JPS58194813A - 免疫抑制薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫調節薬剤に関する。

すなわち、本発明の要旨は、一般式（１）〔式中、Ｒ１
、Ｒ２および２は同−又は異なる水素原子または低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ′またはＲ２のうち少なくとも１
つは低級アルキル基を表わす。〕 で示されるグルタミンの誘導体またはその無毒性塩を有
効成分とする免疫調節薬剤に存する。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明において免疫調節作用とは、免疫抑制作用および
免疫増強作用（賦活、促進）の両面の作用を意味する。

本発明に係わる免疫調節薬剤の自効成分として用いられ
る化合物は、前記一般式（Ｉ）で示されるものまたはそ
の無毒性塩である。このような化合物としては、例えば
一般式（１１）〔式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（１，
ＨＣおけると同義とする。〕 で示されるグルタミンの誘導体またはその無毒性塩、お
よび一般式（１＃） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（１）におけると同義
とし、Ｙは低級アルキル基を表わす。〕で示されるグル
タミンの誘導体またはその無毒性塩がある。

一般式（１）において基Ｙのための低級アルキル哉は／
〜Ｖ個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１ｓｏ−
プロピル基、５ｅａ−プロピル廣、ＢｅＣ−ブチル基、
ｔａｒｔ−ブチル基である。

−ｆｆ式（しにおいて、グルタミン部分ｉｔ　Ｌ−１Ｄ
Ｌ＝およびＤ一体の何れでもよい。

一般式（Ｉ）で示されるグルタミン誘導体としては、例
えば以下に示すようなものが挙げられる。

Ｃ鴇 ■ Ｎ−ｙ−（ｔ−エトキシカルボニル−ｎ−プロビル）フ
ェニル−Ｌ　ｆルタミン 　３− Ｎ−ｙ−（ｔ−エトキシカルボニル−／−メチル−エチ
ル）フェニル−Ｌ−グルタミンＮ−ｏ−（ｔ−−ｒ−ト
キシカルボニルーエテル）フェニル〜Ｌ−グルタミン １ｕ Ｎ−グー（／−カルボキシ−ｎ−プロピル）−フェニル
−Ｌ−グルタミン ＣＨ，ＣＨ。

Ｇｌｕ 　４− ＣＨ，ＣＨ。

― １ タミン酸残％　（ＨＯＯＣ−ＣＨＣＨ，、ＣＨ２Ｃ−）
をｒ　Ｇｌｕ　ＪとＨ２ 省略した。

また、以下においては、簡便のためそれぞれの化合物を
頭記の番号で、例えば「化合物（１）」というように示
すことがある。

これらのグルタミン誘導体の無毒性塩としては、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、
アルカリ土類金属等の無機塩基との塩：プロウイン、Ｎ
　、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基
との塩；塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ギ酸塩等の酸付加塩等の薬剤として許容され得る塩が挙
げられる。

以下に、本発明に係わる一般式（Ｉ）で示される化合物
の製造法について説明する。製造法の説明は、便宜のた
め、一般式（１）で示される化合物（以下「本発明のカ
ルボン酸」という。）および一般式（Ｉ）で示される化
合物（以下「本発明のニスデル」という。）に分けて行
う。

本発明のカルボン酸は種々の合成法により製造すること
ができろ。例えば本発明のエステルより、通常のエステ
ル加水分解法によって容易に得ることができる。

また本発明のエステルは、常法によって製造することが
できる。

例えば本発明のエステルはアミン基を保護したグルタミ
ン酸無水物を一般式（ＩＶ）Ｒ’　０ １１ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは一般式（Ｉ）におけると
同義とする。〕 で示されろアニリン誘導体と反応させ、次いで反応生成
物よりアミノ糸の保護基を除去することによって得るこ
とができる。

捷だ、本発明のエステルの製造法として例えばα−カル
ボキシル裁およびα−アミン基を保護されたグルタミン
酸を、活性化剤の存在下で一般式（１■）で示されるア
ニリン誘導体と反応させるか、α−カルボン酸基および
α−アミノ基を保護されたグルタミン酸のγ−カルボキ
シル基の活性誘導体を前記アニリン誘導体と反応させ、
次いで、反応生成物よりアミノ基、カルボキシル基の保
護基を除去させることによって得ることができる。

活性化剤或いは、反応性誘導体として通常のペプチド合
成の際に使用し得るものを用いることができる。例えば
ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール等の活性化剤、混合酸無水物、活性エステル等の
反応性誘導体があげられる。

一　７− アミノ基の保ｌｌ基としては後に穏和な条件で除去しつ
る基で通常のペプチド合成に使用される基、例えば臭化
水素または接触還元で除去しうるベンジルオキシカルボ
ニル基、ヒドラジンで除去しうろフタリル基、弱い酸性
条件で除去し得るｔａｒｔ−ブトキシカルボニル基、ホ
ルミル基等が挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては接触還元によって除去
され４）ベンジルおよびその誘導体のエステル、アルカ
リに安定で酸加水分解によっで除去される第三フチルー
エステル等が挙げられる。

Ｎ−ｙ−（／　−エトキシカルボニル−ｎ−プロピル）
フェニル−Ｌ−グルタミンの製造について合成法の例を
下記に示した。

（Ｌ体） ＝　８− 原料の前記一般式（１ｖ）で示されるアニリン誘導体は
種々の合成ルートにより合成する事か出来るが、下記に
合成ルートの例を示し釘考に供す２）・ Ｃ００Ｃ２Ｈ。

〔但しＲはメチル又はエチル基〕

１ｅｆｌｌ法の原料となるジエチルコーアルキル−２＝
（ダーニトロフェニル）マロネ−）　ハ、コーアルキル
マロネートをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で強い塩
基例えば水素化ナトリウム等ヲ作用させ、次にｐ−ノ・
ロニトロベンゼンヲ作用させて得ることができる。

エステルの加水分解は、水あるいはアルコール（メタノ
ール、エタノール等）あるいはそれらの混合溶媒中で水
酸化す）　ＩＪウムあるいは水酸化カリウム等を作用さ
せて行うことができる。

α−アルキル−ニトロフェニル酢酸は、ジエテルコーア
ルキルーコー（ｌＩ−ニトロフェニル）マロネートを過
剰の水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等と共に
水あるいはアルコール（メタノール、エタノール等）あ
るいはそれらの混合溶媒中で加熱することによって、あ
るいはコーアルキルーλ＝（ｌｌ−ニトロフェニル）マ
ロン酸を違当な溶媒例えばアルコール（メタノール、エ
タノール等）、ベンゼン、トルエン中で塩酸、硫酸、Ｐ
−１ルエンスルホン酸と加熱することによって得ること
ができる。

エステル化は、塩酸、硫酸或は、ｐ−トルエンスルホン
酸のａ右下エタノールと加熱することにより得ることが
できる。

　１１− 二トロ基の還元は、パラジウムまたはノくラジウム黒を
用いて接触水添を行うか、又は鉄粉／ＮＨ，ＣＩ　　に
よる還元等が適用される。

また、上記（２）法の原料となるエチルコーメチルーコ
ーニトロフェニルグロ！’オネ−））’！、ニトロフェ
ニル酢酸エチルヲＮＩＮ　−ジメチルホルムアミド中強
い塩基例えば水素化ナトリウム等を作用させ、次いで過
剰のヨウ化メチルを作用させて得ることができる。

ニトロ基の還元はパラジウムまたはパラジウム黒を用い
た接触水添か、或いは鉄粉／　ＮＨ，ＣＩによる置元等
が適用される。

これらの方法で得られた目的のグルタミン誘導体は、有
機化学の常法に従い、再結晶、イオン交換処理、クロマ
トグラフィー処理、活性炭処理等で精製することができ
る。

る本発明の免疫調節薬剤の有効成分として用いられる。

＝　１２　＝ 経口的（例えば筋肉内、皮下、静脈内、肛門部）に、そ
のままあるいは種々の投与学位形態で、投与することが
できろ。

固形製剤としては錠剤、楯衣錠、フィルム錠、硬質又は
軟質ゼラチンカプセル、トローチ、丸薬、顆粒剤、細粒
剤、散剤等に、半固形製剤としては座剤、貼布剤、軟膏
等に、また液状製剤としては注射剤、シロップ剤、吸入
剤、乳剤、懸濁剤等の剤型に製剤化される。

固形製剤の添加剤としては、賦形剤（例えば乳糖、デン
プン角、マンニトール、リン酸水素カルシウムなど）、
結合剤（例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム
、結晶セルロースなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメ
チルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースなど）、滑沢流動化剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、メルク、軽質無水ケイ酸、合成
ケイ酸アルミニウムなど）、溶解遅延剤（例えばパラフ
ィンなど）、皮膜剤〔例えばポリビニルアセタールジエ
チルアミンアセテート、ＨＡ（登録商標）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、及びそのフタレート、オイ
ドラギット（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａａ　）、　シェ
ラツク、白糖、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸水
素カルシウムなど〕、さらに可塑剤（例えばヒマシ油）
、艶出剤（例えＶオ力ルナバロウ）等が使用される。

座削の基剤としては、ポリエチレングリコール、各種植
物性脂肪や硬化植物油、’、Ｖｌｔａｐａｏｌ界面活性
剤を混合することができる。

また、軟膏剤の基剤としては、油脂性基剤（例えば動物
、植物からの油脂、ロウ類、ワセリン等）、水溶性基剤
（例えばポリエチレングリコール、セナルアルコール等
）又は乳剤性基剤（例えば、動物や植物からの油脂若し
くは鉱油又は合成油脂及び水層並びに界面活性剤から成
るＯ／Ｗ型又はφ型エマルジョン基剤）等が用いられる
。

液状製剤とする場合には、蒸留水、エチルアルコール等
の低級脂肪族アルコール類、ポリエチレングリコールや
プロピレングリコール等の多価アルコール類、ジメチル
アセトアミド等、若しくは油脂類又はこれらの混合物に
溶解、乳化、又は懸濁させろことにより製造される。こ
の時可溶化剤、乳化剤又は懸濁化剤として各種界面活性
剤、アラビアゴム、ゼラチン、セルロース誘導体等を目
的に応じて使用する事ができ、その他塩化す）　ＩＪウ
ム等の等張化剤、パラオキシ安息香酸誘導体や逆性セッ
ケン等の保存剤、更には緩衝化剤、局所麻酔剤等が使用
される。

安定性を増すために例えば凍結乾燥粉末として保存し、
用時溶液罠再調製することもできる。

以−ヒ述べた固形、半固形、液状製剤のいずれも、着色
料、香料、風味料、甘味料、安定化剤を含有させてもよ
い。

これらの製剤は、通常用いられる方法、形態　１５− で持効性の製剤とする事もでき、マイクロカプセルとす
ることもできる。

本発明の有効成分の−又は二以上は一般ＶＣ製剤中に全
組成物の約０／−９９％、通常ａＳ〜９０％含有させる
のがよい。

本発明の製剤には、本発明に係る有効成分に加えて他の
薬物例えばアセチルサリチル酸、インドメタシン又はフ
ェニルブタシンなどの非ステロイド系鎮痛、抗炎症剤等
を配合してもよく、または併用してもよい。

投与方法は経口的に投与するのが最も一般的であるか、
直腸内投与あるいは組織内投与であってもよい。

を日あたりの有効成分投与量は非経口投与の場合／　〜
、、？、　０００　ｍ９、経口投与の場合／〜３．００
０叩が一般的であるが、年令、体重、疾患の種類、症状
の程度等により、前記投与量以下又は以上であってもよ
い。多量に投与するときは、１日数回に分割投与するこ
とが推奨される。

本発明の免疫調節薬剤は、低毒性であり例え　１６− ば下記の疾患に用いられる。慢性関節リウマチ、全身性
エリトマテイーデス（ｓＬｗ　）、コラダン病等の自己
免疫疾患、喘息等のアレルギー性疾患、癌、細菌感染症
等の治療剤として用いることができる。

以下に実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限
り、以下の例により何等の限定も受けるものではない。

参考例１ エチル２＝（ｔｔ−７ミノフエニル）　−ｎ　−７”チ
レート ｓＯ％水累化すＩ・リウム／／９−をｎ−ヘキサンにて
洗浄後、１００−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸
濁し水冷上攪拌する。これにジエチルエテルマロネート
ｊｑｂｙ（ａ２モル）ヲ滴下し、水素の発生が止まるま
で攪拌し、続いテｐ　−クロルニトロベンゼン３／ｓ’
ｔｙ−（０２モル）を５θｌｎｌのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに、溶かした溶液を滴下する。滴下後、油浴
上７００℃で９時間加熱した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを減圧漕法し、残有を酢酸エチルで抽出ｌ〜、
酢酸エチル層な５％塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧漕法し、残有
をベンゼン−ｎ　−ヘキサン（／対／）の溶媒系でシリ
カゲルクロマ］・グラフィーを行いジエテルコーエチル
ーー−（ｌＩ−ニトロフェニル）マロネートグｇ６１Ｉ
ｆ（０／Ｓ７モル）を得た（収率７９％）。

ジエテルーーーエチルーλ−（ターニトロフェニル）マ
ロネ−）Ｊ’Ｚ／ｆｆｐ（θ／２％ル）を１ＳＯ−のエ
タノールに溶解し、３０．４ｔ／　ｌｉ’（ａ７６モル
）の水酸化ナトリウムをｉｏｏｍｔの水に溶かした溶液
を加え、３時間、油浴上で加熱還流した後、溶媒を減圧
漕法し、残有を水２０θ−に溶解し、？　００　ｍｌの
エーテルで抽出し、エーテル層を捨て水層を濃塩酸で酸
性にしてエーテル抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを減圧漕
法し／　’ｉ！　２　ｊｒ　ｆＦ（０，Ｏｇ　３モル）
の−一（＜＝−二トロフェニル）−ｎ−ブナリックアン
ドを得た（収率Ａ９係）。

／１，７／ｆｆ（０，０ｇモル）ｃｌ’）２−（ｌＩ−
ニトロフェニル）−ｎ−ブナリンクアンドを２３０−の
エタノールに溶解し、ｌ＃硫酸／！；ｍｅを加え、３時
間牛油浴上で加熱還流した後エタノールを減圧漕法し、
飽和型ソウ水で中和後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。

酢酸エチルを減圧漕法した後、ベンゼン−ｎ−ヘキサン
／　対／の溶媒系でシリカゲルクロマトグラフィーな行
い、エテルＪ−（ｙ−ニトロフェニル）−ｎ−ブチレー
ト９　／　３７　（０，０３ｇ３モル）？得た（収率グ
ｇ％）。

９　ｔ　、７　ｆｌ（００３ｇｊｔモル）のエテル一−
（４１−二トロフェニル）ｎ−フチＬ／　　ｈヲ／！θ
ｍ／！のエタノールに溶かし、パラジウム黒触媒で水素
添加し７ｓｔｆ（００３６３モル）のエテル　　　１］
Ｊ−（＋−アミノフェニル）−ｎ−ブチレートを得た（
収率ｑ弘％）。

−１９＝ 参考例 エチルコー（ターアミノフェニル）プロピオネート 参Ｊ例／と同様にしてｐ−クロルニトロベンゼン２りθ
ｙ−（０１３９モル）トメチルマロン酸ジエチル２９０
ｇｆ（０７６７モル）からＪ　！；２　ｇ　？（０，１
１９４モル）のコーメ、テルーコ−（４ｔ−ニトロフェ
ニル）マロン酸ジエチルを得（収率７Ｓ係）、これを参
考例１と同様に加水分解、脱炭酸し、エタノール−硫酸
によりエステル化し、パラジウム触媒で還元し、エチル
ｘ−（ｙ−アミノフェニル）プロピオネートクｇｂｆ（
ｏθダｔモル）を得た（収率コＡ　％）。

参考例３ エチルコ−（Ｕ−アミノフェニル）−一−メチルプロピ
オネート ｓｏｎ水素化ナトリウム１ＯｒＡｆｆ（０２２モル相当
）をｎ−ヘキサンにて洗浄後、Ｎ、Ｎ　−ジメチルホル
ムアミドｉｏｏｍｔに懸濁し、水冷上攪拌スル。ｑ−ニ
トロフェニル酢酸エチル＝　２０　＝ コθｑｙ（ａｔ七ル）をｔｏｏｍｔのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶かした溶液を滴下し３０分間Ｊ（拌す
る。次いで、ヨウ什メチル／３７−（０２２モル）を滴
下し、水冷下１時間、室温にてコ時間攪拌する。Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドを減圧漕法し、酢酸エチルで抽
出し、５ｃＩ６塩酸、飽和食塩水で洗浄後酢酸エチル層
を硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧漕法シ
、λ−メｆルー５−（４１−二トロフェニル）プロピオ
ン酸エテル２０．　、、？　、ｙ　ｙ　（ｏ、　ｏ　ｇ
　６モル）を得た（収率ｇ６％）。

得られたエステルコ０３３ｚを１２θ−のエタノールに
溶かし０．３９−のパラジウム黒触媒で水素添加した後
、パラジウムを涙過し、エタノールを減圧漕法し、残有
を５％塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗浄した後、水層を
炭酸ソーダで中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧漕法
後、クロロホルムを溶媒としてシリカゲルクロマトグラ
フィーを行い、エチルーー（クーアミノフェニル）−コ
ーメテルプロビオネートｇ、　３　／　ｙ−（０，０ｑ
モル）を得た（収率ｑ７循）。

実施例１ Ｎ−Ｆ−（／−エトキシカルボニル−ｎ　−７’ロビル
）フェニル−Ｌ−グルタミン；化合物ｍテトラヒドロフ
ランｔＳＯ−にＮ−カルボベンツキシ−Ｌ　−グルタミ
ン酸−α−ベンジルエステルｔ　、３．２３ｔｌ（ｏｏ
３ｓｔモル）とトリエチルアミン５−を加え、水冷上攪
拌し、クロル炭酸イソブチルタフ　ｍｌを滴下し、水冷
下３０分、攪拌スる。これに７３ざ１（００３５７モル
）のエチル２−（ｔ、ｔ−アミノフェニル）フチレート
ヲ／　Ｏｍ７！のテトラヒドロフランに溶かした溶液を
滴下し、水冷下１時間、室温にて／１時間攪拌スる。テ
トラヒドロフランを減圧漕法し、残ｊし 査を酢酸エチルで抽出し、酢酸エテ亨層を飽和型ソウ水
、５係塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥する。酢酸エナヲを減圧漕法（〜、残有を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンてて再結晶して中間体１．λｑ　ｑ
ｌ（ｏθ２３．２モル）を得た（収率乙５係）、。

中間体７２．９９％をエタノール２ｏθ〃ｌ／！に溶解
し、パラジウム黒０３９−を加え、水素添加した後、パ
ラジウムをＦ　３１菟（２、Ｌタノールを減圧謂去し、
残有をエタノール−水から再結晶什して、Ｎ−ｑ−（１
−工Ｉ・キシカルボニル−ｎ−プロピル）フェニル−Ｌ
−グルタミンｙｓｑｙ−（ｏｏｉ３ｂモル）を得た（収
率３ｇ係）。

融　　　　点　　／Ｓ１．ｇ　　−／左７０　℃元素分
析　Ｃ，７１（７，Ｎ２０．としてＣＨＮ 計算値　６０りθ　　７／９　　　ｇ３．３分析値　ｔ
ｏグ２　　　’１０７　　　ｇゲタ〔α知０＝＋２ｓθ
’　（，２Ｎ−ＨＣＩ　）実施例コ Ｎ−クー（／−エトキシカルボニル−ｌ−メチル−エチ
ル）フェニル−Ｌ−グルタミン；化合物（２） 実施例１と同様にして、Ｎ−カルポベンゾギシーＬ−ク
ルｐミン酸−α−ベンジルニスデル　２３− ｈ９／ｙ−（００７３９モル）とエチルコーメチルーコ
−（クーアミノフェニル）プロピオネート３３１（００
７５２モル）から中間１２Ｅ刹ｇグ？（００θ＆１％ル
）を得（収率５９チ）、これを実施例１と同様にパラジ
ウム黒触媒で水素添加することにより、Ｎ−ｙ−（／−
エトキシカルボニル−／−メｆ−ルーエチル）フェニル
−Ｌ　−グルタミン１０りψ（０，００３１モル）ヲ得
り（収率３６循）。

融　　　点　　／クム６〜／グｇｓ　０ｃ元素分析　Ｃ
Ｉ？Ｈ２４ＮｌＩＯ６とじてＣＨＮ 計算値　６θ’）０　　　’Ｚ／？　　　ｇ、３３分析
値　６θグ０　　ムｔｏ　　　ｇｓｔ〔α〕：０＝　＋
２ｓ、ｑｏ（２Ｎ−ＨＣＩ）実施例３ Ｎ−ｔ、ｔ−（ｔ−エトキシカルボニルエチル）フェニ
ル−Ｌ−グルタミン：　化合物（３）実施例１と同様に
してＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−α−ベ
ンジルエステル　２４− ７／　３７　（０，０／９１　モル）とｘすｎ、　２−
　（４ｔ’アミノフエニル）プロピオネート塩酸塩１Ａ
４Ｉｚ（ＯＯ１９，２モル）から中間体７１ｆｆ（θθ
／４’＃モル）な得た（収率７５％）。これを実施例／
と同様にパラジウム黒触媒で水素添加−することにより
Ｎ−ｙ−（ｔ−エトキシカルボニルエチル）フェニル−
Ｌ−グルタミン２７１（θｏｏｇダモル）を得た（収率
ｌＩｑ係）。

融　　　点　　／Ｓ２亭〜ｔｓ’ｉｑ°０元素分析　Ｃ
ｌ６Ｈ！２’％ＯｆｆとしてＣＨＮ 計算値　Ｓ９．Ａ２　　　／、Ｉｔ　　　、！Ａ？分析
値　！；９．？／　　　ｌ、ｇｂ　　　ｇ５？〔α〕ｉ
’　−十２’１９０（２Ｎ−Ｔ（ＣＩ　）実施例り Ｎ−９−（／−カルボキシ−ｎ−プロピル）フェニル−
Ｌ−グルタミン：化合物（ＪＮ−”１１−（’ｉ−エト
キシ力ルホニルーｎ−プロピル）フェニル−Ｌ−ｆルタ
ミン１ｔｌｉｆｆ（θｏｏｓモル）をメタノール１０ｍ
ｔＶＣ懸濁し、水酸化ナトリウム０４ｔ、：ｉｆを水、
ｚｏｍｔに溶かした溶液を加え、室温にて１時間半攪拌
した後、溶媒な約半量減圧漕法し、５％塩酸にてｐＨ４
４にし析出した結晶をｖ５過し、冷水にて水洗後減圧乾
燥してＮ−ａ−（ｉ−カルボキシ−ｎ−プロピル）フェ
ニルグルタミンｌ／ｌ、ｆ（０００３ｇモル）を得た（
収率７！ｒ％）。

融　　　Ａ　　　／４＆！ｒ　〜／６’ＩＯ’Ｌ元累分
析　Ｃ、、Ｈ２ｏＮ、Ｏ，としてＣＨＮ 計算値　５ｇダ３　　１３ダ　　９θ９分析値　Ｓ’ｌ
Ａ７　　１．３３　　９００〔α〕Ｈ０−＋ハθ’（２
Ｎ−ＭＣＩ）試験例１　角性毒性 薬物を３係゛ツイ一ンｇｏ　”水溶液に懸濁し、マウス
（ｄｄＹ２０−２Ｓｆｆ）に経口及び腹腔内に表／に示
される用量を投与した。投与後７日目の薬物処理したマ
ウスの死亡数は表１に示されろ。

表　　ｌ 試験例コ　遅延型アレルギーに及ぼす影響マウス（ｄｄ
ＹＪ５〜．？０７）の右後肢掌内に／×１０７／ダＯμ
ｔになるように調整した羊赤血球ｙｏμｔを注入し、薬
物は羊赤血球投与臼も含めて連日り日間腹腔内あるいは
経口により投与した。

羊赤血球投与臼から３日目に左後肢掌内に５×ｌＯ８／
％μｔになるように調整し、た羊赤血球グＯμｔを投す
した。

２ｑ時間後右後肢掌及び左後肢掌の厚さを測定した。浮
腫を左後肢掌の厚さと左後肢掌の厚さの差として表わし
た。結果を表λに示す。

薬物投与群の浮腫を生理食塩水投与＃（対照）のそれと
比較して％対照として結果を表コに示　２７− した。

次　コ −２８＝

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２および２は同−又は異なる水素原子
   捷たけ低級アルキル基を表わし、Ｒ１またはＲ２のうち
   少なくとも７つは低級アルキル基を表わす。〕 で示されるグルタミンの誘導体またはその無毒性塩を有
   効、成分とする免疫調節薬剤。