PL203200B1 - Związki farmaceutyczne, ich zastosowanie, formulacje farmaceutyczne, ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego oraz zastosowanie tego estru - Google Patents

Związki farmaceutyczne, ich zastosowanie, formulacje farmaceutyczne, ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego oraz zastosowanie tego estru

Info

Publication number
PL203200B1
PL203200B1 PL353451A PL35345100A PL203200B1 PL 203200 B1 PL203200 B1 PL 203200B1 PL 353451 A PL353451 A PL 353451A PL 35345100 A PL35345100 A PL 35345100A PL 203200 B1 PL203200 B1 PL 203200B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
radical
compounds
drugs
acid
Prior art date
Application number
PL353451A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353451A1 (pl
Inventor
Soldato Piero Del
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of PL353451A1 publication Critical patent/PL353451A1/pl
Publication of PL203200B1 publication Critical patent/PL203200B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki farmaceutyczne, ich zastosowanie, formulacje farmaceutyczne, ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego oraz zastosowanie tego estru.
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych leków do stosowania systemicznego i niesystemicznego oraz zawierających je kompozycji, do stosowania w przypadkach stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka o umiarkowanej intensywności.
Przez stres oksydacyjny należy rozumieć wytwarzanie wolnych rodników lub związków rodnikowych, które powodują uszkodzenie komórki i otaczającej tkanki (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, Mc Cance & Huether 1998, strony 48-54).
Przez dysfunkcje śródbłonka należy rozumieć dysfunkcje dotyczące śródbłonka naczyniowego. Wiadomo jest, że uszkodzenie śródbłonka naczyniowego jest jednym z ważnych zdarzeń, które mogą powodować szereg patologicznych procesów dotykających różnych narządów i organów ciała, jak opisano dalej (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998, strona 1025).
Jak wiadomo, stres oksydacyjny i/lub dysfunkcje śródbłonka są związane z różnymi patologiami, opisanymi w dalszej części. Stres oksydacyjny może być także spowodowany przez toksyczność różnych leków, co w znacznym stopniu wpływa na ich działanie.
Wspomniane zdarzenia patologiczne mają przewlekły, wyniszczający charakter i są bardzo często typowe dla osób starszych. Jak już wspomniano, w tych stanach patologicznych stosowane leki wykazują znacznie pogorszone działanie.
Przykłady sytuacji patologicznych powodowanych przez stres oksydacyjny i/lub dysfunkcje śródbłonka, lub obecnych u osób starszych, są następujące:
- dla układu sercowo-naczyniowego: niedotlenienie mięśnia sercowego i naczyń ogólnie, nadciśnienie, udar, miażdżyca tętnic, itp.
- dla tkanki łącznej: reumatoidalne zapalenie stawów i związane choroby zapalne, itp.
- dla ukł adu pł ucnego: astma i zwią zane choroby zapalne, itp.
- dla układu żołądkowo-jelitowego: niestrawność wrzodowa i niewrzodowa, choroby zapalne jelit, itp.
- dla ośrodkowego układu nerwowego: choroba Alzheimera, itp.
- dla ukł adu moczo-pł ciowego: impotencja, nietrzymanie moczu,
- dla układu skórnego: wypryski, neurodermit, trądzik,
- choroby infekcyjne generalnie (ref.: Schwarz-KB, Brady „Oxidative stress during viral infection: A review Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1966).
Następnie jako stan rzeczywiście patologiczny można uznać proces starzenia (ref.: Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, strony 71-77).
Znane leki, kiedy są podawane pacjentom mającym patologie związane ze stresem oksydacyjnym i/lub dysfunkcjami śródbłonka, wykazują niższą aktywność i/lub wyższą toksyczność.
Zdarza się to na przykład w przypadku leków takich jak leki przeciwzapalne, leki sercowo-naczyniowe, leki układu oddechowego, leki ośrodkowego układu nerwowego, leki układu kostnego, antybiotyki, leki układu moczo-płciowego, leki endokrynologiczne, itp.
Badania w dziedzinie leków nakierowane są na wyszukiwanie nowych cząsteczek mających ulepszony indeks terapeutyczny (stosunek skuteczność/toksyczność) lub niższy stosunek ryzyko/korzyści, także w przypadku stanów patologicznych takich jak wspomniane powyżej, dla których indeks terapeutyczny wielu leków okazał się obniżony. Istotnie, w wyżej wymienionych warunkach stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka wiele leków wykazuje niższą aktywność i/lub wyższą toksyczność.
Na przykład leki przeciwzapalne, takie jak NSAID i leki przeciwko zapaleniu okrężnicy, takie jak kwas 5-amino-salicylowy i jego pochodne, wykazują następujące wady. NSAID okazują się toksyczne zwłaszcza wtedy, gdy organizm jest wycieńczony lub dotknięty stanami chorobowymi związanymi ze stresem oksydacyjnym. Są to na przykład stany następujące: wiek, istniejący wcześniej wrzód, istniejące wcześniej krwawienie z żołądka, osłabiające choroby przewlekłe takie jak zwłaszcza choroby układu sercowo-naczyniowego, nerek, przełom hemolityczny, itp. („Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial., F.E. Silverstein et al., Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31a, ed. 1996, str. 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, strony 431 i 794).
PL 203 200 B1
Dla uniknięcia istotnych zjawisk związanych z toksycznością podawanie leków przeciwzapalnych pacjentom w wyżej wymienionych stanach chorobowych może być realizowane tylko w dawkach niższych niż dawki stosowane w terapii. Tak więc aktywność przeciwzapalna okazuje się słaba.
Beta-blokery, stosowane w leczeniu dusznicy, nadciśnienia i arytmii serca, wykazują działania uboczne na układ oddechowy (bezdech, zwężenie oskrzeli) i mogą zatem powodować problemy u pacjentów dotknię tych patologiami tych narządów (astma, zapalenie oskrzeli). Zatem beta-blokery dodatkowo pogarszają choroby układu oddechowego, takie jak astma. Zatem aby nie pogarszać jeszcze bardziej funkcji oddechowych, u pacjentów astmatycznych dawki tych leków muszą być zmniejszone. Tak więc skuteczność beta-blokerów okazuje się bardzo zmniejszona.
Leki rozszerzające oskrzela, na przykład salbutamol, itp., są stosowane w leczeniu astmy i zapalenia oskrzeli, a leki działające na układ cholinergiczny są stosowane w patologiach takich jak cholinergiczne nietrzymanie moczu. Ich podawanie może powodować podobne efekty uboczne, dotykające układu sercowo-naczyniowego, powodując problemy u pacjentów kardiopatycznych jak i cierpiących na nadciśnienie. Kardiopatie i nadciśnienie, jak powiedziano powyżej, są patologiami związanymi ze stresem oksydacyjnym i/lub dysfunkcjami śródbłonka. Także te leki wykazują wady takie jak wspomniano powyżej.
Leki wykrztuśne i mukolityczne, które stosowane są w leczeniu stanów zapalnych narządów oddechowych, wykazują wady u pacjentów dotkniętych wyżej wymienionymi stanami. Ich podawanie może przyczynić się do zgagi i podrażnień gastrycznych, zwłaszcza u osób starszych.
Inhibitory resorpcji kości, takie jak difosfoniany (na przykład alendronian, itp.) są lekami wykazującymi silną toksyczność żołądkowo-jelitową. Zatem także te leki mogą wykazywać te same wady jak wspomniane powyżej.
Antybiotyki, na przykład ampicylina, klarytromycyna, itp., oraz leki przeciwwirusowe, jak acyklowir, itp., wykazują problemy jeśli chodzi o ich tolerancję, na przykład mogą powodować podrażnienia układu żołądkowo-jelitowego.
Leki przeciwnowotworowe, na przykład doksorubicyna, daunorubicyna, cisplatyna, itp., mają wysoką toksyczność w stosunku do różnych narządów, w tym żołądka i jelit. Toksyczność ta jest dodatkowo zwiększona w wyżej wymienionych patologiach stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka.
Leki przeciwko demencji, na przykład nikotyna i cholinomimetyki, charakteryzują się słabą tolerancją zwłaszcza w wyżej wymienionych patologiach.
Zgodnie ze wspomnianym powyżej stanem techniki wydaje się prawie niemożliwe oddzielenie aktywności terapeutycznej od działań ubocznych, patrz Goodman et al., cytowane powyżej, strona 1474.
Odczuwano potrzebę dostępności leków o ulepszonej efektywności terapeutycznej, to jest obdarzonych niższą toksycznością i/lub wyższą skutecznością, tak aby mogły być podawane pacjentom w stanach chorobowych stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka o umiarkowanej intensywności, bez wykazywania wad leków ze stanu techniki.
Obecnie nieoczekiwanie i zaskakująco stwierdzono, że wyżej wymienione problemy związane z podawaniem leków pacjentom dotknię tym stresem oksydacyjnym i/lub dysfunkcjami śródbł onka, lub osobom starszym ogólnie, są rozwiązywane przez nową klasę leków opisanych poniżej.
Przedmiotem wynalazku są związki lub ich sole o wzorze ogólnym (I):
A-B-N(O)2 (I) w którym A oznacza rodnik leku wybrany spośród następują cych: rodnik paracetamolu o wzorze (E-1a)
PL 203 200 B1 rodnik salbutamolu o wzorze (E-2a)
rodnik ambroksolu o wzorze (E-3a)
rodnik kwasu alendronowego o wzorze (E-4a)
rodnik acyklowiru o wzorze (E-7a)
PL 203 200 B1 rodnik doksorubicyny o wzorze (E-8a)
rodnik takryny o wzorze (E-11a)
rodnik 5-metoksy-2-[[4-hydroksy-3,5-dimetylodemetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu o wzorze (E-13a)
(E-13a) rodnik propranololu o wzorze (E-17a)
PL 203 200 B1
B=-(CO)-R1B-X-R2B-O, gdzie
R1B i R2B, które są takie same lub różne, oznaczają liniowe lub rozgałęzione C1-C6 alkileny, a X = wolna wartościowość lub O, S, NR1c, R1c oznacza H lub liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla.
Innym przykładem prekursora B jest kwas 4-hydroksymasłowy: HO-(CH2)3-COOH. Związki prekursorowe leku i B wytwarza się znanymi sposobami i opisanymi np. w „The Merck Index, 12a wyd. (1996).
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku mogą być przekształcone w odpowiadające sole. Na przykład jeden ze sposobów wytwarzania soli jest następujący: kiedy w cząsteczce związku o wzorze (I) obecny jest atom azotu dostatecznie zasadowy, aby mógł być przekształ cony w sól, odpowiadające sole tych związków można otrzymać w reakcji z równomolową ilością odpowiadającego kwasu organicznego lub nieorganicznego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak, na przykład, acetonitryl, tetrahydrofuran.
Przykładami kwasów organicznych są: szczawiowy, winowy, maleinowy, bursztynowy, cytrynowy.
Przykładami kwasów nieorganicznych są: azotowy, chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy.
Pochodne według wynalazku mogą być zastosowane we wskazaniach terapeutycznych leku prekursora, umożliwiając uzyskanie zalet przedstawionych przykładowo poniżej dla pewnych grup tych leków:
- Blokery adrenergiczne, typu blokera α lub β spektrum działania związków o wzorze (I) okazuje się szersze niż leków wyjściowych; z bezpośrednim działaniem na mięśnie gładkie związane jest hamowanie nerwowych sygnałów beta-adrenergicznych kierujących skurczem naczyń krwionośnych. Działania uboczne na narządy oddechowe (bezdech, zwężenie oskrzeli) są słabsze.
- Leki rozszerzają ce oskrzela i leki działające na układ cholinergiczny: działania uboczne na układ sercowo-naczyniowy (tachykardia, nadciśnienie) są słabsze.
- Leki wykrztuśne i mukolityczne: tolerancja ze strony układu żołądkowo-jelitowego jest polepszona.
- Difosfoniany: toksyczność dotycząca układu żołądkowo-jelitowego jest drastycznie zmniejszona.
- Leki przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe, leki przeciw zapaleniu okrężnicy.
- Leki do leczenia demencji; lepsza skuteczność i/lub tolerancja.
Związki o wzorze (I) wytwarza się za pomocą reakcji opisanych poniżej.
Kiedy reaktywna grupa funkcyjna leku (na przykład -COOH, -OH) bierze udział w wiązaniu kowalencyjnym, na przykład typu estrowego, amidowego, eterowego, przed przeprowadzeniem wytwarzania związku ta grupa funkcyjna może być odtworzona metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Reakcje stosowane do otrzymywania związków o wzorze (I) są to reakcje prowadzące do tworzenia wiązań na przykład estrowych, amidowych, tioamidowych, dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie.
Kiedy w dwóch związkach biorących udział w reakcji obecne są inne grupy funkcyjne COOH i/lub HX, gdzie X jest określone powyżej, muszą być one zabezpieczone przed reakcją metodami znanymi w dziedzinie; na przykład jak opisano w książce T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis, Harvard University Press, 1980.
Związki o wzorze I wytwarza się jak opisano poniżej. IIA) - Lek ma wzór ogólny A-H, a grupą funkcyjną związku będącego prekursorem B, która wiąże się z grupą funkcyjną OH lub NH2 leku, jest grupa karboksylową, grupa OH lub atom halogenu, które są także obecne w prekursorze B jako grupy reaktywne dla reakcji nitrowania.
Ogólny schemat syntezy obejmuje reakcję kwasu HOOC-R1B-X-R2B-R4, w którym R4 oznacza Hal lub OG, gdzie G jest odpowiednią grupą zabezpieczającą, R1B, R2B, X mają znaczenia określone powyżej, z czynnikiem aktywującym i następnie reakcję z grupą OH lub NH2 leku.
HOOC-Rib-X-R2b-R4+CDI+A-H >A-CO-Rib-X-R2b-R4 (IIA.1) gdzie X, R1B, R2B, R4 mają znaczenia takie jak określono powyżej.
Otrzymany związek (IIA.1) przekształca się w odpowiadającą nitropochodną. Pochodną halogenową poddaje się reakcji z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie 25°C-80°C. Gdy obecny jest podstawnik OG, najpierw usuwa się znanymi sposobami grupę zabezpieczającą.
Następnie związek poddaje się reakcji halogenowania, np. z użyciem PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3 i I2, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, tetrahydrofuran, chloroform itd., w temperaturze w zakresie -5°C do +50°C. Pochodną halogenową poddaje się reakcji z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie 25°C-80°C.
PL 203 200 B1
Alternatywnie do poprzedniej syntezy, lek R-OH poddaje się reakcji z halogenkiem acylowym o wzorze Hal-X2-COHal w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, tetrahydrofuran, chloroform itd., w temperaturze w zakresie 0°C-25°C i następnie otrzymaną pochodną halogenową nitruje się jak wspomniano powyżej:
Hal-OC-RiB-X-R2B-Hal + A-H A-OC-RiB-X-R2B-Hal A-OC-Rib-X-R2b-ONO2 gdzie R1B, X i R2B mają znaczenia takie jak określono powyżej.
Związki będące przedmiotem wynalazku formułuje się w odpowiednie kompozycje farmaceutyczne do stosowania pozajelitowego, doustnego i miejscowego zgodnie z metodami dobrze znanymi w sztuce, razem z typowymi substancjami pomocniczymi; patrz na przykład książka „Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 15a.
Ilości molowe składnika czynnego w takich formulacjach są takie same lub niższe w porównaniu z ilościami stosowanymi dla odpowiadającego leku prekursora.
Dzienne podawane dawki są takie jak dawki leku prekursora lub w niektórych przypadkach niższe. Dawki dzienne można znaleźć w publikacjach z tej dziedziny, takich jak na przykład „Physician's Desk Reference.
Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku i nie należy ich uważać za jego ograniczenie.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie estru 4'-acetyloaminofenylowego kwasu 4-nitroksymasłowego
Lekiem jest paracetamol o wzorze:
(E-la)
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
a) Wytwarzanie estru 4'-acetyloaminofenylowego kwasu 4-bromomasłowego
Do roztworu kwasu 4-bromomasłowego (4,6 g, 27,6 mmoli) w chloroformie (45 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano paracetamol (4,17 g, 27,6 mmoli), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (8,42 g, 40,8 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,15 g, 1,25 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, odsączono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę poreakcyjną zadano octanem etylu i przemyto solanką, a następnie wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu, po czym odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 4/6 (stosunek v/v). Otrzymano 5,33 g produktu w postaci białego osadu. Temperatura topnienia (T.t.) = 108-110°C.
b) Wytwarzanie estru 4'-acetyloaminofenylowego kwasu 4-nitroksymasłowego
Do roztworu estru 4'-acetyloaminofenylowego kwasu 4-bromomasłowego (5,33 g, 17,8 mmoli) w acetonitrylu (80 ml) dodano azotan srebra (4,56 g, 26,9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin bez dostępu światła w temperaturze 80°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono w celu usunięcia soli srebra i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 4/6. Otrzymano 4,1 g produktu w postaci białego osadu. T.t. = 80-83°C.
PL 203 200 B1
Analiza elementarna:
Obliczono C: 51,07% H: 4,99% N: 9,92%
Znaleziono C: 51,06% H: 5,00% N: 9,90%
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie alkoholu 4-hydroksy-3-(4-nitroksybutanoiloksy-metylo)-a-[(tert-butyloamino)metylo]benzylowego
Lekiem prekursorem jest salbutamol o wzorze:
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
Związek (E-2) zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 1. Wydajność: 21%. Analiza elementarna:
Obliczono C: 55,13% H: 7,07% N: 7,56%
Znaleziono C: 55,10% H: 7,09% N: 7,57%
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie estru 4-[(2-amino-3,5-dibromofenylo)metylo-amino]-trans-cykloheksylowego kwasu 4-nitroksymasłowego
Lekiem prekursorem jest ambroksol o wzorze:
PL 203 200 B1
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
a) Wytwarzanie 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksanolu
Do roztworu ambroksolu (5 g, 13,22 mmoli) w dioksanie (35 ml) i wodzie (50 ml) dodano trietyloaminę (3,31 ml, 23,7 mmoli) i diwęglan di-tert-butylu (3,46 g, 15,86 mmoli) Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodawano porcje 1% roztworu HCl do uzyskania pH 7, następnie ekstrahowano roztwór octanem etylu. Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Otrzymano 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksanol, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b) Wytwarzanie estru 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-transcykloheksylowego kwasu 4-nitroksymasłowego
Związek zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 1. Wydajność 57%.
c) Wytwarzanie estru 4-[(2-amino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksylowego kwasu 4-nitroksymasłowego
Do roztworu estru 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksylowego kwasu 4-nitroksymasłowego (3,5 g, 5,74 mmoli) w octanie etylu (100 ml), ochłodzonego do 0°C, dodano 5N roztwór HCl w octanie etylu (5,95 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin, po czym odsączono. Otrzymany osad zawieszono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto 5% roztworem węglanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodą, odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/1 objętościowo. Otrzymano ester 4-[(2-amino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksylowy kwasu 4-nitroksymasłowego. Wydajność 31%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 40,10% H: 4,55% N: 8,25% Br: 31,38%
Znaleziono C: 40,07% H: 4,54% N: 8,26% Br: 31,39%
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie kwasu [4-[4-(nitroksy)butyroilo]amino-1-hydroksybutylideno]bisfosfonowego
Lekiem prekursorem jest kwas alendronowy o wzorze:
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
Związek zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 1. Wydajność: 11%.
Analiza elementarna C H N
Obliczono 25,72% 4,77% 7,37%
Znaleziono 2 5,26% 4,79% 7,37%
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 2-amino-1,9-dihydro-9-[[2-(4-nitroksybutyroiloksy)etoksy)metylo]-6H-puryn-6-onu
PL 203 200 B1
Lekiem prekursorem jest acyklowir o wzorze:
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
Związek (E-7) zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 3. Wydajność 14%. Analiza elementarna C H N
Obliczono 42,36% 4,74% 24,70%
Znaleziono 42,38% 4,77% 24,68%
P r z y k ł a d 6
Synteza (8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-a-L-liksoegzopiranozyl)oksy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroksy-8-[(4-nitroksybutyroiloksy)acetylo]-1-metoksy-5,12-naftacenodionu
Lekiem prekursorem jest doksorubicyna o wzorze (E-8a):
PL 203 200 B1
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
Związek zsyntetyzowano według procedury z przykładu 1. Wydajność 7%. Analiza elementarna C H N
Obliczono 56,53% 5,20% 4,25%
Znaleziono 56,55% 5,22% 4,23%
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie 9-[(4-nitroksybutyroilo)amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny
Lekiem prekursorem jest takryna o wzorze:
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
a) Wytwarzanie 9-[(4-bromobutyroilo)amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny
Do roztworu takryny (4 g, 20,17 mmoli) w chloroformie (50 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano chlorek 4-bromobutyroilu (3,5 ml, 30,25 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 6 godzin, po czym rozcieńczono chloroformem i przemyto wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 8/2 objętościowo. Otrzymano 9-[(4-bromobutyroilo)amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynę.
b) Wytwarzanie 9-[(4-nitroksybutyroilo)amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny
Do roztworu 9-[(4-bromobutyroilo)amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny (3,5 g, 10,56 mmoli) w acetonitrylu (150 ml) dodano azotan srebra (2,08 g, 12,68 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin bez dostę pu ś wiatł a, ochł odzono do temperatury pokojowej, odsączono w celu usunięcia soli srebra i odparowano roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 8/2 (objętościowo). Otrzymano 9-[(4-nitroksybutyroilo)amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynę. Wydajność 33%.
Analiza elementarna C H N
Obliczono 62,00% 5,81% 12,76%
Znaleziono 62,02% 5,83% 12,77%
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie 5-metoksy-2-[[4-(4-nitroksybutyroiloksy)-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
PL 203 200 B1
Lekiem prekursorem jest demetyloomeprazol o wzorze:
Związkiem prekursorem B jest kwas 4-hydroksymasłowy.
Związek o wzorze (E-13) zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 1. Wydajność: 22%.
Analiza elementarna C H N S
Obliczono 51,94% 4,79% 12,12% 6,93%
Znaleziono 51,93% 4,77% 12,11% 6,94%
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie estru 1-[(1-metyloetylo)amino]-3-(1-naftalenoksy)-2-propylowego kwasu (4-nitroksy)butanowego
Prekursorem jest propranolol o wzorze:
a prekursorem B jest kwas 4-hydroksybutanowy.
Związek o wzorze (E-17) zsyntetyzowano według sposobu opisanego w przykładzie 1. Wydajność: 25%.
Analiza elementarna C H
Obliczono 61,53% 6,71%
Znaleziono 61,58% 6,74%
TESTY FARMAKOLOGICZNE
PRZYKŁAD
N
7,17%
7,15%
Toksyczność ostra
Toksyczność ostrą badano przez podawanie grupie 10 szczurów o wadze 20 g pojedynczej dawki każdego z testowanych związków, w 2% wag./obj. wodnej zawiesinie karboksymetylocelulozy, per os za pomocą kaniuli.
PL 203 200 B1
Zwierzęta obserwowano przez 14 dni. U żadnego ze zwierząt z grupy nie wystąpiły objawy toksyczności, nawet po podaniu dawki 100 mg/kg.
PRZYKŁAD F1
Test 1 - model eksperymentalny in vivo z N-etylomaleimidem (NEM): badanie tolerancji żołądkowo-jelitowej niektórych leków poddanych skriningowi jako prekursory związków według wynalazku.
Zwierzęta (szczury, waga około 200 g) dzieli się na następujące grupy (po 10 zwierząt na grupę):
A) Grupy kontrolne:
1° grupa: leczenie: tylko nośnik (wodna zawiesina karboksymetylocelulozy o stężeniu 1% w/v, dawka: 5 ml/kg kiedy lek jest podawany per os, lub roztwór fizjologiczny kiedy lek jest podawany pozajelitowo),
2° grupa: leczenie: nośnik +NEM,
B) Grupy traktowane lekiem: grupa I: leczenie: nośnik + lek; grupa II: leczenie: nośnik + lek + NEM.
W eksperymencie tym przebadano nastę pują ce leki (tabela 1): indometacyna, ambroksol, mesalamina, alendronian sodu, takryna, omeprazol, misoprostol.
Indometacynę, ambroksol i alendronian podawano per os, mesalaminę dookrężniczo (doodbytniczo), a takrynę, omeprazol i misoprostol drogą podskórną.
Maksymalna tolerowana dawka, oznaczona przez podawanie każdej z substancji drogami wymienionymi powyżej zwierzętom nie traktowanym NEM, jest podana w tabeli 1. Przy dawkach wyższych niż dawki podane w tabeli 1 u zwierząt występowały enteropatia, biegunka, depresja, drżenie i senność.
W tym modelu eksperymentalnym zwierzęta najpierw traktowano NEM przez iniekcję drogą podskórną w dawce 25 mg/kg w roztworze fizjologicznym. Lek podawano 1 godzinę później, w zawiesinie w nośniku. Zwierzęta uśmiercano po 24 godzinach i następnie przeprowadzano ocenę uszkodzeń śluzówki układu żołądkowo-jelitowego przez zliczenie liczby szczurów w każdej z grup, z uszkodzeniami żołądka przy inspekcji wizualnej. Łączną liczbę takich szczurów dzielono następnie przez łączną liczbę szczurów w grupie i mnożono przez 100. Tak otrzymane wartości procentowe podano w tabeli 1. Tabela pokazuje, ż e w grupach szczurów traktowanych wymienionymi lekami bez NEM nie wykryto żadnych uszkodzeń żołądka.
Wszystkie szczury z grupy II (traktowane NEM) wykazywały uszkodzenia żołądka po podaniu następujących leków: indometacyna, ambroksol, mesalamina, alendronian sodu, takryna. Wszystkie te leki mogą być zatem stosowane w syntezie związków według wynalazku.
Omeprazol i misoprostol nie mogą być stosowane, na podstawie wyników otrzymanych w teście 1, do wytwarzania związków według wynalazku.
PRZYKŁAD F2
Test 2 (in vitro): hamowanie apoptozy (fragmentacja DNA) indukowanej w komórkach śródbłonka przez CIP w obecności niektórych leków poddanych skriningowi jako prekursory związków według wynalazku.
Badaniu poddano następujące leki prekursory (tabela II): indometacyna, paracetamol, klopidogrel, salbutamol, ambroksol, alendronian sodu, difylina, cetyryzyna, enalapril, nikotynamid, ampicylina, acyklowir, mesalamina, takryna, simwastatyna, omeprazol.
Ludzkie komórki śródbłonka z żyły pępowinowej preparowano zgodnie ze zwykłą standardową procedurą. Świeże żyły pępowinowe napełniano roztworem kolagenazy o stężeniu 0,1% wagowych i inkubowano w 37°C przez 5 minut.
Następnie żyły perfundowano pożywką M 199 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, z 0,1% (wagowo/objętościowo) kolagenazy, do której dodano 10% bydlęcej surowicy płodowej (10 mcg/ml), heparynę sodową (50 mcg/ml), tymidynę (2,4 mcg/ml, glutaminę (230 mcg/ml, penicylinę (100 jm/ml, streptomycynę (100 mcg/ml) i streptomycynę B (0,125 mcg/ml). Komórki zbierano z perfuzatu przez odwirowanie i hodowano w kolbach do hodowli T-75, uprzednio traktowanych fibronektyną ludzką. Następnie komórki hodowano w tej samej pożywce, do której dodano bydlęcego przysadkowego czynnika wzrostu (100 ng/ml). Gdy komórki z pierwotnej hodowli komórkowej (komórki pobrane bezpośrednio z żyły pępowinowej ex vivo) utworzyły pojedynczą warstwę zlanych komórek (około 8000000 komórek/kolbę), hodowlę zatrzymano i warstwy przemyto i trypsynowano. Zawiesiny komórek przeniesiono do studzienek płytki do hodowli mającej 24 studzienki, a następnie do połowy z nich dodano taką samą pożywkę hodowlaną zawierającą lek w stężeniu 10-4M, i hodowano w termostacie
PL 203 200 B1 w temperaturze 37°C przy stałej wilgotności (90%), CO2 = 5%. Jeśli lek nie był rozpuszczalny w pożywce hodowlanej, rozpuszczano go uprzednio w małej ilości dimetylosulfotlenku. Maksymalna ilość dimetylosulfotlenku, którą można dodać do pożywki hodowlanej, wynosi 0,5%. Do eksperymentów z wodoronadtlenkiem kumenu (CIP) wzię to tylko komórki pochodzą ce ze wspomnianych pierwszych sub-kultur. Komórki identyfikowano jako komórki śródbłonka przez badanie morfologiczne i przez ich specyficzną reakcję immunologiczną w stosunku do czynnika VIII; wspomniane kultury nie wykazywały żadnych zanieczyszczeń miocytami czy fibroblastami.
Przed rozpoczęciem testu, usuwano pożywkę do hodowli komórek i ostrożnie przemywano warstwy komórkowe standardowym roztworem fizjologicznym buforowanym 0,1M fosforanem pH 7,0 w temperaturze 37°C. Zawartość studzienek inkubowano nastę pnie przez jedną godzinę z zawiesiną CIP o stężeniu 5 mM w pożywce hodowlanej. Ocenę uszkodzeń komórkowych (apoptozy) prowadzono przez określenie procentowej zmiany fragmentacji DNA w hodowlach zawierających lek+CIP w odniesieniu do grupy kontrolnej (traktowanej samym CIP). Wspomnianą % zmianę fragmentacji DNA badano przez pomiar zmiany fluorescencji za pomocą mikroskopu BX60 Olympus (Olympus Co., Rzym) przy długości fali 405-450 nm próbek testowych w porównaniu z próbkami kontrolnymi. Fluorescencję każdej próbki badano na 5 powtórzeniach. Ocenę statystyczną przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta (p<0,01).
Wyniki podano w tabeli II i pokazują one, że indometacyna, paracetamol, klopidogrel, salbutamol, alendronian sodu, difylina, cetyryzyna, enalapril, nikotynamid, ampicylina, acyklowir, takryna, omeprazol nie hamują istotnie apoptozy; leki te mogą być zatem zastosowane do wytworzenia produktów według wynalazku.
I przeciwnie, ambroksol, mesalamina i simwastatyna hamują apoptozę. Zatem na podstawie wyników testu 2 związki te nie mogłyby być być stosowane do wytwarzania produktów według wynalazku.
PRZYKŁAD F3
Test 3 - eksperymentalny model in vivo z estrem metylowym N'-nitro-L-argininy (L-NAME): tolerancja gastryczna (występowanie uszkodzeń żołądka), wątrobowa (poziom transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej GPT) i sercowo-naczyniowa (ciśnienie krwi) niektórych leków poddanych skriningowi jako prekursory związków według wynalazku.
Model eksperymentalny oparty jest na J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992.
Dysfunkcję śródbłonka oceniano przez określenie indukowanego przez podawanie L-NAME uszkodzenia śluzówki żołądka, uszkodzenia wątroby (wzrost GPT) i uszkodzenia śródbłonka naczyń lub układu sercowo-naczyniowego mierzonego jako nadciśnienie krwi.
Zwierzęta (szczury, średnia waga 200 g) dzielono na grupy w sposób pokazany poniżej. Grupę otrzymującą L-NAME traktowano przez 4 tygodnie wspomnianym związkiem rozpuszczonym w stężeniu 400 mg/litr w wodzie do picia. Utworzono następujące grupy (po 10 zwierząt na grupę):
A) Grupy kontrolne:
1° grupa: tylko nośnik (wodna zawiesina karboksymetylocelulozy o stężeniu 1% w/v, dawka: 5 ml/kg, gdy lek jest podawany per os, lub roztwór fizjologiczny, gdy lek jest podawany pozajelitowo),
2° grupa: nośnik + L-NAME,
B) Grupy traktowane lekiem:
3° grupa: nośnik + lek;
4° grupa: nośnik + lek + L-NAME.
W teście zbadano następujące leki: paracetamol, doksorubicyna, simwastatyna, omeprazol i misoprostol. Każdy z leków podawano raz dziennie przez 4 tygodnie.
Maksymalną tolerowaną dawkę leku podawanego zwierzętom określano przez ocenę, w oddzielnych eksperymentach ze zwiększaniem dawki na zwierzętach nietraktowanych, objawów takich jak enteropatia, biegunka, depresja, drżenie, senność.
Na koniec czterotygodniowego testu zamykano dostęp do wody i po 24 godzinach zwierzęta uśmiercano.
Jedną godzinę przed uśmierceniem mierzono ciśnienie krwi i przyjmowano wzrost ciśnienia krwi jako miarę uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.
Uszkodzenie śluzówki żołądka oceniano tak jak zilustrowano dla testu 1 (patrz przykład F1). Uszkodzenie wątroby określano przez pomiar transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (wzrost GPT) po uśmierceniu.
Lek spełnia test 3 i może być zatem zastosowany do wytworzenia związków według wynalazku, kiedy w grupie szczurów traktowanej przez L-NAME+lek+nośnik stwierdza się większe uszkodzenie
PL 203 200 B1 wątroby (wyższe wartości GPT) i/lub większe uszkodzenie żołądka i/lub większe uszkodzenie sercowo-naczyniowe (wyższe wartości ciśnienia krwi) w porównaniu z grupą traktowaną samym nośnikiem, albo grupą traktowaną nośnikiem+lek, albo grupą traktowana nośnikiem+L-NAME.
Wyniki testu podano w Tabeli IV. % uszkodzeń żołądka oceniano tak jak w teście 1. Wartości % GPT i % ciśnienia krwi podano w odniesieniu do odpowiadających wartości stwierdzonych u zwierzą t pierwszej grupy z grup kontrolnych. Średnia wartość ciśnienia krwi w tej grupie wynosiła 105±8 mm Hg.
Otrzymane wyniki wskazują, że paracetamol, doksorubicyna i simwastatyna powodują uszkodzenia wątroby i gastroenteropatię (wartości GPT i uszkodzenia żołądka są w % wyższe w porównaniu z odpowiadającymi grupami traktowanymi lekiem, pod nieobecność L-NAME, jak i grupami kontrolnymi traktowanymi L-NAME.
Leki te mogą być zatem stosowane do wytwarzania związków według wynalazku.
Omeprazol i misoprostol na podstawie tego testu nie powinny być stosowane do wytwarzania związków według wynalazku.
PRZYKŁAD F4
Test 4A: Aktywność niektórych substancji jako prekursorów B w produktach według wynalazku w hamowaniu hemolizy erytrocytów indukowanej przez nadtlenek kumenu.
Test 4A przeprowadza się zgodnie z metodą opisaną przez R. Maffei Facino, M. Carini, G. Aldini, M. T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165, 1997.
Erytrocyty wyizolowane za pomocą standardowych procedur ze szczurów Wistar samców (Charles River) zawieszano w roztworze fizjologicznym buforowanym do pH 7,4 buforem fosforanowym i równowagowano w temperaturze 4°C przez 4 dni. Następnie pobiera się próbki zawiesiny, odwirowuje się przy 1000 obrotów na minutę przez 5 minut i 0,1 ml odwirowanych erytrocytów rozcieńcza się do 50 ml buforem fosforanem sodu o pH 7,4 o takim samym stężeniu jak powyżej, otrzymując zawiesinę erytrocytów o stężeniu 0,2% objętościowych. Do 5 próbek po 3,5 ml tej rozcieńczonej zawiesiny dodaje się po 0,1 ml alkoholowego roztworu wodoronadtlenku kumenu o stężeniu 9,72nM, który powoduje lizę komórek. Uzyskaną zawiesinę inkubuje się w temperaturze 37°C. Postęp lizy komórek śledzi się za pomocą turbidymetrii przy 710 nm, przeprowadzając odczyty gęstości optycznej (lub transmitancji) w odstępach co 30 minut. Określa się czas (Tmax), po którym występuje maksymalne zmętnienie zawiesiny, co odpowiada maksymalnym liczbom komórek lizowanych przez wodoronadtlenek kumenu. Zakłada się że Tmax odpowiada czasowi, po którym następuje liza 100% erytrocytów. Dla określenia efektu hamującego związków będących prekursorami B na hemolizę indukowaną przez wodoronadtlenek kumenu. Do próbek po 3,5 ml powyżej sporządzonej rozcieńczonej zawiesiny odwirowanych erytrocytów dodaje się po 0,2 ml 38 mM alkoholowych roztworów związków będących prekursorami B, inkubuje się uzyskane zawiesiny przez 30 minut, następnie dodaje się po 0,1 ml 10,26 mM alkoholowego roztworu wodoronadtlenku kumenu, i przy Tmax oznacza się procent hamowania hemolizy w próbce jako stosunek, pomnożony przez 100, absorbancji zawiesiny próbki zawierającej erytrocyty, związek będący prekursorem B i wodoronadtlenek kumenu, do absorbancji próbki zawierającej erytrocyty i wodoronadtlenek kumenu; związki będące prekursorami B spełniają test, jeśli hamują hemolizę indukowaną przez wodoronadtlenek kumenu o >15%.
W Tabeli V podano wyniki uzyskane dla następujących substancji: N-metylodietanoloaminy, glikolu dietylenowego, glikolu tiodietylenowego, 1,4-butanodiolu, butanolu i dietanoloaminy.
Tabela V pokazuje, że:
- N-metylodietanoloamina, glikol dietylenowy, glikol tiodietylenowy i 1,4-butanodiol spełniają test 4A, ponieważ hamują hemolizę indukowaną przez wodoronadtlenek kumenu w stopniu wyższym niż 15%.
- Butanol i dietanoloamina są natomiast nieskuteczne, ponieważ hamują hemolizę indukowaną przez wodoronadtlenek kumenu w stopniu niższym niż 15% i nie mogą być zatem stosowane jako prekursory związków według wynalazku.
PRZYKŁAD F5
Test 5: Aktywność związków stosowanych jako prekursory B w hamowaniu wytwarzania rodnika z zwią zków przez FeII
Podwielokrotności po 0,1 ml roztworów metanolowych odpowiednio 1,4-butanodiolu, N-metyloetylenodiaminy, glikolu dietylenowego i glikolu tiodietylenowego o stężeniu 10-4M dodaje się do probówek testowych zawierających roztwór wodny utworzony przez zmieszanie 0,2 ml 2 mM roztworu deoksyrybozy, 0,4 ml buforu fosforanowego pH 7,4, 100 mM i 0,1 ml 1 mM soli FeII(NH4)2(SO4)2
PL 203 200 B1 w 2 mM HCl. Następnie probówki testowe termostatuje się w 37°C przez jedną godzinę. Następnie do każdej probówki dodaje się kolejno 0,5 ml 2,8% wodnego roztworu kwasu trichlorooctowego i 0,5 ml 0,1M wodnego roztworu kwasu tiobarbiturowego. Ślepą próbę kontrolną sporządza się przez zastąpienie opisanego wyżej roztworu reagentów przez 0,1 ml metanolu. Probówki zamyka się i ogrzewa się przez 15 minut w 100°C na łaźni olejowej. Powstaje różowe zabarwienie, którego intensywność jest proporcjonalna do ilości deoksyrybozy która uległa rodnikowej degradacji oksydacyjnej. Roztwory ochładza się do temperatury pokojowej i następnie odczytuje ich absorbancję przy 532 nm względem ślepej próby.
Hamowanie wytwarzania rodnika z FeII indukowane przez prekursora B oblicza się w procentach za pomocą następującego wzoru:
(1-As/Ac)X100 gdzie As i Ac oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy + sól żelaza i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko sól żelaza.
Wyniki podano w załączonej Tabeli III, z której widać, że testowane związki są nieaktywne w hamowaniu wytwarzanie rodników z FeII.
Zatem związki te mogą być stosowane jako prekursory B do otrzymywania związków według wynalazku.
PRZYKŁAD F6
Badano czynność niektórych związków według wynalazku i odpowiadających leków prekursorów w hamowaniu degradacji DNA (apoptozy) w komórkach śródbłonka poddanych działaniu nadtlenku wodoru (HP).
Nadtlenek wodoru jest łagodnym utleniaczem i jest uważany za podstawowego mediatora w patologiach związanych ze stresem oksydacyjnym (B. Halliwell, J. Gutteridge, „Free Radicals in Biology and Medicine, strona 416, 1993). Zatem zbadano czynność farmakologiczną związków stosowanych w warunkach stresu oksydacyjnego poprzez ich zdolność do neutralizacji cytolitycznych efektów nadtlenku wodoru (B. Halliwell, J. Gutteridge, „Free Radicals in Biology and Medicine, strona 416, 1993).
Metodę opisali Herman i współpr. (Herman C., Zeiner M.A., Dimmeler S., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17(12), 3588-82, 1997).
Ludzkie komórki śródbłonka z żyły pępowinowej wypreparowano standardową metodą. Świeżo pobrane żyły pępowinowe napełniono 0,1% roztworem kolagenazy i inkubowano w temperaturze 37°C przez 5 minut.
Następnie żyły perfundowano pożywką M199 (Gibco, Grad Island, NY), pH 7,4, zawierającą 20% ludzkiego osocza. Następnie komórki zebrane przez odwirowanie perfuzatu przy 800 rpm hodowano w kolbach do hodowli T-75, uprzednio traktowanych fibronektyną ludzką. Następnie komórki hodowano w pożywce pH 7,4, zawierającej 20% ludzkiego osocza, niskocząsteczkową heparynę sodową (30 mcg/ml), penicylinę (100000 jm/ml) i bydlęcy czynnik wzrostu (100 ng/ml). Pierwotne zlane monowarstwy (około 8000000 komórek/kolbę) przemyto i trypsynowano. Zawiesiny komórek przeniesiono do studzienek 24-otworowej płytki hodowlanej i hodowano w termostacie w temperaturze 37°C przy stałej wilgotności (90%), CO2 = 5%. Do eksperymentów z HP stosowano tylko komórki pochodzące z tych pierwszych podhodowli. Komórki identyfikowano przez badanie morfologiczne i przez specyficzne reakcje z barwnikiem. Hodowle nigdy nie wykazywały zanieczyszczeń miocytami lub fibroblastami.
W celu przeprowadzenia eksperymentu z HP usuwano pożywkę do hodowli komórkowej i warstwy komórkowe ostrożnie przemywano roztworem fizjologicznym buforowanym 0,1M fosforanem pH 7,0 w temperaturze 37°C. Następnie komórki inkubowano przez 18 godzin z HP w stężeniu 200 μηιοίί/ΐ.
Badanie uszkodzenia komórek (apoptozy) przeprowadzano przez oznaczenie procentowej zmiany fragmentacji DNA w próbce w stosunku do kontroli, do której dodano tylko HP. Badane produkty testowano w stężeniu 100 μmoli/l. Jeśli stwierdzono, że produkt jest nierozpuszczalny w pożywce hodowlanej, to rozpuszczano go w małej ilości dimetylosulfotlenku (DMSO), biorąc pod uwagę, że maksymalna ilość DMSO, którą można dodać do pożywki hodowlanej to 0,5% objętościowych. Dla każdej próbki wykonywano trzy powtórzenia.
Wyniki podano w tabeli VI i pokazują one, że w tych próbkach hodowli komórkowej, które były traktowane związkami według wynalazku, hamowanie fragmentacji DNA lub bardziej ogólnie uszkodzenia komórek, jest co najmniej dwukrotnie wyższe w porównaniu z próbkami traktowanymi odpowiadającymi prekursorami.
PL 203 200 B1
PRZYKŁAD F7
Badano uszkodzenia żołądka indukowane przez podawanie związków według wynalazku w porównaniu z odpowiadającymi lekami prekursorami.
Grupy szczurów samców Wistar o wadze 180-200 g (każda grupa po 10 zwierząt), głodzone przez 17 godzin, karmiono per os za pomocą kaniuli 2% wodną zawiesiną karboksymetylocelulozy, do której dodano jeden z następujących związków:
- diklofenak, dawka 20 mg/kg p.o.,
- nitroksyester diklofenaku według przykładu 14, w takiej samej dawce p.o.,
- ambroksol, 100 mg/kg, p.o.,
- nitroksyester ambroksolu według przykładu 3, w takiej samej dawce p.o.,
- alendronian, 100 mg/kg, p.o.,
- nitroksyester alendronianu według przykładu 4, w takiej samej dawce p.o..
Takrynę i odpowiadający nitroksyester według przykładu 11 podawano szczurom drogą podskórną w roztworze fizjologicznym w dawce 10 mg/kg.
Zwierzęta uśmiercono 6 godzin po podaniu. Usunięto i zbadano śluzówkę żołądka. Częstość występowania uszkodzeń śluzówki oceniono tak jak opisano w przykładzie F1.
Wyniki podano w tabeli VII. Pokazują one, że związki według wynalazku nie indukują uszkodzeń żołądka, a jeżeli tak to częstość występowania takich uszkodzeń jest dużo niższa niż stwierdzona dla leków prekursorów.
PRZYKŁAD F8
Czynność przeciwzapalna i przeciwbólowa estru 4-(N-acetylo-amino)fenylowego kwasu 4-(nitroksy)butanowego (NO-paracetamol) i prekursora paracetamolu.
Zasadnicze efekty terapeutyczne niesterydowych leków przeciwzapalnych wywodzą się z ich zdolności hamowania wytwarzania prostaglandyn (Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 9, 1996, McGraw Hill, strona 620) i środki są klasyfikowane na podstawie wzmiankowanej zasady. Sulindak i paracetamol mają inny mechanizm działania niż ostatnio stosowane niesterydowe leki przeciwzapalne ze względu na ich znikomą zdolność hamowania wytwarzania prostaglandyn. Oba te leki oddziaływują z wolnymi rodnikami tlenkowymi.
Czynność przezciwzapalną i przeciwbólową określano stosując metody obrzęku łap szczurów wywołanego karageniną i skrętów myszy wywoływanych kwasem octowym. Stosowano szczury (samce, Wistar, waga 100-150 g) i myszy (samce, LACA, waga 22-35 g). NO-paracetamol, paracetamol lub wehikulum podawano w postaci zawiesiny w karboksymetylocelulozie (0,5% wagowych) w objętości 1 mg/kg.
Test obrzęku łap wywołanego karageniną
Eksperymenty prowadzono tak jak opisali Al-Swayeh i in., Brit. J. Pharmacol. 129, 343-350, 2000. Objętość łap tylnych oznaczano za pomocą pletyzmografu przed wstrzyknięciem karageniny w podeszwę stopy (100 mikrolitrów, 2% w/v) i w 3 godziny po wstrzyknięciu. Związki podawano dootrzewnowo w ilości 15 ml przed wstrzyknięciem karageniny. Na końcu eksperymentu zwierzęta uśmiercano przez skręcenie szyi i wykrwawienie. Wyniki podane w tabeli IX wyrażono w % hamowania obrzęku łapy, to jest od objętości łap grupy kontrolnej (wehikulum) odejmowano objętość łap grupy traktowanej związkiem i różnicę dzielono przez objętość łap grupy kontrolnej.
Skręcanie się z bólu indukowane kwasem octowym
Eksperymenty prowadzono w sposób opisany przez Moore i in. (Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1990). Związki podawano doustnie 15 minut przed dootrzewnowym podaniem kwasu octowego (2% w/v w solance pH 2,7, 10 ml/kg). Myszy przenoszono od razu do pojedynczych klatek obserwacyjnych i monitorowano liczbę skrętów okolicy brzusznej w ciągu następnych 30 minut. Po zakończeniu okresu obserwacyjnego zwierzęta uśmiercano przez skręcenie szyi i wykrwawienie. Wyniki podane w tabeli IX wyrażono jako liczbę skrętów okolicy brzusznej (skrętów) na 30 minut okresu testowego, wyrażona jako procent w stosunku do liczby skrętów obserwowanych w grupie kontrolnej.
Wyniki wykazują, że NO-paracetamol jest znacznie bardziej skuteczny w obu testach niż paracetamol.
PRZYKŁAD F9
Bezpieczeństwo wątrobowe po podaniu NO-paracetamolu i paracetamolu
Szczury otrzymywały NO-paracetamol (1,4 g/kg i.p.) lub paracetamol (1,16 g/kg i.p.) lub wehikulum (0,9% w/v NaCl zawierający 20% w/v Tween-20). Po 6 godzinach zwierzęta uśmiercano przez skręcenie szyi, zbierano krew i analizowano osocze na poziom aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT), poziom glutationu i bilirubiny.
PL 203 200 B1
Zubożenie w glutation indukowane przez paracetamol jest uważane za oznakę stresu oksydacyjnego (B. Halliwell, J. Gutterbridge „Free radicals in biology and medicine 1993 Clarendon Press, strony 334-335).
Wyniki podane w tabeli X wyrażono jako wartości procentowe wyliczone w stosunku do odpowiadających wartości dla grupy kontrolnej (wehikulum) (100%).
Wyniki oznaczeń transaminaz AST i ALT oraz bilirubiny w stosunku do kontroli wykazały, że podawanie paracetamolu powoduje uszkodzenie wątroby.
Podawanie NO-paracetamolu indukuje znacznie mniejszy wzrost AST i ALT, natomiast stężenie bilirubiny jest niższe niż w grupie kontrolnej.
Zatem NO-paracetamol, inaczej niż paracetamol, jest zdolny do oszczędzania wątroby, nawet w warunkach stresu oksydacyjnego (to jest zuboż enie w glutation wą trobowy jest podobne w przypadku paracetamolu i NO-paracetamolu).
T a b e l a I
Test 1: Tolerancja żołądkowa leków reprezentatywnych dla klas leków zilustrowanych w niniejszym wynalazku u zwierząt nietraktowanych lub traktowanych NEM (warunki stresu oksydacyjnego). Występowanie w % obliczona ze stosunku liczby zwierząt z uszkodzeniami żołądka do całkowitej liczby zwierząt
Związek dawka (mg/kg)/droga podawania Gastroeneropatia (% występowania)
bez NEM z NEM
Przykłady nośnik 0 0
porównawcze ambroksol 25/p.o. 0 80
alendronian 15/p.o. 0 90
takryna 1/s.c. 0 100
omeprazol 30/s.c. 0 0
p.o. = per os;
s.c. = droga podskórna
T a b e l a II
Test 2: Hamowanie apoptozy (fragmentacja DNA) indukowana przez CIP w komórkach śródbłonka w obecności związków reprezentatywnych dla klas leków zilustrowanych w niniejszym wynalazku
Związek Apoptoza w % w odniesieniu do grup kontrolnych traktowanych tylko CIP
paracetamol 120
salbutamol 90
Przykłady ambroksol 70
porównawcze alendronian 160
doksorubicyna 94
acyklowir 95
takryna 90
omeprazol 90
T a b e l a III
Test 5: Skrining efektywności wymienionych związków w hamowaniu wytwarzania rodników indukowanego przez FeII
Związek Przykłady porównawcze % hamowania tworzenia rodników z FeII
ślepa próba 0
N-metylodietanoloamina 0
glikol dietylenowy 0
1,4-butanodiol 0
glikol tiodietylenowy 0
PL 203 200 B1
T a b e l a IV
Test 3: Tolerancja żołądkowo-jelitowa (występowanie uszkodzeń żołądkowo-jelitowych), wątrobowa (poziom transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej GPT) i sercowo-naczyniowa (ciśnienie krwi) pewnych związków reprezentatywnych dla klas leków zilustrowanych w niniejszym wynalazku w warunkach dysfunkcji śródbłonka indukowanej przez L-NAME Wyniki ciśnienia krwi i GPT wyrażono w wartościach % w odniesieniu do wartości stwierdzonych u zwierząt traktowanych tylko nośnikiem, bez L-NAME
Związek Dawka (mg/kg)/ droga podawania Ciśnienie krwi, % GPT, % Gastroenteropatia, %
bez L-NAME z L-NAME bez L-NAME z L-NAME bez L-NAME z L-NAME
Przykłady porównawcze nośnik paracetamol doksorubicyna omeprazol 300/i.p. 1/i.p. 30/s.c. 100 108 120 100 152 155 145 150 100 180 195 100 155 500 360 160 0 20 30 0 30 90 100 10
i.p. = droga dootrzewnowa; s.c. = droga podskórna
T a b e l a V
Test 4: Skrining efektywności wymienionych związków w hamowaniu hemolizy erytrocytów wywołanej wodorotlenkiem kumenu
Związek Przykłady porównawcze % hamowania hemolizy
N-metylodietanoloamina 54,4
glikol dietylenowy 33,4
glikol tiodietylenowy 26,0
1,4-butanodiol 17,4
butanol 10,5
dietanoloamina 2,5
T a b e l a VI
Eksperyment F6: Hamowanie apoptozy (fragmentacja DNA) indukowanej w komórkach śródbłonka przez nadtlenek wodoru, przez leki prekursory reprezentatywne dla klas leków opisanych w wynalazku oraz odpowiadające pochodne według wynalazku
Związek % apoptozy (w stosunku do kontroli traktowanej tylko CIP)
nośnik 0
ambroksol (porównawczy) 25
nitroksyester ambroksolu z prz. 3 50
alendronian (porównawczy) 18
nitroksyester alendronianu z prz. 4 54
takryna (porównawczy) 8
nitroksyester takryny z prz. 7 73
PL 203 200 B1
T a b e l a VII
Eksperyment F7: Test tolerancji żołądkowej pochodnych według wynalazku w porównaniu z lekami prekursorami
Związek Dawka w mg/kg Gastropatia % występowania
nośnik - 0
ambroksol (porównawczy) 100, p.o. 60
nitroksyester ambroksolu z prz. 3 100, p.o. 10
alendronian (porównawczy) 100, p.o. 100
nitroksyester alendronianu z prz. 4 100, p.o. 10
takryna (porównawczy) 10, p.o. 60
nitroksyester takryny z prz. 7 10, s.c. 20
T a b e l a VIII
Czynność przeciwzapalna i przeciwbólowa NO-paracetamolu i paracetamolu
Zastosowane leczenie Czynność przeciwzapalna w % hamowania obrzęku łap Czynność przeciwbólowa w % hamowania skrętów
wehikulum - -
paracetamol (porównawczy) 34 40
NO-paracetamol 69 490
T a b e l a IX
Bezpieczeństwo wątrobowe na podstawie testów stężenia AST (aminotransferazy asparaginianowej), ALT (aminotransferazy alaninowej), glutationu i bilirubiny u zwierząt traktowanych NO-paracetamolem i paracetamolem. Wartości podane w tabeli wyrażono w % w stosunku do odpowiadającej wartości dla grupy kontrolnej
zastosowane leczenie AST, % ALT, % Glutation, Bilirubina %
wehikulum 100 100 100 100
paracetamol (porównawczy) 330 171 52 200
NO-paracetamol 160 57 49 136
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki farmaceutyczne lub ich sole o wzorze ogólnym (I):
    A-B-N(O)2 (I) w którym A oznacza rodnik leku wybrany spośród następujących: rodnik paracetamolu o wzorze (E-1a)
    PL 203 200 B1 rodnik salbutamolu o wzorze (E-2a) rodnik ambroksolu o wzorze (E-3a) rodnik kwasu alendronowego o wzorze (E-4a) rodnik acyklowiru o wzorze (E-7a)
    PL 203 200 B1 rodnik doksorubicyny o wzorze (E-8a) rodnik takryny o wzorze (E-11a) rodnik 5-metoksy-2-[[4-hydroksy-3,5-dimetylodemetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu o wzorze (E-13a) rodnik propranololu o wzorze (E-17a)
    PL 203 200 B1
    B=-(CO)-R 1B-X-R2B-O, gdzie
    R1B i R2B, które są takie same lub różne, oznaczają liniowe lub rozgałęzione C1-C6 alkileny, a X = wolna wartościowość lub O, S, NR1c, R1c oznacza H lub liniowy lub rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których związkiem prekursorowym dla B jest kwas 4-hydroksymasłowy: HO-(CH2)3-COOH.
  3. 3. Związki lub sole określone w zastrz. 1-2 do zastosowania jako leki.
  4. 4. Zastosowanie związków lub soli lub ich kompozycji określonych w zastrz. 1-2 do wytwarzania leków do leczenia patologii związanej ze stresem oksydacyjnym lub dysfunkcją śródbłonka.
  5. 5. Formulacje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny związki lub ich sole określone w zastrz. 1-2.
  6. 6. Ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego.
  7. 7. Ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego do zastosowania jako lek.
  8. 8. Zastosowanie estru 4'-acetyloaminofenylowego kwasu 4-nitroksymasłowego do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiązanego ze stresem oksydacyjnym lub dysfunkcją śródbłonka.
  9. 9. Zastosowanie estru 4'-acetyloaminofenylowego kwasu 4-nitroksymasłowego do wytwarzania leku do leczenia bólu związanego ze stresem oksydacyjnym lub dysfunkcją śródbłonka.
PL353451A 1999-08-12 2000-07-27 Związki farmaceutyczne, ich zastosowanie, formulacje farmaceutyczne, ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego oraz zastosowanie tego estru PL203200B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001817A IT1314184B1 (it) 1999-08-12 1999-08-12 Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353451A1 PL353451A1 (pl) 2003-11-17
PL203200B1 true PL203200B1 (pl) 2009-09-30

Family

ID=11383554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353451A PL203200B1 (pl) 1999-08-12 2000-07-27 Związki farmaceutyczne, ich zastosowanie, formulacje farmaceutyczne, ester 4'-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego oraz zastosowanie tego estru

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7186753B1 (pl)
EP (2) EP1252133B1 (pl)
JP (1) JP2003515526A (pl)
KR (2) KR100687809B1 (pl)
CN (2) CN1289466C (pl)
AT (1) ATE297375T1 (pl)
AU (1) AU781643B2 (pl)
BR (1) BR0013264A (pl)
CA (2) CA2698353A1 (pl)
DE (1) DE60020741T2 (pl)
DK (1) DK1252133T3 (pl)
ES (1) ES2243292T3 (pl)
HU (1) HUP0203939A3 (pl)
IL (1) IL147801A0 (pl)
IT (1) IT1314184B1 (pl)
MX (1) MXPA02001519A (pl)
NO (2) NO328498B1 (pl)
NZ (2) NZ516889A (pl)
PL (1) PL203200B1 (pl)
PT (1) PT1252133E (pl)
RU (1) RU2264383C2 (pl)
WO (1) WO2001012584A2 (pl)
ZA (1) ZA200200628B (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
CA2410632A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 David S. Garvey Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2008201838B2 (en) * 2001-05-02 2010-07-29 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
ATE437637T1 (de) * 2001-05-02 2009-08-15 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
SE0101702D0 (sv) 2001-05-15 2001-05-15 Ardenia Investments Ltd Novel potentiating compounds
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
WO2003066067A2 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Alfama - Investigaçao E Desenvolvimento De Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
JP2005537223A (ja) * 2002-04-05 2005-12-08 ニトロメッド，インク． 酸化窒素供与体、組成物および使用法
WO2003105752A2 (en) * 2002-05-02 2003-12-24 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate)
US7220749B2 (en) 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005539089A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法
CA2493156A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003254282A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
US7166638B2 (en) 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
US7169805B2 (en) 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
DE602004019779D1 (de) 2003-06-19 2009-04-16 Nicox Sa Enalapril-nitroxy-derivate und verwandte verbindungen als ace-hemmer zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
CA2546807A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-16 Nicox S.A. New process for the preparation of nitrooxyderivatives of paracetamol
CN1886132A (zh) * 2003-12-02 2006-12-27 尼科克斯公司 用作降压药的卡维地洛和其它β阻断剂的硝基氧基衍生物
EA200600891A1 (ru) * 2003-12-02 2006-10-27 Никокс С.А. Нитроксипроизводные гипотензивных лекарственных средств
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
JP2008506748A (ja) * 2004-07-20 2008-03-06 ニコックス エス エイ ニトロオキシエステル、ニトロオキシチオエステル、ニトロオキシカルボネートおよびニトロオキシチオカルボネートの製造法、該製造法において有用な中間体、ならびにその製造法
EP1789091B1 (en) 2004-08-26 2010-08-25 Piramal Life Sciences Limited Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
EP2057139B1 (en) * 2006-07-18 2013-09-04 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
TW200831079A (en) * 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
US20080317673A1 (en) 2007-06-20 2008-12-25 Fatema Salem Al-Thallab Method for diagnosing and treating bronchial asthma
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
WO2009007230A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Nicox S.A. Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain
EP2188245B1 (en) 2007-08-17 2013-11-06 Council of Scientific & Industrial Research Nitric oxide releasing derivatives of paracetamol
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8771643B2 (en) * 2008-01-04 2014-07-08 Schabar Research Associates Llc Use of analgesic potentiating compounds to potentiate the analgesic properties of an analgesic compound
WO2009140111A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
US8198292B2 (en) 2008-07-03 2012-06-12 Osteogenex, Inc. Vinpocetine and eburnamonine derivatives for promoting bone growth, treating renal damage and cancer, and devices thereof
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
PT2306995E (pt) * 2008-08-01 2014-10-06 Onconox Aps Propriedades antitumorais de inibidores de protease não modidficados
WO2010108843A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of paracetamol for the treatment of muscular dystrophies
FR2953145B1 (fr) * 2009-11-30 2013-07-19 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyrimidine ou de la triazine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux
CN101863900B (zh) * 2010-06-29 2012-07-25 天津药物研究院 一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途
CN102442908A (zh) * 2010-10-14 2012-05-09 天津药物研究院 制备萘普西诺的中间体及方法
KR101891986B1 (ko) * 2010-11-02 2018-08-27 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
US9163044B2 (en) 2011-04-19 2015-10-20 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
JP6134710B2 (ja) 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
CN102557967A (zh) * 2011-12-28 2012-07-11 合肥科尚医药科技有限公司 一种盐酸氨溴索的制备方法
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
US10881654B2 (en) 2015-04-24 2021-01-05 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Selective PFKFB4 inhibitors for the treatment of cancer
WO2018161039A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Synovo Gmbh Novel anti-infective and anti-inflammatory compounds
US11708330B2 (en) 2017-08-31 2023-07-25 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
US10774046B2 (en) 2017-10-26 2020-09-15 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Inhibitors for the treatment of cancer and related methods
RU2709067C1 (ru) * 2018-07-23 2019-12-13 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" Способ термосиловой обработки длинномерных осесимметричных деталей и устройство для его осуществления
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
JP2023534810A (ja) 2020-07-15 2023-08-14 シャバー リサーチ アソシエイツ エルエルシー 急性痛の処置並びに胸やけの重症度及び／又はリスクの低減のための、イブプロフェン及びファモチジンから構成される単位経口用量組成物
CN112316158B (zh) * 2020-11-19 2021-09-21 四川大学 一种利用超分子包合剂关闭胶原溶液中抗菌剂活性的方法
CN114557983B (zh) * 2022-03-18 2022-12-27 北京诺和德美医药科技有限公司 一种稳定的吸入用盐酸溴己新溶液及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2805404A1 (de) * 1978-02-09 1979-08-16 Merck Patent Gmbh 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
ATE2269T1 (de) 1978-12-21 1983-02-15 Gruppo Lepetit S.P.A. 3h-naphtho(1,2-d)imidazole, verfahren zu deren herstellung, verbindungen zur verwendung als entzuendungshemmende und antimikrobielle mittel und sie enthaltende zusammensetzungen zu dieser verwendung.
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5700947A (en) 1993-10-06 1997-12-23 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
SI0759899T1 (en) * 1994-05-10 1999-12-31 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
JPH09202764A (ja) * 1996-01-24 1997-08-05 Chugai Pharmaceut Co Ltd ニトロ化合物
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

Also Published As

Publication number Publication date
RU2264383C2 (ru) 2005-11-20
ES2243292T3 (es) 2005-12-01
NZ516889A (en) 2004-10-29
KR100687809B1 (ko) 2007-02-28
US7399878B2 (en) 2008-07-15
CA2698353A1 (en) 2001-02-22
ITMI991817A1 (it) 2001-02-12
CA2381409A1 (en) 2001-02-22
DE60020741T2 (de) 2005-12-15
BR0013264A (pt) 2002-04-16
HUP0203939A3 (en) 2004-12-28
NO328498B1 (no) 2010-03-01
IT1314184B1 (it) 2002-12-06
WO2001012584A3 (en) 2002-08-29
DE60020741D1 (de) 2005-07-14
US7186753B1 (en) 2007-03-06
ZA200200628B (en) 2003-06-25
IL147801A0 (en) 2002-08-14
US20090170941A1 (en) 2009-07-02
ATE297375T1 (de) 2005-06-15
CN1289466C (zh) 2006-12-13
ITMI991817A0 (it) 1999-08-12
EP1252133A2 (en) 2002-10-30
AU781643B2 (en) 2005-06-02
HUP0203939A2 (hu) 2003-03-28
WO2001012584A2 (en) 2001-02-22
JP2003515526A (ja) 2003-05-07
EP1593664A1 (en) 2005-11-09
NO20093253L (no) 2002-04-09
NZ535559A (en) 2005-12-23
NO20020623D0 (no) 2002-02-08
KR20020032552A (ko) 2002-05-03
MXPA02001519A (es) 2002-07-02
PL353451A1 (pl) 2003-11-17
CN1433396A (zh) 2003-07-30
NO20020623L (no) 2002-04-09
KR100760394B1 (ko) 2007-09-19
CN1923797A (zh) 2007-03-07
AU6567000A (en) 2001-03-13
KR20060126846A (ko) 2006-12-08
PT1252133E (pt) 2005-08-31
EP1252133B1 (en) 2005-06-08
DK1252133T3 (da) 2005-08-15
CN100528834C (zh) 2009-08-19
US20070197499A1 (en) 2007-08-23
US7759392B2 (en) 2010-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203200B1 (pl) Związki farmaceutyczne, ich zastosowanie, formulacje farmaceutyczne, ester 4&#39;-acetyloaminofenylowy kwasu 4-nitroksymasłowego oraz zastosowanie tego estru
EP1169294B1 (en) Pharmaceutical compounds
EP1169298B1 (en) Pharmaceutical compounds
FI106857B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten salisyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP1296929B1 (en) Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
AU781507B2 (en) Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
ITMI20011308A1 (it) Farmaci per il dolore cronico
EP2041108B1 (en) 4-hydroxythiobenzamide derivatives of drugs
EP0605622A1 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
KR20020005671A (ko) 약학적 화합물
RU2482109C2 (ru) Производные диоксоантрацен сульфоната
US5081118A (en) Benzothiazine dioxide derivatives
US6620813B1 (en) Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US7173018B2 (en) Phospholipid derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
FR2532647A1 (fr) Thioesters d&#39;acide acetylsalicylique, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment
MXPA05006730A (es) Farmacos para dolor cronico.
CA2477254A1 (en) Methods and compounds useful in inhibiting oxidative and/or free radical damage and in the treatment and prevention of disease
EP0236151A1 (fr) Dioximes O-substituées symétriques de beta-dicéto-cycloalkylènes benzo-condensés, leurs procédés de préparation et leur application comme médicaments
AU2005202824B2 (en) Pharmaceutical compounds
NL8200490A (nl) Apovincaminoldrivaten en werkwijzen ter bereiding ervan.
PT99964B (pt) Derivados de partricina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
PL169396B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 385148

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110727