DE3145465A1 - Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine

Info

Publication number
DE3145465A1
DE3145465A1 DE19813145465 DE3145465A DE3145465A1 DE 3145465 A1 DE3145465 A1 DE 3145465A1 DE 19813145465 DE19813145465 DE 19813145465 DE 3145465 A DE3145465 A DE 3145465A DE 3145465 A1 DE3145465 A1 DE 3145465A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
acid
tryptamine
chlorobenzoyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19813145465
Other languages
English (en)
Other versions
DE3145465C2 (de
Inventor
Marian Prof. Dr. Eckstein
Stanislaw Dr. Misztal
Andrzej Dr. Kraków Roszkowski
Barbara M.Sc. Sienkiewicz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KRAKOWSKIE ZAKLADY PHARMA
Original Assignee
KRAKOWSKIE ZAKLADY PHARMA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KRAKOWSKIE ZAKLADY PHARMA filed Critical KRAKOWSKIE ZAKLADY PHARMA
Priority to DE19813145465 priority Critical patent/DE3145465A1/de
Publication of DE3145465A1 publication Critical patent/DE3145465A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3145465C2 publication Critical patent/DE3145465C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Description

  • VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-ACYLDRIVATEN
  • DER TRYPTAMINE Die Erfindung betrifft ein VerEahrtßn zur IIerstellunq von N-Acylderivaten der Tryptamine und ihrer Salze der allgemeinen Formel (1), in der R1 ein Wasserstoffatom oder Methoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom oder Mtthylrest, R3 Pyridylrest, Jodmethylpyridylrest, Chlormethylpyridytrest oder N-1 (p-Chlorbenzoyl) -5-methoxyindolyl-2-methyl-3-methylenrest bedeuten.
  • Die gennanten N-Acyltryptamine besitzen eine starke entzündungshemmende sowie eine verglichen mit Phenylbutazon stärkere analgetische und antipyretische Wirkung in verschiedenen Entzündungsmodellen (Carragonin-, Serotonin- Teste, Formalin- sowie Kaolinoedem, auch in Dinitrochlorbenzol sowie Tuberkulin-Teste) bei Tieren.
  • Sie weisen dabei eine geringe akute sowie chronische Toxizität auf, die viel kleiner als die des Phenylbutazons ist.
  • So beträgt z.B. für N-Pyridoyl-3-tryptamin die LD50 für Mäuse (intraperitoneal) 1250-1450 mg/kg, gegenüber 330 mg/kg für Phenylbutazon, LD50 für Ratten (intraperitoneal) beträgt über 2.000 mg/kg, gegenüber 230 mg/kg für Phenylbutazon. N-Pyridoyl-3-tryptamin besitzt auch eine geringe chronische Toxizität bei Langzeitversuchen bei Ratten in der Dosis von 250 mg/kg (intraperitoneal-7 Tage) verursacht es keine Veränderung der Magenschleimhaut, vergleichsweise geprüftesPhenylbutazon bei einer einmaligen Dosis von 115 mg/kg (intraperitoneal) hat ausgeprägte ulcerogene Wirkung.
  • Es ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyridoyltryptamin aus der Patentschrift PO-81 695 bekannt, bei dem man auf Tryptamine Pyridinearbonsäurechloride einwirken lä-ßt . Die Herstellung dieses Säurechlorides ist jedoch bekanntlich sehr beschwerlich und besonders im größeren Maßstab schwer durchführbar.
  • Die Erfindung erlaubt die leichte und bequeme Herstellung der N-Acyltryptamine mit Hilfe leicht zugänglicher Aus- gangsprodukte und Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur in guten Ausbeuten.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der Tryptamine und ihrer Salze der allgemeinen Formel (1), in der R1 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Pyridylrest, Jodmethylpyridylrest, Chlormethylpyridylrest, oder N-l(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-indolyl-2-methyl-3-methylenrest bedeuten , besteht darin, daß man eine Carbonsäure, z.B. Nikotinsäure, Trimethoxybenzoesäure, 1-(p-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylindolyl-3-essigsäure, auf Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart von Triäthylamin einwirken läßt. Nachher wird in das Reaktionsgemisch Tryptamin der Formel (2), in der R1 und R2 die oben erwähnte Bedeutung haben, oder Additionssalze des Tryptamins mit einer Mineralsäure, nach vorheriger Zugabe von Triäthylamin eingeführt. Das ausgeschiedene N-Acylderivat des Tryptamins kann man in pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Salze überführen.
  • Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, oder in einem Gemisch von aromatischen Kohlenwasserstoffen und chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorteilhaft mit Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 15 - 250 C durchgeführt.
  • Die nach der Erfindung erhaltenen N-Acylderivate der Tryptamine sind im allgemeinen schwer löslich in Wasser, werden aber vom Verdauungstrakt gut aufgenommen.
  • Beispiel 1 Zu einer Suspension von 100 g (0,81 Mol) Nikotinsäure in 1000 ml trockenem Benzol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 150 ml (1,0 Mol) Triäthylamin zugegeben. Nachdem die Lösung klar wird, gibt man eine Lösung von 97 ml (1 Mol) Chlorameisensäureäthylester, oder eine äquivalente Menge Chlorameisenmethyl- oder propylester in 400 ml trockenem Benzol während einer Zeitdauer von etwa 10 Minuten zu.
  • Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 15 - 250 C gerührt und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat, das eine Lösung von gemischtem Nikotinsäure- und Alkoxyameisensäureanhydrid darstellt, gießt man in ein Gemisch aus 100 g (0,5 Mol) reinem Tryptaminhydrochlorid und 150 ml Triäthylamin in 800 ml Benzol ein. Das Reaktionsgemisch wird braun,-nach 10 - 20 Minuten wieder hell und bekommt einen beigen Farbton. Zur Beendigung der Reaktion rührt man noch 8 - 10 Stunden bei Zimmertemperatur. Das abfiltrierte rohe Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von Xthanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert.
  • Ausbeute 102 - 110 g (81%) von N-Nikotinoyltryptamin, mit 99,65% Gehalt an reiner Substanz. Schmelzpunkt 151-1530 C. Summenformel: C16H16ON3; Molekulargewicht: 265,8.
  • Das erhaltene N-Nikotinoyltryptamin wird wie folgt in das Hydrochlorid überführt: 40 g N-Nikotinoyltryptamin wird bei Siedetemperatur in Äthanol gelöst. Zu der klaren Lösung gibt man 35%-ige Äthanollösung von Chlorwasserstoff (20 ml) hinzu, wobei das Reaktionsgemisch selbsttätig abgekühlt wird. Nach einer halben Stunde filtriert man das abgeschiedene Hydrochlorid ab und mischt mit Äthanol. Man erhält 45,25 g (d.h. 90,9 % Ausbeute) an N-Nikotinoyltryptaminhydrochloridhydrat, dessen Schmelzpunkt (Zersetzung) bei 151-1530C liegt.
  • Summenformel C17H19ON3HCl .H2O. Molekulargewicht 319,78.
  • N-Nikotinoyltryptamin bildet mit Methyljodid in Aceton ein kristallines Jodmethylat (Summenformel - C17H1gON3J, Molekulargewicht 406,2; Schmelzpunkt 205 --207° C - unter Zersetzung).
  • Das letztgenannte Salz wurde in einer Säule mit Hilfe von Amberlit JR-4B, oder Wofatit SBK in Methochlorid über geführt. Dieses schmilzt bei 182 - 1850 C (unter Zersetzung).
  • Summenformel - C17H190N3Cl. Molekulargewicht 315,8. Beide Salze sind in Wasser leicht löslich.
  • Beispiel 2 Zu einer Suspension von 1 g Nikotinsäure in 10 ml Benzol wird unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 1,5 ml Trimethylamin zugegeben. Nach Erhalt einer klaren Lösung gießt man 1 ml Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Benzol zu. Nach 1/2 Stunde und Rühren wird das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und zu dem Filtrat, das eine Lösung eines gemischten Säureanhydrids der Nikotin- und Äthoxyameisensäure darstellt werden 0,5 g von 5-Methoxytryptamin zugegeben.
  • Die Reaktion wird dann 4 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur weitergeführt. Das rohe Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus-Äthanol erhält man 0,5 g (d.h. 88,0 % Ausbeute) N-Nikotinoyl-5-methoxytryptamin (Schmelzpunkt 159-162° C).
  • Summenformel C1 7H1 802M3. Molekulargewicht 295,3.
  • Beispiel 3 Aus N-Methyltryptamin und Nikotin säure im analogen Verfahren wie in Beispiel 2, unter Benutzung von Benzol /Methylenchlorid (2 : 1) als Reaktionsmedium wurde N-Methyl-N-nikotinoyltryptamin erhalten und in Form eines Oxalatdihydrates (Schmelzpunkt 151 - 1530 C) (unter Zersetzung) isoliert.
  • Summenformel C17H18ON3.C2H2-4.MN2O. Molekulargewicht 403,4.
  • Beispiel 4 In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus N1-Methyltryptaminhydrochlorid und 3,4,5-Trimethoxybenzolsäure: das N-3,4,5-Trimethoxybenzoyltryptamin, dessen Schmelzpunkt bei 159 - 1620 C liegt, in einer Ausbeute von 65 %.
  • Summenformel: C20H2204N2. Molekulargewicht 335,5.
  • Beispiel 5 Aus Tryptaminhydrochlorid und 1- (p-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylinolyl-3-essigsäure (Indomethacin) in analoger Weise wie im Beispiel 1 wurde N-1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindolyl-3-acetyl-tryptamin erhalten vom Schmelzpunkt 154 - 1560 C. Ausbeute über 50 %.
  • Summenformel: C29N2603N3Cl. Molekulargewicht 499,96.
  • Formel 2

Claims (2)

  1. VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-ACYLDERIVATEN DER TRYPTAMINE Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der Tryptamine der allgemeinen Formel (1), in der R1 Wasserstoff, oder einen Methoxyrest, R2 Wasserstoff, oder eine Methylgruppe, R3 Pyridylrest, Jodmethylpyridylrest, Chlormethylpyridylrest oder N-l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxyindolyl-2-methyl-3-methylenrest bedeuten, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man eine Carbonsäure, Nikotinsäure, Trimethoxybenzoesäure, 1- (p-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylindolyl-3-es-sigsäure, mit Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart von TriäthylAmin umsetzt und in das Reaktionsgemlsch Tryptamin der Formel (2), in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, oder ein Additionssalz des Tryptamins mit einer Mineralsäure nach vorheriger Zugabe von Triätylamin zuführt, worauf man das Reaktlonsprodukt, nach Abscheldung in pharmazeutisch verträgliches, untoxisches Salz überführen kann.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Medium aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Benzol, oder in einem Gemisch aus aromatischen und chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Methylenchlorid bei 15 - 250 C durchführt.
DE19813145465 1981-11-16 1981-11-16 Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine Granted DE3145465A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813145465 DE3145465A1 (de) 1981-11-16 1981-11-16 Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813145465 DE3145465A1 (de) 1981-11-16 1981-11-16 Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3145465A1 true DE3145465A1 (de) 1983-05-19
DE3145465C2 DE3145465C2 (de) 1987-08-20

Family

ID=6146522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813145465 Granted DE3145465A1 (de) 1981-11-16 1981-11-16 Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3145465A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207700B1 (en) 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6306890B1 (en) 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
US6762182B1 (en) 1999-01-07 2004-07-13 Vanderbilt University Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors
US7736624B2 (en) 2006-06-19 2010-06-15 Univ Vanderbilt Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2
US8168656B2 (en) 2004-04-26 2012-05-01 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
US9346803B2 (en) 2011-10-17 2016-05-24 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207700B1 (en) 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6399647B2 (en) 1999-01-07 2002-06-04 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6762182B1 (en) 1999-01-07 2004-07-13 Vanderbilt University Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors
US6306890B1 (en) 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
US8168656B2 (en) 2004-04-26 2012-05-01 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
US7736624B2 (en) 2006-06-19 2010-06-15 Univ Vanderbilt Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2
US8143302B2 (en) 2006-06-19 2012-03-27 Vanderbilt University Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2
US8865130B2 (en) 2006-06-19 2014-10-21 Vanderbilt University Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2
US9346803B2 (en) 2011-10-17 2016-05-24 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US9895351B2 (en) 2011-10-17 2018-02-20 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US10398678B2 (en) 2011-10-17 2019-09-03 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US11738004B2 (en) 2011-10-17 2023-08-29 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
DE3145465C2 (de) 1987-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795613C3 (de) Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358
EP0039844A2 (de) Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols
DE2234651C3 (de) Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen
DE2425983C3 (de) Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE3145465A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-acylderivaten der tryptamine
DE2036027C3 (de) Pleuromutilin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH652125A5 (de) 1-substituierte n-(8alpha-ergolinyl)-n',n'-diaethylharnstoffe und verfahren zur herstellung derselben.
DE2225149C2 (de) Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0032388B1 (de) Ionische 5-C-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsäure-Derivate, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE2333256A1 (de) Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH615184A5 (de)
DE2445670A1 (de) 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung
DE2409675A1 (de) Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung
DE2263026A1 (de) Amidderivate von pyridincarbonsaeuren
DE2724551C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 6- [D-2-Phenyl-2-(4-pvridylformimidoylaminoacetamido)acetamido] -peniciUansäure
DE2007700C2 (de) Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate
DE2525962A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
CH615182A5 (de)
DE1960130A1 (de) Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid
DE1493705C2 (de) 3-Phenylamino thiophen -4-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH533619A (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
AT238189B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen α-Hydrazino-indolyl-(3)-carbonsäurederivaten
DE3013545A1 (de) Heterocyclische thiomethylierung in der 3-position von 7-aminocephalosporansaeuren
AT375081B (de) Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeure und ihren estern

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM.

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee