NO328498B1 - Forbindelser, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler - Google Patents

Forbindelser, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO328498B1
NO328498B1 NO20020623A NO20020623A NO328498B1 NO 328498 B1 NO328498 B1 NO 328498B1 NO 20020623 A NO20020623 A NO 20020623A NO 20020623 A NO20020623 A NO 20020623A NO 328498 B1 NO328498 B1 NO 328498B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
acid
drugs
drug
Prior art date
Application number
NO20020623A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020623D0 (no
NO20020623L (no
Inventor
Piero Del Soldato
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of NO20020623D0 publication Critical patent/NO20020623D0/no
Publication of NO20020623L publication Critical patent/NO20020623L/no
Publication of NO328498B1 publication Critical patent/NO328498B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, farmasøytiske formuleringer inneholdende slike, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler. Forbindelsene anvendes til fremstilling av medikamenter for systemisk anvendelse og ikke-systemisk anvendelse ved tilstander med oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner med moderat intensitet.
Med oksidativt stress menes dannelse av frie radikaler eller radikalforbind-elser som medfører skade både på cellene og det omgivende vev (Pathophysiology: "The biological basis for disease in adults and children", McCance & Huether, 1998, s. 48-54).
Med endoteldysfunksjoner menes slike som angår det vasale endotel. Skade på det vasale endotel er kjent som en av de viktigste hendelser som kan medføre en serie patologiske prosesser som påvirker forskjellige organer og kroppsapparaturer, som beskrevet senere (Pathophysiology: "The biological basis for disease in adults and children", McCance & Huether, 1998, s. 1025).
Det er kjent at oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner er forbundet med forskjellige patologier, som rapportert senere. Oksidativt stress kan også forårsakes av toksisiteten hos en lang rekke medikamenter, og dette påvirker vesentlig deres egenskaper.
De nevnte patologiske hendelser er av en kronisk, svekkende karakter og er svært ofte typisk for eldre. Som allerede nevnt, vil de anvendte medikamenter under de nevnte patologiske betingelser vise en klart dårligere virkning.
Eksempler på patologiske situasjoner forårsaket av oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner, eller som er til stede hos eldre, er følgende: for det kardiovaskulære system: myokardial og vaskulær iskemi i
allmennhet, hypertensjon, slag, arteriosklerose,
for bindevevet: reumatoid artritt og tilhørende betennelsessykdommer,
for det pulmonale system: astma og tilhørende betennelsessykdommer,
for det gastrointestinale system: ulcerøs og ikke-ulcerøs dyspepsi,
intestinale betennelsessykdommer,
for sentralnervesystemet: Alzheimers sykdom,
for det urogenitale system: impotens, inkontinens,
for det kutane system: eksem, neurodermatitt, akner,
for infeksjonssykdommer i allmennhet (ref.: Schwarz-KB, Brady,
"Oxidative stress during viral infection: A review", Free Radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1996).
Videre kan aldringsprosessen anses som en sann patologisk tilstand (ref. Pathophysiology: "The biological basis for disease in adults and children", s. 71-77).
Kjente medikamenter vil ved administrering til pasienter som har patologier i forbindelse med oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner, vise en lavere aktivitet og/eller høyere toksisitet.
Dette skjer f.eks. for medikamenter som antiinflammatoriske, kardiovaskulære medikamenter, medikamenter for respirasjonsapparaturen, medikamenter for sentralnervesystemet, medikamenter for bensystemet, antibiotika, urogenitale, endokrine medikamenter.
Legemiddelforskningen er rettet på å finne nye molekyler som har en forbedret terapeutisk indeks (forholdet virkning/toksisitet) eller et lavere forhold for risiko/nyttevirkning, også for patologiske tilstander som dem nevnt ovenfor. Den terapeutiske indeks for et stort antall medikamenter er blitt senket. Under de ovennevnte betingelser med oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner viser faktisk mange medikamenter lavere aktivitet og/eller høyere toksisitet.
For eksempel viser antiinflammatoriske medikamenter som NSAID og antikolittmedikamenter, så som 5-aminosalisylsyre og dens derivater, følgende ulemper. NSAID blir toksisk spesielt når organismen er svekket eller påvirket av sykelige tilstander i forbindelse med oksidativt stress. Slike tilstander er f.eks. følgende: alder, preeksisterende ulcerasjon, preeksisterende gastrisk blødning, svekkende kroniske sykdommer som spesielt påvirker de kardiovaskulære og renale organer, hematisk "crasis" (F.E. Silverstein et al,"Misoprostol reduces serious gastrointestinal compli-cations in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial", Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale, utgave 31a, 1996, s. 73, "Current Medical Diagnosis and Treatment", 1998, s. 431 og 794).
Administreringen av antiinflammatoriske medikamenter til pasienter som har de ovennevnte patologiske tilstander, kan gjøres bare med lavere doser enn de som anvendes ved terapi for å unngå betydelige forgiftningsfenomener. Således vil den resulterende antiinflammatoriske aktivitet være dårlig.
Betablokkere anvendt til behandling av angina, hypertensjon og hjertearytmi viser bivirkninger med hensyn til respirasjonsorganene (dyspné, bronkokonstriksjon), og de kan derfor medføre problemer hos pasienter som er påvirket av sykdommer i disse organer (astma, bronkitt). Betablokkere kan derfor ytterligere forverre respirasjonssyk-dommer som astma. For astmapasienter må det derfor anvendes reduserte doser av disse medikamenter for ikke å gjøre pustefunksjonen enda dårligere. Virkningen av beta-blokkerne blir således svært redusert.
Trombosehindrende midler, som f.eks. dipyridamol og aspirin anvendt for profylakse av trombosefenomener, har de samme ulemper. Hos pasienter påvirket av patologier forbundet med oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner vil den terapeutiske virkning eller toleranse for disse medikamenter, som f.eks. aspirin, være kraftig redusert.
Bronkodilatorer, som f.eks. salbutamol, anvendes ved behandling av astma og bronkitt, og medikamenter som virker på det kolinerge system anvendes for patologier som urinkolinerg inkontinens. Administreringen av disse kan gi tilsvarende bivirkninger som påvirker det kardiovaskulære organ og medføre problemer både hos kardiopatiske og hypertensive pasienter. Kardiopati og hypertensjon er patologier som er forbundet med oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner, som nevnt ovenfor. Også disse medikamenter viser de samme ulemper som dem nevnt ovenfor.
Ekspektorantia og mukolytiske medikamenter, som anvendes ved behandling av betennelsestilstander i respirasjonsorganene, viser ulemper hos pasienter påvirket av de ovenfor beskrevne tilstander. Administreringen av disse medikamenter kan gi opphav til halsbrann og mageirritasjon, særlig hos eldre.
Benresorpsjonsinhibitorer, så som difosfonater (f.eks. alendronat), er medikamenter som viser høy gastrointestinal toksisitet. Også disse medikamenter kan vise ulempene nevnt ovenfor.
Fosfodiesteraseinhibitorer, som f.eks. sildenafil og zaprinast, som anvendes ved kardiovaskulære sykdommer og sykdommer i respirasjonssystemet, er kjennetegnet ved tilsvarende problemer med hensyn til toleranse og/eller virkning på de nevnte patologiske tilstander ved oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner.
Antiallergiske medikamenter, f.eks. cetirizin, montelukast, viser tilsvarende problemer ved de nevnte patologiske tilstander, særlig når det gjelder virkningen.
Antiangiotensinmedikamenter, eksempelvis ACE-inhibitorer som f.eks. enalapril, kaptopril og reseptorinhibitorer som f.eks. losartan, anvendes ved behandling av kardiovaskulære sykdommer. Ulempen med disse er at de gir bivirkninger i respirasjonsorganene (dvs. hoste) i forbindelse med de ovennevnte patologiske tilstander.
Medikamenter mot diabetes, både av insulinfølsom type og av hypo-glykemitype, som f.eks. sulfonylurea, tolbutamid, glypirid, glyklazid, glyburid, nikotinamid, er ineffektive ved profylakse av diabetiske komplikasjoner. Administreringen av dem kan gi bivirkninger, som f.eks. gastriske lesjoner. Disse fenomener blir mer intense med de patologiske tilstander nevnt ovenfor.
Antibiotika, f.eks. ampicillin, klaritromycin, og antivirusmedikamenter, aciklovir, viser problemer med tolererbarheten av disse, f.eks. kan de medføre gastrointestinal irritasjon.
Antitumorale midler, f.eks. doksorubicin, daunorubicin, cisplatina, har høy toksisitet når det gjelder forskjellige organer, blant annet mage og tarm. Toksisiteten blir ytterligere forverret med ovennevnte patologier som oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner.
Medikamenter med steroidstruktur som anvendes til terapi av akutte sykdommer (astma) eller kroniske sykdommer (intestinale, hepatiske, respiratoriske sykdommer, sykdommer i de kvinnelige reproduksjonsorganer, hormonelle dysfunk-sjoner, kutane sykdommer), er kjennetegnet ved bemerkelsesverdige toksiske virkninger som påvirker forskjellige organer, spesielt ved de ovennevnte betingelser med oksidativt stress.
Denne klasse med steroidmedikamenter, blant andre hydrokortison,
kortison, prednison, prednisolon, fludrokortison, desoksikortikosteron, metylprednisolon, triamcinolon, parametason, betametason, deksametason, triamcinolon acetonid, fluocino-lonacetonid, beklometason, acetoksypregnelon, har bemerkelsesverdige farmakotoksiko-logiske virkninger på forskjellige organer. Av denne årsak vil klinisk anvendelse og avbrudd i anvendelse forårsake en serie bivirkninger, hvorav noen er svært alvorlige. Se blant annet Goodman & Gilman, "The pharmaceutical Basis of Therapeutics", 9. utg., s. 1459-1465, 1996.
Blant disse toksiske virkninger kan nevnes: slike som innvirker på benvevet og leder til en endret cellemetabolisme og høy forekomst av osteoporose, slike som påvirker det kardiovaskulære system og gir hypertensiv respons, slike som påvirker de gastrointestinale organer og gir gastriske skader.
Se blant annet Martindale, "The extrapharmacopoeia", 30. utg., s. 712-723, 1993.
Også gallesyrer, som anvendes til terapi av hepatiske problemer og av gallekolikk, tilhører steroidmedikamentene. Ursodesoksycholsyre anvendes også ved noen hepatiske problemer (hepatisk cirrhose av galleopprinnelse). Deres tolererbarhet blir sterkt forverret i nærvær av gastrointestinale komplikasjoner (kronisk hepatisk skade, peptisk ulcer, intestinal inflammasjon). Også når det gjelder gallesyrer, vil oksidativt stress tydelig påvirke produktets funksjon: både effektiviteten og tolererbarheten av chenodeoksycholsyre og ursodesoksycholsyre blir betydelig redusert. Spesielt vil uønskede virkninger som påvirker leveren bli forsterket. Blant steroidstrukturene kan også nevnes østrogener anvendt for dyslipidemi, hormonproblemer og behandling av tumorer i det kvinnelige forplantningsorgan. Også disse steroider viser bivirkninger som nevnt ovenfor, spesielt på det hepatiske nivå.
Ifølge den ovennevnte kjente teknikk synes det nesten umulig å skille terapeutiske virkninger fra bivirkninger, se Goodman et al., nevnt ovenfor på s. 1474.
Det er et følt behov for å ha tilgjengelig legemidler som viser en forbedret terapeutisk virkning, dvs. som både har lavere toksisitet og/eller høyere effektivitet, slik at legemidlene kan administreres til pasienter med morbide tilstander av oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner av moderat intensitet, uten å vise ulempene med kjente legemidler.
Det er nå uventet funnet at de forannevnte problemer i forbindelse med administrering av medikamenter til pasienter påvirket av oksidativt stress og/eller endoteldysfunksjoner, eller til eldre generelt, kan løses med en ny klasse medikamenter beskrevet nedenfor.
Et mål med oppfinnelsen er forbindelser, eller salter av disse, som er kjennetegnet ved at de har følgende generelle formel (I):
hvor:
A er et legemiddelradikal valgt blant: Paracetamol med formel (E-Ia) salbutamol med formel (E-2a) ambroksol med formel (E-3a) alendronsyre med formel (E-4a) acyklovir med formel (E-7a) doksorubicin med formel (E-8a) tacrin med formel (E-I la) 5-metoksy-2[[4-hydroksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulifnyl]-lH- benzimidazol med formel (E-I3a) propranolol med formel (E-I7a) oe
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske formuleringer som er kjennetegnet ved at de som aktivt prinsipp inneholder forbindelsene, eller salter av disse, ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelser, salter derav, eller blandinger som inneholder slike, ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av legemidler for terapi av en patologi forbundet med oksidativt stress og endotelialdysfunksjon.
Utgangsforbindelsene for legemidlet og for B kan fremstilles ifølge kjente metoder i faget og som blant annet er beskrevet i Merck Index, utgave 12a (1996).
Forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan omdannes til de tilsvarende salter. For eksempel er én måte å danne salter på som følger. Når molekylet for forbindelsene med formel (I) inneholder et nitrogenatom som er til-strekkelig basisk til å danne salt, så kan de korresponderende salter av disse forbindelser fremstilles ved omsetning i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. acetonitril eller tetrahydrofuran, med en ekvimolar mengde av den korresponderende organiske eller uorganiske syre.
Eksempler på organiske syrer er: oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre.
Eksempler på uorganiske syrer er: salpetersyre, saltsyre, svovelsyre og fosforsyre.
Derivatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved terapeutiske indikasjoner for utgangsmedikamentet, og gjør det mulig å oppnå fordelene eksemplifisert nedenfor for noen grupper av disse medikamenter: Adrenerge blokkere av a- eller P-blokkertype: Virkningsspekteret for forbindelsene med formel (I) viser seg å være bredere enn for utgangsmedikamentene. En direkte virkning på den glatte muskulatur henger sammen med inhibering av nervenes P-adrenerge signaler som styrer kontraksjonen av blodkar. Bivirkningene (dyspné, bronkokonstriksjon) på respirasjonsorganene er mindre.
Bronkodilatorer og medikamenter som virker på det kolinerge system: Bivirkningene på det kardiovaskulære organ (takykardi, hypertensjon) blir mindre.
Ekspektoranter og mukolytiske medikamenter: Den gastrointestinale toleranse blir forbedret.
Difosfonater: Toksisiteten relatert til tarmkanalen er drastisk redusert.
Antivirale, antitumorale, antikolitiske medikamenter, medikamenter for demensterapi: bedre virkning og/eller tolererbarhet.
Med farmakologiske tester er det også vist at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendt som legemidler ved tilstander med moderat oksidativt stress har vært effektive ved at forbindelsene har vært i stand til å inhibere de cytolesive virkninger forårsaket av hydrogenperoksid på humane endotelceller i umbilikalvenen. Endotelcellen er en av de første celler som utsettes for patologiske prosesser ("Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children", av McCance & Huether, 1998, s. 1025), og hydrogenperoksidet er en mild oksidant som betraktes som et vesentlig mediatormiddel ved patologier i forbindelse med oksidativt stress (B. Halliwell, J. Gutteridge, "Free Radicals in Biology and Medicine", s. 416, 1993). Effektiviteten ved nøytralisering av de cytolesive virkninger av frie radikaler anses å være vesentlig for den farmakologiske aktivitet av forbindelser som skal anvendes under tilstander med oksidativt stress (B. Halliwell, J. Gutteridge, "Free Radicals in Biology and Medicine", s.416, 1993).
Forbindelsene med formel (I) er fremstilt ved hjelp av reaksjonene angitt nedenfor.
Dersom den reaktive funksjon hos legemidlet (f.eks. -COOH, -OH) involverer en kovalent binding, f.eks. av ester-, amid- eller etertype, kan funksjonen før fremstillingen av de nevnte forbindelser utføres, bli gjenopprettet med fremgangsmåter som er vel kjent i faget.
Reaksjonene anvendt for å oppnå forbindelsene med formel (I) er reaksjoner som leder til dannelse av bindinger av f.eks. av ester-, amid- eller tioestertype, som er vel kjent for fagfolk på området.
Når det i de to reaksjonsforbindelser er til stede andre funksjonelle grupper COOH og/eller HX, hvor X er som definert ovenfor, må de beskyttes før reaksjonen i henhold til fremgangsmåter som er kjent i faget, f.eks. som beskrevet i dokumentet av Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Forbindelsene med formel I fremstilles som angitt nedenfor.
(IIA) - Medikamentet har generell formel R-XH, og den funksjonelle gruppe hos utgangsforbindelsen for B, som danner binding med funksjonen FLX hos medikamentet, er en karboksylgruppe. X er som definert ovenfor, og i utgangsforbindelsen for B er det også samtidig til stede en OH-funksjon eller et halogenatom som reaktive grupper for nitreringsreaksjonen.
Det generelle synteseskjema innebærer omsetning av syren HOOC-X2-R4, hvor R4 er Hal, OG hvor G er en egnet beskyttende gruppe, med et aktiveringsmiddel valgt blant N,N'-karbonyldiimidazol (CDI) og N,N'-disykloheksylkarbodiimid, og den påfølgende omsetning med HX-gruppen hos medikamentet.
hvor X2, Ti, TB, R4 er som definert ovenfor.
Den oppnådde forbindelse (IIA.l) omdannes til det korresponderende nitroderivat. Forbindelsen med formel (IIA.l) underkastes deretter en halogenerings-reaksjon, f.eks. med PBr3, PCI5, SOCl2, PPh3 og I2, i et inert løsningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran, kloroform under reaksjonsbetingelser ved en temperatur i området -5 °C til 50 °C. Halogenderivatet omsettes med AgN03 i et organisk løsningsmiddel som acetonitril eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området 25 °C til 80 °C. Reaksjons-skjemaet er som følger:
Dersom substituenten OG er til stede, blir den beskyttende gruppe først fjernet med kjente metoder.
Alternativt til den forutgående syntese omsettes medikamentet R-OH med et acylhalogenid som har formelen Hal-X2-COHal, og det oppnådde halogenderivat nitreres deretter som nevnt ovenfor:
hvor X2, Tj, TB er som definert ovenfor.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleres til korresponderende farmasøytiske preparater for parenteral, oral og topisk anvendelse ifølge fremgangsmåter som er vel kjent i faget, sammen med de vanlige eksipienser, se f.eks. publikasjonen "Remington's Pharmaceutical Sciences", utgave 15a.
Mengden på molar basis av det aktive prinsipp i disse formuleringer er den samme, eller lavere, enn den mengde som anvendes i det korresponderende forløper-medikament.
De daglig administrerbare doser er som for forløpermedikamentene, eller eventuelt lavere. Daglige doser kan finnes i publikasjonene på området, som f.eks. i "Physician's Desk reference".
De følgende eksempler har til hensikt å belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 4- nitroksysmørsvre- 4'- acetvlaminofenvlester
Medikamentet er paracetamol med formel:
Utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksysmørsyre.
a) Fremstilling av 4- bromsmørsvre- 4'- acetylaminofenvlester
Til en oppløsning av 4-bromsmørsyre (4,6 g, 27,6 mmol) i kloroform
(45 ml) og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt paracetamol (4,17 g, 27,6 mmol), N,N'-disykloheksylkarbodiimid (8,42 g, 40,8 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,15 g, 1,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 72 timer, filtrert og inndampet under vakuum. Råmaterialet fra reaksjonen ble behandlet
med etylacetat og vasket med saltlake og deretter med vann. Den organiske fase ble gjort vannfri med natriumsulfat og deretter inndampet under vakuum.
Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med n-heksan/etylacetat i volumforholdet 4/6. Det ble oppnådd 5,33 g produkt som et hvitt, fast stoff. Smp.= 108-110 °C.
b) Fremstilling av 4- nitroksysmørsyre- 4'- acetvlaminofenylester
Til en oppløsning av 4-bromsmørsyre-4'-acetylaminofenylester (5,33 g,
17,8 mmol) i acetonitril (80 ml) ble det tilsatt sølvnitrat (4,56 g, 26,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet i 16 timer i fravær av lys ved 80 °C, deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert for å fjerne sølvsaltene og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med n-heksan/etylacetat 4/6. Det ble oppnådd 4,1 g produkt som et hvitt, fast stoff. Smp. = 80-83 °C.
Elementæranaly se:
Eksempel 2
Fremstilling av 4- hvdroksv- 3-( 4- nitroksvbutanovloksvmetvl)- a- r( tert.- butvlamino)-metvllbenzvlalkohol
Utgangsmedikamentet var salbutamol med formel:
Utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksysmørsyre.
Forbindelsen (E-2) ble fremstilt i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 21 %.
Elementæranaly se:
Eksempel 3
Fremstilling av 4-( nitroksv) smørsyre- 4- r( 2- amino- 3, 5- dibromfenvnmetvlaminoltrans-svkloheksylester
Utgangsmedikamentet var ambroksol.
Utgangsforbindelsen for A var 4-hydroksysmørsyre.
a) Fremstilling av 4-[( 2- tert.- butoksykarbonylamino- 3. 5- dibromfeny0-metvlaminoltranssvkloheksanol
Til en oppløsning av ambroksol (5 g, 13,22 mmol) i dioksan (35 ml) og vann (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,31 ml, 23,7 mmol) og di-tert.-butyldikarbonat (3,46 g, 15,86 mmol). Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 24 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet ved å tilsette porsjoner med 1 % HCl-løsning inntil pH 7, deretter ble oppløsningen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble gjort vannfri med natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det ble oppnådd 4-[(2-tert.-butoksykarbonylamino-3,5-dibromfenyl)-metylamino]transsykloheksanol, som ble anvendt i det påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
b) Fremstilling av 4-( nitroksy) smørsyre- 4-[( 2- tetr.- butoksvkarbonylamino- 3, 5-dibromfenvDmetylaminoltranssykloheksylester
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 57 %.
c) Fremstilling av 4-( nitroksy') smørsvre- 4-[( 2- amino- 3, 5- dibromfenvl)-metvlaminoltranssvkloheksvlester
Til en oppløsning av 4-(nitroksy)smørsyre-4-[(2-tert.-butoksykarbonylamino-3,5-dibromfenyl)metylamino]transsykloheksylester (3,5 g, 5,74 mmol) i etylacetat (100 ml), avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt en 5 N HCl-oppløsning i etylacetat (5,95 ml). Oppløsningen ble holdt under omrøring ved 0 °C i 5 timer, deretter filtrert. Det oppnådde faste stoff ble suspendert i etylacetat, og det organiske lag ble vasket med en oppløsning av 5 % natriumkarbonat. Den organiske fase ble vasket med vann, gjort vannfri med natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med n-heksan/etylacetat i volumforholdet 1/1. Det ble oppnådd 4-(nitroksy)smørsyre-4-[(2-amino-3,5-dibromfenyl)metylamino]transsykloheksylester. Utbytte: 31 %.
Elementæranalyse:
Eksempel 4
Fremstillin<g> av r444-( nitroksy) butvrovl1amino- 1 - hvdroksvbutvlidenlbifosfonsvre
Utgangsmedikamentet var alendronsyre med formel:
Utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksysmørsyre.
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 11 %.
Elementæranaly se:
Eksempel 7
Fremstilling av 2-amino- 1, 9- dihydro- 9-[[ 2-( 4- nitroksvbutyroyloksv>) etoksv) metvll- 6H-purin- 6- on
Utgangsmedikamentet var aciklovir med formel:
Utgangsforbindelsen for A var 4-hydroksysmørsyre.
Forbindelsen (E-6) ble fremstilt i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 3. Utbytte: 14 %.
Elementæranalyse:
Eksempel 8
Fremstilling av ( 8S- cis)- 10-[( 3- amino- 2, 3, 6- trideoksy- a- L- liksoheksopvranosyl) oksv1-7, 8, 9, 1O- tetrahydro- 6. 8, 11 - trihydroksy- 8- r( 4- nitroksybutyroyloksy) acetyl)- 1 - metoksy-5, 12- naftacendion
Utgangsmedikamentet var doksorubicin med formel (E-8a):
Utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksysmørsyre.
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 7 %.
Elementæranalyse:
Eksempel 11
Fremstilling av 9-[ 4- nitroksybutyroylaminol- l. 2. 3. 4- tetrahydroakridin
Utgangsmedikamentet var takrin med formel:
Utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksysmørsyre.
a) Fremstilling av 9- r4- brombutyroylaminol- 1, 2, 3. 4- tetrahydroakridin
Til en oppløsning av takrin (4 g, 20,17 mmol) i kloroform (50 ml) og N,N-dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt 4-brombutyroylklorid (3,5 ml, 30,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 6 timer og deretter fortynnet med kloroform og vasket med vann. Den organiske fase ble gjort vannfri med natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med n-heksan/etylacetat i volumforholdet 8/2. Det ble oppnådd 9-[4-brom)butyroylamino]-1,2,3,4-tetrahydroakridin.
b) Fremstilling av 9-|" 4- nitroksvbutvrovlaminol- 1, 2, 3. 4- tetrahydroakridin
Til en oppløsning av 9-[4-brombutyroylamino]-l,2,3,4-tetrahydroakridin
(3,5 g, 10,56 mmol) i acetonitril (150 ml) ble det tilsatt sølvnitrat (2,08 g, 12,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 80°C under omrøring i 6 timer i fravær av lys. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert for å fjerne sølvsaltene og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved
eluering med n-heksan/etylacetat i volumforholdet 8/2. Det ble oppnådd 9-[4-nitroksy-butyroylamino]-l,2,3,4-tetrahydroakridin. Utbytte: 33 %.
Elementæranalyse:
Eksempel 13
Fremstilling av 5- metoksy- 2-[[ 4-( 4- nitroksybutyrovloksy)- 3. 5- dimetyl- 2-pyridinvl) metvl] sulfinyll- lH- benzoimidazol
Utgangsmedikamentet var demetylomeprazol med formel:
Utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksysmørsyre.
Forbindelsen med formel (E-I3) ble fremstilt i henhold til utførelsen beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 22 %.
Elementæranalyse:
Farmakologiske tester
Eksempel
Akutt toksisitet
Akutt toksisitet ble evaluert ved å administrere til en gruppe på 10 rotter som hver veide 20 g en enkelt dose av hver av de testede forbindelser med kanyle per os i en 2 % vekt/volum vandig suspensjon av karboksymetylcellulose.
Dyrene ble holdt under observasjon i 14 dager. Ikke hos noen dyr i gruppen forekom symptomer på toksisitet, selv etter administrering av en dose på 100 mg/kg.
Eksempel Fl
Test 1 - forsøksmodell in vivo med N- etylmaleimid
(NEM): undersøkelse av gastrisk toleranse for noen medikamenter kartlagt som utgangsforbindelser for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Dyrene (rotter, vekt ca. 200 g) ble delt i følgende grupper (10 dyr i hver gruppe):
A) Kontrollgrupper
Gruppe 1: behandling: bare bærer (vandig suspensjon 1 % vekt/volum av karboksymetylcellulose, dose: 5 ml/kg når medikamentet ble administrert per os, fysiologisk oppløsning ved parenteral administrering).
Gruppe 2: behandling: bærer + NEM.
B) Grupper administrert hvert medikament
Gruppe I: behandling: bærer + medikament.
Gruppe II: behandling: bærer + medikament + NEM.
Medikamentene som ble undersøkt i dette forsøk, var de følgende (tabell I): indometacin, ambroksol, mesalamin, natriumalendronat, takrin, omeprazol, misoprostol.
Indometacin, ambroksol og alendronat ble administrert per os, mesalamin via intracolonrute (rektalt), og takrin, omeprazol, misoprostol via subkutan rute.
Den høyeste tolererte dose, bestemt ved å administrere hvert stoff via de ovennevnte ruter til dyrene som ikke var behandlet med NEM, er rapportert i tabell I. Med høyere doser enn dem som er rapportert i tabellen, forekom det hos dyrene enteropati, diaré, depresjon, tremor og sedatering.
I denne forsøksmodellen ble dyrene først behandlet med NEM ved subkutan injeksjon med en dose på 25 mg/kg i fysiologisk oppløsning. Medikamentet ble administrert 1 time senere, suspendert i bæreren. Dyrene ble avlivet etter 24 timer, og bedømm-else av skaden på den gastrointestinale mukosa ble gjort ved å telle antall rotter i hver gruppe som ved visuell inspeksjon hadde lesjoner i magesekken. Dette antall rotter ble deretter dividert med det totale antall rotter i gruppen og multiplisert med 100. De således oppnådde prosenter er rapportert i tabell I. Av tabellen fremgår at i gruppene med rotter som var behandlet med disse medikamenter uten NEM, kunne det ikke påvises noen gastriske lesjoner.
Alle rotter i gruppe II (behandlet med NEM) viste gastriske lesjoner etter administrering av følgende medikamenter: indometacin, ambroksol, mesalamin, natriumalendronat og takrin. Disse medikamenter kan derfor anvendes til fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen.
Omeprazol og misoprostol kan derimot ikke anvendes på basis av resultatene oppnådd i test 1 til fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel F2
Test 2 ( in vitro ) - inhibering av apoptose ( DNA- fragmentering) indusert i endotelcellene med CIP i nærvær av noen medikamenter kartlagt som utgangsforbindelser for forbindelsene ifølge oppfinnelsen
De følgende utgangsmedikamenter (tabell II) ble testet: indometacin, paracetamol, klopidogrel, salbutamol, ambroksol, natriumalendronat, difyllin, cetirizin, enalapril, nikotinamid, ampicillin, aciklovir, mesalamin, takrin, simvastatin, omeprazol.
Humane endotelceller fra umbilikalvenen ble tilberedt i henhold til en standardmetode. Friske umbilikalvener ble fylt med 0,1 vekt% kollagenaseoppløsning og inkubert ved 37 °C i 5 minutter.
Deretter ble venene perfusert med mediet M 199 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, med 0,1 % (vekt/volum) kollagenase, tilsatt med 10 % bovint, føtalt serum (10 (ig/ml), natriumheparin (50 (ig/ml), tymidin (2,4 |ig/ml), glutamin (230 ug/ml), penicillin (100 Ul/ml), streptomycin (100 ug/ml) og streptomycin B (0,125 u/ml). Cellene ble samlet opp fra perfusatet ved sentrifugering ved 800 rpm og samlet i kulturkolber T-75, forbehandlet med humant fibronektin. Cellene ble så samlet opp i det samme medium, tilsatt bovin hypotalaminvekstfaktor (100 ng/ml). Når cellene i den primære cellekultur (cellene var fjernet direkte fra ex v/vo-umbilikalvene) dannet ett enkelt lag med sammenløpte celler (ca. 8 000 000 celler/kolbe), ble oppsamlingen stoppet, og lagene ble vasket og trypsinisert. Cellesuspensjonene ble overført til brønner i en kulturplate som hadde 24 brønner, hvorav halvparten av brønnene var tilsatt det samme kulturmedium inneholdende medikamentet i en konsentrasjon på 10"<4> M. Det hele ble anbrakt i et termostatert kammer ved 37 °C med konstant fuktighet (90 %) og C02 = 5 %. Når medikamentet ikke er løselig i kulturmediet, oppløses det først i en liten mengde dimetylsulfoksid. Den største mengde dimetylsulfoksid som kan tilsettes til kulturmediet, er 0,5 %. Bare celler som kom fra disse første underkulturer, ble anvendt ved forsøkene med kumenhydrogenperoksid (CIP). Cellene ble identifisert som endotelceller ved morfologisk undersøkelse og med spesifikke immunologiske reaksjoner overfor faktor VIII. Disse kulturer viste aldri noen forurensninger med myocytter eller fibroblaster.
Før testen ble startet, ble cellekulturmediet fjernet, og cellelagene ble omhyggelig vasket med en fysiologisk standardoppløsning bufret med 0,1 M fosfat til pH 7,0, ved en temperatur på 37 °C. Innholdet i hver brønn ble så inkubert i 1 time med 5 mM konsentrasjon av CIP-suspensjonen i kulturmediet. Evalueringen av celleskade (apoptose) ble utført ved å bestemme prosent variasjon i DNA-fragmenteringen i kulturene som inneholdt medikament + CIP i forhold til kontrollgruppen som var behandlet med bare CIP. Denne prosent variasjon i DNA-fragmentering ble bestemt ved å evaluere fluorescensvariasjonen med et mikroskop av type "BX60 Olympus" (Olympus Co., Roma) innstilt med en bølgelengde på 405-450 nm, hos testprøvene i forhold til den optiske densitet hos kontrollprøvene. Fluorescensen i hver prøve ble bestemt for 5 paralleller. Statistisk evaluering ble gjort med t-Student-test (p < 0,01).
Resultatene er gitt i tabell II og viser at indometacin, paracetamol, klopidogrel, salbutamol, natriumalendronat, difyllin, cetirizin, enalapril, nikotinamid, ampicillin, aciklovir, takrin og omeprazol ikke signifikant inhiberer apoptose. Disse medikamenter kan derfor anvendes til fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen.
Derimot vil ambroksol, mesalamin og simvastatin inhibere apoptose. På basis av resultatene i test 2 kan disse forbindelser derfor ikke anvendes til fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel F3
Test 3 - forsøksmodell in vivo med Nw- nitro- L- argininmetylester ( L- NAME) : gastrisk toleranse ( tilfeller med gastrointestinal skade), hepatisk ( GPT- dose, glutamin- pyruvin-transaminase) og kardiovaskulær ( blodtrykk) toleranse hos noen medikamenter kartlagt som utgangsforbindelser for forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Den benyttede forsøksmodell var i henhold til J. Clin. Investigation, 90, 278-281,1992.
Endoteldysfunksjonen ble bedømt ved å bestemme skaden indusert ved administrering av L-NAME på den gastrointestinale mukosa, den hepatiske skade (GPT-økning) og skaden på vaskulært endotel eller kardiovaskulær skade som blodhyper-tensjon.
Dyrene (rotter, gjennomsnittlig vekt 200 g) ble delt i grupper som beskrevet nedenfor. Gruppen som mottok L-NAME, ble behandlet i 4 uker med forbindelsen oppløst i en konsentrasjon på 400 mg/l i drikkevannet. Det ble dannet følgende grupper (10 dyr i hver gruppe):
A) Kontrollgrupper
Gruppe nr. 1: bare bærer (vandig suspensjon 1 % vekt/volum av karboksymetylcellulose, dose: 5 ml/kg når medikamentet ble administrert per os, fysiologisk opp-løsning ved parenteral administrering).
Gruppe nr. 2: bærer + L-NAME.
B) Grupper behandlet med medikamentet
Gruppe nr. 3: bærer + medikament.
Gruppe nr. 4: bærer + medikament + L-NAME.
Medikamentene anvendt ved testen var paracetamol, doksorubicin, simvastatin, omeprazol og misoprostol. Hvert medikament ble administrert én gang pr. døgn i 4 uker.
Den største tolererte medikamentdose som ble administrert til dyrene, ble bestemt i et separat forsøk med oppskalering av dosen gitt til ubehandlede dyr, ved å bedømme synlige symptomer hos dyrene, så som enteropati, diaré, depresjon, tremor, sedatering.
Etter at de 4 ukene var over, ble tilgang til vann stoppet, og etter 24 timer ble dyrene avlivet.
Én time før avlivingen ble blodtrykket bestemt. En blodtrykksøkning ble tatt som en indikasjon på forekomst av skade i vaskulært endotel.
Skaden på gastrisk mukosa ble bedømt som tidligere nevnt i test 1 (eksempel Fl). Hepatisk skade ble fastslått etter avliving ved bestemmelse av glutamin-pyruvintransaminase (GPT-økning).
Medikamentet oppfyller test 3, og det kan derfor anvendes til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen når det i gruppen med rotter behandlet med L-NAME + medikament + bærer, ble funnet større hepatisk skade (høyere GPT-verdier) og/eller større gastrisk skade og/eller større kardiovaskulær skade (høyere blodtrykk) enn hos gruppen behandlet med bare bæreren, eller hos gruppen behandlet med bærer + medikament, eller hos gruppen behandlet med bærer + L-NAME.
Testresultatene er rapportert i tabell IV. Prosent gastriske lesjoner ble bestemt som i test 1. Verdiene for % GPT og % blodtrykk er i forhold til den korresponderende verdi bestemt hos dyrene i den første gruppen av kontrollgruppene. Gjennom-snittsverdien for blodtrykk i denne gruppen var 105 ± 8 mmHg.
De oppnådde resultater viser at paracetamol, doksorubicin og simvastatin medfører hepatisk skade og gastroenteropati (GPT-verdier og de gastriske lesjoner er prosentvis høyere enn hos de tilsvarende grupper som var behandlet med medikamentet, i fravær av L-NAME, og i forhold til kontrollgruppen behandlet med L-NAME).
Disse medikamenter kan derfor anvendes til fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen.
Omeprazol og misoprostol bør derimot ikke anvendes på basis av denne testen til fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel F4
Test 4A - aktiviteter hos noen stoffer anvendt som utgangsforbindelser for B i produktene ifølge oppfinnelsen ved inhibering av hemolvse av erytrocytter, indusert med kumen-peroksid
Test 4A ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av R. Maffei Facino, M. Carini, G. Aldini og M.T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8), 157-165, 1997.
Ved å anvende standardutførelser ble erytrocytter isolert fra Wistar-hannrotter (Charles River) og suspendert i en fysiologisk løsning bufret til pH 7,4 med fosfatbuffer, og dette fikk innta likevekt ved 4 °C i 4 døgn. Deretter ble en alikvot av suspensjonen sentrifugert ved 1000 rpm i 5 minutter, og 0,1 ml av de sentrifugerte erytrocytter ble fortynnet til 50 ml med natriumfosfatbuffer av samme molaritet som ovenfor. Det ble således oppnådd en suspensjon som inneholdt 0,2 vol% erytrocytter. Til 3,5 ml porsjoner av den fortynnede suspensjon ble det tilsatt 0,1 ml av en 9,72 raM alkoholisk oppløsning av kumenhydrogenperoksid. Dette medførte lysis av cellene. Den resulterende suspensjon ble deretter inkubert ved 37 °C. En økning i suspensjonens turbiditet ble observert. Denne prosess med cellelysis ble fulgt med turbidimetri ved 710 nm for å bestemme den optiske densitet (eller transmittansen) i intervaller på 30 minutter. Tidspunktet når maksimalt antall celler har gjennomgått lysis, som korresponderer med den høyest målte turbiditet i suspensjonen, betegnes Tmaks og antas å tilsvare en cellelysis på 100 %. Til alikvoter på 3,5 ml av den fortynnede erytrocyttsuspensjon fremstilt ovenfor, ble det tilsatt 0,2 ml av 38 mM etanolløsning av testforbindelsene anvendt som utgangsforbindelser for B. Den resulterende suspensjon ble preinkubert i 30 minutter. Det ble deretter tilsatt 0,1 ml av en 10,26 mM alkoholløsning av kumenhydrogenperoksid. Ved tidspunktet Tmaks ble prosent inhibering av hemolyse i prøven bestemt som forholdet, multiplisert med 100, mellom absorbansen i suspensjonen av prøven som inneholdt erytrocyttene, utgangsforbindelsen for B og kumenhydrogenperoksid og absorbansen i suspensjonen som inneholdt erytrocytter og kumenhydrogenperoksid. Utgangsforbindelsene for B oppfyller testen dersom de inhiberer hemolyse indusert med kumenhydrogenperoksid med en verdi > 15 %.
I tabell V rapporteres resultatene oppnådd med følgende stoffer: N-metyldietanolamin, dietylenglykol, tiodietylenglykol, 1,4-butandiol, butanol og dietanolamin.
Av tabell V fremgår at:
- N-metyldietanolamin, dietylenglykol, tiodietylenglykol og 1,4-butandiol oppfyller test 4 fordi de inhiberer hemolysen indusert med kumenhydrogenperoksid i større utstrekning enn 15 %; - butanol og dietanolamin er derimot ineffektive fordi de inhiberer hemolysen indusert med kumenhydrogenperoksid i en utstrekning på under 15 %, og de kan derfor ikke anvendes som utgangsforbindelser for B ved fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel F5
Test 5 - aktivitet av forbindelser anvendt som utgangsforbindelser for B ved inhiberin<g> av radikalproduksjonen fra Fe"- forbindelser
0,1 ml alikvoter av IO"<4> M metanoloppløsninger av henholdsvis 1,4-butanol, N-metyldietanolamin, dietylenglykol og tioetylenglykol ble fylt i prøverør som inneholdt en vandig oppløsning dannet ved å blande 0,2 ml 2 mM desoksyribose, 0,4 ml 100 mM fosfatbuffer, pH 7,4, og 0,1 ml 1 mM Fe"(NH4)2(S04)2 i 2 mM HC1. Prøverørene ble deretter holdt ved 37 °C i 1 time. Deretter ble det i hvert prøverør tilsatt i rekkefølge 0,5 ml av en 2,8 % oppløsning av trikloreddiksyre i vann og 0,5 ml av en 0,1 M vann-løsning av tiobarbitursyre. En blindprøve ble dannet ved å erstatte de ovennevnte 0,1 ml alikvoter med metanoliske oppløsninger av testforbindelsen med 0,1 ml metanol. Prøve-rørene ble lukket og oppvarmet i et oljebad til 100 °C i 15 minutter. Det utviklet seg en lyserød farge, og intensiteten av denne var proporsjonal med mengden desoksyribose som hadde gjennomgått radikal oksidativ degradering. Oppløsningene ble avkjølt til romtemperatur, og absorbansene ble avlest ved 532 nm i forhold til blindprøven.
Inhiberingen oppnådd med utgangsforbindelse B når det gjelder radikaler produsert fra Fe<11>, ble bestemt i prosent ved hjelp av følgende formel:
hvor As og Ac er absorbansverdiene for oppløsningen som inneholder den testede forbindelse + jernsaltet, og for oppløsningen som bare inneholder jernsaltet.
Resultatene er rapportert i tabell III, hvor det fremgår at de testede forbindelser er ineffektive til å inhibere radikalproduksjonen fra Fe". Disse forbindelser kan derfor anvendes som utgangsforbindelser for B for å oppnå forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel F6
Evaluering av aktiviteten av noen av forbindelsene som er gjenstand for den foreliggende o ppfinnelse, og evaluering av aktiviteten av korresponderende utgangsmedikamenter, ved inhiberin<g> av DNA- degradering ( apoptose) i endotelceller eksponert for innvirkning av hydrogenperoksid ( HP)
Hydrogenperoksid er en mild oksidant og anses som et vesentlig mediatormiddel i patologier forbundet med oksidativt stress (B. Halliwell og J. Gutteridge, "Free
Radicals in Biology and Medicine", s. 416, 1993). Den farmakologiske aktivitet hos forbindelser som skal anvendes ved tilstander med oksidativt stress, evalueres derfor gjennom den evne de har til å nøytralisere cytologiske virkninger av hydrogenperoksid.
Fremgangsmåten beskrevet av Herman et al. (Herman, C, Zeiner, M.A., Dimmeler, S., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 17 (12), 3588-82, 1997): Humane endotelceller fra umbilikalvenen ble tilberedt i henhold til en standardmetode. Friske umbilikalvener som nettopp var blitt fjernet, ble fylt med en 0,1 % oppløsning av kollagenase og inkubert ved 37 °C i 5 minutter.
Deretter ble venene perfusert med medium Ml99 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, som inneholdt 20 % humant serum. Cellene ble samlet opp fra perfusatet ved sentrifugering ved 800 rpm og samlet i dyrkningsflasker T-75 som var forbehandlet med humant fibronektin. Cellene ble deretter samlet i mediet med pH 7,4, som inneholdt 20 % humant serum, lavmolekylært natriumheparin (30 ug/ml), penicillin (100 000 Ul/ml) og bovin hypotalaminvekstfaktor (100 ng/ml). De primære sammenløpte monolag (ca. 8 000 000 celler/flaske) ble vasket og trypsinisert. Cellesuspensj onene ble overført til brønnene i en kulturplate med 24 hulrom og anbrakt i et termostatert kammer ved 37 °C med konstant fuktighet (90 %), C02 = 5 %. Kun cellene som kom fra disse første underkulturer, ble anvendt til forsøkene med HP. Cellene ble identifisert som endotelceller ved morfologisk undersøkelse og med spesifikke fargereaksjoner. Kulturene viste ingen forurensninger med myocytter eller fibroblaster.
For å utføre forsøket med HP, ble det celleholdige kulturmedium fjernet og de celleholdige lag omhyggelig vasket med en fysiologisk oppløsning bufret med 0,1 M fosfat til pH 7,0, ved en temperatur på 37 °C. Cellene ble deretter inkubert i 18 timer med HP i en konsentrasjon på 200 umol/1.
Evalueringen av celleskade (apoptose) ble utført ved å bestemme prosent variasjon i DNA-fragmenteringen i prøven sammenlignet med kontrollprøven som kun var tilsatt HP. De analyserte prøver ble testet ved en konsentrasjon på 100 umol/1. Dersom produktene viste seg å være uløselige i kulturmediet, ble de oppløst i en liten mengde dimetylsulfoksid (DMSO), idet det ble tatt hensyn til at den største mengde DMSO som kan tilsettes til kulturmediet er 0,5 vol%. Det ble undersøkt tre paralleller av hver prøve.
Resultatene er rapportert i tabell VI og viser at i de prøver hvor cellekulturen ble behandlet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er inhiberingen av DNA-fragmenteringen, eller mer generelt inhibering av celleskade, minst dobbelt så stor som for prøver behandlet med de korresponderende utgangsforbindelser.
Eksempel F7
Gastriske lesjoner som følge av administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med den korresponderende medikamentforløper
Grupper av Wistar-hannrotter som veide 180-200 g (10 rotter pr. gruppe), fikk faste i 17 timer og ble så tilført via os med en kanyle en 2 % suspensjon av karboksymetylcellulose i vann (bærer) som var tilsatt en av de følgende forbindelser:
diklofenak, dose på 20 mg/kg p.o.,
diklofenaknitroksyester ifølge eksempel 14, samme dose p.o. som
ovenfor,
ambroksol, 100 mg/kg p.o.,
ambroksolnitroksyester ifølge eksempel 3, samme dose p.o. som
ovenfor,
alendronat, dose 100 mg/kg p.o.,
nitroksyester av alendronsyre ifølge eksempel 4, samme dose p.o.
som ovenfor.
Takrin og den korresponderende nitroksyester oppnådd ifølge eksempel 11, ble administrert subkutant til rottene i en dose på 10 mg/kg i en fysiologisk løsning.
Dyrene ble avlivet 6 timer etter administrering. Den gastrointestinale mukosa ble fjernet og inspisert. Forekomst av gastrointestinal skade ble bedømt som beskrevet i eksempel Fl.
Resultatene er rapportert i tabell VII. Resultatene viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke medfører gastriske lesjoner, men hvis dette skulle forekomme, er forekomsten av slike lesjoner langt færre enn det som finnes ved anvendelse av utgangsmedikamentet.
Eksempel 17
Fremstilling av ( 4- nitroksy) butansyre- l-| Yl- metyletvl) aminol- 3-( l- naftalenoksv)- 2-propvlester med formel
Utgangsforbindelsen var propranolol som har følgende formel:
og utgangsforbindelsen for B var 4-hydroksybutansyre. Forbindelsen (E-I7) ble fremstilt ifølge eksempel 1. Utbytte: 25 %.
Elementæranalyse:
Eksempel F9
Antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet av 4-( nitroksy) butansyre- 4-( N- acetylamino)-fenylester ( NO- paracetamol) og utgangsforbindelsen paracetamol
Forord
De prinsipielle terapeutiske virkninger av forskjellige NSAID-er skyldes deres evne til å inhibere produksjon av prostaglandin (Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. utg., 1996, McGraw Hill, s. 620), og midlene klassifiseres på basis av dette prinsipp. Sulindak og paracetamol har en annen mekanisme enn de hyppigst anvendte NSAID-typer ved at de har neglisjerbar evne til å inhibere produksjon av prostaglandin. Begge reagerer med frie oksygenradikaler.
Antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet er blitt målt i henhold til metodene med ødem i rottenes poter forårsaket av karragen og krampetrekninger hos mus forårsaket av eddiksyre. Rotter (hanner, Wistar, 100-150 g) og mus (hanner, LACA, 22-35 g) ble benyttet. NO-paracetamol, paracetamol eller bærer ble gitt som en suspensjon av karboksymetylcellulose (0,5 % vekt/volum) i et volum på 1 mg/kg.
Karragenpoteødem
Forsøk ble utført som beskrevet av Al-Swayeh et al., Brit. J. Pharmacol., 129, 343-350,2000. Volum i bakpoter ble bestemt med pletysmografi før og etter 3 timer etter interplantar injeksjon av karragen (100 ul, 2 % vekt/volum). Forbindelsene ble gitt intraperitonealt med 15 ml før injeksjon av karragen. Ved slutten av forsøket ble dyrene drept ved cervikal dislokasjon og blodavtapping. Resultatene er vist i tabell IX. De er uttrykt som % inhibering av poteødem, dvs. potevolumet hos kontrollgruppen (bærer) subtrahert potevolumet hos behandlingsgruppen, og den således oppnådde differanse er dividert med potevolumet hos kontrollgruppen.
Eddiksvrekramper
Forsøkene ble utført som beskrevet av Moore et al. (Br. J. Pharmacol., 102, 198-202, 1990). Forbindelsene ble gitt oralt 15 minutter før intraperitoneal injeksjon av eddiksyre (2 % vekt/volum i saltvann, pH 2,7, 10 ml/kg). Musene ble øyeblikkelig overført til bur for individuell observasjon, og antallet abdominale konstriksjoner ble registrert i løpet av de påfølgende 30 minutter. Ved slutten av observasjonsperioden ble dyrene drept ved cervikal dislokasjon og blodavtapping. Resultatene er uttrykt som antall abdominale konstriksjoner (vridninger) pr. 30 minutters testperiode, uttrykt som prosent av antallet observert hos kontrollgruppen. Resultatene er rapportert i tabell IX.
Resultatene i tabellen viser at ved begge tester var NO-paracetamol mye mer aktiv enn paracetamol.
Eksempel F10
Leversikkerhet etter administrering av NO- paracetamol og paracetamol
Rotter ble gitt enten NO-paracetamol (1,4 g/kg i.p.) eller paracetamol (1,16 g/kg i.p.) eller bærer (0,9 % vekt/volum NaCl som inneholdt 20 vol% Tween-20). Etter 6 timer ble dyrene drept ved cervikal dislokasjon og hovedmengden av blod samlet opp og plasma analysert med hensyn til aktivitet av aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT), og konsentrasjon av leverglutation og bilirubin.
Mangel på glutation forårsaket av paracetamol er ansett å være et tegn på oksidativt stress (B. Halliwell, J. Gutterbridge, "Free radicals in biology and medicine", 1993, Clarendon Press, s. 334-335).
Resultatene er rapportert i tabell X. Resultatene er uttrykt i prosent, basert på de korresponderende verdier hos gruppen som ble tilført bærer gruppe (100 %).
Resultatene viser at administrering av paracetamol medfører hepatisk skade, slik det fremgår av verdiene for transaminaser AST og ALT og for bilirubin sammenlignet med verdiene oppnådd med kontrollgruppen.
Administrering av NO-paracetamol forårsaker mye lavere økning i AST og ALT, mens bilirubinkonsentrasjonen er lavere enn hos kontrollgruppene.
Til forskjell fra paracetamol er således NO-paracetamol i stand til å spare leveren, selv under tilstander med oksidativt stress (dvs. hepatisk glutation minker på samme måte med paracetamol og NO-paracetamol).

Claims (10)

1. Forbindelser eller salter av disse, karakterisert ved at de har følgende generelle formel (I): hvor: A er et legemiddelradikal valgt blant: Paracetamol med formel (E-Ia) salbutamol med formel (E-2a) ambroksol med formel (E-3a) alendronsyre med formel (E-4a) acyklovir med formel (E-7a) doksorubicin med formel (E-8a) tacrin med formel (E-I la) 5-metoksy-2[[4-hydroksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH^ benzimidazol med formel (E-I3a) propranolol med formel (E-I7a) og
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forløperforbindelsene for B er: 4-hydroksysmørsyre: HO-(CH2)3-COOH.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er 4-nitroksysmørsyre-4'-acetylamino-fenylester.
4. Forbindelser eller salter av disse ifølge krav 1, for anvendelse som legemiddel.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor forbindelsen er 4-nitroksysmørsyre-4'-acetylaminofenylester.
6. Farmasøytiske formuleringer, karakterisert ved at de som aktivt prinsipp inneholder forbindelsene, eller salter av disse, ifølge krav 1 eller 2.
7. Anvendelse av forbindelser, salter derav, eller blandinger som inneholder slike, ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av legemidler for terapi av en patologi forbundet med oksidativt stress og endotelialdysfunksjon.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor forbindelsen er 4-nitroksysmørsyre-4'-acetylaminofenylester.
9. Anvendelse ifølge krav 7 for behandling av inflammasjon forbundet med oksidativt stress og endotelialdysfunksjon.
10. Anvendelse ifølge krav 7 for behandling av smerte forbundet med oksidativt stress og endotelialdysfunksjon.
NO20020623A 1999-08-12 2002-02-08 Forbindelser, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler NO328498B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001817A IT1314184B1 (it) 1999-08-12 1999-08-12 Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
PCT/EP2000/007225 WO2001012584A2 (en) 1999-08-12 2000-07-27 Pharmaceutical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020623D0 NO20020623D0 (no) 2002-02-08
NO20020623L NO20020623L (no) 2002-04-09
NO328498B1 true NO328498B1 (no) 2010-03-01

Family

ID=11383554

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020623A NO328498B1 (no) 1999-08-12 2002-02-08 Forbindelser, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
NO20093253A NO20093253L (no) 1999-08-12 2009-10-29 Forbindelser, farmasoytiske formuleringer og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemiddel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20093253A NO20093253L (no) 1999-08-12 2009-10-29 Forbindelser, farmasoytiske formuleringer og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemiddel

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7186753B1 (no)
EP (2) EP1252133B1 (no)
JP (1) JP2003515526A (no)
KR (2) KR100687809B1 (no)
CN (2) CN100528834C (no)
AT (1) ATE297375T1 (no)
AU (1) AU781643B2 (no)
BR (1) BR0013264A (no)
CA (2) CA2698353A1 (no)
DE (1) DE60020741T2 (no)
DK (1) DK1252133T3 (no)
ES (1) ES2243292T3 (no)
HU (1) HUP0203939A3 (no)
IL (1) IL147801A0 (no)
IT (1) IT1314184B1 (no)
MX (1) MXPA02001519A (no)
NO (2) NO328498B1 (no)
NZ (2) NZ516889A (no)
PL (1) PL203200B1 (no)
PT (1) PT1252133E (no)
RU (1) RU2264383C2 (no)
WO (1) WO2001012584A2 (no)
ZA (1) ZA200200628B (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
DE60131537T2 (de) 2000-06-22 2008-10-23 Nitromed, Inc., Lexington Nitrosierte und nitrosylierte taxane, zubereitungen und methoden der verwendung
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2004528337A (ja) 2001-05-02 2004-09-16 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ネビボロール、ならびにその代謝産物、組成物、および使用方法
AU2008201838B2 (en) * 2001-05-02 2010-07-29 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
SE0101702D0 (sv) 2001-05-15 2001-05-15 Ardenia Investments Ltd Novel potentiating compounds
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
AU2003208525B9 (en) 2002-02-04 2009-08-27 Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda Amend the invention title to read Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof
AU2003223491A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
US7288535B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates
AU2003248642A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005539089A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211590B2 (en) 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
US7166638B2 (en) 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
US7169805B2 (en) 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
CA2529478A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Nicox S.A. Enalapril-nitroxyderivatives derivatives and related compounds as ace inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
WO2005054175A2 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Nicox S.A. New process for the preparation of nitrooxyderivatives of paracetamol
EP1748994B1 (en) * 2003-12-02 2009-02-18 NicOx S.A. Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs
DE602004005748T2 (de) * 2003-12-02 2007-12-27 Nicox S.A., Sophia Antipolis Nitrooxy-derivate von carvedilol und anderen betablockern als antihypertensiva
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
JP2008506748A (ja) 2004-07-20 2008-03-06 ニコックス エス エイ ニトロオキシエステル、ニトロオキシチオエステル、ニトロオキシカルボネートおよびニトロオキシチオカルボネートの製造法、該製造法において有用な中間体、ならびにその製造法
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
WO2006027711A2 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Nicholas Piramal India Limited Prodrugs and codrugs containing bio- cleavable disulfide linkers
RU2465271C2 (ru) * 2006-07-18 2012-10-27 Антиб Терапьютикс Инк. 4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ
TW200831079A (en) * 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
US20080317673A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Fatema Salem Al-Thallab Method for diagnosing and treating bronchial asthma
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
US20100179192A1 (en) 2007-07-09 2010-07-15 Nicox S.A. Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain
EP2188245B1 (en) 2007-08-17 2013-11-06 Council of Scientific & Industrial Research Nitric oxide releasing derivatives of paracetamol
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
WO2009089134A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Src, Inc. Methods for measuring a patint response upon administration of a drug and compositions thereof
WO2009140111A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
WO2010002835A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Osteogenex, Inc. Vinpocetine and eburnamonine derivatives for promoting bone growth
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
WO2010012466A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Ganial Immunoterapeutics Inc. Antitumor properties of no modified protease inhibitors
WO2010108843A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of paracetamol for the treatment of muscular dystrophies
FR2953145B1 (fr) * 2009-11-30 2013-07-19 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyrimidine ou de la triazine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux
CN101863900B (zh) * 2010-06-29 2012-07-25 天津药物研究院 一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途
CN102442908A (zh) * 2010-10-14 2012-05-09 天津药物研究院 制备萘普西诺的中间体及方法
CN103189350B (zh) * 2010-11-02 2016-04-27 公益财团法人名古屋产业科学研究所 反式-2-癸烯酸衍生物和含有其的药物
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
EP2699242B1 (en) 2011-04-19 2017-11-01 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
EP2734235B1 (en) 2011-07-21 2017-03-22 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
CN102557967A (zh) * 2011-12-28 2012-07-11 合肥科尚医药科技有限公司 一种盐酸氨溴索的制备方法
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US10881654B2 (en) 2015-04-24 2021-01-05 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Selective PFKFB4 inhibitors for the treatment of cancer
US11420995B2 (en) 2017-03-03 2022-08-23 Synovo Gmbh Anti-infective and anti-inflammatory compounds
CA3073952A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Quinoline derivative, compositions comprising this compound and uses thereof in the treatment of cancer
US10774046B2 (en) 2017-10-26 2020-09-15 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Inhibitors for the treatment of cancer and related methods
RU2709067C1 (ru) * 2018-07-23 2019-12-13 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" Способ термосиловой обработки длинномерных осесимметричных деталей и устройство для его осуществления
CN116194102A (zh) 2020-07-15 2023-05-30 沙巴研究联合有限责任公司 用于治疗急性疼痛和降低胃灼热的严重程度和/或风险的包含布洛芬和法莫替丁的单位口服剂量组合物
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
CN112316158B (zh) * 2020-11-19 2021-09-21 四川大学 一种利用超分子包合剂关闭胶原溶液中抗菌剂活性的方法
CN114557983B (zh) * 2022-03-18 2022-12-27 北京诺和德美医药科技有限公司 一种稳定的吸入用盐酸溴己新溶液及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2805404A1 (de) * 1978-02-09 1979-08-16 Merck Patent Gmbh 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2964567D1 (en) 1978-12-21 1983-02-24 Lepetit Spa New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
DE69412109T2 (de) 1993-10-06 1999-01-21 Nicox S.A., Paris Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
DK0759899T3 (da) * 1994-05-10 1999-12-20 Nicox Sa Nitroforbindelser og sammensætninger deraf med antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske aktiviteter
JPH09202764A (ja) * 1996-01-24 1997-08-05 Chugai Pharmaceut Co Ltd ニトロ化合物
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

Also Published As

Publication number Publication date
CN100528834C (zh) 2009-08-19
NZ535559A (en) 2005-12-23
PL203200B1 (pl) 2009-09-30
HUP0203939A2 (hu) 2003-03-28
IT1314184B1 (it) 2002-12-06
DK1252133T3 (da) 2005-08-15
WO2001012584A3 (en) 2002-08-29
AU781643B2 (en) 2005-06-02
US20070197499A1 (en) 2007-08-23
CN1923797A (zh) 2007-03-07
US20090170941A1 (en) 2009-07-02
CN1289466C (zh) 2006-12-13
KR20060126846A (ko) 2006-12-08
RU2264383C2 (ru) 2005-11-20
PL353451A1 (en) 2003-11-17
NZ516889A (en) 2004-10-29
NO20020623D0 (no) 2002-02-08
ES2243292T3 (es) 2005-12-01
JP2003515526A (ja) 2003-05-07
NO20093253L (no) 2002-04-09
ITMI991817A1 (it) 2001-02-12
US7399878B2 (en) 2008-07-15
CN1433396A (zh) 2003-07-30
US7186753B1 (en) 2007-03-06
AU6567000A (en) 2001-03-13
BR0013264A (pt) 2002-04-16
ITMI991817A0 (it) 1999-08-12
KR100760394B1 (ko) 2007-09-19
KR20020032552A (ko) 2002-05-03
MXPA02001519A (es) 2002-07-02
EP1252133B1 (en) 2005-06-08
ZA200200628B (en) 2003-06-25
DE60020741T2 (de) 2005-12-15
PT1252133E (pt) 2005-08-31
US7759392B2 (en) 2010-07-20
HUP0203939A3 (en) 2004-12-28
CA2381409A1 (en) 2001-02-22
CA2698353A1 (en) 2001-02-22
NO20020623L (no) 2002-04-09
EP1252133A2 (en) 2002-10-30
IL147801A0 (en) 2002-08-14
EP1593664A1 (en) 2005-11-09
KR100687809B1 (ko) 2007-02-28
DE60020741D1 (de) 2005-07-14
WO2001012584A2 (en) 2001-02-22
ATE297375T1 (de) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328498B1 (no) Forbindelser, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
EP1169294B1 (en) Pharmaceutical compounds
EP1169298B1 (en) Pharmaceutical compounds
FI106857B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten salisyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
TW509668B (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same
ITMI20011308A1 (it) Farmaci per il dolore cronico
EP2041108B1 (en) 4-hydroxythiobenzamide derivatives of drugs
NO323374B1 (no) Steroidforbindelser, anvendelse og farmasoytisk formulering omfattende slike.
NO144210B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
US20090036516A1 (en) Compounds for treating metabolic syndrome
US20160362386A1 (en) Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria
ITMI20010985A1 (it) Farmaci per il morbo di alzheimer
KR20020005671A (ko) 약학적 화합물
NO863944L (no) L-dopa-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytisk blanding inneholdende disse derivater.
LT3675B (en) Indenoindole copounds ii, process for preraring them and pharmaceutical composition containing them
US6620813B1 (en) Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
MXPA05006730A (es) Farmacos para dolor cronico.
JPS5879944A (ja) ３，５−ジ・タ−シヤリ−・ブチルスチレン誘導体及び抗炎症、鎮痛、解熱剤並びに血小板凝集阻害剤
AU2020274362B2 (en) Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof
FR2758562A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides mixtes aminobenzyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2005202824B2 (en) Pharmaceutical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees