JPS60214768A - オリゴペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次の一般式（Ｉ）で示されるオリゴペプチド
化合物に関するものである。

（本行余へ虫、 （Ｉ） ［式中ｌは０またはｉ、Ｒ’はＣＨｓ　（ＣＨｔ　）　
ｎ−（式中ｎは２〜２２の自然数）　＋　Ｃ■ｌｓ　（
ＣＨＩ　）７ｃ許ＣＨ（ＣＨ２）、７−１ＣＨｓ　（Ｃ
Ｈ２）４　Ｃ賦ＨＣＨｔ　ＣＨＥＣＨ−（ＣＨ２）７−
１（ＣＨｓ　）２　ＣＨＣＨｔ−１（ＣＨ，）、Ｃ−１
ＨＯＨ 書 を意味し、又Ｒ２は−ＣＨ，ＯＨ，−ＣＨｏ　。

ＯＯＨ 又Ｒ３は水素若しくはニトロ基を意味する］または医薬
として許容されるその塩。

一般式（Ｉ）において、Ｒ’　＝−ＣＨ，ｅＲ”　＝−
ＣＨＯＩＲ”＝−Ｈで表わされる化合物はロイペプチン
（Ｌｅｕｐｅｐｔ　１ｎ）の名称で知られるトリペプチ
ド化合物であって、抗腫瘍作用を有することが知られて
いる。この発明の発明者らは、ロイペプチンにおけるＲ
１．Ｒ１及びＲ８の各記号で示される部分を種々置換基
で修飾することによって色゛々のジペプチド化合物、ト
リペプチド化合物又はテトラペプチド化合物（この明細
書ではオリゴペプチド化金物と総称する）を合成し、抗
瘍腫活性並びに種種の薬理活性を測定した。その結果幾
つかの化合物は、抗腫瘍作用、抗潰瘍作用、気管筋弛緩
作用。

リポキシゲナーゼ阻害作用等を有し医薬として有用であ
ることを確認してこの発明を完成するに至った。

尚医薬として許容される塩としては、例えばアルカリ金
属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等、）、アルカ
リ土類金属塩（例えばカルシウム塩等）、アンモニウム
塩、有機アミン塩（例えばエタノールアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等の無機
塩基若しくは有機塩基との塩及びトリフルオル酢酸、メ
タイスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の有機酸又
は無機酸の付加塩が含まれる。

前記した一般式（Ｉ）における 　Ｈｔ −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ− Ｂ　Ｉ　ＵＰＡＣ−Ｉ　ＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　
ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉ　−′ｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａ
ｔｕｒｅに基づく略号−Ｌｅｕ−で表現し、 また同じく一般式（Ｉ）における ＣＨ。

ＣＨ。

ＨＮ−ＣＨ−Ｒ’ ３ 原子のときは−Ａｒｇ−Ｒ２（更にＲ１の意味に応じて
−Ａｒｇ−ＣＨ２０Ｈｒ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨ２−Ａｒｇ
　Ｃ００ＣＨ＠　等と表現し、またＲ３がニド四基のと
きは、のとする。また缶）は光学活性のＬｌｌであるこ
とを意味する。

この発明の化合物（１）並びに医薬として許容される塩
は種々の方法によって製造することができ、以下にそれ
らの方法を説明する。尚製造法の説明において次に示す
様な慣用略号を用いるものとする。

ＣＢＺ　：カルボペンジルオキシ ＣＢＺ−Ｃ１：カルボベンジルオキシクロリドＥｔＯＨ
：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール ＤＣＣ：ジシク四へキシルカルボジイミドｉ　−Ｂ　ｕ
　：イソブチル ＡｃＯＨ：酢酸 ＤＭＳＯニジメチルスルホキサイド ＴＨＦ：テトラヒド四フラン ４［１４ 芭　スー Ｆ−１に） 次に目的物質の製造法について説明する。

（５）アシル化反応 原料物質のＮ末端をアシル化する反応であシ、Ｒ’−Ｃ
ＯＯＨ（式中Ｒ１は前と同じ意味）で示すしるカルボン
酸化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
（例えば酸・・ライド、活性酸ハライドＣ特に酸クロリ
ド）であシ、一般に原料物質を溶媒中に溶解又は懸濁さ
せ、酸クロリドを反応させることによって進行する。溶
媒としては水、塩化メチレン、テトラヒドロンラン、ア
セトンまたはこれらの混合物或はこの反応の進行に悪影
響を与えない溶媒が用いられる。反応温度は特に限定さ
れないが、一般的には冷却下ないし室温下に行なわれる
。酸り四リドを使用せずに、Ｒ’−ＣＯＯＨをそのまま
使用する場合には、一般に反応はＤＣＣ，カルボジイミ
ダゾール等の縮合剤の存在下に行なわれる。

（６）Ｃ末端の変換反応 この発明のオリゴペプチドにおけるＣ末端は、前述の如
＜−ｃａｔｃＨ，−ＣＨｏ、−ＣＯＯＨ。

であるから、原料物質におけるＣ末端（−ＣＯＯＣＲ，
）を変換しなければならないときがある。このＣ末端の
変換はＮ末端のアシル化反応に先立って行なっても良い
が、一般的にはＮ末端をアシル化させてからＣ末端の変
換反応を行なうことが推奨される。

（Ｂ−１）−ＣＯＯＨ基に変換する場合酸性またはアル
カリ性条件下に加水分解反応を行なう。溶媒としては水
、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物中或は
この反応の進行に悪影響を与えない溶媒が用いられる。

反応温度は特に限定されないが、一般に冷却下ないし加
温下に行なわれる。

（Ｂ−２）−ＣＨ，ＯＨ、−ＣＨｏに変換する場合エス
テル結合を一気に還元して−ＣＨ２０Ｈ基に変換し、必
要に応じて−ＣＨ，ＯＨ基まで還元されたものを緩和な
条件で再酸化して−ＣＨ０基に変換する方法が採用され
る。

エステル結合を還元して一〇ＨｚＯＨ基に変換する反応
には水素化ホウ素リチウム等の還元剤を使用する。溶媒
としてはエタノール、テトラヒドロフラン或はこの反応
の進行に悪影響を与えない溶媒が用いられる。反応温度
は特に限定されないが、一般に冷却下ないし室温下に行
なわれる。

−ＣＨ２０Ｈ基を酸化して−ＣＨ０基に変換する反応は
、例えば実施例３と同様の反応条件で行なうことができ
る。

トリペプチドのＣ末端に、Ｃ末端が保膜されているフェ
ニルアラニンまたはＣ末端が保膜されると共にＮ末端を
活性基で置換したフェニルアラニンを反応させてテ）９
ペプチド化合物とし、必要に応じてＣ末端の保護基を脱
離する。反応は慣用の方法で行なうことができ、例えば
実施例５１及び５２と同様の反応条件下で行なうことが
できる。

（Ｃ）アルギニンのニトロ置換基を脱離する反応ニトロ
基の還元脱離を行なう。この還元反応としてはパラジウ
ム炭素等の触媒を使用する接触還元が推奨される。

この発明の化合物（Ｉ）には分子内不斉炭素原子による
１または２以上の異性体が含まれ、そのような異性体は
全てこの発明の範囲に含まれる。

この発明のオリゴペプチド化合物（Ｉ）及び医薬として
許容されるその塩は、前記の様に抗瘍腫作用。

抗潰瘍作用、気管筋弛緩作用、リポキシゲナーゼ阻害作
用等を有し、医薬として有用である。

この発明の医薬組成物は、たとえば固体、半固体または
液体形態の製剤の剤形で使用でき、これらの剤形はこの
発明の有効成分を、外用、経口または非経口投与に適し
た有機または無機担体または賦形剤と混和した状態で含
有している。有効成分は、たとえば錠剤、ベレット剤、
カプセル剤、層剤、溶液剤、乳化剤、懸濁液その他の使
用に適した任意の剤形用の慣用の無毒な医薬に許容され
る担体とへ合することができる。使用しうる担体は水、
グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニッ
ト、スターチペースト、マグネシウムトリシリケート、
メルク、コーンスターチ、ケラチン、微粉（コロイド状
）シリカ、バレイショデンブン、尿素およびその他の固
体、半固体または液体形態の製剤を製造するのに適した
担体である。担体のほかに、補助薬、安定化剤、増粘剤
および着色剤、或いは香料などを使用してもよい。

医薬組成物はまたは有効成分の活性を保持する目的で防
御剤または制苗剤を含有してもよい。有効成分の化合物
は、治療法または病状に所期の治療効果を生ずるように
十分な量で医薬組成物中に存在させる。

この組成物を人に投与する場合、静脈内、筋肉内または
経口投与によシ投与するのが好ましい。

この発明の有効化合物の投与量または治療有効量は化合
物のｍ類ならびに治療を受ける各患者の年令および状態
によって異なスづ、一般に人または動物の体重１ｋｇ当
シ当日１約０．１〜１０００ｍｇの有効成分を治療目的
に投与する。また１回の平均投与量としては約５０ｍｇ
、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００　ｍｇが用いら
れる。

次にこの発明の実施例を示す。

製造例 ＣＢＺ−Ｌ−ロイシル−Ｌ　−ロイシル−Ｎｏ−ニトロ
−し−アルギニンのメチルエステル（１８ｇ）を、メタ
ノール（２７０ゴ）、水（５４ゴ）及び酢酸（２７ｍＡ
りの混合溶媒中において５チパラジウム炭素（９ｇ）の
存在下２時間をかけて水素化した。触媒を除去した後減
圧下溶媒を留去した。

こうして得たシロップ状残留物をクロロホルム（２００
１１１）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
下に溶媒を留去すると、シロップ状のし−ロイシルーＬ
−ロイシルーＬ−アルギニンメチルエステルの２酢酸塩
（２ｏ、３ｇ）が得られた。

この粗製物を精製することなく次工程に提供した。

Ｉ　Ｒ（Ｆ　ｉ　１ｍ）　：２８０Ｎ５００−１７４０
．１．６６０　ｓ　１５５０−１４２０ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ　８　、δ）：０．９０（１２Ｈ，ｂｒｓ）
、１．６７（ＩＯＨ，ｂｒ）２．００　（６Ｈ、ｓ　）
　、３．７３　（３Ｈ＊　ｓ　）　−２，８（）”４．
７０（５Ｈｔｍ）８．１’ｒ−１０，０５（ＩＯＨ，ｍ
）実施例Ｉ Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエ
ステルの２酢酸塩（３０ｇ）の塩化メチレｙ（ｓｓｏｄ
）溶液に、塩化メチレン（５ｏｄ）に塩化バルミトイル
（１５，４ｇ）を溶解した溶液を５℃において滴下し、
同温度を保ちつつ１時間攪拌した後２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて中和した。減圧下に溶媒を留去して得
た油状物を酢酸エチルに溶解し、水洗後硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。次いで溶媒を留去して得た油状物を石油
エーテルで処理して微粉化し、濾過した後乾燥すると粉
末状のバルミトイル−Ｌ　−ｃｙイシルーＬ−Ｖイシル
ーＬ−アルギニンメチルエステルの塩酸塩（２３，３ｇ
）が得られた。

ｍｐ：９２〜９５°Ｃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　：　３３００ｓ１７４０＊１６４
０ｃｍ−”ＮＭＲ（ｄｏ　ＤＭＳ　Ｏ＝δ）：ｏ、９ｏ
（ｔｓｕ、ｂｒ）、ｔ、ｔ〜１．４（２８Ｈｔ　ｒｎ）
　１．４　ト１−９０　（１０Ｈ−ｍ）　ｖ　１．９か
４．４０（２Ｈ，ｍ）３．２５（ＩＨ，ｍ）　ｅ　３．
６３（３■、　ｓ　）　、　４．００〜４．６０　（２
Ｈｐ　ｍ）　、　７．Ｏｏ−８，５０（７Ｈ−ｍ）元素
分析”　Ｃｓ５ＨｅｅＮｅＯｓ　ＣＩ計算値Ｃ６０，９
７，Ｈ１０，０９，Ｎ　１２．１９．ＣＪ５．１４実験
値Ｃ６０，５２，Ｉ（９，８０，Ｎ　１１．６４．ＣＪ
　５．００実施例２ ＴＨＦ（１５０ｍ／）にＬｉＢＨ４（４，０５ｇ）を懸
濁させた液に、ＴＨＦ（１８０ゴ）に溶解しタハルミト
イルーし一ロイシルーＬ−〇イシルーし一アルギニンメ
チルエステルの塩酸塩（１５，０ｇ）を５〜１０℃にお
いて攪拌しながら滴下した。

更に５℃において１時間攪拌した後、５〜１０℃を保持
しながら３０分をかけて反応混合物に３Ｎ塩酸とエタノ
ールの混液を滴下した。次いで反応混合物を減圧下に濃
縮した抜水（１００ｍ）を加えて得た白色沈殿物を戸別
収集し水洗した。粗製粉末をメタノール（６（１４？）
及びエーテル（３００ｄ）の混液から再結晶させると、
バルミトイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アル
ギニツール塩酸塩（ｘｏ、７ｇ）の白色結晶が得られた
。

ｍｐ：１７３〜１７５°ｃ　〔ａ左−４５，８°（Ｃ＝
１．０．Ｍｅ　０Ｈ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３００　
、１６６０　、１６３０　、１５４０ｃｍ　’ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：　０．８７（１５Ｈ，ｍ）＄１
．２５（２８Ｈ。

ｂｒｓ　）　１．３０〜１．８０（１０Ｂ、ｍ）　、　
２．００〜２．２５（２Ｈ，ｍ）　、２．９０〜３．９
０（３Ｈ，ｍ）４．００〜４．５０（２Ｈ，ｍ）　、　
４．５０〜４．８０（ＩＨ，ｍ）　、　７．００〜８．
１０（７Ｈ，ｍ） 元素分析”　Ｃｓ＋ＨａｏＮａ　０４　Ｃ１計算値Ｃ６
１，７４，Ｈｌｏ、５２．Ｎ１２．７１．Ｃ７０，３６
実験値Ｃ６１，５１，Ｈ１０，３５，Ｎ１２．６４．Ｃ
ｌ３．５３実施例３ バルミトイル−Ｌ−四ｆシル−し一ロイシルーＬ−アル
ギニツールの塩酸塩（１，３ｇ）をＤＭＳＯ（４０ｍ？
）に溶解した。これに、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミドの塩酸塩（０，８
６６ｇ）及び五酸化燐（０，３５０ｇ）を室温下に加え
、得られた混合物を室温において６時間攪拌した後冷蔵
庫に一晩放置した。反応混合物を水（ａ５ｏｍＪ）と酢
酸エチル（５０ｍＡりの混液中に加え、室温下に３０分
間攪拌した。沈殿物を炉別収集し水及び酢酸エチルで洗
浄した後ト 乾燥すると、粉末状のパルミイル−Ｌ　−ｏイシル△ −Ｌ−ロイシルーＤＬ−アルギニナールＯ［酸塩（１，
３ｇ）が得られた。

ｍｐ：　１４５〜１５５℃ 夏Ｒ（ｎｕｊｏｌ）：３３００ｔ１７４０−１６４０．
１６３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃｏ、）Ｉ　、δ）０
．９０（１５Ｈｔｂｒ）−１，３５〜１．６６　（３８
１１＊ｍ）　ｔ　１．７０〜２．３５　（２Ｈ＊ｍ）　
＋２．４０〜２．９５（２Ｈ＊ｍ）＋３．２０〜４．０
０（ＩＨ＝ｍ）−４，３０〜５．１０（ＩＨｓｍ）、７
．２０〜ｓ、５ｏ（ｓｎ、ｍ） 実施例４ バルミトイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−四イシルーＬ−アル
ギニンメチルエステルの塩酸塩（２，０ｇ）をエタノー
ル（４０１１１４）に溶解し、これに室温においてＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液（２（ｌｌ）を加えた。反応混
合物を１時間攪拌した後濃塩酸を加えてｐＨ３にｔ■整
した。減圧下エタノールを留去して得た結晶性生成物を
戸別収集し、水洗した後五破化隣によって乾燥すると、
バルミトイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−μイシルーＬ−アル
ギニンの塩酸塩（１，９２ｇ）が得られ７）、。

ｍｐ　：　１００−１１０℃　Ｃａ）！！４１ｇ６（Ｄ
ｍ）、５ｍＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）３３００．１
６３０〜１６７０ｃｎ＋−”ＮＭＲ（ｄｏ　−ＤＭＳ　
Ｏ、δ’）　０．９０（１５Ｈ，ｂｒ）、１．２０〜１
．８０（３６Ｈ、ｂ　ｒ　）　１．９５〜２．３０　（
２Ｈ１ｍ）　、３．１０（２Ｈ９ＩＱ）＋４．２５（３
Ｈ，ｍ）　、　７．１０〜８．０５（７Ｈ，ｍ）実施例
５ （ＢＺ−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−ＮＧ−ニト
ロアルギニンメチルエステル（ｉｏｇ）及びアニソール
（１０ＴＩＬｌ）を酢酸（ｓｏｍｅ）に溶解し、これに
３Ｎ−臭化水素の酢酸溶液（５６ｍ）を水冷下に加えた
。混合物を室温において２時間攪拌した後減圧下に溶媒
を留去して得た油状物をジエチルエーテルで処理して微
粉化すると、Ｌ　−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−ＮＧ
−ニトロアルギニンメチルエステル臭化水素塩（１１，
６ｇ）の非晶性粉末が得られた。上記生成物（１１，５
ｇ）を塩化メチレンに懸濁させた液に水冷下トリエチル
アミン（２，３４ｍ／）を加えて得た溶液に、塩化メチ
レン（４ｍｍ／）に溶解したパルミチン酸クロリド（４
，６ｇ）を滴下し、氷冷しながら１時間攪拌した。反応
混合物を実施例１と同様に処理するトハルミトイルーし
一ロイシルーし一ロ゛イシルーＬ−ＮＧ−ニトロアルギ
ニンメチルエステル（９．０ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００ｔ２９００，１７４Ｑ、
１６４０．１５４０ｃｍ　”ＮＭＲ（６４−ＤＭＳＯ，
δ）　０．８３（１５Ｈ＋　ｂｒ　）　、１．１７〜１
．７５（３６Ｂ　９ｍ）　＋　２．０３　（２Ｈ，ｒｎ
）　−３−２０（２１２ｍ）　＊３−６２（３Ｈ、ｓ　
）　、４．３２　（３Ｈ９ｍ）　＋　７．７０〜８．２
５（６Ｈ２ｒｎ）実施例６ パルミトイル−し一ロイシルーＬ−ロイシルーＬ−Ｎ０
−ニトロアルギニンメチルエステル（ｚ、ｉｇ）を乾燥
ＴＨＦ（２０ｍ７りに溶解した。

これを、水素化ホウ素リチウム（０，３，９０ｇ　）を
乾燥ＴＨＦ（２０−）に懸濁させた液に水冷下滴下シタ
。混合物を５〜１０℃において２時間攪拌した後、１０
チ塩酸水溶液を加えて中和した。溶媒を減圧留去して得
た油状物を水で処理して微粉化スルトハルミトイルーし
一ロイシルーＬ−ロイシルーＬ−Ｎ　ニトロアルギニノ
−１械ｉ、ｓｇ）の粉末が得られた。

ｍｐ　：　１３ｏ−１３４°Ｃ［：ａ瑠−３７，４°（
０＝ＩＢ、ＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３５０，
１６４０，１６００，１５５０ｃｒｎ　’ＮＭＲ（ｄｒ
ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　０．８５　（１５Ｈ＝　ｍ）　、１．
００〜１．８０（３６ｆ（、ｍ）、１．９５〜２．３０
（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜４．８０（８Ｌｍ）ｅ７．２
０〜８．１０（７Ｈ＋ｍ）実′ｍ’Ｍ’　ｔ バルミトイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−Ｎｏ
−＝）０フルギニンメチルエステル（５，０ｇ）をメタ
ノ−ｋｃ　５９１ｎりに溶解し、これに、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液（１４１ｒＬｌ）を加えた。得られた溶
液を室温下に１時間攪拌した後６Ｎの塩酸を加えてｐＨ
を２．０に調整した。溶媒を減圧留去し、残留物を水と
酢酸エチルの混液に溶解した。有機相を塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥
した後溶媒を減圧留去した。結晶性残留物にジエチルエ
ーテルを加えて粉砕し炉別収集すると、パルｌイル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−四イシルーＬ−ＮＧ−二トロアルギニ
ン（４，７ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００ｔ２９５０ｔ１７２０＋
１６４０ｔ１５４０ｃｍ　’ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ，
δ）　０．８６　（１５Ｈ−ｍ）　ｔ　１．１０〜１．
８０（３６Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）＊３．１２
（２Ｈ，ｍ）、４．２２（３Ｈ＊ｍ）　＄　７．８４　
（６Ｈ，ｔｎ）実施例８ Ｌ−＋ｎシルーＬ−ロイシルーＬ−アルギニンメチルエ
ステルの二酢酸塩（３，７４ｇ）を塩化メチレン（７５
ｍ７Ｉ）に溶解し、これに無水酪酸（ｔｘｓｉ）を加え
、水冷下に１．５時間攪拌した。

溶媒を減圧留去して得た残留物をジエチルエーテルで処
理して微粉化し非晶性粉末（ａ、ｏｇ）を得た。上記非
晶性粉末のエタノール溶液に、水素化ホウ素リチウム（
０，５７ｇ）をＴＨＦＫ懸濁させた液を５〜１５℃にお
いて滴下し、得られた混合物を５〜１０℃において１時
間攪拌した。次いで混合物に７．５Ｎ−塩酸のエタノー
ル溶液（３，５ｍ）を加えた後溶媒を減圧留去して油状
物を得た。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィ（ＳｉＯｔ９０ｇ）に供して精製し、更に得られた粗
結晶をメタノール−ジエチルエーテルかう再結晶させる
とブチリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ　−ｏイシルーＬ−アル
ギニツールの塩酸塩（ｏ、ｓ　５　ｇ　）カ得られた。

ｍｐ　：　１３２−１３６℃　（α瑠５６−００（□−
５ＴＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９５
０＊１６５０，１５４０ｃｍ−”ＮＭＲ（ｄａ　−ＤＭ
Ｓ　Ｏ）　ｏ、ｓ　５（１５Ｈｔ　ｍ）　、１．２５〜
２．１０（１４Ｂ、ｍ）　、　２．８０〜３．７５（４
Ｈ，ｍ）　、　４．２５（３Ｈ，ｍ）＊７．００〜８．
１５（８１，ｍ） 実施例９ Ｌ−日イシルーＬ−ロイシルーＬ−アルギニンメチルエ
ステルの二酢酸塩（３，７４ｇ）を塩化メチレン（７５
ｍｌ）に溶解し、これに塩化カプロイル（０，９４ｇ）
を加えた後５℃において１時間攪拌した。溶媒を留去し
て得た残留物をジエチルエーテル（１００＋Ｊ）で処理
して粉末化し、炉別収集して得た粉末をジエチルエーテ
ル（ａｏｓｕ）で洗浄し乾燥するとカプロイル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−μイシルーＬ−アルギニンメチルエステル
塩酸塩（２，ｙｇ）の白色粉末が得られた。

Ｃａ瑠−４３，４°（Ｃ＝１．Ｏｔ　Ｍｅ　ＯＨ）ＩＲ
（ｎｕｊｏｌ）　３１００−３５００．１７４５．１６
５０（ｂｒ）ｃｓａ−’ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ，δ）
　０．９０（１５ｉ（、ｍ）、１．２０〜１．９０＜　
１６Ｈ，ｍ）　Ｉ　１．９５〜２．ａ　３（２Ｈｔｍ）
　ｔ２Ｊ８．３３（２Ｂ　＝ｍ）　ｔ　３．６３　（３
Ｈ−ｓ　）　ｅ　４．１０〜４．５５（３Ｈｙｍ）７．
３０（３Ｈｓｂｒｓ）７．６０〜８．４０（４Ｈ，ｍ）
実施例１０ 乾燥ＴＨＦ（５ｍＡ）に水素化ホウ素リチウム（０，３
９０ｇ）を懸濁させた。一方カゴロイルーＬ−ロイシル
ーＬ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩
（２，０ｇ）をエタノール（４０−）に溶解し、この溶
液を前記懸濁液に５〜１０℃の下で１０分間かけて滴下
した。続いて５℃において１．５時間攪拌した後、この
反応混合物に５〜１０℃の下で２０分間かけて７．５Ｎ
−塩酸のエタノール溶液（ｚ、６ｄ）を滴下した。混合
物を減圧下に濃縮し、ｍ−ブタノール（３Ｑ＋Ｊ）と水
（２０−）の混液に攪拌しながら溶解した。静置した後
ブタノール相を水（２０ｍＡりで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した後溶媒を減圧留去して油状物を得
た。油状物をジエチルエーテル（５ｏｍｌ’）で処理し
て微粉化し、得られた粉末を炉別収集した後ジエチルエ
ーテル（２０１１ｕ）で洗浄した。粉末にジエチルエー
テルとメタノールの混液を加えて再結晶させるとカプロ
イル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニツー
ル塩酸塩（１，４５ｇ）の白色結晶が得られた。

ｍｐ”？’１４６〜１４９６Ｃ（ａ）　２２−５３．６
°（σ→、５．ＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３０
０（ｂｒＬ１６８０＋１６４０ｃｎ＋’″″１ＮＭＲ（
ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．８５　（１５Ｂ、ｍ）　ｔ
　１．１０〜１．９０（１６Ｈ＝　ｍ）　＊　２．００
〜２．２８　（２Ｈ＊　ｍ）　＋　２．９０〜３．９０
（５Ｈ，ｍ）　＋４．００〜４．４０（２Ｈｐｍ）　、
　４．６５（ＩＨ，ｍ）　。

７．２０（２８１ｂｒ　）　＄　７．４０〜７．６２（
２１，ｍ）　＊　７．７０〜８．２０（３Ｈ，ｍ） 実施例１１ 実施例１と同様にして］［、−ｏイシルーＬ−ロイシル
−Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（４，ｏｇ
）と塩化カプリロイルを反応させるとカプリリルーし一
四イシルーＬ−ロイシルーＬ−アルギニンメチルエステ
ル（３ｇ）の非晶性粉末が得られた。

ＩＲ（ＣＤＣ４）　３３００，２９５０．１７３０＋１
６６０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ、δ）　０．
８９（１５Ｂ、ｂｒ）、１．１０〜２．３０（２４Ｈ，
ｍ）　＋３．１０（２Ｈ＊ｍ）＋３．６２（３Ｈ％ｇ）
＋４．３０（３Ｈ，ｍ）　？　７．３０〜８．３５（７
Ｈ＋ｍ）実施例１２ 実施例２と同様にして、カプリリルーし一ロイシルーＬ
−ロイシルーＬ−アルギニンメチルエステル（３ｇ）を
水素化ホウ素リチウムによって処理するとカプリリルー
し一ロイシルーし一ロイシルーＬ−アルギニツール塩酸
塩（１，８ｇ）の白色結晶が得られた、 ｍｐ　：１３８〜１４２℃（ｅｔｈｅｒ−ｅｔｈａｎｏ
ｌ）　（ａ’：］”−５０，５°（Ｃ＝１．０　、Ｍｅ
ＯＨ）ＩＲ（ｎｕＪｏｌ）　３２５０，２９００．１６
５０（ｂｒ）＊１５４０，１４６０゜１３８０　＋　１
０４１０４Ｏ’ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ、δ）　０．９０（１５Ｈ，
ｍ）　、　１．３〜１．５（２０Ｈ＝　ｒｎ）　、２．
２０　（２Ｈ＋　ｍ）　＊　２．８０〜４．５０（７Ｈ
＋ｍ）　、７．００〜８．２０　（８Ｈ−ｍ）　。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ５１１Ｎ６０４　ＣＩ・１　”Ｈ
，０計算値Ｃ５４，１９、Ｈ９，８０、Ｎ１４．５９　
、Ｃ１６，１５実験値Ｃ５４，４６，Ｈ９，３９，Ｎ１
４．３２．Ｃノロ、０６実施例１３ 実施例１と同様にして、ｌ、　−ｏイシルーＬ−。

イシルーし一アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（３
，０ｇ）と塩化カブリノイル（１，０ｇ）を反応すせる
とカプリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニンメチルエステル（１，８４ｇ）の非晶質粉末が得ら
れた。尚微粉化に当たっては石油エーテルを使用した。

ＩＲ（ＣＤＣ１８）　３３００，２９５０，２８５０，
１７４０，１６６０゜１５３０ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　、δ）　０．９２（１５Ｈ９ｂｒ
）−１，３６（１４Ｈ＋８）−１，５０〜２．４０　（
１２Ｈ＊ｍ）　＋　３．７０　（３Ｈ＋　ｓ　）　−４
，４５（５Ｈ＋ｍ）、６．４０〜８．１０（７Ｈ，ｍ）
実施例１４ 実施例２と同様にして、カプリルーし一ロイシルーし一
ロイシルーＬ−アルギニ／メチルエステル（１，７ｇ）
を水素化ホウ素リチウムで処理するとカブリルーし一ロ
イシルーＩ、　−ｏイシルーＬ−アルギニツールの塩酸
塩（０，８ｇ）の白色結晶が得られた。

ｍｐ：１５８〜１６２℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕ　ｊｏ　１）　３３００　ｔ　２９００　
ｓ　２８５０　ｔ　１６６０−４６３０−１５６０．１
４６０．１３Ｒ０，７２０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭ
Ｓ　Ｏ、δ）　０．８０（１５Ｈ＋ｂｒ）１１．５０（
２０ｎ。

ｂｒｓ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ
）、３．６０（２Ｈ，ｍ）　、　４．３０（３Ｈ，ｍ）
　、４．７．０（ＩＨ，ｍ）　、　７．００８．２０（
８Ｈ，ｍ） 元素分析：　Ｃ２，ＨＩ１７Ｎ、０４（Ｊ計算値Ｃ５８
，２０、Ｈ９，９５、Ｎ　１４．５５　、ＣＩ　６．１
４実験値Ｃ５８，００、Ｈ９，８７、Ｎ　１４．２８１
Ｃ１５，３（＞実施例１５ 実施例１と同様にして、Ｌ　−ｏイシルーＬ−ロイシル
−Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（６，４６
ｇ）と塩化ラウロイルを反応させるとラウロイル−Ｌ−
ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル（５，４４ｇ）の非晶性粉末が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２５０．１７４０，１６２０．
１５４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　、δ）　０．８
５（１５Ｈ＋ｂｒ）、１．２０〜２．４０（３０Ｈ２ｍ
）　、３．７０　（３Ｈ＋　ｓ　）　、４．５０　（５
Ｈ＋ｍ）　−７，２０〜８．５０（７Ｈ２ｍ） 実施例１６ 実施例２と同様にして、ラウロイル−し−ロイシル−Ｌ
−ロイシル−し−アルギニンメチルエステル（５ｇ）を
水素化ホウ素リチウム（１，８３ｇ）で処理するとラウ
四イルーＬ−ロイシルーＬ−ロイシル＝Ｌ−アルギニツ
ール（３，２６ｇ）の白色結晶が得られた。

ｍｐ　：　１６Ｓ’−１６５℃　〔α〕”、；　−４’
６．２°（岬１．ＯＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３
２００，１６４０，１５３０ｃｍ”−’ＮＭＲ（ｄａ−
ＤＭＳ　Ｏ、δ）　０．８５　（１ｓＨ，ｂｒ　ｓ　）
　＊　１゜２０〜２．３０（３０Ｈ１ｍ）？３．００〜
４．５０（８Ｈ，ｍ）Ｃ７，３５〜ｓ、ａ。

（８Ｈ＋　ｍ） 元素分析：Ｃ３゜Ｈａ　１Ｎ６０４　Ｃ１−Ｈｚ。

計算値Ｃ５７，８１、Ｈｌｏ、１９．Ｎ１３．４８．Ｃ
Ａ！５．６９実験値Ｃ５７，９８，Ｈｌｏ、１９．Ｎ１
３．４９．ＣＩ６．１８実施例１７ ラウ四イルーＬ−ロイシルーＬ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニンメチルエステル（２，９ｇ）をエタノール（５０ｍ
ｊ）に溶解し、これとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２
５ｙＪ）を室温において１時間攪拌した。得られた反応
混合物を実施例４と同様にジエチルエチルエーテルを用
いて処理するとラウロイル−Ｌ−目イシルーＬ−ロイシ
ルーＬ−アルギニンの塩酸塩（２，２４ｇ）の非晶性粉
末が得られた。

ｍｐ：１００〜１１０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９００，１７１０，
１６４０．１５４０ＣＩ　”ＮＭＲ（ｄａ　−ＤＭＳ　
Ｏ、δ）　ｏ、ｓ　ａ（１５Ｈ，ｂｒ　）　、　１．１
０〜１．７　ａ（２８Ｈ、ｍ）　＋　２．０３　（２Ｈ
＋ｍ）　−３−０２（２Ｈ９ｍ）　ｓ　４．１８（３Ｈ
、ｍ）　、　７．０５〜８．００　（７Ｈ、ｍ）実施例
１８ 実施例１と同様にして、Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（３，０ｇ）
に塩化ミリストイル（１，４ｇ）を反応させるとミリス
トイル−Ｌ−四イシルーＬ−ロイシルーＬ−アルギニン
メチルエステル（１，８４ｇ）の非晶性粉末が得られた
。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　３３００，２９５０，２８５０．
１７４０．１６６０（ｂｒ）。

１５４０．１４７０ｃｍ　’ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．９０（１５Ｈ，ｂ
ｒ）、１．２０〜１．８０（３２Ｈ，ｍ）、２．１５（
２Ｈ，ｍ）、３．０〜３．５０（２１１，ｍ）。

３．６６（３Ｈ，ｓ）　、４．３０（３Ｈ，ｍ）、７．
２０〜８．４０（７Ｈ，ｍ）実施例１９ 実施例２と同様にして、ミリストイル−し−ロイシル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル（ｚ、ｏ
ｇ）を水素化ホウ素リチウム（０，６９５ｇ）で処理す
るとミリストイル−し−ロイシル−Ｌ−Ｅｌイ１シル−
Ｌ−アルギニツール塩酸塩（１，１ｇ）Ｏ白色結晶が得
られた。

ｍｐ：１７６−１７８℃（メタノール−ジエチルエーテ
ル）ＩＲ（ｎｕ３ｏ１）３３４０，２９４０＋２８６０
＋１６６０，１６３Ｌ１５５０ｔ１４７０＋１３８０＋
７２０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ，δ）０．８５
（１５Ｈ，ｂｒｓ）、１．３０（２２Ｈ＊８）＋１．５
０（１０Ｈ＋ｍ）１２．２０（２Ｈ＋ｍ）＋３．００〜
３．５０（４Ｈ，ｍ）＋３．３０（ＩＨ，ｂｒ）、４．
３０〜４．７０（３Ｈｓ　ｍ　）　＝　７−３０〜８−
２０　（８Ｈｔ　ｍ）元素分析：Ｃ３２山、Ｎ６０．　
（Ｊ 計算値Ｃ６０，６９，Ｈｌｏ、２６．Ｎ１３．２６．（
Ｊ５．６０実験値Ｃ６０，１６、）Ｉ　１０．４１　、
Ｎ　１３．０Ｂ　、ＣＩ　５．６１実施例２０ 実施例１と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（４，２ｇ）に
塩化ステアロイル（２，８ｇ）を反応させルトステアロ
イルーＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメ
チルエステル塩酸塩（ｓｇ）の非晶性粉末が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９００．１７４０．
１６５０（ｂｒ）、１５４０゜１４６０．１３８０．７
２０ｃｍ　’ ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ＊δ）　０．９０（１５Ｈ
，Ｍ）、１．３０〜１．８０（４０Ｂ、　ｂｒ　）　＋
　２．２５（２Ｈ，ｍ）　１３．１０〜４．７０（５Ｈ
，ｍ）　、３．７０（３Ｈ，ｓ）７．２０〜８．５０（
８Ｈ，ｍ）実施例２１ 実施例２と同様にして、ステアロイル−し−ロイシル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステルの塩酸塩
（７ｇ）を水素化ホウ素リチウム（１，６ｇ）で処理す
るとステア日イノ・−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ
−アルギニツール塩酸塩（３，０ｇ　）が得られた。

ｍｐ　：　２４０°’Ｏ−（ｄｅｃｏｍｐ）　Ｃａ〕”
　−２７，７°（−１，０ｔＶｉｐＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊ
ｏｌ）　３２００，２９００，２８５０，１６６０，１
６３０゜１４６０．１２００ｃｍ　’ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．９０　（１５Ｈ１
ｍ）　＋　１．２０〜１−５０（４０Ｈ，ｍ）　、　２
．１６（２Ｈ，ｍ）　Ｉ　３．００〜４．４０（７）１
．ｍ）　。

７．０〜８．２（８Ｈ，ｍ） 実施例２２ Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエ
ステル塩酸塩（４ｇ）を塩化メチレン（４Ｏａ／）に溶
解し、一方塊化メチレン（２ｓｍ）に塩化アラキシル（
２，５ｇ）を溶解した溶液に前記の溶液を５℃において
滴下した。２時間攪拌した後溶媒を減圧留去した。残留
物をｎ−ブタノール（３ｏｏｍｚ）に溶解し、０．５Ｎ
塩酸（５ｏｙ）。

炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ＷＬｔ）及び水
（ｓｏｄ）によって順次十分に洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗製物を石油
エーテル（ｉ　ｏ　Ｑｍ／）で処理して微粉化した。炉
別収集物を石油エーテルによって洗浄し、減圧乾燥させ
るとアラキジルーし一ロイシルーＬ−ロイシルーＬ−ア
ルギニンメチルエステル（４，５ｇ）の白色粉末が得ら
れた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，１７４０＋１６４０＋
１３８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ、δ’）　
０．８０〜１．９０（５９Ｈ，ｍ）　、　２．１０（２
Ｈ９ｍ）　＋　３．６０　（３１（＋　ｓ　）４，３０
　（５Ｈ＊ｒｎ）　ｅ　７．１０〜８．００（７Ｈ，ｍ
） 実施例２３ 実施例２と同様にして、アラキジルート−ロイシル−し
一ロイシルーＬ−アルギニンメチルエステル（４，５ｇ
）を水素化ホウ素リチウム（０，８３ｇ）で処理すると
アラキジルーし一ロイシルーＬ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニツール塩酸塩（２，１ｇ）が得られた。

ｍｐ：１３８〜１４２°Ｃ（ｍｅｔｈａｎｏＡりＩＲ（
ｎｕｊｏｌ）　３３００，１６５０．１６３０．１３８
０．７２０ｃｍ　’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）　０
．８０（１５１（＋ｒｎ）、１．２０（３８Ｈ２ｂｒ）
。

１．５０（８Ｈ，ｍ）　、　２．１０（４Ｈ，ｍ）　、
４．２０〜４．６０（４Ｈ，ｍ）６．９０〜８．００（
８Ｈ，ｍ）実施例２４ 実施例２２と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−。

イシルーＬ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（４
ｇ）にベヘン酸クロライド（２，６ｇ）を反応すせると
ベヘニル−し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニ
ンメチルエステル（３，６ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００．１７４０＋１６４０．
１５４０．１４８０゜１３ＢＯＣＴ１１　’ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．８０〜１．９０（
６３Ｂ、ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ
，８）、４．３０（５Ｈ，ｍ）、７．１０〜８．４０（
７Ｈ，ｍ） 実施例２５ 実施例２と同様にして、ベヘニル−し−ロイシル−Ｌ　
−ａ　イシルーＬ−アルギニンメチルエステル（３ｇ）
を水素化ホウ素リチウム（０，５７８ｇ）テ処理スルト
ヘヘニルーし一ロイシルーし一ロイシルーＬ−アルギニ
ツール塩酸塩（２，５５ｇ　）カ得られた。

ｍｐ：１５０℃（ｍｅｔｈａｎｏｌ）　［：ａ）、”　
−５９，０°（Ｏ＝＝０．５．ＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊ
ｏｌ）　３１５０，２８５０．１６５０，１６２０．１
５４０゜１４５０　、１３７０　、７２０　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ｄａ　ＤＭＳ　Ｏ、δ）　０．８５（１５Ｈ＋　
ｂｒ　）　、　１．２０（４６Ｈ，ｂｒｓ）。

１．５０（６Ｈ，ｍ）　、　４．３０（３Ｈ，ｍ）　１
６．８０〜７．８０（８Ｈ，ｍ） 実施例２６ 実施例２２と同様にしてＬ−ロイシル−し−ロイシル−
Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（４，Ｏｇ　
）にリグノセリン酸りｐリド（２，９ｇ）を反応させる
とリグノセリル−し−ロイシル−し−ロイシル−し−ア
ルギニンメチルエステル（３，５ｇ）の非晶性粉末が得
られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９３０．２８５０＋
１７４５．１６４０．１５４０゜１４７０ｃ＋ｎ７’ 実施例２７ 実施例２と同様にして、リグノセリル−Ｌ−ロイシル−
し−ロイシル−し−アルギニンメチルエステル（３，４
ｇ）を水素化ホウ素リチウム（ｏ、５ｓｓｇ）で処理す
るとリグノセリル−し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
アルギニツール塩酸塩（２，５２ｇ）が得られた。

ｍｐ：１６０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２５０．２９００，２８５０，
１６５０．１６３０゜１５４０．１４６０　＊　１３７
０．７２０ｃｍ−’実施例２８ 実施例２２と同様にしてＬ−ロイシル−し−ロイシル−
Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（４ｇ）にオ
レりン酸クロリド（２，５ｇ）を反応さ−せ・るとオレ
イル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメ
チルエステル塩酸塩（ｓｇ）の非晶性粉末が得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌｍ）　３４００〜３１５０＋１７３０ｔ
１６８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．
８０　（１５Ｈ，ｂｒ　）　、　１．２０（３２Ｈ，ｓ
）。

１．２５〜２．２０　（６Ｈｒ　ｍ）　ｓ　３．００〜
４．４０　（５Ｈｔｍ）　。

３．５０　（３Ｈ＋　ｓ　）５．２０　（２Ｈ、ｔ　）
　＋　７．０Ｆｆ−７，９５（８Ｈ，ｍ）実施例２９ 実施例２と同様にして、オレイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（５ｇ
）を水素化ホウ素リチウム（１，４ｇ）で処理し、り四
マドグラフィによって精製するとオレイル−Ｌ−ロイシ
ル−し−ロイシル−Ｌ−アルギニツール塩酸塩（０，８
７ｇ）の非晶性粉末が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　３３００　ｔ　２９００　＋　
１６４０．１５４０　ｔ　１４６０　ｃｍ　’ＮＭＲ（
ｄａ　−ＤＭ　Ｓ　Ｏ＊δ）　０．９０　（１５Ｈ−ｂ
ｒ　）　−１，ｇ　０（１６Ｈｓｓ）ｔｌ、５０（１５
Ｈ，ｍ）、２．００（６Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｍ
）＝４．３０（３Ｈ，ｍ）　、５．３０（２Ｈ，ｔ）　
、７．００〜８．３０（８Ｈ、ｍ） 実施例３０ 実施例２２と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（４ｇ）にリ
ノール酸クロリド（２，２ｇ）を反応させるとりノリル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−し−アルギニンメチル
エステル（４，２ｇ）の非晶性粉末が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３４００−３０００．１７４０，
１６５０，１５４０゜１４６０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ、δ）　０．９０（１５Ｈｔ
ｂｒ）、１．２５〜１．７０（２６Ｈｔｍ）　＋　２．
００　（８Ｂ　２ｍ）　、２．４０〜４．５０（５Ｈ，
ｍ）　。

３．６０（３Ｈ，８）、５．３０（４Ｈ，ｔ）、７．２
５〜８．４０（７Ｈ、ｍ） 実施例３１ 実施例２と同様にして、リノリルーＬ−ロイシルーＬ−
ロイシル−し−アルギニンメチルエステル（４，２ｇ）
を水素化ホウ素リチウム（０，９４ｇ）で処理するとリ
ノリルーし一ロイシルーし一四イシルーＬ−アルギニツ
ール塩酸塩（１，７ｇ）が得られた。

ｍｐ：１３０℃〜（ｄｅｃｏｍｐ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，１６６０，１６３０，
１３８０．７００ｃｍ−”ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ，δ
）　０．８４（１５Ｈ）ｂｒ）＊１．３０〜１．５０（
２６Ｈ２ｍ）　−２，６０〜３．８０　（１０Ｈｔｍ）
　＋　４．２５（３Ｈｐｍ）　、　５．３０（４８，ｔ
　）　、　７．１ｏ−８，１０（８Ｈ＋ｍ）実施例３２ 実施例１と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−し
一アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（３゜７４ｇ）
に塩化イソバレリル（０，８６ｍ）を反応させるとイソ
バレリル−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−アルギニ
ンメチルエステル塩酸塩（２，７ｇ）の非晶性粉末が得
られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００．１７５０，１６５０，
１５４０ｃｍ　’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．
９０　（１８Ｈｔｍ）　ｔ　１．２〜２．２（１１Ｈ２
ｍ）＊２．９０〜３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３
Ｈ，ｓ）、３．５０〜４．６６　（３Ｈｓ　ｍ）７．１
０〜８．５０　（８Ｈ１ｍ）実施例３３ 実施例２と同様にして、イソバレリル−し−ロイシルー
し一ロイシルーし一アルギニンメチルエステルの塩酸塩
（２，ｏａｇ）を水素化ホウ素リチウム（ｏ、４１５ｇ
）で処理し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶
させるとイソバレリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−アルギニツール塩酸塩（１，３ｇ）の白色結晶が得
られた。

ｍｐ：１４０〜１４３℃ （α〕’　”　−５４，３°（Ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，１６５０．１５４０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳ　Ｏｒδ）　０．８５（１
８Ｈ，ｂｒ）、１．２０〜１．８７（ＩＩＨ，ｍ）　、
　１．９０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）　、　２．９０〜４
．００（５Ｈ１ｍ）　−４，Ｏｏ〜ｓ、ｏ　Ｏ（３Ｈ＋
　ｍ）　＊　７．００〜８．２０（８Ｈ，ｍ） 元素分析：　Ｃ２！Ｈ４？Ｎ６０４　ＣＩ計算値Ｃ５４
，４７、Ｈ９，３４、Ｎ　１６．５７　、　ＣＩ　６．
９９実験値Ｃ５４，４１，Ｈ９，０９，Ｎ１６．６１．
ＣＩ７．３８実施例３４ 実施例１と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（３，７４ｇ）
に塩化ピパロイル（０，８６ゴ）を反シルーＬ−アルギ
ニンメチルエステル塩１ｆｆｌ（２，７ｇ）の非晶性粉
末が得られた。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）　０．８５（１２Ｈ＝　
ｂｒ　）　ｔ　１．１０　（９Ｈｔ　８）＊１．２０〜
２．２０（１０Ｈ１ｍ）　、　２．９０〜３．９０（２
Ｈ，ｍ）　。

３．６０（３Ｈ，８”）　、　４．２５（３Ｈ，ｍ）　
、　７．００〜８．５０（８Ｈ＊　ｍ） 実施例３５ 実施例２と同様にして、ピバロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（２
，０３ｇ）を水素化ホウ素リチウム（ｏ、４ｘｓｇ）で
処理し、メタノール−エーテルから再結晶させるとピパ
ロイル−Ｌ　−ｏ　（−／／ｌ／　−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−アルギニツール塩酸塩（１，４ｇ）の白色結晶が得ら
れた。

ｍｐ：１６０〜１６４℃ （ａ耀−５４，９°（Ｃ＝１．０　、ＭｅＯＨ）ＩＲ（
ｎｕＪｏｌ）　３３００，１６５０．１５４０ｃｍ−１
ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．６０〜１．１７（
２１Ｈ，ｍ）　、　１．２０〜１．８３（１０Ｈ，ｍ）
　、　１．９０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）　、　２．９０
〜４５０（５Ｈ，ｍ）　、　４．７５（ＩＨ，ｍ）７．
００〜８．２０（８Ｈ，ｍ） 実施例３６ 実施例１と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−アルギニンメチルエステルの二ｉｔ＋［［［（ａ、７
４ｇ）に塩化ベンゾイル（０，９４１ｒＬｌ）を反応さ
せるとベンゾイル−し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
アルギニンメチルエステル塩ａ塩＜３、ｏｇ）の非晶性
粉末が得られた。

ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．８７（１２Ｈ，ｂ
ｒ）、１．６０（ＩＯＨ。

ｂｒ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）
、３．６６（３Ｂ、ｓ）４．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４
０（７Ｈ，ｓ）、７．９８〜８．５６（５Ｈ，ｍ） 実施例３７ 実施例２と同様にして、ベンゾイル−Ｌ−ロイシル−し
−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル（２，３ｇ
）を水素化ホウ素リチウム（０，４３６ｇ）で処理し、
メタノール−ジエチルエーテルかう再結晶サセルトペン
ゾイルーＬ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−アルギニツ
ール塩酸塩（１，５ｇ）が得られた。

ｍｐ：１４０〜１４３℃　（ａ）’、；　−５５，４°
（Ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２６
０．３１ｇ０，１６８０ｓｈ、１６４５，１６２０゜１
５３５ｃｍ　’ ＮＭＲ（ｄＩ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．９０　（１２Ｈ
＋　ｂｒ　）　、１．１０〜１．８０（１０Ｈ，ｍ）、
２．８０〜３．８０（５Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｂ、ｓ
）。

４．００〜４．４０　（２Ｈ２ｍ）　＋　４．５０〜４
．８０　（ＩＨ９ｍ）　。

７．２４（５Ｈ，８）、７．５２〜８．３４（８Ｈ，ｍ
）実施例３８ ４−シクロヘキシル−１−メチル−シクロヘキサン−カ
ルボン酸（１，７２ｇ）及び塩化オキサリル（１，４７
ｇ）をベンゼン（ｓｏｌｌＬｌ）に溶解し、２時間還流
した。溶媒を減圧留去した後残留物を塩化メチレン（２
５ｄ）に溶解し、これに、Ｌ−ロイシル−し−ロイシル
−Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（３，７４
ｇ）を塩化メチレン（５０ｗＬｌ）に溶解して得た溶液
を室温下において加えた。反応混合物を氷冷しつつ２時
間攪拌した。

次いで溶媒を減圧留去して得た残留物をＴ　ＨＦ　（１
５０ｄ）に溶解し、塩化ナトリウム水溶液（５０ゴ）と
０．５　Ｍ−炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（５０ＷＬ
ｌ）によって十分に洗浄した後硫酸マグネシウムによっ
て乾燥し、溶媒を留去して粗製物を得た。

これを石油エーテル（５Ｑｍｌ）で処理して微粉化し、
４−シクロヘキシル−１−メチル−シクロヘキサンカル
ボニル−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−アルギニン
メチルエステル（３，４２ｇ）（２）粉末が得られた。

ｍｐ：１０５〜１２５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００＊２９００，１７４０．
１６４０ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　１．０
０〜２．００（４５Ｈ，ｍ）　、　３．２０（２Ｈ＝ｍ
）　＋　３．７０　（３Ｈ２ｓ）　＊　４．５０　（３
Ｈ，ｍ）　ｔ　６．６０（２Ｈ＋ｍ）　、７．４０〜Ｂ
−３０（５Ｈ＋ｍ）実施例３９ 実施例２と同様にして、４−シクロへキシル−１−メチ
ル−シクロヘキサンカルボニル−し−ロイシル−Ｌ−四
イシルーＬ−アルギニンメチルエステル（ａ、ｏｇ）を
水素化ホウ素リチウム（０，５２７ｇ）で処理すると４
−シクロヘキシル−１−メチルシクｉヘキサンカルボニ
ル−し一ロイシルーＬ−四イシルーＬ−アルギニツール
塩酸塩（１，６ｇ）が得られた。

ｍｐ：　１００〜１２０℃ （ｚ〕：’　−５１，２°（Ｃ＝１．ＯＩＭｅＯＨ）Ｉ
Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　３２５０．２９００−１６４０−１
５２０＋１４６０＋１１７０ｃｍ　” ＮＭＲ（ｄｏ　ＤＭＳ　Ｏ）　ｏ、ｓ　３〜１．８３　
（４５Ｈ１ｍ）　＊　２．００〜４．６６（８Ｈ１ｍ）
　？　７１０〜８．０５（８Ｈｔｍ）元素分析：　Ｃ□
Ｈ１１，Ｎ、　０４ＣＪ計算値Ｃ６１，０７１Ｈ９，７
７＋Ｎ１３．３５　、　ＣＡ’５．６３実験値Ｃ６１，
２２、Ｈ９，９９、Ｎ１３．２１　’、ＣＡ’５．４５
実施例４０ インドメタシン［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−インドール−３−酢酸）（３，
６ｇ）をＴＨＦ　（３５ＷＬｌ）に溶解した。

これＫ、塩化オキサリル（１−）とジメチルホルＡ７ミ
）”（２滴）を水冷下に加え、５℃において３０分間攪
拌した。他方Ｌ−μイシルーＬ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニンメチルエステルの二酢酸塩（５，３ｇ）を水（５３
１１ｔｌ）とＴＨＦ　（２５ｍｌりの混液に溶解して得
た溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えてｐ
　Ｉ（を５．０±０．１に保ちつつ氷冷し表から上記反
応混合物を滴下した。続いて５℃において１時間攪拌し
た後溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルと
ＴＨＦの混液で抽出し、抽出相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。次い
で溶媒を減圧留去して得た残留物をジエチルエーテルで
処理して微粉化すると１−（ｐ−クロ算ベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセチル−
し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチルエ
ステルの塩酸塩（５，６Ｆ）の粉末が得られた。

ｍｐ：　１３０〜１４０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２８０，１７４０，１６４０．
１５４０ｃｍ　’ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，δ）　０．８
３　（１２Ｈｔｍ）　−１，３０〜２．１０（ＩＯＨ，
ｍ）　、　２．２３（３Ｂ、　Ｓ　）　、　２．９０〜
４．００（４Ｌｍ）＋４．００〜４．７０（３Ｈ，ｍ）
　、　３．６３（３Ｈ，８）　、　３．８０（３Ｈ，ｓ
）、６．５０〜７．５０（６Ｈ，ｍ）、７．６６（４Ｈ
，ｓ）。

７．５０〜８．６０（４１，ｍ） 実施例４１ Ｌ−口（シルーＬ−Ｉｆｆイシルーし一アルギニンメチ
ルエステルの二酢酸塩（２，６７ｇ）を水（２７ｄ）に
溶解し、これに２Ｎの水酸化ナトリクム水溶液（１０１
！ｌｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後ＩＮの塩
酸によって反応混合物のｐＨな５．５に調整し、これに
ＴＨＦ（２７ｍ）を加えた。この溶液に実施例４０のイ
ンドメタシン（ａ、ｅｇ）から得た１−（ｐ−夕日ロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−インドール−
３−アセチルクロリドを滴下しく尚滴下する間ＩＮ−水
酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを５．０〜５．５に
保持した）、続いて氷冷しながら１時間攪拌した。溶媒
を減圧留去して得た残留物をジエチルエーテルで処理し
て微粉化し、炉別収集して得た粉末を水及びジエチルエ
ーテルにより十分に洗浄すると１−（ｐ−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−インドール−３−
アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニ
ンｏ塩酸塩＜１゜Ｉｇ）が得られた。

ｍｐ：　１８０〜１８５°Ｃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２８０＋１７６０−１６４０．
１６３０．１５４０ｃｍ　’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，
δ）　０．８３　（１２Ｈ、ｒｎ）　＋　１．２０〜２
．１０（ＩＯＨ、ｍ）　、　２．２３（３１，８）　、
　２．８０〜４．００（４Ｈ，ｍ）。

４．００〜４．７０（３Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，８
）　？６．５０〜８．７０（１０Ｈ９ｍ）−７，６６（
４Ｈ＋ｓ）実施例４２ ラウ四イルーＬ−フェニルアラニン（２，１ｇ）をＴＨ
Ｆに溶解し、これに水冷下カルポジイミダＬ−Ｎ０−ニ
トロアルギニンメチルエステルの臭化水素塩（２，７ｇ
）を塩化メチレン（ｓ５ｍＪ）とトリエチルアミン（Ｑ
、７ｍ／）に溶解し、これを上記反応混合物中へ滴下し
た後室温において一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して得
た残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｎの塩酸及
び飽和食塩水で順次十分に洗浄した。続いて溶媒を留去
し、戸別収集した固形物を酢酸エチルとジエチルエーテ
ルの（１：１）混液で洗浄するとラウロイル−し−フェ
ニルアラニル−Ｌ　−ｃｒイシルーＬ−ロイシル−Ｌ−
Ｎ　ニトロアルギニンメチルエステル（工’、　’ｉ’
８　’ｇ　）が得られた。この粗製物を精製することな
く以下の反応に提供した。

実施例４３ ラウロイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−四イシ／ｌ／
　−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギニンメチル
エステル（１，６ｇ　）　、　５％パラジウム炭素（ｏ
、ｓｇ）、酢酸（３ｄ）及び水（５ｄ）の混合物をメタ
ノール（３２ｍ１）に溶解し、加圧下（３０ｐｓｉ）８
時間をかけて水素化した。触媒を除去した後２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液を加えて中和した。仁の溶液に更に
２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３，ＩＴＩＬｌ）を加
え、室温下に２時間攪拌した。続いて反応混合物に１０
％塩酸水溶液を加えてｐＨを４．０に調整し、メタノー
ルを留去して得た沈殿物を水冷後炉別収集し、水洗後乾
燥すると２ウロイルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンノ塩酸塩（１，２
５ｇ）が得られた。

ｍｐ　：　２１４□２０°Ｃ（α］ｎ”　３８．０’（
ｃＩＤｐＭｅＯＨ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，１
７４ト１６４０，１６３０，１５７ト１５００ｃｍ　’ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　ｏ、ｓ　３　（１５Ｈ
２ｍ）　ｓ　１．１〜２．３３（３２Ｈ＋ｍ）　１２．
８〜３．４（４Ｈ，ｍ）　、　３．７０〜５．００（５
Ｈ，ｍ）　、　７．２０（５Ｈ，９）　、　７．３０〜
９．２０（８Ｈ，ｍ） 実施例４４ ＣＢＺ−Ｌ−１：ｌイシルーＬ−Ｎｏ−ニトロアルギニ
ンメチルエステル（４，８ｇ）を酢酸（２４ｍｌ！′）
及びアニソール（４，８１ｎｌ）に溶解し、これに３Ｎ
−臭化水素の酢酸溶液（３３ｍ）を水冷下に加え、室温
において６時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残留
物をジエチルエーテル（５０ｍＪ）で洗浄し、これをア
セトン（７ｏｙ）と水（７ｏｍｂ）の混液に溶解した。

この溶液に、ＩＮの水酸化ナトリウムによシｐＨを７〜
８に保ちつつ氷冷しながう塩化バルミトイル（３，０２
ｇ）のアセトン（３５ｎｌ）溶液を加えた。生成した沈
殿物を戸別収集し、アセトンで洗浄して得た粗製物をシ
リカゲルのクロマトグラフィによって精製するとバルミ
トイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ　−Ｎ　ニトロアルギニンメ
チルエステル（１，０９ｇ）の非晶性粉末が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９００，１７３０，
１６４０．１５３０ｃｍ　’ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ２δ
）　０．９２（９Ｈ２ｂｒ　）　＋　１．１７〜１．８
３（３３Ｈ，ｒｎ）　−２，１３（２Ｈ、ｔ　）　、３
．２３　（２ｇ２ｍ）　、３．６７（３Ｈ，ｓ　）　、
　４．３３（２Ｈ，ｍ）　、　７．８０〜８．３７（５
Ｈ，ｍ）実施例４５ バルミトイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギ
ニンメチルエステル（１，０ｇ）をメタノール（２０ｍ
Ａ’）　、水（２０ｍＪ）及び酢酸（４，ｍｌ　）の混
液に溶解し、５％パラジウム炭素（０，５００ｇ　）の
存在下６時間をかけて水素化した。触媒を除去した後溶
媒を減圧留去して得たシロップ状残留物をクロロホルム
に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥シタ。クロロホルム
を減圧留去して得たシロラフ状ツパルミトイルーし一ロ
イシルーＬ−フルギニンメチルエステル（１，１ｇ）を
乾燥’ｆ’ＨＦ（１５ゴ）に溶解し、これを、乾燥ＴＨ
Ｆ（１５Ｍ）に水素化ホウ素リチウム（ｏ、２ｏｏｇ）
を懸濁させた液に５〜１０℃において滴下した。続いて
反応混合物を５℃において１時間攪拌し、実施例２と同
様の処理を加えて得た粗製物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィに展開し、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸及
び水（４二８：１：１）の混液で溶出した。この精製物
をジエチルエーテルで処理して微粉化するとパルきトイ
ルーし一ロイシルーＬ−アルギニツール塩酸塩（０，３
６０ｇ）の粉末が得られた。

ｍｐ：　７８〜８５℃ ［ｆｆ］２０−２９．８°（Ｃ＝０．５　、　Ｍｅ　Ｏ
Ｈ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２５０，２９００，１６４
０，１５４０，１４６０゜１３７０ｃｍ　’ ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳ　Ｏ）　０．８３（９Ｈ＝　ｂｒ
　）　＋　１．１６〜１．６７（３３８＋Ｋｎ）　ｔ　
２．０５　（２Ｈ＋　Ｉｎ）　ｓ　２．９０〜４．３０
（７Ｈ＊　ｎｌ）ｔ７．００〜８．００　（７Ｈ、ｍ） 実施例４６ （２Ｓ、３Ｒ）３−ＣＢＺ７ミ／−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸（３，２９ｇ）、１−ヒドロキシペンツ
トリアゾール（１，６２ｇ）、Ｌ−ロイシル−し−ロイ
シル−Ｌ−Ｎｏ−ニトロアルギニ／メチルエステル臭化
水素塩（６，４９ｇ）及びトリエチルアミン（１，２１
ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０θＷｔｌ）に溶解し、これに、
ＤＣＣ（２，０６ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＪ）に溶
解した溶液を５℃において滴下した。反応混合物を５℃
において３時間攪拌し、続いて室温において６時間攪拌
した。

沈殿物を炉別した後ろ液から溶媒を減圧留去して得た残
留物を酢酸エチル（３００ｍ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）、水（３ｏｒＩＬｌ）　、　０．５Ｎ炭酸
水素す）　ＩＪウム（５ｏｘ／）及び飽和食塩水（ａＯ
Ｒｌ）で順次十分に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後残留物をシリカゲル
のり四マドグラフィによシ精製し、ジエチルエーテルで
処理すると（２５，３Ｒ）３−ＣＢＺア電ノー２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−Ｎｏ−ニトロアルギニンメチルエステ
ル、（１，３ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）３３００，２９００，１７４０．１
６９０，１６３０゜１５４０ｃｍ　’ 実施例４７ 実施例２と同様にして、（２Ｓ、３Ｒ）３−ＣＢＺアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ロイシル−ｔ、　−Ｎ’−ニトロアルギニ
ンメチルエステル（１，３ｇ）を水素化ホウ素リチウム
（０，１８４ｇ）で処理すると（２Ｓ　、３Ｒ）３−Ｃ
ＢＺ７ミノー２−？：）”。

キシ−４−フェニルブタノイルし一ロイシルーし−ロイ
シルーＬ−Ｎ’−ニトロアルギニツール（ｏ、４４ｏｇ
）が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９００，１７００．
１６４０ｃｍ　”ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）　０．
８７Ｃ１２Ｈ，ｂｒ）、１．５０（１０Ｈ，ｂｒ）。

２．４８　（４Ｈ＋　ｂｒｓ　）　、２．６０〜３．１
０　（１０Ｈ，ｒｎ）　ｔ　５．９５（ＩＨ＝　ｂｒ　
）　、６．６０〜８．２０（１７Ｈ＊ｍ）実施例４８ （２８，３Ｒ）３−ＣＢＺアミ／−２−？ニトロキシー
４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ＮＯ−ニトロアルギニツール（０，４００ｇ）を
メタノール（１０ｍ＋４）　、水（２ｍ＋１）及び酢酸
（１ｄ）の混液に溶解し、これを５％パラジウム炭素（
０，３００ｇ）の存在下３時間をかけて水素化した。触
媒を除去した後溶媒を減圧留去して得たシロップ状残留
物を５％塩酸（５０１１！ｊ）に溶解し、凍結乾燥する
と（２８，３Ｒ）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−アルギニツールの二塩酸塩（０，２８０ｇ）が得ら
れた。

ｍｐ：　６５〜７２℃ Ｉ　Ｒ（ｎｕ　ｊｏ　１　）　２８００−３４００　、
１６５０　、１６４０　、１３８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）　０．８８（１２Ｈ，ｂｒ）、１．５２
（１０Ｂ、ｂｒ）。

２．８０〜４．４０　（９Ｈ２ｍ）　ｔ　７．２０〜８
．３０　（１５Ｈ２ｍ）実施例４９ 実施例１と同様にして、Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−
Ｌ−アルギニンメチルエステルの二酢酸塩（３，２ｇ）
に１５−メチルベキサデカン酸（１，９５ｇ）と塩化オ
キサリル（０，６１１Ｒ１）から得た１５−メチルベキ
サデカン酸クロリドを反応さぜると１５−メチルベキサ
デカノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−四イシルーＬ−アルギ
ニンメチルエステル（１，８ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９００，１７４（Ｌ
１６４０ｃｍ　’実施例５０ 実施例２と同様にして、１５−メチルベキサデカノイル
−し−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−アルギニンメチル
エステル（１，８ｇ）を水素化ホウ素リチウム（０，３
４０ｇ）で処理すると１５−メチルベキサデカノイル−
し−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニツール塩Ｈ
塩（１，２５ｇ　）　カ得られた。

ｍｐ：　１７０〜１７２℃ 〔α）”　−４３，２°（ｃ＝ｏ、ｓ　ｔ　Ｍｅ　ＯＨ
）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３２８０．３１５０＋１６５０
．１６３０＋１５４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ
２δ）　０．８３（１８０，ｍ）、１．２３〜１．５０
（３０Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２
．７０〜４．００（５Ｈ，ｍ）、４．００〜４．８０（
３ｄ１ｍ）、７．２０〜８．２０（７Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃｊ＋ｌｌｌ−１□、Ｎ６０．ＣＡ！計算値
Ｃ６２，２４，Ｈｌｏ、８９．Ｎ１２．４４．（Ｊ５．
２５実験値Ｃ６２，２２，Ｈｌｏ、８９．Ｎ１２．１Ｂ
、（Ｊ５．０３実施例５１ 〕ｊルミトイルート−四イシルーＬ−ロイシル−Ｌ−Ｎ
０−ニトロアルギニン（１，ａ７ｇ）＋ｔ−フェニルア
ラニンベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（
ｏ、ｓｓｓｇ）及びトリエチルアミン（０，２０２ｇ）
を乾燥ＴＨＦ（４０ｍ）に溶解し、これに水冷下カルボ
ジイミダゾール（０，７１１ｇ）を加え、室温において
一晩攪拌した。溶媒を留去した後残留物を酢酸エチル（
１ｏｏｄ）に溶解し、水＜５０１１Ｌｌ）、ＩＮ塩酸（
５０プ）及仰、５Ｍ炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で
順次洗浄した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て得た残留物をジエチルエーテル（２０１Ｎ＄）で処理
して微粉化するとバルミトイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｐ
イシルーＬ−Ｎｏ−ニド四アルギニルーＬ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（０，７００ｇ）が得られた。

ｍｐ：　１００〜１１１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００，２９００，１７３０，
１６３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｏ　ＤＭＳ　Ｏ、δ）　０
．８６−４．３３　（５５Ｈ，ｍ）　、３．００（２Ｈ
，ｍ）　、　４．１０〜４．７０（４Ｈ，ｍ）　、　５
．０７（２Ｈ，８）　１６．５０〜ｓ、４ｏ（ｘ７ｎ、
ｍ） 実施例５２ バルミトイル−Ｌ−ロイシル−し−ロイシル−Ｌ−ＮＧ
−ニトロアルギニル−し−フェニルアラニンベンジルエ
ステル（０，６５０ｇ）をメタノール（１０ｍ）、水（
２ゴ）及び酢酸（１ｄ）の混液に溶解し、５％パラジウ
ム炭素（０，５００ｇ）の存在下１３時間をかけて水素
化した。触媒及び溶媒を除去して得た残留物をジエチル
エーテルで処理して微粉化するとバルミトイル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−フェニル
アラニン酢酸塩（０，３７０ｇ）が得られた。

ｍｐ：　１９５〜２０５°Ｃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３００．２９００，１６３０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ｄ６ＤＭ　Ｓ　Ｏ、δ）　０．８６〜２
．３０（５５Ｈ，ｍ）　、　１．８３（３１（＋　８　
）　＋　３．００　（２Ｈｓｍ）　ｓ　４．３０〜５．
８０（４Ｈ＋ｍ）　＋７．１７（５Ｈ，ｂｒｓ）、８．
００（８Ｈ，ｍ）出願人　藤沢薬７Ｌ工業株式会社 代理人　弁理士　棹木久４四）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［式中ｌはＯｌたは１．Ｒ”　ｔｉｃＨｓ（Ｃｕｔ）ｎ
   　（式中ｎは２〜２２の自然数）　＝　ＣＨＩ（ＣＨ２
   ）？ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙ−１ＣＨｓ　（ＣＨｔ　）
   ４−ＣＫＨ−ＣＨｔＣトＣＨ（ＣＨ２）？−１（ＣＨｓ
   ’）ｔＣＨＣＨｔ−１（ＣＨφＣ−１（ＣＨｓ　）ｔ　
   ＣＨ（ＣＨ２）Ｉ　Ｍ　−２■）べｘｃｎ。 を意１１、又Ｒ１は−ＣＨｔＯ）ｆ　、ＣＨＯ−又Ｈｓ
   は水素若しくはニド四基を意味するコで示される化合物
   または［薬として許容されるその塩であることを特徴と
   するオリゴペプチド化合物。