RU2002103509A - Фармацевтические соединения - Google Patents

Claims (13)

1. Соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):

A-B-N(O)_s (I)

где s представляет собой целое число, равное 1 или 2, предпочтительно s=2;

А=R-T₁-,

где R представляет собой радикал лекарственного вещества и T₁=(CO)_t или (X)_t’, где Х=О, S, NR_1с, R_1с представляет собой Н или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или свободную валентность; t и t’ представляют собой целые числа, равные 0 или 1, при условии, что t=1, когда t’=0; что t=0, когда t’=1;

В=-Т_B-Х₂-О-,

где Т_B=(СО), когда t=0, Т_B=X, когда t’=0, причем Х такой, как определено выше;

X₂ представляет собой такой бивалентный радикал, что соответствующий предшественник В не соответствует условиям теста 5 и соответствует условиям теста 4а; причем указанный предшественник имеет формулу -Т_B-Х₂-ОН, где Т_B=(СО) и t=0, a свободная валентность Т_B занята -OZ, где Z=Н или R_1a, R_1a представляет собой линейный или, если это возможно, разветвленный C₁-С₁₀алкил, предпочтительно C₁-C₅, или

причем Z^I и Z^II одинаковые или разные и имеют значение Z, когда Т_B=Х и t’=0, свободная валентность Т_B занята Н;

при условии, что: лекарственное вещество А=R-T₁-, где свободная валентность занята, как указано далее: когда t’=0, она занята: O-Z, где Z=Н или R_1a, где R_1a такой, как указано выше, или

причем Z^I и Z^II такие, как определено выше, когда t=0, она занята X-Z, где Х и Z такие, как определено выше, соответствует условиям по меньшей мере одного из тестов 1-3; где тест 1 (NEM) представляет собой тест, который проводят in vivo с четырьмя группами крыс (каждая состоит из 10 крыс), включая контрольные группы (две группы) и опытные группы (две группы), при этом соответственно одной из контрольных и одной из опытных групп подкожно вводят одну дозу 25 мг/кг N-этилмалеимида (NEM), контрольные группы обрабатывают носителем, а опытные группы обрабатывают носителем + лекарственным веществом формулы А=R-T₁-, где свободная валентность занята, как указано выше, причем вводимая доза лекарственного вещества эквивалентна дозе, максимально переносимой крысами, которым не вводили NEM, т.е. самой высокой дозе, которую можно ввести животным, чтобы она не вызвала никаких очевидных токсических явлений, т.е. с заметными симптомами; при этом лекарственное вещество соответствует условиям теста 1, т.е. оно может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если у группы крыс, обработанной NEM + носителем + лекарственным веществом, наблюдаются желудочно-кишечные повреждения, или у группы крыс, обработанной NEM + носителем + лекарственным веществом, наблюдаются желудочно-кишечные повреждения в большей степени, чем у группы, обработанной только носителем, или чем у группы, обработанной носителем + лекарственным веществом, или чем у группы, обработанной носителем + NEM; где тест 2 (CIP) представляет собой in vitro тест, в котором эндотелиальные клетки человека из пупочной вены выращивают в стандартных условиях, затем делят на две группы (каждый опыт воспроизводят пять раз), одну из этих групп обрабатывают смесью лекарственного вещества с концентрацией 10^-4 М в культуральной среде, а другую группу обрабатывают носителем; затем к каждой из этих двух групп добавляют гидропероксид кумола (CIP) с концентрацией 5 мМ в культуральной среде; при этом лекарственное вещество соответствует условиям теста 2, т.е. оно может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если не имеет место статистически значимое ингибирование апоптоза (повреждения клеток), вызванного CIP, при р<0,01, по сравнению с группой, обработанной носителем и CIP; где тест 3 (L-NAME) представляет собой тест, который проводят in vivo в течение 4 недель с четырьмя группами крыс (каждая состоит из 10 крыс), получающих питьевую воду, включая контрольные группы (две группы) и опытные группы (две группы), при этом соответственно одна из контрольных и одна из опытных групп получает на протяжении этих 4 недель питьевую воду с добавлением метилового эфира N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME) с концентрацией 400 мг/л, контрольным группам в течение четырех недель вводят носитель, а опытным группам в течение четырех недель вводят носитель + лекарственное вещество, причем носитель или носитель + лекарственное вещество вводят один раз в день, а лекарственное вещество вводят в дозе, максимально переносимой группой крыс, которые не были предварительно обработаны L-NAME, т.е. в самой высокой дозе, которую можно ввести животным, чтобы она не вызвала никаких очевидных токсических явлений, т.е. с заметными симптомами: через указанные четыре недели доступ к воде прекращают на 24 ч, а затем животных умерщвляют, измерив кровяное давление за 1 ч до умерщвления, после умерщвления измеряют уровень в плазме глутамат-пируват трансаминазы (GPT) и исследуют состояние тканей желудка; лекарственное вещество соответствует условиям теста 3, т.е. оно может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если у группы крыс, обработанных L-NAME + носителем + лекарственным веществом, наблюдаются более сильные повреждения печени (определенные по более высокому уровню содержания GPT) и/или повреждения желудка и/или сердечно-сосудистые повреждения (определенные по более высоким величинам кровяного давления) по сравнению с группой, обработанной носителем, или с группой, обработанной носителем + лекарственным веществом, или с группой, обработанной носителем + L-NAME, соответственно; где тест 4А, условиям которого должен соответствовать предшественник соединения В, представляет собой in vitro тест, при котором часть суспензии эритроцитов, предварительно выдержанной при 4°С в течение 4 дней, причем указанные эритроциты получают стандартным способом от мужских особей крыс Wistar и суспендируют в физиологическом растворе, забуференном при рН 7,4 с помощью фосфатного буфера, центрифугируют при 1000 об./мин. в течение 5 мин и 0,1 мл центрифугированных эритроцитов разбавляют натрий-фосфатным буфером с рН 7,4 до 50 мл; из указанной разбавленной суспензии отбирают аликвоты по 3,5 мл (всего 5 образцов) и инкубируют при 37°С в присутствии гидропероксида кумола в концентрации 270 мкМ, и определяют мутность суспензии при 710 нм через каждые 30 мин, чтобы установить, в какой момент времени (Тmax) имеет место максимальная мутность, что соответствует максимальному количеству клеток, подвергшихся лизису под действием гидропероксида кумола (гемолиз принимают равным 100%); затем к 3,5 мл аликвотам разбавленной центрифугированной суспензии эритроцитов добавляют спиртовые растворы предшественников соединений В (тест проводят с 5 образцами для каждого из исследуемых предшественников В) до достижения 2 мМ конечной концентрации предшественника В, а затем полученную суспензию предварительно выдерживают в течение 30 мин, добавляют гидропероксид кумола в количестве, достаточном для достижения такой же конечной концентрации, как указано выше, и при Тmax определяют ингибирование гемолиза в процентах из отношения абсорбции образца, содержащего соответственно эритроциты, предшественник В и гидропероксид кумола, и образца, содержащего эритроциты и гидропероксид кумола, умноженного на 100; предшественники В соответствуют условиям данного теста, если они ингибируют гемолиз, вызванный гидропероксидом кумола, более чем на 15%; где тест 5, условиям которого не должен соответствовать предшественник соединения В, представляет собой аналитическое определение, которое выполняют путем добавления аликвот 10^-4 М метанольного раствора предшественника В, к раствору, полученному путем смешивания 2 мМ водного раствора дезоксирибозы с 100 мМ фосфатным буфером и 1 мМ раствором соли Fe^II(NH₄)₂(SO₄)₂; после термостатирования этого раствора при 37°С в течение 1 ч добавляют аликвоты 2,8% водного раствора трихлоруксусной кислоты и 0,5 М водного раствора тиобарбитуровой кислоты в указанном порядке, нагревают раствор при 100°С в течение 15 мин, и затем измеряют поглощение тестируемых растворов при 532 нм; ингибирование образования радикалов Fe^II, вызванное предшественниками соединений В, рассчитывают в процентах по следующей формуле:

(1-A_s/A_c)·100,

где A_s и А_с соответственно представляют собой величины поглощения раствора, содержащего тестируемое соединение и соль железа, и раствора, содержащего только соль железа; соединение соответствует условиям теста 5, если процент ингибирования предшественником В, определенный как указано выше, больше или равен 50%; при условии, что в формуле (I), когда X₂ в составе В представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкилен или циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, необязательно замещенный, лекарственные вещества формулы А=R-T₁-, со свободной валентностью, занятой, как указано выше, используемые в соединениях формулы (I), не относятся к следующим классам: лекарственные вещества, используемые при недержании, антитромботические лекарственные вещества (ингибиторы АСЕ), простагландины, противовоспалительные лекарственные вещества (NSAIDS и кортикостероиды), но не исключая из противовоспалительных NSAEDS парацетамол и сулиндак.

2. Соединения по п.1, где в формуле -Т_B-Х₂-О- предшественника соединения В, который соответствует условия теста 4А и не соответствует условиям теста 5, X₂ представляет собой радикал R_1B-X-R_2B, где R_1B и R_2B, одинаковые или разные, представляют собой линейные или разветвленные C₁-С₆алкилены, или Х₂ представляет собой радикал, в котором две алкиленовых цепи C₁-C₄, предпочтительно C₁-C₂, присоединены к не являющимся соседними положениям центрального кольца, содержащего от 4 до 6 атомов, предпочтительно от 5 до 6 атомов, причем указанное кольцо является ненасыщенным циклоалифатическим кольцом или насыщенным или ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один или два одинаковых или разных гетероатома, выбранных из О, S, N. Под ненасыщенным циклоалифатическим кольцом подразумевается кольцо, которое не является ароматическим согласно правилу Хюккеля.

3. Соединения по пп.1 и 2, где предшественники соединения В представляют собой:

1,4-бутандиол: ОН-(СН₂)₄-ОН,

6-гидроксигексановую кислоту: ОН-(СН₂)₅-СООН,

4-гидроксимасляную кислоту: ОН-(СН₂)₃-СООН,

N-метилдиэтаноламин: ОН-(СН₂)₂-N(СН₃)-(СН₂)₂-ОН,

диэтиленгликоль: ОН-(СН₂)₂-O-(СН₂)₂-ОН,

тиодиэтиленгликоль: OH-(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-OH; 1,4-диоксан-2,6-диметанол, тетрагидропиран-2,6-диметанол, 4Н пиран-2,6-диметанол, тетрагидротиопиран-2,6-диметанол, 1,4-дитиан-2,6-диметанол, циклогексен-1,5-диметанол, тиазол-2,5-диметанол, тиофен-2,5-диметанол, оксазол-2,5-диметанол, предпочтительно N-метилдиэтаноламин, диэтиленгликоль, тиодиэтиленгликоль.

4. Соединения по пп.1-3, в которых лекарственные вещества-предшественники для соединений формулы (I) выбраны из следующих соединений: противовоспалительные, болеутоляющие лекарственные вещества, бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему, отхаркивающие - муколитические лекарственные вещества, антиастматические - антиаллергические, антигистаминные лекарственные вещества, АСЕ-ингибиторы, бета-блокаторы, антитромботические лекарственные вещества, вазодилататоры, противодиабетические, противоопухолевые, противоязвенные, антигиперлипидемические, антибиотические, противовирусные лекарственные вещества, ингибиторы костной резорбции, лекарственные вещества против слабоумия.

5. Соединения по п.4, в которых лекарственные вещества-предшественники выбирают из следующих групп: противовоспалительные лекарственные вещества: ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, алклофенак, алминопрофен, амфенак, бендазак, бермопрофен, α-бисаболол, бромфенак, бромосалигенин, буклоксиновая кислота, бутибуфен, карпрофен, цинметацин, клиданак, клопирак, диклофенак натрия, дифлунизал, дитазол, энфенамовая кислота, этодолак, этофенамат, фелбинак, фенбуфен, фенклозиновая кислота, фендозал, фенопрофен, фентиазак, фепрадинол, флуфенамовая кислота, флуниксин, флуноксапрофен, флурбипрофен, глюкаметацин, гликольсалицилат, ибупрофен, ибупроксам, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, мезаламин, метиазиновая кислота, мофезолак, напроксен, нифлумовая кислота, оксацепрол, оксапрозин, оксифенбутазон, парсалмид, перизоксал, фенилацетилсалицилат, олсалазин, пиразолак, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, протизиновая кислота, салацетамид, салициламид O-ацетат, салицилсерная кислота, салсалат, сулиндак, супрофен, суксибузон, теноксикам, тиапрофеновая кислота, тиарамид, тиноридин, толфенамовая кислота, толметин, тропезин, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен, зомепирак, томоксипрол; болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетаминозалол, аминохлортеноксазин, 2-амино-4-пиколин-ацетилсалицилат, ацетилсалицилсалициловая кислота, анилеридин, беноксапрофен бензилморфин, 5-бромсалицилацетат, буцетин, бупренорфин, буторфанол, капсаицин, цинкофен, цирамадол, клометацин, клониксин, кодеин, дезоморфин, дезоцин, дигидрокодеин, дигидроморфин, димефептанол, дипироцетил, эптазоцин, этоксазен, этилморфин, эвгенол, флоктафенин, фосфозал, глафенин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, п-лактофенетид, леворфанол, мептазинол, метазоцин, метопон, морфин, налбуфин, никоморфин, норлеворфанол, норморфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, феназоцин, феноколл, феноперидин, фенилбутазон, фенилсалицилат, фенилрамшол, салицин, салициламид, тиорфан, трамадол, диацереин, актарит; бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему: ацефиллин, албутерол, бамбутерол, бамифиллин, бевониум метилсульфат, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, хлорпреналин, диоксетедрин, дифиллин, эфедрин, эпинефрин, эпрозинол, этафредин, этилнорэпинефрин, этофиллин, фенотерол, флутоприум бромид, гексопреналин, ипратропиум, бромид, изоэтарин, изопротенерол, мабутерол, метапротеренол, оксибутинин, окситропиум бромид, пирбутерол, прокатерол, протокилол, проксифиллин, репротерол, римитерол, салметерол, сотеренол, тербуталин, 1-теобромуксусная кислота, тиотропиум бромид, третохинол, тулобутерол, запринаст, циклодрин, NS-21, 2-гидрокси-2,2-дифенил-N-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илметил) ацетамид; отхаркивающие/муколитические лекарственные вещества: ацетил-цистеин, амброксол, бромгексин, карбоцистеин, домиодол, эрдостеин, феруловая кислота, гваякол, гвайфенезин, йодированный глицерин, летостеин, мецистеина гидрохлорид, месна, собрерол, степронин, терпин, тиопронин; антиастматические/антиаллергические антигистаминные лекарственные вещества: акривастин, аллокламид, амлексанокс, цетиризин, клобензепам, хромогликат, хромолин, эпинастин, фексофенадин, формотерол, гистамин, гидроксизин, левокабастин, лодоксамид, мабутерол, метрон с, монтелукаст, недокромил, репиринаст, сератродаст, суплатаста тозилат, терфенадин, тиарамид, урушиол, бромгексин; АСЕ-ингибиторы: алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, лосартан, мовелтиприл, нафтопидил, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, урапидил; бета-блокаторы: ацебутолол, алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, буштгролол, бупранолол, бутофилол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небиволол, нифеналол, нипридалол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тилизолол, тимолол, толипролол, ксибенолол; антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: ацеторфан, ацетилсалициловая кислота, аргатробан, баметан, бенфуродил гемисукцинат, бензиодарон, бетагистин, бровинкамин, буфениод, цитиколин, клобенфурол, клопидогрель, цикланделат, далтепарин, дипиридамол, дропрениламин, эноксапарин, фендилин, ифенпродил, илопрост, индобуфен, избогрель, изоксуприн, гепарин, ламифибан, мидродин, надропарин, никотиновый спирт, нилидрин, озагрель, пергексилин, фенилпропаноламин, прениламин, папаверолин, соль ревипарина, ридогрель, сулоктидил, тинофедрин, тинзапарин, трифлузал, ксантинола ниацинат; противодиабетические лекарственные вещества: акарбоза, карбутамид, глиборнурид глибутиазол, миглитол, репаглинид, троглитазон, 1-бутил-3-метанилмочевина, толрестат, никотинамид; противоопухолевые лекарственные вещества: анцитабин, антрамицин, азацитидин, азасерин, 6-азауридин, бикалутамид, карубицин, карцинофилин, хлорамбуцил, хлорозотоцин, цитарабин, даунорубицин, дефосфамид, демеколцин, деноптерин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доцетаксель, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, эдатрексат, эфлорнитин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, этанидазол, этопозид, фенретинид, флударабин, фторурацил, гемцитабин, гексестрол, идарубицин, лонидамин, манномустин, мелфалан, меногарил, 6-меркаптопурин, метотрексат, митобронитол, митолактол, митомицины, митоксантрон, мопидамол, микофеноловая кислота, ниноптерин, ногаламицин, паклитаксель, пентостатин, пирарубицин, пиритрексим, пликамицин, подофилловая кислота, натрия порфимер, порфиромицин, пропагерманиум, пуромицин, ранимустин, ретиноевая кислота, роквинимекс, стрептонигрин, стрептозоцин, тенипозид, тенуазоновая кислота, тиамиприн, тиогуанин, томудекс, топотекан, триметрексат, туберцидин, убенимекс, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, зорубицин; противоязвенные лекарственные вещества: ацетамидокапроновая кислота, арбапростил, цетраксат, циметидин, экабет, энпростил, эзапразол, ирсогладин, мизопростол, омепразол, орнопростил, пантопразол, плаунотол, риопростил, розапростол, ротраксат, софалкон, тримопростил; среди антигиперлипидемических лекарственных веществ (статинов) могут быть упомянуты следующие: аторвастатин, циластатин, дермостатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, нистатин, пентостатин, пепстатин, натрия привастатин, симвастатин; антибиотики: амдиноциллин, амоксициллин, ампициллин, апалциллин, апициклин, аспоксициллин, азидамфеникол, азидоциллин, азлоциллин, азтреонам, бензоилпас, бензилпенициллиновая кислота, биапенем, бикозамицин, капреомицин, карбенициллин, кариндациллин, карумонам, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефазолин, цефбуперазон, цефклидин, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефпрозил, цефроксадин, цефзулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, натрия цефацетрил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, цефалоспорин С, цефалотин, натрия цефапирин, цефрадин, хлорамфеникол, хлортетрациклин, циноксацин, ципрофлоксацин, клавулановая кислота, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, циклосерин, демеклоциклин, диклоксациллин, эпициллин, фенбециллин, фломоксеф, флоксациллин, гетациллин, имипенем, ленампициллин, лоракарбеф, лимециклин, мафенид, меклоциклин, меропенем, метампициллин, метациклин, натрия метициллин, мезлоциллин, миноциклин, моксалактам, мупироцин, миксин, негамицин, новобиоцин, оксациллин, панипенем, калиевая соль пенициллина G, пенициллин N, пенициллин О, пенициллин V, калиевая соль фенецициллина, пипациклин, пиперациллин, пирлимицин, порфиромицин, пропциллин, квинациллин, ритипенем, ролитетрациклин, санциклин, седекамицин, спектиномицин, сульбактам, сульбенициллин, темоциллин, тетрациклин, тикарциллин, тигемонам, туберцидин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, энвиомицин, эритромицин, иоамицин, мидекамицин, миокамицин, олеандомицин, рифабутин, рифамид, рифамицин, рифаксимин, рокитамицин, спирамицин, тролеандромицин, виомицин, виргиниамицин; амикацин, апрамицин, арбекацин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицины, гентамицин, микрономицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, троспектомицин; бакампициллин, цефкапен пивоксил, цефродоксим проксетил, панипенем, пивампициллин, пивцефалексин, султамициллин, талампициллин; карбомицин, клиндамицин, линкомицин, микамицин, розарамицин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксацин, флероксацин, флумекин, грепафлоксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, налидиксиновая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, пазуфлоксацин, пефлоксацин, пипемидиновая кислота, пиромидиновая кислота, руфлоксацин, спарфлоксацин, тозуфлоксацин, тровафлоксацин, кломоциклин, гуамециклин, окситетрациклин, нифурпиринол, нифурпразин, п-аминосалициловая кислота, гидразид п-аминосалициловой кислоты, клофазимин, дезоксидигидрострептомицин, этамбутол, гликониазид, изониазид, опиниазид, фениламиносалицилат, рифампин, рифапентин, салиназид, 4-4’-сульфинилдианилин, ацедиасульфон, дапсон, сукцисульфон, п-сульфанилилбензиламин, тиазолсульфон, ацетил-сульфаметоксипиразин, мафенид, 4’-(метилсульфамоил)сульфаниланилид, салазосульфадимидин, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфахлорпиридазин, сульфахризоидин, сульфацитин, сульфадиазин, сульфадикрамид, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфаэтидол, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфален, сульфамеразин, сульфаметер, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметомидин, сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, сульфаметилтиазол, сульфаметрол, сульфамидохризоидин,сульфамоксол, сульфаниламид, 2-п-сульфанилиланилиноэтанол, N⁴-сульфанилилсульфаниламид, сульфанилилмочевина, N-сульфанилил-3,4-ксиламид, сульфаперин, сульфафеназол, сульфапроксилин, сульфапиразин, сульфапиридин, сульфазомизол, сульфазимазин, сульфатиазол, сульфатиомочевина, сульфизомидин, сульфизоксазол, 4-сульфаниламидо-салициловая кислота, негамицин, карумонан, клоксиквин, нитроксолин, аргинин, метронидазол; противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, амантадин, цидофовир, цитарабин, диданозин, дидезоксиаденозин, эдоксудин, фамцикловир, флоксуридин, ганцикловир, идоксуридин, инданавир, кетоксаль, ламивудин, MADU; пенцикловир, подофиллотоксин, рибавирин, римантадин, саквинавир, зоривудин, ставудин, трифлуридин, валацикловир, видарабин, ксеназоевая кислота, зальцитабин, зидовудин; ингибиторы костной резорбции: алендроновая кислота, бутедроновая кислота, этидроновая кислота, оксидроновая кислота, памидроновая кислота, ризедроновая кислота; лекарственные вещества против слабоумия: амиридин, лазабемид, мофегилин, сальбелузол, оксирацетам, ипидакрин, небрацетам, такрин, велнакрин.

6. Соединения по пп.4 и 5, где лекарственные вещества-предшественники выбирают из следующих групп: противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, натрия диклофенак, дифлунизал, этодолак, флуфенамовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлумовая кислота, олзалазин, пироксикам, салалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин, зомепирак, томоксипрол; болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен, бупренорфин, буторфанол, капсаицин, диацереин, дигидрокодеин, этилморфин, эвгенол, фенилбутазон, мептазинол, морфин, налбуфин, пентазоцин, тиорфан, трамадол, актарит; бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, ипратропиум бромид, метапротеренол, оксибутинин, пирбутерол, сальметерол, тербуталин, тиотропиум бромид, запринаст, циклодрин, NS-21, 2-гидрокси-2,2-дифенил-N-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илметил)ацетамид; отхаркивающие/муколитические лекарственные вещества: ацетил-цистеин, амброксол, бромгексин, карбоцистеин, гваякол, феруловая кислота, мецистеина гидрохлорид, собрерол; антиастматические/антиаллергические антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, хромогликат, гистамин, левокабастин, лодоксамид, монтелкаст, терфенадин, бромгексин; АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, лосартан, рамиприл; бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол; антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, ацеторфан, аргатробан, клопидогрель, далтепарин, дипиридамол, эноксапарин, гепарин, илопрост, мидодрин, озагрель, фенилпропаноламин, трифузал; противодиабетические лекарственные вещества: толрестат, никотинамид; противоопухолевые лекарственные вещества: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, фторурацил, метотрексат, винбластин; противоязвенные лекарственные вещества: циметидин, омепразол, пантопразол; антигиперлипидемические лекарственные вещества: ловастатин, натрия правастатин, симвастатин; антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенециллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, клавулановая кислота, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, сульбактам, азитромицин, эритромицин, иозамицин, миокамицин, рифабутин, рифамид, рифамицин, гентамицин, паромомицин, сизомицин, бакампициллин, карбомицин, клиндамицин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин, дифлоксацин, энрофлоксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пипемидиновая кислота, апициклин, кломоциклин, окситетрациклин, нифурпиринол, нифурпразин, изониазид, рифампин, рифапентин, дапсон, тиазолсульфон, сульфаметоксазол, сульфамоксол, метронидазол, аргинин; противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, рибавирин, видарабин, зидовудин; ингибиторы костной резорбции: алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота; лекарственные вещества против слабоумия: оксирацетам, такрин, велнакрин.

7. Соединения по пп.1-3, в которых лекарственные вещества-предшественники являются стероидными соединениями, где А=R- имеет следующую структуру:

где вместо атома водорода в СН группах или вместо двух атомов водорода в CH₂ группах в данной общей формуле могут присутствовать следующие заместители:

в положении 1-2: может быть двойная связь;

в положении 2-3: может быть следующий заместитель:

в положении 2: может быть Cl, Br;

в положении 3: может быть СО, -O-CH₂-CH₂-Cl, ОН;

в положении 3-4: может быть двойная связь;

в положении 4-5: может быть двойная связь;

в положении 5-6: может быть двойная связь;

в положении 5-10: может быть двойная связь;

в положении 6: может быть Cl, F, СН₃, -СНО;

в положении 7: может быть Cl, ОН;

в положении 9: может быть Cl, F;

в положении 11: может быть ОН, СО, Cl, СН₃;

в положении 16: может быть СН₃, ОН, =СН₂;

в положении 17: может быть ОН, СН₃, ОСО(O)_ua(СН₂)_vaСН₃, С=СН или

где ua представляет собой целое число, равное 0 или 1, va представляет собой целое число от 0 до 4: в положении 16-17: могут быть следующие группы:

R и R’, одинаковые или разные, могут представлять собой водород, либо линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно R=R’=СН₃;

R’’ представляет собой -(СО-L)_t-(L)_t2-(Х $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{I}}{\text{0}}$ )_t1-,

где t, t1 и t2 представляют собой целые числа, одинаковые или отличающиеся друг от друга, равные 0 или 1, при условии, что когда t=0, то t2=1, и когда t=1, то t2=0; и что t и t1, или t2 и t1 не могут быть одновременно равны 0, когда А не содержит -ОН групп;

бивалентная мостиковая группа L выбрана из:

(CR₄R₅)_na(O)_nb(CR₄R₅)_n’a(CO)_n’b(O)_n’’b(CO)_n’’’b(CR₄R₅)_n’’a

где na, n’а и n’’а, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой целые числа от 0 до 6, предпочтительно 1-3; nb, n’b, n’’b и n’’’b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой целые числа, равные 0 или 1; R₄ и R₅, одинаковые или отличающиеся друг от друга, выбраны из Н, линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3;

X $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{I}}{\text{0}}$ представляет собой X, определенный выше, или равен Х $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{I}}{\text{2}}$ , где Х $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{I}}{\text{2}}$ представляет собой ОН, СН₃, С1, N(-СН₂-СН₃)₂, SCH₂F, SH, или

8. Соединения по п.7, где R’’ в формуле (S-I) представляет собой -СО-СН₂OH или СН(СН₃)-СН₂-СН₂-СООН.

9. Соединения по пп.7 и 8, где стероидные предшественники содержат гидроксильную функциональную группу в положении 3 и/или в положении 11, и/или имеют в составе R’’ гидроксильную или карбоксильную функциональную группу в концевом положении.

10. Соединения по пп.7-9, где стероидные предшественники выбирают из следующих соединений: Буденозид, Гидрокортизон, Алклометазон, Альгестон, Беклометазон, Бетаметазон, Хлорпреднизон, Клобетазол, Клобетазон, Клокортолон, Клопреднол, Кортизон, Кортикостерон, Дефлазакорт, Дезонид, Дезоксиметазон, Дексаметазон, Дифлоразон, Дифлукортолон, Дифлупреднат, Флуазакорт, Флуклоронид, Флуметазон, Флунизолид, Флуоцинолона ацетонид, Флуоцинонид, Флуокортин Бутил, Флуокортолон, Фторометолон, Флуперолона ацетат, Флупреднидена ацетат, Флупреднизолон, Флурандренолид, Формокортал, Галцинонид, Галобетазола пропионат, Галометазон, Галопреднона ацетат, Гидрокортамат, Лотепреднола этабонат, Медризон, Мепреднизон, Метилпреднизолон, Мометазона фуроат, Параметазон, Предникарбат, Преднизолон, Преднизолона 25-диэтиламиноацетат, Преднизолона фосфата натриевая соль, Преднизон, Преднивал, Преднилиден, Римексолон, Триамцинолон, Триамцинолона ацетонид, 21-Ацетоксипрегненолон, Кортивазол, Амцинонид, Флутиказона пропионат, Мазипредон, Тиксокортол, Триамцинолона гексацетонид, Урсодезоксихолевая кислота, Хенодезоксихолевая кислота, Митатриендиол, Моксестрол, Этинилэстрадиол, Эстрадиол, Местранол.

11. Соединения по пп.1-10 или их соли, или их смеси, для использования в качестве лекарственных средств; при условии, что в формуле (I), когда Х₂ в составе В представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкилен или циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, необязательно замещенный, лекарственные вещества формулы А=R-T₁-, со свободной валентностью, занятой, как указано выше, используемые в соединениях формулы (I), не относятся к следующим классам: лекарственные вещества, используемые при недержании, антитромботические лекарственные вещества (ингибиторы АСЕ), простагландины, противовоспалительные лекарственные вещества (NSAIDS и кортикостероиды), но не исключая из противовоспалительных NSAEDS парацетамол и сулиндак.

12. Применение соединений по пп.1-10 или их солей, или их смесей, для получения лекарственных веществ для терапевтического лечения окислительного стресса; включая соединения, для которых когда X₂ в составе В представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкилен или циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, необязательно замещенный, лекарственные вещества формулы А=R-T₁-, со свободной валентностью, занятой, как указано выше, используемые в соединениях формулы (I), относятся к следующим классам: лекарственные вещества, используемые при недержании, антитромботические лекарственные вещества (ингибиторы АСЕ), простагландины, противовоспалительные лекарственные вещества.

13. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединения или их соли по пп.1-10.