JP2002534362A

JP2002534362A - 抗脈管形成および／または抗腫瘍形成使用のためのアミド誘導体

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Publication number: JP2002534362A
Application number: JP2000591862A
Authority: JP
Inventors: アミット・エス・カルガットカー; ローレンス・ジェイ・マーネット
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2002-10-15
Also published as: EP1146788A4; CA2358289C; US20010034361A1; CA2358289A1; WO2000040088A1; BR9916800A; IL144127A0; CN1337850A; EP1146788A1; EP1146788B1; DE69936150T2; AU2369800A; ATE362758T1; DE69936150D1; AU760555B2; US6399647B2; CN1195515C; US6207700B1; IL144127A; ES2288039T3

Abstract

(57)【要約】ＣＯＯＨ含有ＮＳＡＩＤ、例えば、インドメタシンのような、様々なＣＯＯＨ含有薬の第二級アミド誘導体の投与により、癌を有する動物を処置する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】政府の利益この研究は、国立衛生研究所からの研究認可（研究認可番号ＣＡ４７４７９）
により資金援助された。従って、米国政府は、本発明での確かな権利を有する。

【０００２】技術分野本発明は、一般に、様々な化合物のカルボン酸部分の、該化合物のアミド誘導
体への転換に関する。より具体的には、本発明は、非ステロイド性抗炎症薬(Ｎ
ＳＡＩＤ)、特にインドメタシン（ＮＳＡＩＤの１つ）の第二級アミド誘導体に
関し、この誘導体は、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)の阻害を大きく上
回るほどのシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害を示し、そしてまた、
この誘導体は、化合物、すなわち、ＮＳＡＩＤの鎮痛効果、抗炎症効果、および
／または解熱効果をさらに示し、そのうえまた、ヒトを含め、温血脊椎動物にお
いて、癌の抑制、すなわち、抗脈管形成および／または抗腫瘍形成効果も示す。

【０００３】略語表

【表１】

【表２】

【表３】

【０００４】発明の背景以下でより詳細に論ずるように、ＣＯＸ酵素は、実際には、ＣＯＸ−１および
ＣＯＸ−２という２つの酵素であり、これらの酵素は、種々の生理学的および病
態生理学的機能に貢献する。十分知られているように、抗炎症および／または鎮
痛用量で、インドメタシン、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤは、関節傷害また
は関節炎のような疾患に応答して炎症を誘発するＣＯＸ−２の比較的小さな阻害
と共に、胃の内層を酸から保護するＣＯＸ−１の大きな阻害をもたらす。また、
あるＮＳＡＩＤは、本質的には、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方に対して同じ阻
害活性を有する。従って、ＣＯＸ−１阻害により引き起こされるＧＩ刺激を減少
させる、またはそれを排除するために、ＣＯＸ−２の単独阻害に的を絞ることが
、ここ数年、薬物開発者達の目標である。

【０００５】より具体的には、Ｓmith，Ｇaravito，およびＤeＷitt，“Ｄ. Ｌ. Ｐrostagl
andin Ｅndoperoxide ＨＳynthases（Ｃyclooxygenases）−１および−２”，
Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.，（１９９６）第２７１巻，第３３１５７−３３１６０頁で
論じられているように、プロスタグランジンおよびトロンボキサン生合成におい
て直接関係のある段階は、アラキドン酸のＰＧＨ_２への転換を伴い、この転換は
、次の反応スキームで示すように、ＰＧＨＳのＣＯＸおよびＰＥＲ活性の連続作
用により触媒される。

【０００６】

【化１】

【０００７】そのＣＯＸ活性は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と呼ばれる、２つの異なる独
立して調節される酵素から生じ、ＤeＷittおよびＳmith，“Ｐrimary Ｓtructur
e of Ｐrostaglandin Ｇ／ＨＳynthase from Ｓheep Ｖesicular Ｇland Ｄete
rmined from the Ｃomplementary ＤＮＡＳequence”，Ｐroc. Ｎatl. Ａcad.
Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.（１９８８）第８５巻，第１４１２−１４１６頁；Ｙokoyamaお
よびＴanabe，“Ｃloning of Ｈuman Ｇene Ｅncoding Ｐrostaglandin Ｅndope
roxide Ｓynthase and Ｐrimary Ｓtructure of the Ｅnzyme”，Ｂiochem. Ｂi
ophys. Ｒes. Ｃommun.（１９８９）第１６５巻，第８８８−８９４頁；並びに
ＨlaおよびＮeilson，“Ｈuman Ｃyclooxygenase−２−cＤＮＡ”，Ｐroc. Ｎat
l. Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.（１９９２）第８９巻，第７３８４−７３８８頁に
記載されている。

【０００８】ＣＯＸ−１は、構築性アイソフォームであって、主に、ＧＩ管での細胞保護プ
ロスタグランジンの合成、および血小板での血小板凝集のきっかけとなるトロン
ボキサンの合成を担う。Ａllison，Ｈowatson，Ｔorrence，Ｌee，およびＲusse
ll，“Ｇastrointestinal Ｄamage Ａssociated with the Ｕse of Ｎonsteroid
al Ａntiinflammatory Ｄrugs”，Ｎ. Ｅngl. Ｊ. Ｍed.（１９９２）第３２７
巻，第７４９−７５４頁を参照されたい。

【０００９】他方では、ＣＯＸ−２は、誘導可能であって、短命である。その発現は、エン
ドトキシン、サイトカイン、およびマイトジェンに応答して刺激される。Ｋujub
u，Ｆletcher，Ｖarnum，Ｌim，およびＨerschman，“ＴＩＳ１０，ＡＰhorbol
Ｅster Ｔunor Ｐromoter Ｉnducible mＲＮＡ from Ｓwiss ３Ｔ３Ｃell，Ｅ
ncodes a Ｎovel Ｐrostaglandin Ｓynthase／Ｃyclooxygenase Ｈomologue”，
Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.（１９９１）第２６６頁，第１２８６６−１２８７２頁；Ｌe
e，Ｓoyoola，Ｃhanmugam，Ｈart，Ｓun，Ｚhong，Ｌiou，Ｓimmons，およびＨw
ang，“Ｓelective Ｅxpression of Ｍitogen−Ｉnducible Ｃyclooxygenase in
Ｍacrophages Ｓtimulated with Ｌipopolysaccharide”，Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.
（１９９２）第２６７頁，第２５９３４−２５９３８頁；並びにＯ'Ｓullivan，
Ｈuggins，Ｊr.，およびＭccall，“Ｌipopolysaccharide−Ｉnduced Ｅxpressi
on of Ｐrostaglandin ＨＳynthase−２ in Ａveolar Ｍacrophages is Ｉnhib
ited by Ｄexamethasone by not by Ａspirin”，Ｂiochem. Ｂiophys. Ｒes.
Ｃommun.（１９９３）第１９１巻，第１２９４−１３００頁を参照されたい。

【００１０】重要なことには、ＣＯＸ−２は、炎症細胞（単球／マクロファージ）および中
枢神経系でのプロスタグランジン生合成において主要な役割を果たす。Ｍasferr
er，Ｚweifel，Ｍanning，Ｈauser，Ｌeahy，Ｓmith，Ｉsakson，およびＳeiber
t，“Ｓelective Ｉnhibition of Ｉnducible Ｃyclooxygenase−２ in vivo is
Ａntiinflammatory and Ｎonulcerogenic”，Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci. Ｕ.
Ｓ.Ａ.（１９９４）第９１巻，第３２２８−３２３２頁；Ｖane，Ｍitchell，Ａ
ppleton，Ｔomlinson，Ｂishop−Ｂailey，Ｃroxtall，およびＷilloughby，“
Ｉnducible Ｉsoforms of Ｃyclooxygenase and Ｎitric Ｏxide Ｓynthase in
Ｉnflammation”，Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.（１９９４）第９１
巻，第２０４６−２０５０頁；Ｈarada，Ｈatanaka，Ｓaito，Ｍajima，Ｏgino
，Ｋawamura，Ｏhno，Ｙang，Ｋatori，およびＹamamoto，“Ｄetection of Ｉn
ducible Ｐrostaglandin ＨＳynthase−２ in Ｃells in the Ｅxudate of Ｒa
t Ｃarrageenin−Ｉnduced Ｐleurisy”，Ｂiomed. Ｒes.（１９９４）第１５巻
，第１２７−１３０頁；Ｋatori，Ｈarada，Ｈatanaka，Ｋawamura，Ｏhno，Ａi
zawa，およびＹamamoto，“Ｉnduction of Ｐrostaglandin ＨＳynthase−２ i
n Ｒat Ｃarrageenin−Ｉnduced Ｐleurisy and Ｅffect of a Ｓelective ＣＯ
Ｘ−２Ｉnhibitor”，Ａdvances in Ｐrostaglandin，Ｔhromboxane，and Ｌeu
kotriene Ｒesearch（１９９５）第２３巻，第３４５−３４７頁；並びにＫenne
dy，Ｃhan，Ｃulp，およびＣromlish，“Ｃloning and Ｅxpression of Ｒat Ｐ
rostaglandin Ｅndoperoxide Ｓynthase（Ｃyclooxygenase−２）cＤＮＡ”，Ｂ
iochem. Ｂiophys. Ｒes. Ｃommun.（１９９４）第１９７巻，第４９４−５００
頁を参照されたい。

【００１１】故に、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の特異な組織分布は、現在、販売されてい
るほとんど全てのＮＳＡＩＤが困難とする、ＣＯＸ−１阻害から生ずるＧＩおよ
び血液学的に不利な点を最小限とした、またはその不利な点のない、抗炎症薬、
鎮痛薬、および／または解熱薬としての、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である（す
なわち、ＣＯＸ−２の阻害に関する特異性がＣＯＸ−１の阻害を大きく上回る）
薬物の開発に関する基礎を与え、このＮＳＡＩＤの大部分は、ＣＯＸ−２阻害に
関する特異性を大いに上回るほどのＣＯＸ−１阻害に関する特異性をもって、Ｃ
ＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方を阻害するが、幾つかは、本質的には、ＣＯＸ−１
とＣＯＸ−２の両方に対して同様の阻害活性を有する。例えば、Ｍeade，Ｓmith
，およびＤeＷitt，“Ｄifferential Ｉnhibition of Ｐrostaglandin Ｉndoper
oxide Ｓynthase（Ｃyclooxygenase）Ｉsozymes by Ａspirin and Ｏther Ｎon
−Ｓteroidal Ａntiinflammatory Ｄrugs”，Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.（１９９３）第
２６８巻，第６６１０−６６１４頁を参照されたい。

【００１２】ある酸性スルホンアミド類およびジアリールヘテロ環式類が含まれる、２つの
一般構造群の選択的なＣＯＸ−２阻害剤（ＣＯＸ−１阻害を大きく上回るほどの
ＣＯＸ−２阻害に関する特異性）に関して、詳細なＳＡＲ試験が報告されている
。次のジャーナル記事で論じられているように、これらの選択的なＣＯＸ−２阻
害剤のインビボでの活性は、選択的なＣＯＸ−２阻害が抗炎症性および非潰瘍誘
発性であるという概念を確認する。Ｇans，Ｇalbraith，Ｒoman，Ｈaber，Ｋerr
，Ｓchmidt，Ｓmith，Ｈewes，and Ａckerman，“Ａnti−Ｉnflammatory and Ｓ
afety Ｐrofile of ＤuＰ６９７，a Ｎovel Ｏrally Ｅffective Ｐrostagland
in Ｓynthesis Ｉnhibitor”，Ｊ. Ｐharmacol. Ｅxp. Ｔher.（１９９０）第２
５４巻，第１８０−１８７頁；Ｐenning，Ｔalley，Ｂertenshaw，Ｃarter，Ｃo
llins，Ｄocter，Ｇraneto，Ｌee，Ｍalecha，Ｍiyashiro，Ｒogers，Ｒogier，
Ｙu，Ａnderson，Ｂurton，Ｃogburn，Ｇregory，Ｋoboldt，Ｐerkins，Ｓeiber
t，Ｖeenhuizen，Ｚhang，およびＩsakson，“Ｓynthesis and Ｂiological Ｅv
aluation of the １,５−Ｄiarylpyrazole Ｃlass of Ｃyclooxygenase−２Ｉn
hibitors：Ｉdentification of ４−[５−(４−Ｍethylphenyl)−３−(trifluor
omethyl)−１Ｈ−pyrazol−１−yl]benzenesulfonamide（ＳＣ−５８６３５，Ｃ
elecoxib)”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９７）第４０巻，第１３４７−１３６５
頁；Ｋhanna，Ｗeier，Ｙu，Ｘu，Ｋoszyk，Ｃollins，Ｋoboldt，Ｖeenhuizen
，Ｐerkins，Ｃasler，Ｍasferrer，Ｚhang，Ｇregory，Ｓeibert，およびＩsak
son，“１,２−Ｄiarylimidazoles as Ｐotent Ｃyclooxygenase−２Ｓelectiv
e，and Ｏrally Ａctive Ａntiinflammatory Ａgents”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１
９９７）第４０巻，第１６３４−１６４７頁；Ｋhanna，Ｗeier，Ｙu，Ｃollins
，Ｍiyashiro，Ｋoboldt，Ｖeenhuizen，Ｃurie，Ｓiebert，およびＩsakson，
“１,２−Ｄiarylpyrroles as Ｐotent and Ｓelective Ｉnhibitors of Ｃyclo
oxygenase−２”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９７）第４０巻，第１６１９−１６
３３頁；Ｔsuji，Ｎakamura，Ｋonishi，Ｔojo，Ｏchi，Ｓenoh，およびＭatsuo
，“Ｓynthesis and Ｐharmacological Ｐroperties of １,５−Ｄiarylyrazole
s and Ｒelated Ｄerivatives”，Ｃhem. Ｐharm. Ｂull.（１９９７）第４５巻
，第９８７−９９５頁；Ｒiendeau，Ｐercival，Ｂoyce，Ｂrideau，Ｃharleson
，Ｃromlish，Ｅthier，Ｅvans，Ｆalgueyret，Ｆord−Ｈutchinson，Ｇordon，
Ｇreig，Ｇresser，Ｇuay，Ｋargman，Ｌeger，Ｍancini，Ｏ'Ｎeill，Ｑuellet
，Ｒodger，Ｔherien，Ｗang，Ｗebb，Ｗong，Ｘu，Ｙoung，Ｚamboni，Ｐrasit
，およびＣhan，“Ｂiochemical and Ｐharmacological Ｐrofile of a Ｔetras
ubstituted Ｆuranone as a Ｈighly Ｓelective ＣＯＸ−２Ｉnhibitor”，Ｂ
r. Ｊ. Ｐharmacol.（１９９７）第１２１巻，第１０５−１１７頁；Ｒoy，Ｌeb
lanc，Ｂall，Ｂrideau，Ｃhan，Ｃhauret，Ｃromlish，Ｅthier，Ｇauthier，
Ｇordon，Ｇreig，Ｇuay，Ｋargman，Ｌau，Ｏ'Ｎeill，Ｓilva，Ｔherien，Ｖa
n Ｓtaden，Ｗong，Ｘu，およびＰrasit，“ＡＮew Ｓeries of Ｓelective Ｃ
ＯＸ−２Ｉnhibitors：５,６−Ｄiarylthiazolo[３,２−ｂ][１,２,４]−triaz
oles”，Ｂioorg. Ｍed. Ｃhem. Ｌett.（１９９７）第７巻，第５７−６２頁；
Ｔherien，Ｂrideau，Ｃhan，Ｃromlish，Ｇauthier，Ｇordon，Ｇreig，Ｋargm
an，Ｌau，Ｌeblanc，Ｌi，Ｏ'Ｎeill，Ｒiendeau，Ｒoy，Ｗang，Ｘu，および
Ｐrasit，“Ｓynthesis and Ｂiological Ｅvaluation of ５,６−Ｄiarylimida
zo[２.１−ｂ]thiazoles as Ｓelective ＣＯＸ−２Ｉnhibitors”，Ｂioorg.
Ｍed. Ｃhem. Ｌett.（１９９７）第７巻，第４７−５２頁；Ｌi，Ｎorton，Ｒe
inhard，Ａnderson，Ｇregory，Ｉsakson，Ｋoboldt，Ｍasferrer，Ｐerkins，
Ｓeibert，Ｚhang，Ｚweifel，およびＲeitz，“Ｎovel Ｔerphenyls as Ｓelec
tive Ｃyclooxygenase−２Ｉnhibitors and Ｏrally Ａctive Ａnti-Ｉnflamma
tory Ａgents”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９６）第３９巻，第１８４６−１８５
６頁；Ｌi，Ａnderson，Ｂurton，Ｃogburn，Ｃollins，Ｇarland，Ｇregory，
Ｈuang，Ｉsakson，Ｋoboldt，Ｌogusch，Ｎorton，Ｐerkins，Ｒeinhard，Ｓei
bert，Ｖeenhuizen，Ｚhang，およびＲeitz，“１,２−Ｄiarylcyclopentenes a
s Ｓelective Ｃyclooxygenase−２Ｉnhibitors and Ｏrally Ａctive Ａnti-
Ｉnflammatory Ａgents”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９５）第３８巻，第４５７
０−４５７８頁；Ｒeitz，Ｌi，Ｎorton，Ｒeinhard，Ｈuang，Ｐenick，Ｃolli
ns，およびＧarland，“Ｎovel １,２−Ｄiarylcyclopentenes are Ｓelective
Ｐotent and Ｏrally Ａctive Ｃyclooxygenase Ｉnhibitors”，Ｍed. Ｃhem.
Ｒes.（１９９５）第５巻，第３５１−３６３頁；Ｆutaki，Ｙoshikawa，Ｈamas
aka，Ａrai，Ｈiguchi，Ｉizuka，およびＯtomo，“ＮＳ−３９８，ＡＮovel
Ｎonsteroidal Ａntiinflammatory Ｄrug with Ｐotent Ａnalgesic and Ａntip
yretic Ｅffects，which Ｃauses Ｍinimal Ｓtomach Ｌesions”，Ｇen. Ｐham
acol.（１９９３）第２４巻，第１０５−１１０頁；Ｗiesenberg-Ｂoetcher，Ｓ
chweizer，Ｇreen，Ｍuller，Ｍaerki，およびＰfeilschifter，“Ｔhe Ｐharm
acological Ｐrofile of ＣＧＰ２８２３８，ＡＮovel Ｈighly Ｐotent Ａnt
i−Ｉnflammatory Ｃompound”，Ｄrugs Ｅxptl Ｃlin Ｒes.（１９８９）第XV
巻，第５０１−５０９頁；Ｆutaki，Ｔakahashi，Ｙokoyama，Ａrai，Ｈiguchi
，およびＯtomo，“ＮＳ−３９８，ＡＮew Ａnti−Ｉnflammatory Ａgent，Ｓe
lectively Ｉnhibits Ｐrostaglandin Ｇ／ＨＳynthase／Ｃyclooxygenase（Ｃ
ＯＸ−２）Ａctivity in vitro”，Ｐrostaglandins（１９９４）第４７巻，第
５５−５９頁；Ｋlein，Ｎusing，Ｐfeilschifter，およびＵllrich，“Ｓelect
ive Ｉnhibition of Ｃyclooxygenase−２”，Ｂiochem. Ｐharmacol.（１９９
４）第４８巻，第１６０５−１６１０頁；Ｌi，Ｂlack，Ｃhan，Ｆord−Ｈutchi
nson，Ｇauthier，Ｇordon，Ｇuay，Ｋargman，Ｌau，Ｍancini，Ｑuimet，Ｒoy
，Ｖickers，Ｗong，Ｙoung，Ｚamboni，およびＰrasit，“Ｃyclooxygenase−
２Ｉnhibitors. Ｓynthesis and Ｐharmacological Ａctivities of ５−Ｍet
hanesulfonamido−１−indanone Ｄerivatives”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９５
）第３８巻，第４８９７−８９０５頁；Ｐrasit，Ｂlack，Ｃhan，Ｆord−Ｈutc
hinson，Ｇauthier，Ｇordon，Ｇuay，Ｋargman，Ｌau，Ｌi，Ｍancini，Ｑuime
t，Ｒoy，Ｔagari，Ｖickers，Ｗong，Ｙoung，およびＺamboni，“Ｌ−７４５,
３３７：ＡＳelective Ｃyclooxygenase−２Ｉnhibitor”，Ｍed. Ｃhem. Ｒe
s.（１９９５）第５巻，第３６４−３７４頁；Ｔanaka，Ｓhimotori，Ｍakino，
Ａikawa，Ｉnaba，Ｙoshida，およびＴakano，“Ｐharmacological Ｓtudies of
the Ｎew Ａntiinflammatory Ａgent ３−Ｆormylamino−７−methylsulfonyla
mino−６−phenoxy−４Ｈ−１−benzopyran−４−one. １st Ｃommunication：
Ａntiinflammatory，Ａnalgesic and Ｏther Ｒelated Ｐroperties”，Ａrznie
m.−Ｆorsch.／Ｄrug Ｒes.（１９９２）第４２巻，第９３５−９４４頁；Ｎaka
mura，Ｔsuji，Ｋonishi，Ｏkumura，およびＭatsuo，“Ｓtudies on Ａnti−Ｉ
nflammatory Ａgents. Ｉ. Ｓynthesis and Ｐharmacological Ｐroperties o
f ２'−(phenylthio)methanesulfonamides and Ｒelated Ｄerivatives”，Ｃhe
m. Ｐharm. Ｂull.（１９９３）第４１巻，第８９４−９０６頁；Ｃhan，Ｂoyce
，Ｂrideau，Ｆord−Ｈutchinson，Ｇordon，Ｇuay，Ｈill，Ｌi，Ｍancini，Ｐ
enneton，Ｐrasit，Ｒasori，Ｒiendeau，Ｒoy，Ｔagari，Ｖickers，Ｗong，お
よびＲodger，“Ｐharmacology of a Ｓelective Ｃyclooxygenase−２Ｉnhibi
tor，Ｌ−７４５,３３７：ＡＮovel Ｎonsteroidal Ａnti−Ｉnflammatory Ａg
ent with an Ｕlcerogenic Ｓparing Ｅffect in Ｒat and Ｎonhuman Ｐrimate
Ｓtomach”，Ｊ. Ｐharmacol. Ｅxp. Ｔher.（１９９５）第２７４巻，第１５
３１−１５３７頁；並びにＧraedonおよびＧraedon，“Ｐills Ｐromise Ｒelie
f without Ｕlcers”，Ｔhe Ｒaleigh，Ｎorth Ｃarolina Ｎews and Ｏbserver
，第８Ｄ頁（１９９８年９月１３日）、これは、一般用語では、選択的なＣＯＸ
−２阻害剤としての、セレコキシブ、メロキシカム、およびバイオックスの開発
を目的とする。

【００１３】選択的なＣＯＸ−２阻害剤として、上のパラグラフに挙げたジャーナル記事で
報告されている、代表的な酸性スルホンアミド類およびジアリールヘテロ環式類
は、

【化２】である。

【００１４】酸性スルホンアミド類およびジアリールヘテロ環式類は、選択的なＣＯＸ−２
阻害剤として広く研究されているが、選択的なＣＯＸ−１阻害剤であるＮＳＡＩ
Ｄを選択的なＣＯＸ−２阻害剤に転換することについての報告はほとんどない。
Ｂlack，Ｂayly，Ｂelley，Ｃhan，Ｃharleson，Ｄenis，Ｇauthier，Ｇordon，
Ｇuay，Ｋargman，Ｌau，Ｌeblanc，Ｍancini，Ｑuellet，Ｐercival，Ｒoy，Ｓ
korey，Ｔagari，Ｖickers，Ｗong，Ｘu，およびＰrasit，“Ｆrom Ｉndomethac
in to a Ｓelective ＣＯＸ−２Ｉnhibitor：Ｄevelopment of Ｉndolalkanoic
Ａcids as Ｐotent and Ｓelective Ｃyclooxygenase−２Ｉnhibitors”，Ｂi
oorg. Ｍed. Ｃhem. Ｌett.（１９９６）第６巻，第７２５−７３０頁；Ｌuong
，Ｍiller，Ｂarnett，Ｃhow，Ｒamesha，およびＢrowner，“Ｆlexibility of
the ＮＳＡＩＤＢinding Ｓite in the Ｓtructure of Ｈuman Ｃyclooxygenas
e−２”，Ｎature Ｓtructural Ｂiol.（１９９６）第３巻，第９２７−９３３
頁；並びにＫalgutkar，Ｃrews，Ｒowlinson，Ｇarner，Ｓeibert，およびＭarn
ett，“Ａspirin−Ｌike Ｍolecules that Ｃovalently Ｉnactivate Ｃyclooxy
genase−２”，Ｓcience（１９９８）第２８０巻，第１２６８−１２７０頁を参
照されたい。

【００１５】また、興味深いものは、Ｕniversity of Ｋentucky Ｒesearch Ｆoundationへ
の譲渡人である、Ａshtonらの米国特許第５,６８１,９６４号（１９９７年に発
行された）であり、この米国特許は、インドメタシン（ＮＳＡＩＤの１つ）のあ
るエステル誘導体への転換をＧＩ刺激の同時減少と共に示している（そのエステ
ル誘導体の構造に関しては、米国特許第５,６８１,９６４号の図１を参照された
い。）。加えて、Ａlcon Ｌaboratoriesへの譲渡人である、両方ともＨellberg
らの米国特許第５,６０７,９６６号（親）（１９９７年に発行された）および同
第５,８１１,４３８号（ＣＩＰ）（１９９８年に発行された）は、様々なＮＳＡ
ＩＤ（例えば、インドメタシン）のあるエステル誘導体およびアミド誘導体（こ
のエステル誘導体およびアミド誘導体は、５−リポキシゲナーゼの抗酸化剤およ
び阻害剤として有用である。）への転換を示しているが、ＣＯＸ−２の選択的な
阻害を目的とはしていない。

【００１６】そのうえ、Ｍerck ＆Ｃo., Ｉnc.への譲渡人である、両方ともＳhenの米国特
許第３,２８５,９０８号（１９９６年に発行された）および同第３,３３６,１９
４号（１９６７年に発行された）は、インドメタシンの様々な第二級および第三
級アミド誘導体を記載しているが、恐らく、ＣＯＸ阻害（ＣＯＸ−１およびＣＯ
Ｘ−２の両方とも）は、１９６０年代には発見されておらず、従って、第三級ア
ミド誘導体がＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２のいずれも阻害しないことを認識し損
なったことから、その特許は、ＣＯＸ阻害を目的とし損なっている。（また、以
下の実施例での比較化合物９および１０を参照されたい。）しかしながら、両方
の特許とも、Ｍerck Ｆrosst Ｃanada，Ｉnc.に譲渡された、Ｂlackらの米国特
許第５,４３６,２６５号（１９９５年に発行された）およびＬauらの同第５,５
１０,３６８号（１９９６年に発行された）は、各々、ＣＯＸ−２の選択的な阻
害剤として、１−アロイル−３−インドリルアルカン酸およびＮ−ベンジル−３
−インドール酢酸を記載している。

【００１７】本研究では、（１）選択的なＣＯＸ−１阻害剤である、または（２）本質的に
は、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方に対して同じ阻害活性を有する、ＮＳＡＩＤ
のような様々な化合物をテンプレートとして使用し、選択的なＣＯＸ−２阻害剤
を設計することに関して、可能性を探究した。これらの２種の化合物は、総称的
には、選択的なＣＯＸ−２阻害剤ではない化合物と呼ばれる。

【００１８】より詳しくは、ゾメピラックから誘導される選択的なＣＯＸ−２阻害剤と複合
したヒトＣＯＸ−２結晶構造の分析は、ゾメピラックから誘導される化合物によ
る選択性のための構造的基本が、ジアリールヘテロ環式類の選択性のための構造
的基本とは異なること示す。上に挙げたＬuongらを参照されたい。ジアリールヘ
テロ環式類とは違って、ゾメピラックアナログは、サイドポケットを利用しない
；その代わり、それらは、Ａrg１０６およびＴyr３４１により占有されるＣＯＸ
活性部位の開口部(mouth)に収縮をつけて、ロビー領域に突出する。ＣＯＸ−２
活性部位における、この立体的に密集していない領域への突出は、各々、ＣＯＯ
ＨのＯＨを置換する異なった懸垂官能基をもつ、ＣＯＯＨ含有ＮＳＡＩＤの広範
囲にわたるアナログを製造することが、薬物発見または開発に関する多くの目的
を達成するという可能性を開く。例えば、ある懸垂基は、水溶性、バイオアビア
ビリティ、または薬物動態を改善するであろう。別の可能性は、２つの薬理学的
機能をもつ化合物をもたらす、完全に異なったタンパク質を標的とするために、
懸垂ファルマコフォアを結合することであろう。

【００１９】Ａbbott ＬaboratoriesおよびＰarke−Ｄavisは、ファルマコフォア方法を試
みている。各々、Ｋolasa，Ｂrooks，Ｒodriques，Ｓummers，Ｄellaria，Ｈulk
ower，Ｂouska，Ｂell，およびＣarter，“Ｎonsteroidal Ａnti−Ｉnflammator
y Ｄrugs as Ｓcaffolds for the Ｄesign of ５−Ｌipoxygenase Ｉnhibitors
”，Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９７）第４０巻，第８１９−８２４頁；並びにＦly
nn，Ｃapiris，Ｃetenko，Ｃonnor，Ｄyer，Ｋostlan，Ｎiese，Ｓchrier，およ
びＳircar，“Ｎonsteroidal Ａntiinflammatory Ｄrug Ｈydroxamic Ａcids.
Ｄual Ｉnhibitors of Ｂoth Ｃyclooxygenase and ５−Ｌipoxygenase”，Ｊ.
Ｍed. Ｃhem.（１９９０）第３３巻，第２０７０−２０７２頁を参照されたい。
ＫolasaらおよびＦlynnらは両方とも、ＮＳＡＩＤにおけるカルボン酸基のヒド
ロキサム酸部分またはヒドロキシ尿素部分での置換が、ＣＯＸおよび５−リポキ
シゲナーゼの２つの阻害剤を与えることを報告した。それにもかかわらず、どの
アナログも著しく選択的なＣＯＸ−２阻害を何ら示さず、そのうえなお、ヒドロ
キサメートは、容易に加水分解を受けた。

【００２０】しかしながら、上に論じた文献では、ＣＯＸ−２阻害に選択的ではない、ＣＯ
ＯＨ含有ＮＳＡＩＤのような、ＣＯＯＨ含有薬物を、ＣＯＸ−２阻害に選択的で
ある誘導体に転換することがまた、その誘導体を癌抑制剤とするでもあろうこと
を何も提唱していない。それにもかかわらず、硫化スリンダック（ＣＯＯＨ部分
、さらにはまた、硫化メチル部分も含むＮＳＡＩＤの１つ）が、ＣＯＸ−２より
ＣＯＸ−１に対して４０倍以上強力な阻害剤であり、さらにまた、腫瘍の阻害も
示すことを記しているのは興味深い。他方では、誘導体、すなわち、スリンダッ
クスルホン（このスリンダックスルホンは、ＣＯＯＨ部分、さらにはまた、メチ
ルスルホン部分も含む。）は、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２のいずれも阻害しな
いが、腫瘍の阻害はまだなお示す。

【００２１】従って、ある誘導体に転換した場合、選択的なＣＯＸ−２阻害剤となり（ＣＯ
Ｘ−１に対する阻害を大きく上回るほどのＣＯＸ−２に対する阻害を示す）、さ
らにはまた、薬物の鎮痛効果、抗炎症効果、および／または解熱効果を保持し、
そしてまた、癌抑制のような、誘導体化前の薬物によっては示されない他の効果
を示すであろう、ＣＯＸ−２阻害剤に選択的ではない（ＣＯＸ−２の阻害を大き
く上回るほどのＣＯＸ−１に対する阻害を示すか、または本質的には、ＣＯＸ−
１およびＣＯＸ−２に対して同じ阻害を示す）、ＣＯＯＨ含有ＮＳＡＩＤのよう
な、あるＣＯＯＨ含有薬物を見出すことが望ましいであろう。

【００２２】発明の要約および目的本発明で驚いたことに、インドメタシンのような、選択的なＣＯＸ−２阻害剤
ではない、あるＮＳＡＩＤのような、ある化合物のカルボン酸部分の、第二級ア
ミドアナログへの誘導体化は、ＣＯＸ−２に対するアイソザイム特異性を作り出
すことが見出された。そのうえ、その結果得られる第二級アミド誘導体は、選択
的なＣＯＸ−２阻害剤であるだけでなく、癌抑制剤でもあり、すなわち、抗脈管
形成および／または抗腫瘍形成活性を示し、そして好ましくはまた、その化合物
の鎮痛性、抗炎症性、および／または解熱性も保持する。

【００２３】従って、本発明は、温血脊椎動物における癌の処置方法を提供する。その方法
は、該動物に、ある化合物のカルボン酸第二級アミド誘導体の、癌を抑制するの
に十分な処置有効量を投与することを含んでなる。その誘導体は、シクロオキシ
ゲナーゼ−２の阻害に選択的である。その化合物は、（ａ）シクロオキシゲナー
ゼ阻害剤であるが、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害に選択的でなく、そして（
ｂ）カルボン酸部分またはその薬学的に許容され得る塩を含む。好ましくは、そ
の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬、またはその薬学的に許容され得る塩であ
る。

【００２４】故に、本発明の目的は、ＧＩ刺激を最小限とする、またはそれを未然に防ぐ、
癌の処置を提供することである。

【００２５】そのうえ、本発明の利点は、癌の処置がまた、ＮＳＡＩＤまたはその薬学的に
許容され得る塩のような、鎮痛薬、抗炎症薬、および／または解熱薬の同時投与
なしに、鎮痛性、抗炎症性、および／または解熱性でもあることである。

【００２６】本発明の目的の幾つかを上に述べたが、他の目的は、以下に記載する実験例と
関連して考えると、続けて記載するにつれて明らかとなるであろう。

【００２７】発明の詳細な説明本発明は、温血脊椎動物である動物において癌を処置する方法を伴う。従って
、本発明は、哺乳動物類および鳥類に関係する。

【００２８】ヒト、さらにはまた、絶滅の危機に瀕していることにより重要な哺乳動物類（例
えば、シベリアンタイガー）、経済的に重要な哺乳動物（ヒトによる消費のため
に農場で飼育される動物）、および／または社会的に重要な哺乳動物（ペットと
して、または動物園で飼われる動物）、例えば、ヒト以外の肉食動物（例えば、
ネコおよびイヌ）、ブタ（子ブタ、食用ブタ、イノシシ）、反芻動物（例えば、
ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、およびラクダ）、およ
びウマといったような、哺乳動物の処置を意図する。絶滅の危機に瀕している種
類の鳥類、動物園で飼われる種類の鳥類、さらにはまた、ヒトにとって経済的に
重要なものでもあることから、家禽、より詳しくは、飼われる家禽、すなわち、
シチメンチョウ、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ホロホロチョウ等といったような
家禽類の処置を含め、鳥類の処置もまた意図する。

【００２９】従って、限定されるものではないが、飼われるブタ（子ブタおよび食用ブタ）
、反芻動物、ウマ、家禽類等を含め、家畜の処置を意図する。

【００３０】より詳しくは、カルボン酸含有化合物の第二級アミド誘導体の処置有効量を温
血脊椎動物に投与する。従って、本発明は、動物を適当な環境で処置して、癌の
予防、制御、または休止を与えるよう計算された濃度での、第二級アミド誘導体
の投与を含んでなる。そのうえ、好ましい態様において、その第二級アミド誘導
体は、誘導体化前のカルボン酸含有化合物が有するような、鎮痛性、抗炎症性、
および／または解熱性を有し、従って、その癌処置は、その動物において鎮痛効
果、抗炎症効果、および／または解熱効果を与えて、そのような効果を与えるた
めに別の薬物の同時投与がない。

【００３１】本発明と関連して本明細書中で使用するカルボン酸含有化合物またはＣＯＯＨ
含有化合物という語は、その化合物の薬学的に許容され得る酸塩が含まれること
を意図する。従って、例えば、ＣＯＯＨ部分には、ＣＯＯＭ（ここで、Ｍは、Ｎ
a等である。）が含まれる。

【００３２】本発明の方法において有用な誘導体は、カルボン酸部分またはその薬学的に許
容され得る塩を有する薬物の第二級アミド誘導体、例えば、カルボン酸部分また
はその薬学的に許容され得る塩を有する非ステロイド性抗炎症薬の第二級アミド
誘導体である。ＣＲＣＨandbook of Ｅicosanoids：Ｐrostaglandins，and Ｒe
lated Ｌipids，Ｖolume II，Ｄrugs Ａcting Ｖia the Ｅicosanoids，第５９
−１３３，ＣＲＣＰress，Ｂoca Ｒaton，Ｆla.（１９８９）に記載されている
ように、多数の非ステロイド性抗炎症薬の化学群が同定されている。

【００３３】従って、ＮＳＡＩＤは、限定されるものではないが、フルフェナム酸、ニフル
ム酸、およびメフェナム酸といったようなフェナム酸類；インドメタシン、スリ
ンダック、およびトルメチンといったようなインドール類；スプロフェン、ケト
ロラック、フルルビプロフェン、およびイブプロフェンといったようなフェニル
アルカン酸類；並びにジクロフェナックのようなフェニル酢酸類が含まれる、様
々な化学群から選択することができる。ＮＳＡＩＤのさらなる例を以下に挙げる
。

【００３４】

【表４】

【００３５】より具体的には、本発明において有用な好ましい第二級アミド誘導体には、限
定されるものではないが、次のＣＯＯＨ含有ＮＳＡＩＤの第二級アミド誘導体：
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸（およびナプロキセンとして知ら
れている、そのＮa酸塩型）、メクロフェナム酸、並びにジクロフェナックが含
まれ、インドメタシンの第二級アミド誘導体が好ましく、そして化合物１１とし
て以下に記載する、そのインドメタシン誘導体がとりわけ好ましい。また、ベン
ゾイル部分の４位にあるＣlがＢrまたはＦで置換されている、インドメタシンの
第二級アミド誘導体を本発明において使用すべきである。

【００３６】限定されるものではないが、インドメタシン−Ｎ−メチルアミド、インドメタ
シン−Ｎ−エタン−２−オールアミド、インドメタシン−Ｎ−オクチルアミド、
インドメタシン−Ｎ−ノニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(２−メチルベンジ
ル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルベンジル)アミド、インドメタシ
ン−Ｎ−((Ｒ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−((Ｓ)−
,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−フェネチル)アミド
、インドメタシン−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−
(４−クロロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−アセトアミドフェニ
ル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルメルカプト)フェニルアミド、イ
ンドメタシン−Ｎ−(３−メチルメルカプトフェニル)アミド、インドメタシン−
Ｎ−(４−メトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−エトキシフェ
ニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミド
、インドメタシン−Ｎ−(３−ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((２
−クロロ)ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((１−エチル)ピラゾロ)
アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−クロロプロピル)アミド、インドメタシン−
Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド、インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｌ−メ
トキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｄ−メトキシ
カルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルベン
ジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルメチルフェニル)
アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−ピラジニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−
２−(４−メチルチアゾリル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−ビフェニル)ア
ミド、およびその組合わせが含まれる、インドメタシンの第二級アミド誘導体が
一層より好ましい。

【００３７】第二級アミド誘導体は、坐剤として、または経口もしくは非経腸投与する液体
の補助剤、例えば、静脈内スクロース溶液のような栄養液として、動物に投与す
ることができる。さらにまた、動物への口腔内（例えば、頬側もしくは舌下）投
与または経皮（例えば、皮膚パッチでの）投与もまた意図する。口腔内投与に関
する良好な論議は、１９８０年１０月２１日に発行されたＰorterの米国特許第
４,２２９,４４７号、並びに１９９６年４月２日に発行されたＥllinwoodおよび
Ｇuptaの米国特許第５,５０４,０８６号に見ることができる。経皮投与に関する
良好な論議は、１９９１年５月２１日に発行されたＲoseおよびＪarvikの米国特
許第５,０１６,６５２号に見ることができる。

【００３８】加えて、動物への投与は、例えば、錠剤、カプセル剤、または嚥下する粉末剤
（結晶型）としての、様々な経口方法であり得る。また、経口投与には、第二級
アミド誘導体を、飲む液体（溶液または懸濁液）として投与するのに適当な担体
液中で混合することが含まれ得る。第二級アミド誘導体を担体液中で混合する場
合、適当な液体には、限定されるものではないが、水、再水和溶液（すなわち、
クエン酸カリウムおよび塩化ナトリウムといったような電解質を含む水、例えば
、Ｗyeth ＬaboratoriesからＲＥＳＯＬ（登録商標）という商品名で入手可能な
溶液）、栄養液（すなわち、牛乳、フルーツジュース）、およびその組合わせが
含まれる。従って、その経口投与は、ヒトの食物、動物の飼料、およびその組合
わせといったような、食事の成分としてのものあり得る。

【００３９】口を経るような経口投与に加えて、胃管栄養、すなわち、栄養管を経るような
、食道、胃、および／または十二指腸への溶液または懸濁液の投与もまた意図す
る。胃管栄養タイプの投与は、癌が進行して、動物が、食物、薬物等を、もはや
口で嚥下することができない場合に有用である。

【００４０】故に、誘導体がどんな形態であろうとも、様々な賦形剤、担体、界面活性剤、
栄養物等、さらにはまた、第二級アミド誘導体以外の様々な薬物、またはその組
合わせといったような、さらなる成分が、第二級アミド誘導体と、その形態が如
何であれ、一緒に存在し得ることもまた意図する。第二級アミド誘導体以外の薬
物には、限定されるものではないが、浸透圧分解性(osmolytic)ポリオールおよ
び浸透圧分解性アミノ酸（すなわち、ミオイノシトール、ソルビトール、グリシ
ン、アラニン、グルタミン、グルタメート、アスパルテート、プロリン、および
タウリン）、強心薬（すなわち、グリコシアミン）、鎮痛薬、抗生物質、電解質
（すなわち、塩のような有機または無機電解質）、並びにその組合わせが含まれ
得る。

【００４１】動物への投与のための第二級アミド誘導体の適当な投薬量は、約０.５mg〜約
７.０mg／動物の体重（kg）／日、より好ましくは約１.５mg〜約６.０mg／動物
の体重（kg）／日、さらにより好ましくは約２.０mg〜約５.０mg／動物の体重（
kg）／日の範囲となるべきである。投与は、所望の全１日用量に達するよう、１
回以上／日であるのがよい。勿論、その量は、癌の重篤度および／または動物の
年齢に応じて変えることができる。

【００４２】本発明は、動物における癌の処置で有用となるべきであり、ここで、その癌は
、病原体（すなわち、食物中の有毒物質を含め、寄生虫、細菌、原虫）、栄養因
子（すなわち、過剰の鉱酸、無機塩、過剰のタンパク質、食物中のアレルギー物
質、消化できない食物成分、または食物中の品質の良くない成分）、ストレッサ
ーまたは汚染物質として作用する環境因子（すなわち、熱、冷気、動物の船積み
、または空気および／または水質汚染からのような毒素）、および／または消化
管、肺／循環系、肝臓、腎臓、結腸、および／または膵臓の障害といったような
生理的障害により引き起こされる、。

【００４３】本発明は、インドメタシンとして知られているＮＳＡＩＤのような、ＣＯＸ−
２の選択的な阻害剤ではないＣＯＯＨ含有薬を、第二級アミドに転換すると、Ｃ
ＯＸ−２に対するアイソザイム特異性が生じ、従って、強力で選択的なＣＯＸ−
２阻害剤の有効な生成方法を提示する。以下に論ずる、インドメタシンで行った
広範囲にわたるＳＡＲ研究は、様々な第二級アミド置換基が、インドメタシンの
ＣＯＯＨ部分でのＯＨを置換するのに耐えて、これらの結果的に得られる誘導体
が、上に論じたジアリールヘテロ環式類であるＣＯＸ−２阻害剤と同程度に強力
で選択的であることを提唱する。従って、この方法は、非潰瘍誘発性抗炎症物質
の開発において大いなる可能性を有する。そのうえ、以下の実施例で説明するよ
うに、本発明の第二級アミド誘導体はまた、抗癌効果も示す。

【００４４】実験例次の事項を以下の材料および手順と関連して記す。

【００４５】製造したアミド、およびそれらの選択的なＣＯＸ−２阻害性を以下の表に挙げ
る。全部で３１のインドメタシンアナログ（３１のアミド誘導体）を製造した。
アミドを作り出すために、ＣＯＯＨのＯＨを置換した様々な窒素含有置換基(す
なわち、アミン)には、窒素含有置換基部分として、アミノアルキル、アミノア
リール、アミノアリールアルキル、アミノエーテル、またはアミノピリジニル部
分が含まれていた。インドメタシン誘導体シリーズの最も強力なアミドアナログ
は、ＣＯＸ−２選択性の割合を＞１０００〜４０００の範囲として、精製ヒトＣ
ＯＸ−２の阻害に関するＩＣ_５０値を低いナノモル範囲で示した。

【００４６】ＢＯＰ−Ｃlをカルボン酸アクティベーターとして利用し、ＣＯＯＨのＯＨを
Ｒで置換して、アミドを作り出す、インドメタシンの適当なアミン(Ｒと呼ぶ)で
の処理により、十分に確立された方法をインドメタシンのアミド誘導体の合成に
利用した。Ｒが第一級アミンである場合、その結果得られる誘導体は第二級アミ
ドであり、そしてＲが第二級アミンである場合、その結果得られる誘導体は第三
級アミドであった。

【００４７】より具体的には、無水ＣＨ_２Ｃl_２５ml中にインドメタシン(３００mg、０.８
４mmol)およびＢＯＰ−Ｃl(２１８mg、０.８４mmol)を含む反応混合物を、Ｅt_３Ｎ(１６７mg、０.８４mmol)で処理して、室温で１０分間撹拌した。次いで、そ
の混合物を、Ｒと呼ぶ適当なアミン(０.９４mmol)で処理して、室温で一晩撹拌
した。ＣＨ_２Ｃl_２(３０ml)で希釈した後、その結果得られる溶液を水(２×２５
ml)、３ＮＮaＯＨ(２×２５ml)、水(２×３０ml)で洗浄し、(ＭgＳＯ_４の存在
下に)乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下に濃縮した。粗製のアミドをシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーまたは適当な溶媒中での再結晶化により精製した。そ
の反応スキームは下記の通りであった。

【００４８】

【化３】

【００４９】試験化合物による精製ヒトＣＯＸ−２またはヒツジＣＯＸ−１の阻害に関する
ＩＣ_５０値を、以下に論ずるＴＬＣアッセイにより決定した。ヒツジＣＯＸ−１
は、ヒツジ精嚢から単離して精製するのは非常に容易であるのに対して、ヒトＣ
ＯＸ−１は、通常、昆虫細胞系での過剰な発現により得られて、取り扱うのが、
とりわけ、精製するのが非常に困難であることから、ヒツジＣＯＸ−１を使用し
た。ヒツジ由来のＣＯＸ−１は、ヒト由来のＣＯＸ−１と＞９０％類似している
。最後に、ＮＳＡＩＤによる、これらの２つの源由来のＣＯＸ−１の阻害は、公
開されている文献で報告されていて、そのＩＣ_５０値は類似しており、劇的な活
性部位の相違がないことを提唱している。ＣＯＸ−１は、Ｏxford Ｂiomedical
Ｒesearch, Ｉnc.（Ｏxford，Ｍichigan)から得られた雄ヒツジの精嚢より精製
した。タンパク質の特異的活性は２０(μＭＯ_２／分)／mgであって、ホロタンパ
ク質のパーセンテージは１３.５％であった。ヒトＣＯＸ−２(１.６２μg／μl)
の試料は、バキュロウイルスベクターに保持された昆虫細胞クローン化ヒトＣＯ
Ｘ−２の発現、続いて、精製により得た。

【００５０】精製後に得られた酵素は、apo(すなわち、それらは、血液補綴(hemprosthetic
)群を欠く。)であった。試験化合物による阻害が生理学的関連を有するよう、そ
れらを、アッセイにおいてＳigma Ｃhemical Ｃo.（Ｓt. Ｌouis，Ｍissouri）
から購入したヘマチンで再構築して、それらを、holoである、それらの本来の状
態(すなわち、本来ＣＯＸ−１および本来のＣＯＸ−２は、血液補綴群を含む。)
にした。

【００５１】５００μＭフェノールを含む１００mＭＴris−ＨＣl，pＨ８.０中のholoＣ
ＯＸ−２(６６nＭ)またはholoＣＯＸ−１(４４nＭ)を、幾つかの濃度のインドメ
タシンまたはインドメタシンのアミド誘導体を用いて、２５℃で２０分間処理し
た。組換えＣＯＸ−２がヒツジＣＯＸ−１より低い特異的活性を有することから
、２つのアイソフォームによるアラキドン酸（Ｎu Ｃhek Ｐrep，Ｅlysian，Ｍi
nnesotaから購入した)の触媒作用後に得られる全生成物のパーセンテージが比較
可能となるよう、タンパク質濃度を調節した。

【００５２】より具体的には、ＴＬＣアッセイを使用する、ヒツジＣＯＸ−１(４４nＭ)お
よびヒトＣＯＸ−２(６６nＭ)に関するシクロオキシゲナーゼ活性の時間および
濃度依存性阻害を、次のように測定した。反応混合物２００μlは、１００mＭ
Ｔris−ＨＣl，pＨ８.０、５００μＭフェノール、および[１−^１４Ｃ]−アラ
キドン酸(５０μＭ、〜５５−５７mＣi／mmol)中にヘマチンで再構築したタンパ
ク質を含んでいた。時間依存性阻害アッセイに関しては、ＤＭＳＯ中の阻害剤の
濃度を変えながら、ヘマチンで再構築したＣＯＸ−１(４４nＭ)またはＣＯＸ−
２(６６nＭ)を予め室温で２０分間インキュベートしておいた後、[１−^１４Ｃ]
−アラキドン酸(５０μＭ)を３７℃で３７秒間加えた。[１−^１４Ｃ]−アラキド
ン酸(〜５５−５７mＣi／mmol)は、Ｎew Ｅngland Ｎuclear，Ｄupont、または
Ａmerican Ｒadiolabeled Ｃhemicals（Ｓt. Ｌouis，Ｍissouri）から購入した
。

【００５３】反応をＥt_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ／１Ｍシトレート，pＨ４.０（３０：４：１）中
での溶媒抽出により停止させた。相を２０００ｇの力での２分間の遠心分離によ
り分離して、有機相をＴＬＣプレート（Ｊ. Ｔ. Ｂaker，Ｐhillipsburg，Ｎew
Ｊerseyから得た）にスポットした。ＥtＯＡc／ＣＨ_２Ｃl_２／氷ＡcＯＨ（７５
：２５：１）中、そのプレートを４℃で展開させた。放射標識プロスタノイド生
成物を放射能スキャナー（Ｂioscan，Ｉnc.，Ｗashington，Ｄ.Ｃ.から得た)で
定量的に測定した。様々な阻害剤濃度で観察された全生成物のパーセンテージを
、ＤＭＳＯと共に同じ時間だけ予めインキュベートしておいたタンパク質試料に
関して観察された生成物のパーセンテージで割った。

【００５４】インドメタシンなしでの対照実験は、脂肪酸基体の生成物への転換を〜２５−
３０％示し、この転換は、全ての試験化合物の阻害性を評価するのに十分であっ
た。これらの条件下、インドメタシンは、ＣＯＸ−１の選択的な時間および濃度
依存性阻害を示した(すなわち、ＩＣ_５０（ＣＯＸ−１）〜０.０５０μＭ；ＩＣ _５０（ＣＯＸ−２）〜０.７５μＭ)のに対して、第二級アミド誘導体は、選択的
なＣＯＸ−２阻害を示し、そして第三級アミド誘導体は、ＣＯＸ−１またはＣＯ
Ｘ−２のいずれも阻害しなかった(すなわち、ＣＯＸ−２の測定を非常に高いＩ
Ｃ_５０で中止してもなお、＞８０％のＣＯＸ−２活性が残った)。また、次の事
項を、上に挙げた酸性スルホンアミドのうちの２つである、ＮＳ−３９８および
２−メチル−４−フェニル−５−スルホアミドフェニルオキサゾールに関して記
す；つまり、ＮＳ−３９８：ＩＣ_５０（ＣＯＸ−２）〜０.１２μＭ；ＩＣ_５０
（ＣＯＸ−１）＞６６μＭ；および２−メチル−４−フェニル−５−スルホアミ
ドフェニルオキサゾール：ＩＣ_５０（ＣＯＸ−２）〜０.０６μＭ；ＩＣ_５０（
ＣＯＸ−１）＞６６μＭ。

【００５５】ある比較試験に関しては、活性化マウスＲＡＷ２６４.７細胞におけるＣＯＸ
−２活性の阻害を次のように測定した。１０％熱不活性化ＦＢＳを含むＤＭＥ
Ｍにおいて、低継代数マウスＲＡＷ２６４.７細胞を培養した。細胞(６.２×１
０^６細胞／Ｔ２５フラスコ)を無血清ＤＭＥＭ中の５００ng／ml ＬＰＳおよび１
０単位／ml ＩＦＮ−gで７時間活性化した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳ
Ｏ中の阻害剤(０〜１μＭ)を３７℃で３０分間加えた。各々の細胞を２０μＭ
^１４Ｃ−ＡＡと共に２５℃で１５分間インキュベートすることにより、外因性ア
ラキドン酸代謝の阻害またはＰＧＤ_２合成の阻害を測定した。アリコート(２０
０μl)を停止溶液へと取り出して、先に記載したように、全生成物をＴＬＣアッ
セイにより定量的に測定した。

【００５６】Ｇallenkamp融点装置を使用して、融点を測定して、未補正であった。化学的
収率は、ある製造の最適化していない具体例であった。ＮＳＡＩＤ(すなわち、
インドメタシン)は、Ｓigma（Ｓt. Ｌouis，Ｍissouri）から購入した。他の化
学物質は全て、Ａldrich（Ｍilwaukee，Ｗisconsin）から購入した。塩化メチレ
ンは、Ａldrichから無水物として購入して、受け取ったまま使用した。他の溶媒
は全て、ＨＰＬＣグレードであった。分析用ＴＬＣ（Ａnaltech uniplates（登
録商標）)を使用して、反応の進行を追跡した。シリカゲル（Ｆisher，６０−１
００メッシュ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。ＣＤＣl_３中の^１ＨＮ
ＭＲおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｂruker ＷＰ−３６０スペクトロメー
ターまたはＡＭ−４００スペクトロメーターで記録した。化学シフトは、内部
標準としてのテトラメチルシランに比しての１００万分の１(ppm)単位で示した
。スピン多重性は、ｓ(シングレット)、ｄ(ダブレット)、dd(ダブレットのダブ
レット)、ｔ(トリプレット)、ｑ(カルテット)、およびｍ(マルチプレット)とし
て報告した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ(Ｈz)単位で報告した。

【００５７】実施例Ｉ化合物１〜３１として示す、次のインドメタシンのカルボン酸アミド誘導体を
製造した。（注：化合物１、２、および９〜１３はまた、両方ともＭerk ＆Ｃo
.，Ｉnc.への譲渡人であるＳhenの上に論じた米国特許第３,２８５,９０８号お
よび同第３,３３６,１９４号にも記載されている。）

【００５８】インドメタシン−Ｎ−メチルアミド（化合物１）(２７１mg、７９％)を、シリ
カゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；１０：９０−５０：５０
）により、鮮黄色の固体として得た。融点＝１８７−１８９℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６４−７.６７(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈzおよび
１.９Ｈz，ＡrＨ)，７.４７−７.５０(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈzおよび１.９Ｈz
，ＡrＨ)，６.８８−６.８９(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)
，６.８４−６.８７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.６８−６.７２(dd，
１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)，５.２２(bs，１Ｈ，ＮＨ)，３.８
３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.６５(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.７５−２.７６(ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz，ＣＨ_３)，２.３９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００５９】インドメタシン−Ｎ−エタン−２−オールアミド（化合物２）(１４３mg、３
９％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc）により、淡黄色の固
体として得た。融点＝１６２−１６４℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６６−７.６８(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈzおよび
１.７Ｈz，ＡrＨ)，７.４７−７.５０(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈzおよび１.９Ｈz
，ＡrＨ)，６.８５−６.８９(ｄおよびｓ，２Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈz，ＡrＨ)，６.６
８−６.７２(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)，６.０３(bs，１
Ｈ，ＮＨ)，３.８２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.６７(bs，４Ｈ，２ＣＨ_２)，３.３
５−３.４０(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz，ＣＨ_２)，２.４４(bs，１Ｈ，ＯＨ)，２
.３９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００６０】インドメタシン−Ｎ−オクチルアミド（化合物３）(１６４mg、４２％)を、シ
リカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；３０：７０）により、
黄色の固体として得た。融点＝１０９−１１１℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６２−７.６５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４６−７.４９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz，ＡrＨ)，６.８５−６.８９(
ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６８−６.７１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz，ＡrＨ)，５.６
７(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，３.８２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.６４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)
，３.１６−３.２２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.３９
(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，１.１９(ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ_２)，０.８３−０.８８(ｔ，
Ｊ＝６.２Ｈz，ＣＨ_３)。

【００６１】インドメタシン−Ｎ−ノニルアミド（化合物４）(１９１mg、４７％)を、シリ
カゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；３０：７０）により、黄
色の固体として得た。融点＝１２８−１３０℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６４−７.６７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４７−７.５０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，６.８９(ｓ，１Ｈ，
ＡrＨ)，６.８５−６.８８(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，ＡrＨ)，６.６８−６.７２(dd，
１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.４Ｈz，ＡrＨ)，５.６０−５.６３(bt，Ｊ＝５.３
Ｈz，ＮＨ)，３.８２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.６４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.１
６−３.２２(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.３６−１.４
１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，１.１９−１.２８(ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ_２)，０.８４−
０.８９(ｔ，Ｊ＝６.５Ｈz，ＣＨ_３)。

【００６２】インドメタシン−Ｎ−(２−メチルベンジル)アミド（化合物５）(２１８mg、
５６％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；５０：
５０）により、黄色の固体として得た。融点＝１７７−１７９℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６０−７.６１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４４−７.４６(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz，ＡrＨ)，７.０６−７.１５(
ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，６.８３−６.８９(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６７−６.７０(ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz，ＡrＨ)，５.８４(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，４.４０−４.４１(
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈz，ＣＨ_２)，３.７９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７０(ｓ，
２Ｈ，ＣＨ_２)，２.３７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.１９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００６３】インドメタシン−Ｎ−(４−メチルベンジル)アミド（化合物６）(１４２mg、
３７％)を、メタノールからの再結晶化により、黄色の固体として得た。融点＝１９１−１９２℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６３−７.６０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４６−７.４４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，７.０８−７.０１(
ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，６.８８(ｓ，１Ｈ，ＡrＨ)，６.８７−６.８５(ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６.３Ｈz，ＡrＨ)，６.７１−６.６７(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.４
Ｈz，ＡrＨ)，５.８９(bt，１Ｈ，ＮＨ)，４.３８−４.３６(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.
９Ｈz，ＣＨ_２)，３.７８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.６９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２
.３５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.３０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００６４】インドメタシン−Ｎ−((Ｒ)−４−ジメチルベンジル)アミド（化合物７）(１
２４mg、３１％)を、メタノールからの再結晶化により、淡黄色の固体として得
た。融点＝２０１−２０２℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６２−７.６４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４５−７.４８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz，ＡrＨ)，７.０１−７.０８(
ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，６.８７−６.９０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.８
３−６.８４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈz，ＡrＨ)，６.６８−６.７２(dd，１Ｈ，
Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.４Ｈz，ＡrＨ)，５.７６−５.７８(bd，１Ｈ，Ｊ＝８.０
Ｈz，ＮＨ)，５.０９−５.１４(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３.７６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)
，３.６３−３.６４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz，ＣＨ_２)，２.３４(ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３)，２.３０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.３５−１.３８(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈ
z，ＣＨ_３)。

【００６５】インドメタシン−Ｎ−((Ｓ)−４−ジメチルベンジル)アミド（化合物８）(１
６３mg、４１％)を、メタノールからの再結晶化により、淡黄色の固体として得
た。融点＝２００−２０１℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.５３−７.５５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.３７−７.４０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，６.９４−７.０１(
ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，６.７６−６.８２(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６１−６.６４(dd
，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)，５.７７−５.７９(bd，１Ｈ，
Ｊ＝７.８Ｈz，ＮＨ)，５.０２−５.０７(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３.６９(ｓ，３Ｈ
，ＣＨ_３)，３.５８−３.５９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.９Ｈz，ＣＨ_２)，２.２７(ｓ
，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.２３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.２８−１.３０(ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６.９Ｈz，ＣＨ_３)。

【００６６】比較インドメタシン−Ｎ−メチルフェネチルアミド（化合物９）(２８８mg、７２
％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；５０：５０
）により、黄色の固体として得た。融点＝６１−６３℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６４−７.６７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４５−７.４８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，ＡrＨ)，７.０２(ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.８１−６.８４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，
６.６３−６.６６(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)，３.８２(
ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.５７−３.６０(ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝５.４Ｈz，ＣＨ_２)，３.４３−３.４６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈz，ＣＨ_２ )，２.３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.５９−１.６１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，１.５
２−１.５３(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，１.４２−１.４３(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)。

【００６７】比較インドメタシン−Ｎ−ピペリジニルアミド（化合物１０）(１４６mg、４１％)
を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；４０：６０）に
より、淡黄色の固体として得た。融点＝１６１−１６３℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６４−７.６７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４５−７.４８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，ＡrＨ)，７.０２(ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.８１−６.８４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，
６.６３−６.６６(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)，３.８２(
ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.５７−３.６０(ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝５.４Ｈz，ＣＨ_２)，３.４３−３.４６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈz，ＣＨ_２ )，２.３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.５９−１.６１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，１.５
２−１.５３(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，１.４２−１.４３(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)。

【００６８】インドメタシン−Ｎ−(２−フェネチル)アミド（化合物１１）(１６９mg、４
４％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；３０：７
０）により、鮮黄色の固体として得た。融点＝１４８−１５０℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.５８−７.６０(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，７
.４６−７.４８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，ＡrＨ)，７.１２−７.１４(ｍ，３Ｈ
，ＡrＨ)，６.８５−６.９５(ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，６.６９−６.７３(dd，１Ｈ，
Ｊ＝８.９Ｈzおよび２.４Ｈz，ＡrＨ)，５.６１(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，３.８１(ｓ
，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.５９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.４３−３.４９(ｍ，２Ｈ，
ＣＨ_２)，２.６８−２.７２(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈz，ＣＨ_２)，２.０４(ｓ，
３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００６９】インドメタシン−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミド（化合物１２）(２１７m
g、５７％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；５：
９５−２０：８０）により、橙色の固体として得た。融点＝２００−２０２℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６５−７.６７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４７−７.５０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz，ＡrＨ)，７.３２−７.３５(
ｍ，３Ｈ，ＡrＨ)，６.９４−６.９９(ｍ，３Ｈ，ＡrＨ，ＮＨ)，６.８５−６.
８８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.７０−６.７３(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.
０Ｈzおよび２.０Ｈz，ＡrＨ)，３.８１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７９(ｓ，２Ｈ
，ＣＨ_２)，２.４５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７０】インドメタシン−Ｎ−(４−クロロフェニル)アミド（化合物１３）(２３４mg
、５６％)を、メタノールからの再結晶化により、淡黄色の固体として得た。融点＝２０９−２１０℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.５８−７.６１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４０−７.４２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz，ＡrＨ)，７.１３−７.２７(
ｍ，５Ｈ，ＡrＨ)，６.８４(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，６.７７−６.８０(ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.６２−６.６５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，３.
７２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.７２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.３７(ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３)。

【００７１】インドメタシン−Ｎ−(４−アセトアミドフェニル)アミド（化合物１４）(２
２１mg、５４％)を、メタノールからの再結晶化により、淡黄色の固体として得
た。融点＝２５６−２５７℃。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.１４(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，９.８６(ｓ，
１Ｈ，ＮＨ)，７.６２−７.７０(ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，７.４８(ｓ，４Ｈ，ＡrＨ)
，７.１８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈz，ＡrＨ)，６.９０−６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.６８−６.７２(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈzおよび２.５Ｈ
z，ＡrＨ)，３.７３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.２７
(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.９９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７２】インドメタシン−Ｎ−(４−メチルメルカプト)フェニルアミド（化合物１５）
(１６２mg、４０％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサ
ン；５０：５０）により、鮮黄色の固体として得た。融点＝１９５−１９６℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６７−７.７０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４８−７.５０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，７.３０−７.３３(
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz，ＡrＨ)，７.１７−７.２２(ｍ，３Ｈ，２ＡrＨおよび
ＮＨ)，６.９２−６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈz，ＡrＨ)，６.８５−６.８８
(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.６９−６.７３(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz
および２.４Ｈz，ＡrＨ)，３.８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７９(ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ_２)，２.４５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７３】インドメタシン−Ｎ−(３−メチルメルカプトフェニル)アミド（化合物１６）
(２１８mg、５４％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサ
ン；１５：８５）により、黄色の固体として得た。融点＝１２９−１３１℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６２−７.６４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４５−７.４８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，７.３９(ｓ，１Ｈ，
ＮＨ)，７.０９−７.１８(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.９４−６.９６(ｍ，３Ｈ，Ａr
Ｈ)，６.８６−６.８９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz)，６.６９−６.７２(ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８.９Ｈz，ＡrＨ)，３.８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７８(ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ_２)，２.４２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７４】インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシフェニル)アミド（化合物１７）(２３９m
g、６１％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；１０
：９０−２５：７５）により、橙色の固体として得た。融点＝２０１−２０２℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６７−７.７０(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈzおよび
１.８Ｈz，ＡrＨ)，７.４８−７.５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈz，ＡrＨ)，７.２
８−７.２９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz，ＡrＨ)，７.２０(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，６.
９４−６.９５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.８６−６.８９(ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.７８−６.８４(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６９−６.
７３(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.４Ｈz，ＡrＨ)，３.８１(ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３，３.７９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.７６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４５(ｓ，
３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７５】インドメタシン−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アミド（化合物１８）(２９７m
g、７４％)を、メタノールからの再結晶化により、鮮黄色の固体として得た。融点＝１５２−１５４℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６８−７.７０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４８−７.５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，７.２４(ｓ，１Ｈ，
ＮＨ)，７.１３−７.１８(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.９４−６.８２(ｍ，３Ｈ，Ａr
Ｈ)，６.７０−６.７３(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.４Ｈz)，６.６１−６
.６５(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈzおよび１.７Ｈz，ＡrＨ)，３.９６−４.０３(ｑ
，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz，ＣＨ_２)，３.８１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.８０(ｓ，２
Ｈ，ＣＨ_２)，２.４５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.３６−１.４０(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.０Ｈz，ＣＨ_３)。

【００７６】インドメタシン−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミド（化合物１９
）(１９１mg、４４％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキ
サン；１０：９０−３０：７０）により、薄橙色の固体として得た。融点＝２３９−２４１℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６７−７.６９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４８−７.５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，ＡrＨ)，７.２０(ｓ，１Ｈ，
ＮＨ)，６.９４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz，ＡrＨ)，６.７０−６.７４(ｍ，３Ｈ
，ＡrＨ)，３.７８−３.８１(ｍ，１４Ｈ，３ＣＨ_３およびＣＨ_２)，２.４５(ｓ
，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７７】インドメタシン−Ｎ−(３−ピリジル)アミド（化合物２０）(１９０mg、５２
％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；５０：５０
−７５：２５）により、黄色の固体として得た。融点＝２０４−２０５℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ８.３９−８.４０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈz，Ａr
Ｈ)，８.３２−８.３４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz，ＡrＨ)，８.０４−８.０８(
ｍ，１Ｈ，ＡrＨ)，７.６６−７.７０(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，７.４８−７.５２(ｍ
，２Ｈ，ＡrＨ)，７.３８(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，７.２２−７.２５(ｍ，１Ｈ，Ａr
Ｈ)，６.９３−６.９４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.８５−６.８８(
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈz，ＡrＨ)，６.７０−６.７４(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈz
および２.５Ｈz，ＡrＨ)，３.８４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.８１(ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３)，２.４７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７８】インドメタシン−Ｎ−５−((２−クロロ)ピリジル)アミド（化合物２１）(２
２１mg、５６％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン
；５：９５−５０：５０）により、淡黄色の固体として得た。融点＝１９６−１９８℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ８.１９−８.２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz，Ａr
Ｈ)，８.０３−８.０６(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈzおよび２.９Ｈz，ＡrＨ)，７.
５９−７.６３(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，７.４６−７.５１(ｍ，３Ｈ，ＡrＨ)，７.２
４(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，６.９２−６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.
８４−６.８７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.７０−６.７４(dd，１Ｈ
，Ｊ＝９.１Ｈzおよび２.５Ｈz，ＡrＨ)，３.８４(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.８２
(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００７９】インドメタシン−Ｎ−５−((１−エチル)ピラゾロ)アミド（化合物２２）(１
５３mg、４０％)を、メタノールからの再結晶化により、淡黄色の固体として得
た。融点＝１９３−１９４℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.９９(bs，１Ｈ，ＮＨ)，７.６６−７.６８(ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz，ＡrＨ)，７.４７−７.５０(ｍ，３Ｈ，ＡrＨ)，７.００
(ｓ，１Ｈ，ＡrＨ)，６.８３−６.８６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.
６９−６.７２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz，ＡrＨ)，６.３５(ｓ，１Ｈ，ＡrＨ)，
４.０１−４.０４(bd，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz，ＣＨ_２)，３.９０(ｓ，２Ｈ，ＣＨ _２ )，３.８２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.２４−１.
２９(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈz，ＣＨ_３)。

【００８０】インドメタシン−Ｎ−(３−クロロプロピル)アミド（化合物２３）(１５３mg
、４０％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；３０
：７０）により、オフホワイト色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.１１(bs，１Ｈ，ＮＨ)，７.６２−７.６
９(ｍ，４Ｈ，ＡrＨ)，７.０９(ｓ，１Ｈ，ＡrＨ)，６.９２−６.９５(ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８.９Ｈz，ＡrＨ)，６.６８−６.７１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz，ＡrＨ)
，３.８０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.５８−３.６７(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈz，Ｃ
Ｈ_２)，３.５２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.１５−３.１７(ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２
.２０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.８１−１.８５(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈz，ＣＨ_２ )。

【００８１】インドメタシン−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド（化合物２４）(２６
５mg、７６％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；
３０：７０）により、黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６６−７.６８(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈzおよび
１.７Ｈz，ＡrＨ)，７.４７−７.５０(dd，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈzおよび１.９Ｈz
，ＡrＨ)，６.９２−６.９５(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.７０−６.７３(ｍ，１Ｈ，
ＡrＨ)，６.０３(bs，１Ｈ，ＮＨ)，３.９８−４.００(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈz
，ＣＨ_２)，３.８４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.６９
(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００８２】インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｌ−メトキシカルボニルエチル)アミド（化合
物２５）(３００mg、８４％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc
：ヘキサン；３０：７０−５０：５０）により、黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６７−７.７０(dd，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈzおよび
１.８５Ｈz，ＡrＨ)，７.４７−７.５０(dd，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈzおよび１.９Ｈ
z，ＡrＨ)，６.９１−６.９６(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６９−６.７３(ｍ，１Ｈ
，ＡrＨ)，６.１６−６.１８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz，ＮＨ)，４.５７−４.６
２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３.８３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)
，３.６５(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.３７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.３２−１.３４
(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz，ＣＨ_３)。

【００８３】インドメタシン−Ｎ−２−(２−Ｄ−メトキシカルボニルエチル)アミド（化合
物２６）(８０３mg、６７％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc
：ヘキサン；４０：６０）により、黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６７−７.７０(dd，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈzおよび
１.８５Ｈz，ＡrＨ)，７.４７−７.５０(dd，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈzおよび１.９Ｈ
z，ＡrＨ)，６.９１−６.９６(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６９−６.７３(dd，１Ｈ
，ＡrＨ)，６.１６−６.１８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz，ＮＨ)，４.５７−４.６
２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)，３.８３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)
，３.６５(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，２.３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，１.３２−１.３４
(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz，ＣＨ_３).

【００８４】インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルベンジル)アミド（化合物２７
）(１９８mg、４７％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキ
サン；４０：６０）により、黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.９１−７.９４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.６１−７.６５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz，ＡrＨ)，７.４５−７.４８(
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，７.１９−７.２１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz
，ＡrＨ)，６.８３−６.８８(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６８−６.７２(dd，１Ｈ，
Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.４Ｈz，ＡrＨ)，５.９７−５.９９(bt，１Ｈ，Ｊ＝５.９
Ｈz，ＮＨ)，４.４５−４.４７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈz，ＣＨ_２)，３.９０(ｓ
，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.８３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.７２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，
２.３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００８５】インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミド（化合
物２８）(１００mg、２３％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc
：ヘキサン；２０：８０）により、黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６７−７.７０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.４８−７.５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，ＡrＨ)，７.３３−７.３６(
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，ＡrＨ)，７.１８−７.２３(ｄおよびbs，３Ｈ，ＡrＨ
およびＮＨ)，６.９２−６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈz，ＡrＨ)，６.８５−
６.８８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.７０−６.７３(dd，１Ｈ，Ｊ＝
９.０Ｈzおよび２.０Ｈz，ＡrＨ)，３.８１(ｓ，５Ｈ，ＣＨ_２およびＣＨ_３)，
３.６７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，３.５６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２)，２.４５(ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_３)。

【００８６】インドメタシン−Ｎ−(２−ピラジニル)アミド（化合物２９）(２５１mg、６
９％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；３０：７
０−５０：５０）により、鮮黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ９.５８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈz，ＡrＨ)，８.３
３−８.３４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈz，ＡrＨ)，８.１６−８.１７(ｍ，１Ｈ，
ＡrＨ)，７.８６(bs，１Ｈ，ＮＨ)，７.６９−７.７１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz
，ＡrＨ)，７.４９−７.５１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz，ＡrＨ)，６.９２−６.
９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.８４−６.８７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.
９Ｈz，ＡrＨ)，６.７０−６.７２(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈzおよび２.５Ｈz，Ａ
rＨ)，３.８６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.８１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４７(ｓ，
３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００８７】インドメタシン−Ｎ−２−(４−メチルチアゾリル)アミド（化合物３０）を、
シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサン；３０：７０−７０：
３０）により、淡黄色の固体として得、これをエチルエーテルから再結晶化して
、純粋な生成物(２４１mg、６３％)を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ８.６８(bs，１Ｈ，ＮＨ)，７.７０−７.７４(ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，７.４８−７.５２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，
ＡrＨ)，６.７９−６.８５(ｍ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.６７−６.７１(dd，１Ｈ，Ｊ
＝９.０Ｈzおよび２.４Ｈz，ＡrＨ)，６.５２(ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ)，３.
８８(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)，３.７９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４５(ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３)，２.２７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００８８】インドメタシン−Ｎ−(４−ビフェニル)アミド（化合物３１）の純粋な生成物
(４２１mg、５９％)を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥtＯＡc：ヘキサ
ン；３０：７０）により、淡黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ７.６８−７.７１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz，Ａr
Ｈ)，７.３２−７.５５(ｍ，１１Ｈ，ＡrＨ)，６.９５−６.９６(ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２.０Ｈz，ＡrＨ)，６.８６−６.８９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz，ＡrＨ)，６.
７３−６.７４(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈz，ＡrＨ)，３.８３(ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２)
，３.８１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)，２.４７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３)。

【００８９】インドメタシンおよび化合物１〜３１に関する構造およびＩＣ_５０値を以下の
表に示す。

【００９０】表インドメタシンのアミド誘導体による選択的なＣＯＸ−２阻害

【表５】 ^ａ幾つかの濃度の阻害剤をＤＭＳＯ中でヒトＣＯＸ−２(６６nＭ)またはヒツジ
ＣＯＸ−１(４４nＭ)と共に２０分間インキュベートした後、１−^１４Ｃ−ＡＡ(
５０μＭ)を用いて３７℃で３０秒間処理することにより、ＩＣ_５０値を測定し
た。アッセイを２回行った。^ｂＩＣ_５０（ＣＯＸ−１）：ＩＣ_５０（ＣＯＸ−２）の割合。^ｃこの濃度での残りのＣＯＸ−１活性は＞８０％。

【００９１】表（続き）インドメタシンのアミド誘導体による選択的なＣＯＸ−２阻害

【表６】

【００９２】表（続き）インドメタシンのアミド誘導体による選択的なＣＯＸ−２阻害

【表７】 ^ａ幾つかの濃度の阻害剤をＤＭＳＯ中でヒトＣＯＸ−２(６６nＭ)またはヒツジ
ＣＯＸ−１(４４nＭ)と共に２０分間インキュベートした後、１−^１４Ｃ−ＡＡ(
５０μＭ)を用いて３７℃で３０秒間処理することにより、ＩＣ_５０値を測定し
た。アッセイを２回行った。^ｂＩＣ_５０（ＣＯＸ−１）：ＩＣ_５０（ＣＯＸ−２）の割合。^ｃこの濃度での残りのＣＯＸ−１活性は＞８０％。

【００９３】インドメタシンの第二級アミド誘導体に関する論議インドメタシンのカルボン酸脂肪族第二級アミド誘導体Ｎ−メチルアミド誘導体（化合物１）は、選択的なＣＯＸ−２阻害を示した（
ＩＣ_５０（ＣＯＸ−２）〜０.７０μＭ；ＩＣ_５０（ＣＯＸ−１）＞６６μＭ）
。ＣＯＸ−２阻害強度および選択性の増大は、より高いオクチルホモログ（化合
物３）で観察された；しかしながら、ノニル誘導体（化合物４）に対する鎖長の
さらなる増大は、ＣＯＸ−２選択性の損失を幾らかもたらした（化合物３：ＩＣ _５０（ＣＯＸ−２）〜３７.５nＭ；ＩＣ_５０（ＣＯＸ−１）６６μＭ；（化合物
４：ＩＣ_５０（ＣＯＸ−２）〜４０nＭ；ＩＣ_５０（ＣＯＸ−１）〜１６.５μＭ
）。

【００９４】インドメタシンのカルボン酸芳香族第二級アミド誘導体アミド窒素とフェニル環との間のメチレンスペーサー単位の取り込み（化合物
１１）もまた、強力で選択的なＣＯＸ−２阻害剤を作り出した。

【００９５】例えば、４−メチルベンジルアミド誘導体（化合物６）は、ＣＯＸ−２に関し
て１３３倍選択的であったのに対して、対応する２−メチルベンジル異性体（化
合物５）は、ＣＯＸ−２阻害剤として＞４４０倍より選択的であった。さらにま
た、Ｒ−メチル(４−メチルベンジル)鏡像異性体（化合物７）は、対応するＳ−
メチル鏡像異性体（化合物８）より良好なＣＯＸ−２の阻害剤であった。

【００９６】加えて、４−フルオロを含む芳香族アミド（化合物１２）、４−メチルメルカ
プトを含む芳香族アミド（化合物１５）、または３−ピリジル置換基を含む芳香
族アミド（化合物２０）は、以下に記すように、強力で選択的なＣＯＸ−２阻害
を示した。

【００９７】

【化４】

【００９８】第三級アミド（比較化合物９および１０）インドメタシンアミドでのＳＡＲ試験における別の興味深い態様は、両方とも
第三級アミドである、Ｎ,Ｎ−メチル−２−フェネチル（化合物９）およびピペ
リジニル（化合物１０）アミド誘導体が、ＣＯＸ−２に対して不活性であること
であった。言いかえれば、第二級アミドだけは、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であ
ったのに対して、第三級アミドは、いずれの酵素に対しても全く阻害効果がなか
った、すなわち、第三級アミドに関するＣＯＸ−２阻害の測定を極めて高いＩＣ
値（化合物９と１０の両方に関する３３の値を参照されたい。）で中止してもな
お、＞８０％のＣＯＸ−１活性が残った。

【００９９】実施例 II 別の試験のスルホンアミドでの比較同様のＳＲＳ試験は、酸性スルホンアミドに関して、Ｌiらによる上に述べた
ジャーナル記事で以前報告されている。（化合物Ｌ−７４５,３３７およびＮＳ
−３９８に関して上に描いた構造を参照されたい。）具体的には、Ｌiらは、Ｌ
−７４５,３３７またはＮＳ−３９８のＮＨＳＯ_２ＣＨ_３部分におけるＮ−Ｈプ
ロトンのメチル基での置換は、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２アイソザイムのいず
れかに対する阻害効力の完全な損失をもたらすことを見出した。

【０１００】この作用は、最近解明された、ＮＳ−３９８と複合したマウスＣＯＸ−２の結
晶構造から説明することができる。Ｋurumbailら，Ａbstract １９７，Ｅicosan
oids and Ｏther Ｂioactive Ｌipids in Ｃancer，Ｉnflammation and Ｒelate
d Ｄiseases，Ｆifth Ｉnternational Ｃonference，Ｌa Ｊolla，Ｃalifornia
(１９９７年９月１７−２０日)を参照されたい。ジアリールヘテロ環式類とは違
って、ＮＳ３９８は、たとえスルホンアミド基を含むとしても、サイドポケット
を利用しない。その代わり、そのスルホンアミドは、カルボン酸含有ＮＳＡＩＤ
と同様の方法でＡrg１０６に結合する。

【０１０１】本発明におけるインドメタシンのカルボン酸第二級アミド誘導体は、電子求引
性置換基を全く含まないが、上に論じた、カルボン酸第三級アミド誘導体による
阻害の損失についてのＳＡＲ観察は、−ＣＯＮＨ−Ｒ_１基が、恐らく、酵素上の
基に結合するであろうことを提唱する（以下を参照されたい。）。このことは、
本発明の第二級アミド誘導体（化合物１１）に関する直ぐ下のデータを、比較第
三級アミド誘導体（化合物９および１０）、並びにＮＨＳＯ_２ＣＨ_３部分におけ
るＮ−Ｈプロトンをメチルで置換した先行技術の化合物ＮＳ−３９８の比較誘
導体と対比することから理解し得る。

【０１０２】

【化５】

【０１０３】実施例 III マウスＣＯＸでのさらなる阻害活性試験化合物１１．化合物１１によるＣＯＸ−２選択性のための構造的基本はまた、
位置指定変異誘発により証明された。より詳しくは、インドメタシン−Ｎ−フェ
ネチルアミド（化合物１１）と比較したインドメタシンの阻害効力を、カルボン
酸含有ＮＳＡＩＤの結合に関与する重要な残基を表わす、位置指定マウスＣＯＸ
−２変異体（Ａrg１０６ＧlnおよびＴyr３４１Ａla）に対して評価した。Ａrg１
０６は、脂肪酸結合部位において唯一正に荷電した残基であって、ＮＳＡＩＤの
カルボン酸部分をＴyr３４１Ａlaと結合するのに重要であり、このＴyr３４１Ａ
laは、収縮位置でＡrg１０６に並列して、フルルビプロフェンが含まれるＮＳＡ
ＩＤの２−フェニルプロピオネート群におけるＳ−鏡像異性体の選択的な結合を
担うが、Ｒ−鏡像異性体の選択的な結合を担うことはない。これらの変異体に加
えて、サイドポケット領域におけるＣＯＸ−２とＣＯＸ−１との間の主要なアミ
ノ変化を取り込んで、ジアリール複素環式類の結合を担う、Ｖal５０９ＩleＡrg
４９９ＨisＶal４２０Ｉle変異体（ＶＲＶ変異体としてもまた知られている）の
阻害プロフィールもまた分析した。その結果は、インドメタシンが野生型マウス
ＣＯＸ−２に対して化合物１１より僅かに良好な効力を示したことであった（イ
ンドメタシン：ＩＣ_５０（マウスＣＯＸ−２）〜２５nＭ；化合物１１：ＩＣ_５
_０（マウスＣＯＸ−２）〜３５nＭ）。さらにまた、Ｔyr３４１Ａlaおよびトル
プル変異体ＶＲＶは、インドメタシンおよび化合物１１の各々による阻害に耐
性であったのに対して、Ａrg１０６Ｇln変異体は、インドメタシンによる阻害に
耐性であったが、化合物１１により有効に阻害された（ＩＣ_５０〜２５nＭ）。

【０１０４】化合物１７．化合物１７による無傷のマウス細胞でのＣＯＸ−２活性の阻害を
、ＣＯＸ−２活性を病的刺激により誘発させたマウスＲＡＷ２６４.７マクロフ
ァージにおいてアッセイした。そのマクロファージをＬＰＳ(５００ng／ml)およ
びインターフェロン−ｇ(１０Ｕ／ml)で７.５時間処理して、ＣＯＸ−２を誘発
した後、幾つかの濃度のインドメタシンの４−メトキシフェニルアミド誘導体（
化合物１７）を用いて３７℃で３０分間処理した。化合物１７によるＰＧＤ_２に
関するＩＣ_５０値は６２.５nＭであった。これらの条件下、インドメタシンは、
無傷のマウス細胞において化合物１７より良好なＣＯＸ−２活性の阻害剤であっ
た（ＩＣ_５０〜１０nＭ）。

【０１０５】実際、精製マウスＣＯＸ−２対精製ヒトＣＯＸ−２の阻害剤としてのインド
メタシンの効力の比較は、インドメタシンがヒトアイソフォームの阻害より大き
なマウス酵素の阻害を示すことを明らかにした（ＩＣ_５０（マウスＣＯＸ−２）
〜３５０nＭ；ＩＣ_５０（ヒトＣＯＸ−２）〜１μＭ）。他方では、インドメタ
シン−アミド誘導体（化合物１１）は、マウスＣＯＸ−２の阻害剤より良好なヒ
トＣＯＸ−２の阻害剤であった（化合物１１：ＩＣ_５０（マウスＣＯＸ−２）〜
１２０nＭ；ＩＣ_５０（ヒトＣＯＸ−２）〜７５nＭ）。

【０１０６】これらの結果はまた、Ｒamesha，“Ｈuman and Ｒat Ｃyclooxygenases are
Ｐharmacologically Ｄistinct”，Ａdv. Ｅxp. Ｍed. Ｂiol.（１９９７）第４
０７巻，第６７−７１頁で報告されているような、ラット由来のＣＯＸ酵素がヒ
ト由来のＣＯＸ酵素とは薬理学的に異なることを提唱する別の研究者達の先の観
察を強める。

【０１０７】実施例 IV 炎症の減少に関する試験化合物１４を炎症の標準インビボアッセイ−ラットフットパッド浮腫モデルに
おいて試験した。このアッセイは、抗炎症化合物を評価するために製薬産業で広
く使用されている。ラットにカラゲナンを注射したが、このカラゲナンは、３時
間以内に迅速な浮腫（腫脹）を誘発し、これは、容積置換により定量的に測定す
ることできる。カラゲナンを注射してから１時間後、単回用量の化合物１４(２m
g／kg)を経口投与して、腫脹の劇的な減少を引き起こした

【０１０８】これらの実験では、０.１mlの容積増大が注射だけによるものとなるよう、注
射するカラゲナンを水性食塩水０.１ml中に入れた。このことを考慮して、化合
物１４での処置の後に約８０−８５％の炎症の減少が見られた。比較のために、
インドメタシンもまた、このアッセイにおいて２mg／kgの経口用量で試験して、
同等な炎症の減少が見られた。

【０１０９】より具体的には、雄のＳprague−Ｄawleyラット（１５０g）に、メトキシフル
ランで弱く麻酔しながら、カラゲナン（滅菌水性食塩水中のカラゲナンの１％
懸濁液０.１ml)の右後ろのフットパッドへの足底下注射を施した。注射してから
１時間後、そのラットに、以下に指定する用量に関してＤＭＳＯ９０μlまたは
化合物１４９０μlのいずれかを含むトウモロコシ油０.５mlを胃管栄養法で与
えた。浮腫計算のために、注射してから３時間経過した時点で、同側性フットパ
ッド容積（ml）を水置換プレチスモメーターで測定して、注射する前の０時間の
時点での足の容積と比較した。

【０１１０】各々の用量に関して、６匹のラットに注射して、その結果を以下に要約する。

【０１１１】

【表８】

【０１１２】実施例Ｖ腫瘍阻害に関する試験化合物１１がヌードマウスにおけるヒト結腸癌セルラインの増殖を阻害する能
力（ヒト腫瘍異種移植片アッセイ）を測定した。マウスにヒト腫瘍細胞を皮下接
種した後、その動物にビヒクル単独または５mg／kgの化合物１１を含むビヒクル
を週３回腹膜内注射した。

【０１１３】より具体的には、雄の無胸腺Ｎude−nu(nu／nu)マウス(２５ｇ、６−８週齢、
Ｈarlan Ｓprague−Ｄawley)にビヒクル１００μl(５％エタノール、無菌水性
ＰＢＳ中の５％Ｔween ８０)またはビヒクル中の化合物１１１００μlを腹膜
内注射した後、直ちに、ＰＢＳ中の５×１０^６ＨＣＡ−７(ヒト結腸腺癌、コロ
ニー２９)細胞を背面に皮下移植した。５匹の動物／グループのマウスにビヒク
ルまたは化合物１１(５mg／kg)を含むビヒクルの注射を週３回与えた。腫瘍容積
を電子カリパスでの外部測定により測定した。

【０１１４】以下に要約する腫瘍増殖の比較から、化合物１１は、腫瘍増殖を著しく抑制す
ることが理解され得る。

【０１１５】

【表９】

【０１１６】本発明の種々の細目が、本発明の範囲から逸脱することなく変え得ることは理
解される。さらに、前記の記載は説明のためのみの目的であり、限定の目的では
ない。本発明は特許請求の範囲により定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/38 31/38 31/381 31/381 31/40 31/40 31/403 31/403 31/4035 31/4035 31/405 31/405 31/407 31/407 31/4152 31/4152 31/423 31/423 31/427 31/427 31/436 31/436 31/4439 31/4439 31/455 31/455 31/497 31/497 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ローレンス・ジェイ・マーネットアメリカ合衆国37215テネシー州ナッシュビル、ローレル・リッジ・ドライブ1884番Ｆターム(参考） 4C084 AA16 NA14 ZB26 ZC20 4C086 AA01 AA02 BA03 BB01 BB02 BC05 BC06 BC10 BC12 BC17 BC36 BC48 BC70 BC82 CB03 CB22 GA07 GA08 GA10 MA01 NA14 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 DB15 DB18 DB20 DB21 DB22 FA33 GA07 GA09 MA01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】温血脊椎動物における癌の処置方法であって、該動物に、あ
る化合物のカルボン酸第二級アミド誘導体の、癌を抑制するのに十分な処置有効
量を投与することを含んでなり、（１）該誘導体が、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害に選択的であり；および（２）該化合物が、（ａ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるが、シクロオキシ
ゲナーゼ−２の阻害に選択的でなく、そして（ｂ）カルボン酸部分またはその薬
学的に許容され得る塩を含む；という方法。
【請求項２】癌の処置が、抗脈管形成処置であり、そして癌を抑制するの
に十分な量が、癌に栄養分を与える血球または癌に栄養分を与える血管細胞を阻
害するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】癌の処置が、抗腫瘍形成処置であり、そして癌を抑制するの
に十分な量が、腫瘍増殖を抑制するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】該誘導体が、化合物が有するような鎮痛性、抗炎症性、また
は解熱性を有し、そして処置が、動物において、鎮痛効果、抗炎症効果、または
解熱効果を、そのような効果を与える別の化合物の同時投与なしに与えることが
さらに含まれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】該化合物が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１に記
載の方法。
【請求項６】該非ステロイド性抗炎症薬が、フェナム酸類、インドール類
、フェニルアルカン酸類、フェニル酢酸類、その薬学的に許容され得る塩、およ
びその組合わせよりなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】該非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、ジクロフェナック、フ
ルフェナム酸、ニフルム酸、メフェナム酸、スリンダック、トルメチン、スプロ
フェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラッ
ク、アルコフェナック、アンフェナック、ベノキサプロフェン、ブロムフェナッ
ク、カルプロフェン、クリダナック、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドール
酸、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフ
ェン、フレクロズ酸、インドプロフェン、イソフェゾラック、ケトプロフェン、
ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン、ピル
プロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラ
ック、その薬学的に許容され得る塩、およびその組合わせよりなる群から選択さ
れる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】該第二級アミド誘導体が、非ステロイド性抗炎症薬の第二級
アミド誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】該第二級アミド誘導体が、フェナム酸類、インドール類、フ
ェニルアルカン酸類、フェニル酢酸類、およびその組合わせの第二級アミド誘導
体よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】該第二級アミド誘導体が、インドメタシン、６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、ジクロフェナック、フル
フェナム酸、ニフルム酸、メフェナム酸、スリンダック、トルメチン、スプロフ
ェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラック
、アルコフェナック、アンフェナック、ベノキサプロフェン、ブロムフェナック
、カルプロフェン、クリダナック、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドール酸
、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフェ
ン、フレクロズ酸、インドプロフェン、イソフェゾラック、ケトプロフェン、ロ
キソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン、ピルプ
ロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラッ
ク、およびその組合わせの第二級アミド誘導体よりなる群から選択される、請求
項１に記載の方法。
【請求項１１】該第二級アミド誘導体が、インドメタシン−Ｎ−メチルア
ミド、インドメタシン−Ｎ−エタン−２−オールアミド、インドメタシン−Ｎ−
オクチルアミド、インドメタシン−Ｎ−ノニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(
２−メチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルベンジル)アミ
ド、インドメタシン−Ｎ−((Ｒ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタ
シン−Ｎ−((Ｓ)−,４−ジメチルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−
フェネチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アミド、イ
ンドメタシン−Ｎ−(４−クロロフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−
アセトアミドフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メチルメルカプト)
フェニルアミド、インドメタシン−Ｎ−(３−メチルメルカプトフェニル)アミド
、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−
(３−エトキシフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３,４,５−トリメトキ
シフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−ピリジル)アミド、インドメタ
シン−Ｎ−５−((２−クロロ)ピリジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−５−((１
−エチル)ピラゾロ)アミド、インドメタシン−Ｎ−(３−クロロプロピル)アミド
、インドメタシン−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド、インドメタシン−Ｎ
−２−(２−Ｌ−メトキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−２−
(２−Ｄ−メトキシカルボニルエチル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メト
キシカルボニルベンジル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(４−メトキシカルボニ
ルメチルフェニル)アミド、インドメタシン−Ｎ−(２−ピラジニル)アミド、イ
ンドメタシン−Ｎ−２−(４−メチルチアゾリル)アミド、インドメタシン−Ｎ−
(４−ビフェニル)アミド、およびその組合わせよりなる群から選択される、請求
項１に記載の方法。
【請求項１２】癌を抑制するのに十分な処置有効量が、約０.５mg〜約７.
０mg／動物の体重（kg）／日の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】癌を抑制するのに十分な処置有効量が、約１.５mg〜約６.
０mg／動物の体重（kg）／日の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】癌を抑制するのに十分な処置有効量が、約２.０mg〜約５.
０mg／動物の体重（kg）／日の範囲にある、請求項１に記載の方法。