＨ）、７．６３　（ｓ、
ＬＨ）：ＩＲ（ＫＢｒ）３４３２．２５１９，１７６５
，１７４５，１４６０，１４４７，１２７０，１１７２
．９６０，６９９ｃｍ’；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化
メチレン：メタノール９６　：　４）ＲｆＯ，５５：元
素分析：計算値（Ｃ２２Ｈ２□ＣｌＮ２Ｏ４として）Ｃ
，６４，００：Ｈ，５，１３；Ｃ１，８，５９；Ｎ、　
　リフ８　実測値Ｃ，６４，２９；Ｈ，５，２４：Ｃ１
，８，４３；Ｎ、６．５６゜［００８４］ 類似の方法により以下の化合物を製造した：５−［（２
−ニトロイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点
１９０−２０５℃）５−［１−（２−ベンジルイミダゾ
ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点２５６−２６０℃
）。 ［００８５］ 例ＸＩＩＩ ［００８６］ ［００８７］ 密封チューブ内でアルゴン下に、塩化メチレン２０ｍ１
中の６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イ
ミダゾール２．０ｇ　（１８，５ｍｍｏ　１）と５（ト
リフルオロメタンスルホニルオキシメチル）−４，５−
ジヒドロ−３，３−シフ　ｘ−ルー２　（３Ｈ）７ラノ
：１５．０ｇ　（１２，５ｍｍｏ　１）（１）混合物を
１００℃で２０時間加熱した。２５℃に冷却した後、反
応混合物を順次ブラインと水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮した。残留液体はシリカ１３５ｇでクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール９８：２、
次に９６：４で溶離して生成物４．０ｇ　（６３％）を
得た。メタノール６０ｍ１中のこのトリフレート塩をア
ンバーライトＩＲＡ−４００（Ｃｌアニオン交換樹脂）
１５０ｍｌＯカラムに通した。溶離液を濃縮して無色の
結晶２．６ｇを得た。融点２４５−２４６℃。１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１）δ２．６７　（ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ
、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、ＬＨ）　　２．７８−２．９１　
（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．６６　（ｍ、３Ｈ）、４
．２４−４．３６　（ｍ、２Ｈ）　　４．３７−４．４
８　（ｍ、ＬＨ）　　４．８２−４．９３　（ｍ、ＬＨ
）、５．４１　（ｄｄ、Ｊ＝Ｌ　　７Ｈｚ、Ｊ＝１４．
６Ｈｚ、ＩＨ）、７．２１−７．４３　　（ｍ、ＩＨ）
、８．２１　　（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＬＨ）；　ＩＲ
（ＫＢｒ）３４８４，３３９９，３０９３，３０６２１
７６４．１５５３，１４４７，１１６４，９６４，７０
９ｃｍ’；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン：メタ
ノール　９　：　１）ＲｆＯ，１４；元素分析：計算値
（ＣＨＣＩＮ　　Ｏ＋〇、７５Ｈ２０として）Ｃ，６７
，６・４；Ｈ２６，０５；Ｎ、６．８６　：Ｃ１，８，
６８実測値Ｃ，６７，７１：Ｈ，６，０６：Ｎ、６．９
２　；Ｃ１，８，６９゜［００８８］ 類似の方法により以下の化合物を製造した：５．６，７
．８−テトラヒドロ−１−［（２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−フラニ
ル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロ
ライド水和物（融点２３５．５−２３７℃）５、　６．
７．８−テトラヒドロ−８−メチル−１−［（２，３，
４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−４，４−ジフェニ
ル−２−フラニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジニウムクロライド（融点２２０−２２５℃）１−［
（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−４，４
−ジフェニル−２−フラニル）メチル］−８−メチルイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロライド水和物（
融点２３２．５−２３４．５℃）１−［（２，３，４，
５−テトラヒドロ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−
２−フラニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウムクロライド水和物（融点２６６−２６８℃）。 ［００８９］ 例ＸＩｖ ［００９０］ ［００９１］ 塩化メチレン２１中の塩化ｐ−トルエンスルホニル４９
０ｇ　（２，５７ｍｏ　ｌｅ）の撹拌溶液にトリエチル
アミン３９１ｍｌ　　（２，８１ｍｏ　ｌ　ｅ）を滴下
した。この撹拌溶液を０℃に冷却し、　（Ｒ）−グリセ
ロールアセトニド３３８．２ｇ（２，５６ｍｏ　ｌ　ｅ
）を滴下した。この反応混合物ば０℃で２時間、２５℃
で２０時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を順次
ＩＮ塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗っ
た。その後、塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃
縮して淡黄色液体６１０ｇ（８３％）を得た。ＰＨ５−
架橋５％トルエンシリコーン２５ｍｘ０．２ｍｍ膜０．
１１ｍｍ膜の厚さでのＧＣ分析、Ｔｉ　　１００℃　３
分、その後１５°／分、３００℃まで、Ｔｒ　　１１．
８３分（１００％）。９５％エタノールで１．０ｍｌに
希釈した０、１７１ｇの旋光度（２２℃）：　［α］Ｄ
＋４．１１°　：ＩＲ（無溶媒）２９９２，１５９４，
１３６５．１１−１．１ ８２　、１０９０　、９７７　、８２５　ｃ　ｍ、　　
ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ７．７９（ｄ、２Ｈ）、７
．３５　（ｄ、２Ｈ）、４．２７　（ｍ、ＬＨ）、４．
０６−３゜９７　（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．７３　
（ｍ、ＬＨ）、２．４５　（ｓ、３Ｈ）１．３１　　（
ｓ、３Ｈ）：元素分析：計算値（Ｃ１３Ｈ１８０，Ｓと
して）Ｃ，５４゜５３；Ｈ，６，３４；Ｓ、１１．２０
　　実測値Ｃ，５４，５１：Ｈ，６，３５：Ｓ、１１．
１４゜ ［００９２］ Ｓ）−−−２，２−ジメチル−４−］−ドメチル−１，
３−ジオキソラン［００９３］ ジメチルホルムアミド２０ｍ１中の（Ｓ）−（＋）　−
２，２−ジメチル−１゜３−ジオキソラン−４−メチル
ｐ−）ルエンスルホネート９．６ｇ　（３３，４ｍｍｏ
ｌ）の溶液にヨウ化ナトリウム５．０ｇ　（３３，４ｍ
ｍ膜　１）を４５℃で少しずつ加えた。この反応混合物
を７８℃で２０時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混
合物を濾過した。濾液に水２００ｍ１とエーテル２５０
ｍ１を加えた。エーテル層を分離し、順次ＩＮ塩酸、水
、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗った。 この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して橙赤色液体２
．　９ｇ　（８３％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、酢酸エ
チル：ヘキサン　１　：９）ＲｆＯ，３８゜ＰＨ５−架
橋５％トルエンシリコーン２５ｍｘ０．２ｍｍ膜０．１
１ｍｍ膜の厚さでのＧＣ分析、Ｔｉ　　１００℃　３分
、その後１５°／分、３００℃まで、Ｔｒ４．１３分（
１００％）。９５％エタノールで２．０ｍｌに希釈した
ヨウ化物０．０３６ｇの旋光度（２２℃）：「α］Ｄ−
２７，０°　；ＩＲ（無溶媒）２９８７，２８６９，１
４５０，１３７８，１２５２，１２１８，１１４９．１
−１．１ ０５９．８４５ｃｍ　　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ４
．３５−４．２３　（ｍ。 ＬＨ）、４．１７−４．１２　（ｍ、ＬＨ）、３．８１
・−３，７６（ｍ、ＬＨ）３．２８−３．２３　（ｍ、
ＬＨ）、３．１７−３．１１　　（ｍ、ＬＨ）、１．４
５（ｓ、３Ｈ）、１．３４　　（ｓ、３Ｈ）。 ［００９４］ ［００９５］ テトラヒドロフラン１００ｍ１中のジフェニル酢酸３９
．２ｇ　（０，１８５ｍ０１ｅ）の溶液に、０℃でテト
ラヒドロフラン３００ｍ１中の１．５Ｍリチウムジイソ
プロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）／シクロヘ
キサン溶液３０９ｍ１　　（０，４６３ｍｏ　ｌ　ｅ）
を加えた。得られた混合物を２５℃で３０分、その後７
０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、（Ｓ）−（
−）−２，２−ジメチル−４−］−ドメチル−１，３−
ジオキソラ：／６７．１ｇ　（０，２２７ｍｏｌｅ）を
滴下し、０℃で３０分、その後２５℃で２０時間撹拌し
た。この反応混合物を氷−水８００ｍ１中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。水性部分を２．５Ｎ塩酸で酸性（ｐ
Ｈ４）となし、塩化ナトリウムで飽和させた。この混合
物を酢酸工で赤色の油４４．５ｇ　（７４％）を得た。 　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．３８−７．２５　（ｍ
）、３．９５−３．８５　（ｍ、ＩＨ）、３．３０−３
．１５　（ｍＩＨ）、２．９５−２．９０　（ｍ、ＬＨ
）、２．３５−２゜３０　（ｍ、ＬＨ）１．２３　（ｓ
、　ＣＨ３）　、　１．２５　（ｓ、　ＣＨ３）。 ［００９６］ ［００９７］ メタノール３００ｍ１と水３００ｍ１中（７）　（Ｒ）
　−（＋）　−３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラニル）メチル］−２．２−ジフェニルプロピオ
ン酸４４．　５　ｇ　（０，１３６ｍ、ｏ　ｌ　ｅ）　
（７）溶液を６Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ１）にした。この反
応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した後、真空濃縮し
た。残留物をエーテルに抽出した。エーテル抽出物は順
次１０％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗い
、乾燥しくＭｇ５０４）、濃縮して黄色の液体２９．１
ｇ　（８０％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル：
塩化メチレン　１　：９）ＲｆＯ，４０゜９５％エタノ
ールで２．０ｍｌに希釈した０、０３８ｇの旋光度（２
３℃）：［α］Ｄ＋５４．６３°　；ＩＲ（無溶媒）３
４２０．２９７２，２８６０．１７−１．１ ４６．１４９８，１４４８．’Ｊ−１７７，１１１０，
６９９，６７５ｃｍ　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δ７．３７−７、２４　（ｍ、　ＬＨ）　、　４．５２
−４．４２　（ｍ、ＬＨ）、３．９８　（ｄｄ、Ｊ＝２
．８０Ｈｚ、ＬＨ）、３．６９　（ｄｄ、Ｊ＝４．５６
Ｈｚ、ＬＨ）、３．０１−２．８５　（ｍ、Ｊ＝４．１
３Ｈｚ、Ｊ＝２８８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０　（幅広ｓ
、ＬＨ）。 ［００９８］ ［００９９］ 塩化メチレン５０ｍ１中の無水トリフルオロメタンスル
ホン酸５０ｇ　（０，１７７ｍｏ　ｌ　ｅ）（７）溶液
に炭酸ナトリウム１０．１ｇ　（０，０９５ｍｏｌｅ）
を加え、次に塩化メチレン１００ｍ１中の（Ｒ）　−（
＋）　−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３
，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン２９ｇ　（０，
１１ｍｏｌｅ）の溶液を滴下した。−６０℃で２時間、
０℃で１時間撹拌した後、水３５ｍ１を徐々に加えた。 有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、真空濃縮して液体の生成物３７．８ｇ　（８８％）
を得た。ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル　７　
：３）ＲｆＯ，５１゜クロロホルムで１．０ｍｌに希。 、１ 釈した生成物０．１８５ｇの旋光度（２３℃）：［α］
Ｄ＋４８．６４　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７
．３９−７．２４　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　、　４．７１　
（ｄｄ、　Ｊ＝２．１９Ｈｚ、ＬＨ）、４．６４−４．
６０　（ｍ、ＬＨ）、４．５９−４．５３　（ｍ、ＬＨ
）、３．０５　（ｄｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、ＬＨ）、２
．８１　（ｄｄＪ＝１０．１４Ｈｚ、ＬＨ）。 ［０１００］

【０１０月 塩化メチレン３０ｍ１中の（Ｒ）　−（＋）　−５−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシメチル−４，５−ジ
ヒドロ−３２，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン４
、　３３　ｇ　（１１ｍｍｏ　ｌ）の混合物に２−イソ
プロピルイミダゾール２．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を密封チューブ内でアルゴン下におき、
１１０℃で２０時間加熱した。２５℃に冷却した後、混
合物を５％炭酸カリウムおよびブラインで洗った。塩化
メチレン溶液を乾燥しくＭｇＳＯ３）、真空濃縮した。 粗製残留物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル１００ｇ、４〇−６０メツシユ、メタノール：ジクロ
ロメタン　２：９８）で精製して薄黄色の気泡体３．２
ｇ　（８２％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、メタノール：
ジクロロメタン１　：９）ＲｆＯ，７６゜９５％エタノ
ールで２．０ｍｌに希釈した０、０１５６ｇの旋光度（
２３℃）：　　［α］　Ｄ＋３６．１５°　；　ＩＲ（
Ｋ’Ｂｒ）３４００゜２９７５．２９１８，１７６０，
１４９５，１４４７，１２７５，１１７０．９−１．１ ６２、６９９　ｃｍ　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δ７．３８−７．１８　（ｍ、　１０Ｈ）、６．９２　
（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ＬＨ）、６．７０　（ｄ、Ｊ＝
１．２ＨｚＬＨ）、４．５８−４．５２　（ｍ、ＬＨ）
、４．２８−４．１２　（ｍ、２Ｈ）３．０６−２．９
２　（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５４　（ｍ、２Ｈ）
、１．３４−１．２３　（ｍ、６Ｈ）。 ［０１０２］ ［０１０３］ 酢酸エチル２００ｍ１中（７）（Ｒ）−（＋）　−５−
［１−（２−イソプロピルイミダゾール）メチル］−４
，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラ
ノン２．０５ｇ　（５，７ｍｍｏ　ｌ）の溶液にＩＮ塩
化水素／エーテル溶液５゜７ｍｌ　　（５，７ｍｍｏ　
ｌ）を加えた。結晶質固体１．９２ｇ　（８５％）を濾
過した（融点２３３−２３４℃）。９５％エタノールで
２．０ｍｌに希釈した０、　　０１５０ｇの旋光度（２
１℃）：　　［α］　Ｄ＋２０．２７°　：　ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４３−１．１ ５．２４９９，１７６７．１６００，１１８０，７５３
，７００ｃｍ　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．
４３　（ｄ、　Ｊ＝１．６Ｈｚ、　ＬＨ）　、　７．３
７−７、２０　（ｍ、ＩＩＨ）、４．７３−４．６２　
（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２８　（ｍＩＨ）、３．
４１−３．３３　（ｍ、２Ｈ）、２．７２−７．６８　
（ｍ、ＬＨ）１．５８−１．４７　（ｍ、６Ｈ）；元素
分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０゜＋ＨＣ１として）
：Ｃ，６９，６０；Ｈ，６，３５；Ｎ、７．０６；Ｃ１
，ｓ、９３実測値Ｃ，６９，４０；Ｈ，６，３１；Ｎ、
６．８５；Ｃ１，８，７２゜［０１０４］ 類似の方法により（Ｓ）−グリセロールアセトニドから
（Ｓ）−（−）−５−［１−（２−イソプロピルイミダ
ゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェ
ニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩を製造した。 ［０１０５］ 例Ｘｖ ［０１０６］ ２．２−ジフェニル−４−メチル−４−ペンテン酸［０
１０７］ テトラヒドロフラン１５０ｍ１中のジフェニル酢酸１４
　ｇ　（６６ｍｍｏ　１）の溶液をアルゴン下に０℃で
撹拌し、その間にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２
．５Ｍ溶液５５．５ｍ’ｌを滴下した。１５分後、３−
クロロ−２−メチルプロペン６．５１ｍ１　　（６６ｍ
ｍｏ　ｌ）を１度に加えた。１０分後、４Ｎ塩酸２５ｍ
１をエーテル２５０ｍ１と一緒に加えた。層を分離し、
有機層を水（２ｘ１００濃縮して黄色の油２０．２ｇ　
（９９％）を得た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７゜４
−７．２（ｍ、ｌ０Ｈ）　　　４．７（ｓ、ＬＨ）、４
．６（ｓ、ＩＨ）、３．２（ｓ、２Ｈ）、１．４　（ｓ
、３Ｈ）。 ［０１０８］ ［０１０９］ テトラヒドロフラン：水（５：　１）の撹拌混合物１０
０ｍ１に２，２−ジフェニル−４−メチル−４−ペンテ
ン酸１９．５ｇ　（７３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム６、　１５　ｇ　（７３ｍｍｏ　１）を加えた。 ３０分後、臭素３．７ｍｌ（７３ｍｍｏｌ）を滴下した
。４０分撹拌後、水５０ｍ１中のチオ硫酸ナトリウム３
ｇの溶液を加えた。エーテル１００ｍ１を加えて層を分
離した。有機層をブラインで洗い、乾燥しくＭｇＳＯ３
）、濾過した。濃縮して黄色の固体を得た。酢酸エチル
から再結晶して白色固体１５ｇ（６０％）を得た。融点
１４６−１４８℃゜ＩＲ（ＫＢｒ）１７６６ｃｍ　ＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．４−７．２（ｍ、ｌ０Ｈ）
、３．４　（ｍ、３Ｈ）、２．．９　（ｄ、ＬＨ）、１
．５　（ｓ、３Ｈ）［０１１０１ 【０１１月 ５−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ
フェニル−５−メチル−２（３Ｈ）フラノン３．０ｇ　
（８，７ｍｍｏ　１）　　２−メチルイミダゾール１５
　ｇ　（１８ｍｍｏ　ｌ）　　およびジメチルホルムア
ミド６ｍｌを密封チューブの中に入れた。このチューブ
にアルゴンを充満させ、キャップし、１５０℃で６５時
間加熱した。この溶液を冷却した後、混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液２０ｍ１と塩化メチレン１００ｍ１
とに分配し、層を分離した。有機層を水（２ｘ５０ｍｌ
）、次にブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳ０４）。濾
過後濃縮して固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶して白色の結晶質固体１．７０ｇ　（５７％）を得
た。融点１６６−１６７℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７５８ｃ
ｍ　’。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．０５−６．５
５　（ｍ、　１２Ｈ）　、　３．５９　（ＡＢ　ｑ、　
Ｊ＝１５．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９　（ＡＢ　ｑ、
Ｊ＝１３．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．０１　（ｓ、３Ｈ）、
０．８４　（ｓ、３Ｈ）：元素分析：計算値（Ｃ２゜Ｈ
２゜Ｎ２０２０．２５Ｈ２０として）Ｃ，７５，２８：
Ｈ，６，４７実測値Ｃ，７５，３０：Ｈ，６，５０：Ｎ
、７．５２゜：Ｎ、７．９７ ［０１１２］ 例ＸＶＩ ［０１１３］ ベンゼン６５ｍ１中の５−ブロモメチル−４，５−ジヒ
ドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）−ｙツノ２２２
ｇ（６６ｍｍｏ　１）および１，８−ジアザビシフｏ　
［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１０．４
７ｍ１　　（７０ｍｍｏ　１）の撹拌溶液をアルゴン下
で２０時間還流加熱した。この混合物を２５℃に冷却し
、濾過した。濾液に１０％塩酸１５０ｍ１とエーテル２
００ｍ１を加えた。有機層を分離し、順次２Ｎ塩酸、水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗った。硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮して粗製の液体
１６．１２ｇ（９７％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、酢酸
エチル）ＲｆＯ，６４゜１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．
　３４　７．　０８　（ｒｎ）　、　　５．　６９　（
幅広ｓ、ＬＨ）、４．７８　（ｓ）、４．４１　　（ｍ
）、３．６４（ｄ）、３．５４（ｓ）、２．０８（ｓ）
、２゜０２　（ｓ）。ＮＭＲスペクトルの積分および５
．６９　（ビニルＨ）と４．７８　（メチレンＨ）での
共鳴の比の比較は、不飽和メチルラクトン対メチレンラ
クトンの生成物比が７０：３０であることを示した。 ［０１１４］ ［０１１５］ 四塩化炭素４０ｍ１中の５−メチル−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノンと５−メチレン−４，５−ジヒ
ドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンノ粗製
混合物４．３０ｇ　（１，７ｍｍｏｌ）　　Ｎ−ブロモ
スクシンイミド４゜６２ｇ　（２，６ｍｍｏ　１）およ
び２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
０．０５ｇの撹拌混合物をアルゴン下で２０時間還流し
た。２５℃に冷却後、この混合物を水２００ｍ１中に注
ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物は水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製の液体６．５７
ｇを得た。 ３、６２　（ｄ）　、　２．７７　（ｓ）　、　２．０
５　（ｓ）　、　１．７２　（２）　、　１．５（幅広
ｍ）。ＮＭＲスペクトルの積分の試、験はブロモメチル
生成物と第二ブロモメチレンラクトンの比が６０：４０
であることを示した。 ［０１１６］ ［０１１７］ ジメチルホルムアミド２５ｍ１中の５−ブロモメチル−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンと４−ブロモ
−５−メチレン−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）７ラノンノ粗製混合物６．　５　ｇ　（
１９ｍｍｏ　ｌ）　　２−イソプロピルイミダゾール３
．　２５　ｇ　（２９ｍｍｏ　ｌ）および炭酸ナトリウ
ム１０　ｇ　（９ｍｍ、ｏ　１　）の混合物を、密封チ
ューブ内でアルゴン下に、１１５℃で７時間、次に８０
℃で２０時間加熱した。その後この混合物を２５℃で２
日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
７５　ｍ　ｌ中に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた
有機層は飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を除去して暗黒色の
、泡の多い半固体４．９５ｇを得た。ＴＬＣ（シリカ、
酢酸エチル）ＲｆＯ，１，ＲｆＯ，２６，Ｒｆｏ、３５
・ＲｆＯ，８；ＲｆＯ，２６に目的のラクトンイミダゾ
ール。メルり（２３０−４００メツシユ）シリカゲルで
カラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチ
ル９：１から１００％酢酸エチルまでの勾配で溶離して
、遊離塩基０３３３−７．２０　（ｍ、ｌ０Ｈ）、７．
０２　（ｄ、ＬＨ）、６．８９　（ｄ、ＬＨ）、５．７
１　（ｔ、Ｊ＝１．５．ＬＨ）、４．８３　（ｄ、２Ｈ
）、３．０２−２９７　（ｍ、ＩＨ）、１．７９　（ｓ
）、１．３５−１．２１　（ｍ、６Ｈ）。 ［０１１８］ 遊離塩基０．８５ｇ　（２，３ｍｍｏ　ｌ）を熱メタノ
ール１０ｍ１に溶かし、エーテル５０ｍ１で希釈した。 温かい混合物にＩＮ塩化水素／エーテル２．３ｍ１（２
，３ｍｍｏ　ｌ）を加えた。この混合物を冷却し、−晩
冷蔵庫に入れた。固体を濾過し、エーテルで洗った。黄
褐色の固体を１００℃で真空下に乾燥し、塩酸塩０．７
００ｇ　（１，７ｍｍｏ　ｌ）を得た。融点２０９−２
１１．５℃。溶解度［０，５Ｎ　ＨＣＩおよび１滴のト
ウイーン８０中で＞１ｍｇ／ｍｌ］。ＩＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯｄ６）　７　、６９　（ｄ、　２Ｈ）　　７．３９
　７．２１　（ｒｎ、　１０Ｈ）、６．６４（ｓ、ＬＨ
）、５．４１　（ｓ、２Ｈ）　　３．５６−３．４４（
ｍ。 ＬＨ）、３．３６　（幅広ｓ　、　Ｎ２０）　、　　１
　、　２６　（ｄ、　　６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１
２．３０５５，２９８０，２９３６，２６９７，１７９
７，１６００，１５０９．１４９４，１４４８，１１３
４，１０８５，９４９，７６３，６９９ｃｍ　ｏ７ｃ素
分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２゜Ｎ２０゜・ＨＣｌ−０，７
５Ｈ２０として）Ｃ，６９，９５；Ｈ，５，８７：Ｎ、
７゜０９：Ｃ１，ｓ、９８　　実測値Ｃ，６７，６６，
６７，６０；Ｈ，６，０２，６，０４：Ｎ、６．９１　
；Ｃ１，ｓ、７００ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆ
ｏ、４００［０１１９］ 類似の方法により２−エチルイミダゾールとブロモラク
トン混合物から５−［１−（２−エチルイミダゾール）
メチル］　−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
を製造した。この塩基は黄褐色の固体であり、エーテル
でこすった後の融点１０２−１０３℃であった。　ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）７．　４　７．　２　（ｒｎ、　　
１０Ｈ）、７．０１　　（ｄ、ＬＨ）、６．９５　（ｄ
、ＬＨ）、５．７　（ｓ、ＬＨ）４．８（ｓ、２Ｈ）、
２．６　（ｑ、２Ｈ）　　　１．４　（ｔ、３Ｈ）。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）２９７５，１７９４．１６８７ｃｍ　　０
元素分析二計算値（Ｃ２゜Ｎ２ｏＮ２０２として）Ｃ，
７６，７２；Ｈ，５，８５；Ｎ、８．１３　　実測値Ｃ
，７６，４７；Ｈ，５，８９：８．０９゜ ［０１２０１ 例ＸＶＩＩ ［０１２１］ ５−　１−　３−メチル−２−ｎ−プロピル　イミダゾ
ール　メチル−４，５−［０１２２］ ５−　［’ｌ　−（２−ｎ−プロピル）イミダゾールラ
メチル−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（
３Ｈ）−ｙメタン２．７５ｇ　（７，６ｍｍｏｌ）と］
−ドメタン１０ｍ１の混合物を密封チューブ内で１２０
℃にて２０分加熱した。２ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１）δ０．
９５４　（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）　、　１．
５２−１．６８　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８２−２．９
４　（ｍ、　ＬＨ）、　２．９５−３．０８　（ｍ、　
２Ｈ）、　３．２６−３．３６　（ｍ、　ＬＨ）、　３
．８０　（ｍ、　３Ｈ）、　４４８−４．７０　（ｍ、
　３Ｈ）、　７．２４−７．４４　（ｓ、　ｌ０Ｈ）　
、　７．６４３３．１７５６，１２２６，１１７５，１
１５４，７０７，６９６ｃｍ’；分析用ＴＬＣ（シリカ
、塩化メチレン：ＭｅＯＨ９５：５）ＲｆＯ，１５゜元
素分析：計算値（ＣＨＩＮ　　Ｏとして）Ｃ，５７，３
８；Ｈ，５，４１；Ｉ。 ２５．２５　：Ｎ、５．５７　　実測値Ｃ，５７，４６
：Ｈ，５，４３；　Ｉ、２５゜１６；Ｎ、５．５６゜ ［０１２３］ 類似の方法により以下の第四塩を製造した：［０１２４
］ ５−Ｃ１−（２−イソプロピル−３−メチルイミダゾー
ル）メチル、ｌ−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト水和物（融点２１６
−２１７℃） ５−（１−（２−エチル−３−メチルイミダゾール）メ
チル）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（
３Ｈ）フラノン］−ダイト水和物（融点２１９゜５−２
２１℃）、 ５−　［’ｌ　−（２−ｔ−ブチル−３−メチルイミダ
ゾール）メチル’］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト水和物（融点２
１３−２１４．５℃）、 ５−〔１−〔２−（２−メトキシエチル）−３−メチル
イミダゾールコメチル〕４．５−ジヒドロ−３，３−ジ
フェニル−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト水和物（融点
１７９−１８３℃）。 ［０１２５］ 【発明の効果】 ムスカリン　　試験プロトコール ［０１２６］ このプロトコールは、腸（回腸−縦長）平滑筋および膀
胱排尿筋に存在するシナプス後部ムスカリンコリン作動
性受容体で拮抗物質活性を有する化合物を同定するため
にデザインされた。 ［０１２７］ 試、験用回腸の準備： ［０１２８］ 白色雄モルモットは断頭または頚椎脱臼により死滅させ
る。腹腔を切り開いて小腸を取り出す。そのとき約１０
ｃｍの末端回腸を捨てる。腸はタイロード液（１３７ｍ
ＭＮａＣ１，２，７ｍＭＫＣｌ、１　、８　ｍＭ　Ｃａ
　Ｃｌ　２　・２　Ｈ２Ｃ，１，１ｍＭＭｇＣ１２・６
Ｈ２０，０、４ｒｎＭ　Ｎ　ａ　Ｈ３Ｐ　０４．１１゜
８　ｒｎＭ　Ｎ　ａ　ＨＣ０３，５，６ｍＭ　　デキス
トロース）を入れたペトリ皿におき３−４ｃｍの小片に
切断する。小片は回腸の遠位端から優先的に切り取る。 各切片を注意しながら直径６ｍｍのガラス棒の上に広げ
、残っている腸間膜組織を取り除く。筋層間神経叢が付
着した縦長の筋肉は、タイロード液に浸したアプリケー
ター（先端に綿が付けである）を使って、腸間膜の付着
に対し平行になされた浅い縦切開から接線方向に穏やか
にこすることにより、下にある環状の筋肉から分離する
。全操作を通して切片の湿分を保つように注意し、かつ
穏やかに引っ張って、切片の全長から組織をはぎ取る（
Ｐａｔｏｎ　ａｎｄ　Ｚａｒ、　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、
　１９４：１３゜１９６８）。 ［０１２９］ 組織は、５−０縫合用絹糸を使って、９５％　０２１５
％　ＣＯ２を通気したタイロード液（液温３７℃）を含
む１０ｍ１の水ジャケット付きガラス組織浴につるす。 縫合糸はそれぞれの組織をフイジオグラフに連結した等
尺性収縮力置換変換器（ＧｒａｓｓまたはＧｏｕｌｄ）
に接続する。各調製物は０．３ｇの静止張力のもとでつ
りさげ、３６分間平衡化させる。この期間中、浴を空に
して、１２分毎に加温したタイロード液１０ｍ１を満た
す。この平衡化期間の最後に、それぞれの筋肉小片は１
０μＭカルバコールを浴に加えて状態調整を行う。薬物
は各組織と１−２分間接触させておき、その後加温タイ
ロード液１０ｍ１による迅速洗浄を４回行って浴から除
去する。調製物は実験で使用する前にさらに１２分間回
復させる。 ［０１３０１ 試験用膀胱の準備： ［０１３１］ 白色雄モルモットは断頭または頚椎脱臼により死滅させ
る。腹腔を切り開き、膀胱尖を軽くつまんで静かに引き
伸ばし、脂肪を微小鉗子で持ち上げて、出来るだけ膀胱
表面に接近して、先端が鋭利でないハサミを使ってその
場で切り取る。 組織は修飾クレープス液（１３３ｍＭ　　ＮａＣ１，１
、３ｒｎＭ　Ｎ　ａ　Ｈ３Ｐ　Ｏ４１６，３ｍＭ　Ｎａ
ＨＣｏ　　　４．７ｍＭ　ＫＣＬ　０．６ｍＭ　ＭｇＳ
Ｏ４３ゝ 一７ＨＯ１２、５ｒｎＭ　Ｃａ　Ｃｌ　　・２　Ｈ２０
，７，７ｍＭ　　デキストロース）を含むラテックス底
のペトリ皿におき、頚部より上で切断する。膀胱は平ら
な袋に折りたたみ、２カ所の横切開により開き、広げて
長さ２ｃｍで幅１ｃｍはどの長方形の組織片を作る。こ
の組織片を静かに引き伸ばし、ペトリ皿の底にピンで固
定する。粘膜（たるんだピンク色の表面層として見える
）の分離は、粘膜と筋肉層の間に微小切開ハサミの刃を
慎重に差し込み、鉗子で引っ張りながら刃を静かにすべ
らせて２層を引き裂くことにより、一端で開始される。 通常、粘膜は下にある筋肉を切ったり裂いたすせずにき
れいに取り除くことができる。粘膜の除去は調製物への
酸素供給を促進するために、また投与した薬物を筋肉薄
片の両側に接近しやすくするために行う必要があると考
えられている（Ａｍｂａｃｈｅ　ａｎｄ　Ｚａｒ、Ｊ、
Ｐ取５ｉｏｌ　　２１０：６７１．１９７０　）。組織
片は必要に応じてへりを切り落とし、縦方向に切断して
４つの小片とする。 ［０１３２］ これらの小片は５−０縫合糸でしっかりと縛り、９５％
　０２７５％ＣＯ２を通気したクレープス液（液温３５
℃）を含む１０ｍ１の水ジャケット付きガラス組織浴に
つるす。縫合糸はそれぞれの組織をフィジオグラフに連
結した等尺性収縮力置換変換器（ＧｒａｓｓまたはＧｏ
ｕｌｄ）に接続する。各調製物は０．５ｇの静止張力の
もとでつりさげ、３６分間平衡化させる。この期間中、
浴を空にして、１２分毎に加温したクレープス緩衝液１
０ｍ１を満たす。この平衡化期間の最後に、それぞれの
筋肉小片は１０μＭカルバコールを浴に加えて状態調整
を行う。 薬物は各組織と１−２分間接触させておき、その後加温
クレープス緩衝液１０ｍ１による迅速洗浄を４回行って
浴から除去する。調製物は実験で使用する前にさらに１
２分間回復させる。 ［０１３３］ 作動薬の調製： カルバコールは食塩水に溶解して２Ｘ１０−２Ｍの原液
濃度とする。この原液から食塩水または水により連続希
釈物（１：　１０）をつくる。これらの溶液の適量を１
０ｍ１組織浴に累積的に添加して、希望する浴濃度を得
る。 ［０１３４］ 試験化合物の調製： ［０１３５］ 水または食塩水に溶ける化合物はこれらの溶媒に溶解し
て２Ｘ１０−２または２ｘ１０−３Ｍの原液濃度とする
。水や食塩水単独に溶けない化合物の場合には、少量の
ＩＮ　ＨＣＩ、ＮａＯＨまたは９５％エタノールを加え
てもよい。この原液から食塩水または水により連続希釈
物（１：　１０）をつくる。水性溶媒に溶けない化合物
はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して４ｘｌ
Ｏ−２Ｍの原液とする。この原液から水により連続希釈
物（１：１０）をつくる。他の溶媒も適宜に使用でき、
実験方法のところで詳述する。その後、これらの溶液の
適量を浴に加えて希望する浴濃度を得る。 ［０１３６］ 実験方法： ［０１３７］ １０ｍ１組織浴に適量のカルバコール溶液を累積的に加
えて、浴中のカルバコールの濃度を段階的に増加させる
。それぞれの濃度段階で組織を等尺的に収縮させる。先
の収縮が一定値に達した後だけ、次の濃度を加える。次
の濃度段階がそれ以上の収縮増加を起こさない場合は、
最大効果が得られたと仮定する。その後組織は加温した
タイロード液１０ｍ１で４回洗浄し、１２分間回復させ
る［Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ａｒｃ
ｈ、　Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄ　ｎ、　１４３：２
４０．　（１９６３）および１４３：２９９．　（１９
６３）］。拮抗物質の存在下でのカルバコール応答の拮
抗作用は、組織を作動薬に５分間さらした後で累積的添
加法を繰り返すことにより測定される。 ［０１３８］ 同一調製物において、拮抗物質の異なる濃度３または４
種類が試験される。応答は拮抗物質の不在下でカルバコ
ールにより誘発された最大収縮に比較して表される。デ
ータはＢｕｘｃｏ　Ｄａｔａ　Ｌｏｇｇｅｒにより集め
、拮抗物質のＫｂ値を得るために、Ｂｒａｎｃｈ　Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙのソフトウェアパッケージにより解析
する。 ［０１３９］ ムスカリン　　　　に　するｉｎ　ｖｉｖｏへ竺　拡［
０１４０１ 白色雄モルモットはウレタンで麻酔した。気管、頚動脈
および頚静脈にカニユーレを挿入した。動物に部屋の空
気を一定の速度および量で通気した。気道圧は気管カテ
ーテルの側口から測定し、血圧と心拍数も監視した。 ［０１４１］ 安定した基底線期間後、カルバコールのエーロゾルを超
音波噴霧器から投与した。ひとたび気管支収縮応答がプ
ラトーに達したら、試、験化合物を次第に増加するｉ、
ｖ、用量で投与し、気道圧を次第に低下させた。気管支
収縮の５０％以上の逆転が起こったとき、気管支拡張効
力のＥ　Ｄ　５ｏ値をプロビット分析を使って計算した
。ＥＤ　　は気管支収縮の５０％逆転を引き起こす累積
ｉ、ｖ、用量と定義された。 ［０１４２］ ムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−［（１−イミダゾール）メチル］ ４．５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン ５−［１−（２−メチルイミダゾール）メチル］−４，
５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノ
ン ５．５ ５−［１−（２−エチルイミダゾール）メチル］−４，
５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノ
ン塩酸塩４．０ ５−［１−（３−メチルイミダゾール）メチル］−４．
５−ジヒドロー３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノ
ンプロマイ水和物 ド １．０ ５−［１−（２，３−ジメチルイミダゾール）メチル］
　−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ
）フラノンブロマイド０．８５ ムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−［１−（２−イソプロピルイミダゾール）メチル］
−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）
フラノン塩酸塩０．８３ ５−［１−（２−ｎ−プロピルイミダゾール）メチル］
−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）
フラノン塩酸塩１．３ ５−［１−（２−メチル−３−ベンジルイミダゾール）
メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノンブロマイド ５−［１−（２−ｎ−ブチルイミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン 〉１０ ５−［（１−ベンズイミダゾール） メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノン ５−［１−（エチルイミダゾール） メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノンブロマイドムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−　［１−（２−エチルイミダゾール）メチル］−４
，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラ
ノン ８．２ １．９ ５−［１−（２−エチル−４−メチル イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン臭化水素酸塩 ５−［１−（３−メチル−２−ｎ−プロピルイミダゾー
ル）メチル］−，４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト ０．１１ ５−［１−（３−メチルイミダゾール）メチル］−４．
５−ジヒドロー５−メチル−３，３−ジフェニル−２（
３Ｈ）フラノン水和物 ５−［１−（２−イソプロピル−３−メチルイミダゾー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノンブロマイド ２．９ ０．７ ０、００７ ムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−［１−（２−エチル−３−メチル イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイド ０．１３ （Ｓ）−（−）　−５−［１−（２−エチルイミダゾー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（Ｒ）−（＋）　−５−［
１−（２−エチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジ
ヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸
塩５−［１−（２−イソブチルイミダゾール）メチル］
−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）
フラノン塩酸塩〉１０ ５−［１−（２−ｔ−ブチルイミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン塩酸塩３．３ ０．１４ ムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−［１−（４−フェニルイミダゾール）メチル］−４
，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラ
ノン塩酸塩水和物 不溶解性 ５−　［１−（２−フェニルイミダゾール）メチル］　
−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）
フラノン ５−　［１−［２−（２−メトキシメチル）イミダゾー
ルコメチル］−・４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩水和物 〉１０ ６．７−ジヒドロ−１−　［２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−フラニル
）メチル］−５Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］イミダゾリ
ウムクロライド水和物０．７ ５−［１−（２−エトキシメチルイミダゾール）メチル
］−４．５−ジヒドロー３，３−ジフェニル−２（３Ｈ
）フラノン ＞ｉｏｏ。 〉１０ ムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−［（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
ク−７−エン−８−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンクロライド
水和物 ＞１０００ 〉１０ ５−［１−（２−イソプロピル−３−メチルイミダゾー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト ２．４ ０．０６ ５−［１−（エトキシメチル−３−メチルイミダゾール
）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−
２（３Ｈ）フラノン］−ダイト 〉１０ ５−［１−（２−イソプロピルイミダゾール）メチル］
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩水和
物 ５−［１−（２−メトキシエチルイミダゾール）メチル
］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ
）フラノン塩酸塩〉１０ ムスカリン拮抗 気管支拡張 ５−［１−（２−メトキシメチル−３−メチルイミダゾ
ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト ５−［１−（２−メトキシエチル−３−メチルイミダゾ
ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン］−ダイト水和物 ５−［１−（２−カルボメトキシイミダゾール）メチル
］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ
）フラノン塩酸塩１−［（２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−２−フラニル）
メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロラ
イド水和物 （Ｒ）−（＋）−５−［１−（２−イソプロピルイミダ
ゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェ
ニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩ムスカリン拮抗 気管支拡張 １−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−
４，４−ジフェニル−２−フラニル）メチル］−８−メ
チルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロライド水
和物

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（ I ）、化１： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 破線は４，５−不飽和または４，５−ジヒドロフラノン
   環を表し；Ｒ＿１およびＲ＿２は独立に水素、チエニル
   、フラニル、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、ベン
   ジル、フェニル、置換ベンジルおよび置換フェニルより
   成る群から選ばれ、ここでフェニルまたはベンジル置換
   基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級
   アルコキシおよび低級アルキルから選ばれ；Ｒ＿３、Ｒ
   ＿４およびＲ＿５は同一であっても異なっていてもよく
   、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級
   アルキル、（ハロゲン、低級アルコキシ、アミノまたは
   カルボン酸基で置換された）低級アルキル、Ｒ＿４とＲ
   ＿５間またはＲ＿３と環原子Ｎ間のアルキルまたはアル
   キレン橋、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基
   、ベンジル、フェニル、置換ベンジルおよび置換フェニ
   ルより成る群から選ばれ、ここでベンジルまたはフェニ
   ル置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
   、低級アルコキシおよび低級アルキルから選ばれ；そし
   てジヒドロフラノン系列中のＲ＿６は水素または低級ア
   ルキルである］で表される化合物またはその薬学的に許
   容しうる塩。
2. 【請求項２】Ｒ＿１およびＲ＿２は独立にフェニル、チ
   エニル、フラニル、置換フェニルから選ばれ、そしてＲ
   ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立に低級アルキ
   ルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ＿１およびＲ＿２はフェニルであり、そ
   してＲ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立に低級
   アルキルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ＿１およびＲ＿２はフェニルであり、Ｒ
   ＿３は低級アルキルであり、そしてＲ＿４およびＲ＿５
   は水素である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】化合物が５−［１−（２−エチルイミダゾ
   ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
   ル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】化合物が（Ｒ）−（＋）−５−［１−（２
   −エチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
   ３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項
   １記載の化合物。
7. 【請求項７】化合物が５−［１−（２−プロピルイミダ
   ゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェ
   ニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物
   。
8. 【請求項８】化合物が５−［１−（２−メチルイミダゾ
   ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
   ル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】化合物が５−［１−（２−ｎ−プロピルイ
   ミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ
   フェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】化合物が５−［１−（２−エチルイミダ
    ゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
    ラノンである請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】化合物が５−［１−（２−エチル−３−
    メチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３
    ，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイドであ
    る請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】化合物が５−［１−（２−ｔ−ブチルイ
    ミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ
    フェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】化合物が６，７−ジヒドロ−１−［（２
    ，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−４，４−ジ
    フェニル−２−フラニル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［１
    ，２−ａ］イミダゾリウムクロライドである請求項１記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】化合物が５−［１−（２−イソプロピル
    イミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３
    Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】化合物が（Ｒ）−（＋）−５−［１−（
    ２−イソプロピルイミダゾール）メチル］−４，５−ジ
    ヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンであ
    る請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】化合物が５−［１−（２−イソプロピル
    イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
    ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有するコリン作動性受容体
    拮抗薬として有用な薬剤組成物。
18. 【請求項１８】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有する神経因性膀胱障害治
    療用の薬剤組成物。
19. 【請求項１９】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有する鎮痙薬として有用な
    薬剤組成物。
20. 【請求項２０】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有する抗分泌薬として有用
    な薬剤組成物。
21. 【請求項２１】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有する散瞳薬として有用な
    薬剤組成物。
22. 【請求項２２】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る抗コリン作動薬に応答する疾患の
    治療方法。
23. 【請求項２３】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る神経因性膀胱障害の治療方法。
24. 【請求項２４】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る過敏性腸症候群の治療方法。
25. 【請求項２５】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る痙性大腸炎の治療方法。
26. 【請求項２６】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る潰瘍性大腸炎の治療方法。
27. 【請求項２７】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る憩室炎の治療方法。
28. 【請求項２８】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る下痢の治療方法。
29. 【請求項２９】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る高血圧症の治療方法。
30. 【請求項３０】有効量の請求項１記載の化合物を患者に
    投与することから成る慢性閉塞性肺疾患の治療方法。