DE1493705C2 - 3-Phenylamino thiophen -4-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Phenylamino thiophen -4-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1493705C2 DE1493705A DE1493705A DE1493705C2 DE 1493705 C2 DE1493705 C2 DE 1493705C2 DE 1493705 A DE1493705 A DE 1493705A DE 1493705 A DE1493705 A DE 1493705A DE 1493705 C2 DE1493705 C2 DE 1493705C2
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Description

(IV)
in der R und R1 die angegebenen Be.' -itungen haben und R2 für den Rest einer C »nsäure steht, entacyliert,
und die in den erhaltenen Thiophenabkömmlingen in 4-Stellung etwa vorhandene Cyangruppe in an sich bekannter Weise in eine Carbonsäuregruppe überführt und die so erhaltenen Thiophenabkömmlinge gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen umwandelt.
COOH
(D
Die Erfindung betrifft 3-Phenylaminothiophen-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an »ich bekannter Weise
a) ein Thiophanon-(3) der allgemeinen Formel II R1
35
in der R1 die Carbonsäuregruppe oder die Cyangruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH,
(R)n
in der R die angegebene Bedeutung hat, zum entsprechenden 3-Phenylamino-2,5-dihydrothiophen kondensiert und dieses in an sich bekannter Weise dehydriert, oder
b) ein Thiophenderivat der allgemeinen Formel III
(III)
in der R1 die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R)n
NH,
in der R die angegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder
COOH.
der R Chlor und/oder Trifluormethyl und/oder Methyl sind und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von S-Phenylaminothiophen-^carbonsäuren der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Thiophanon-(3)-Derivat der allgemeinen Formel II
R1
V S
(Π)
55 in der R1 die Carbonsäuregruppe oder die Cyangruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-NH,
in der R die angegebene Bedeutung hat, zui.i entsprechenden 3-Phenylamino-2,5-dihydro-thiophen kondensiert und dieses in an sich bekannter Weise dehydriert, oder
b) ein Thiophenderivat der allgemeinen Formel III
X-
(HI)
in der R' die angegebene Bedeutung hat und
X ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R)n
NH,
in der R die angegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder
c) eine Verbindung 3-Phenylaminothiophen derailgemeinen Formel IV
(IV)
thiophen-Derivate. Diese können durch übliche Dehydrierungsmaßnahmen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, wie Chloranil, in die der allgemeinen Formel I entsprechenden Thiophenderivate überfuhrt werden, die an Stelle der Carboxylgruppe auch einen in diese überführbaren Cyanrest enthalten können. Die Umwandlung dieses Restes in die Carboxylgruppe ist allgemein bekannt und entspricht der üblichen Praxis.
bl Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 111 können die Substituenten X Chlor, Brom oder Jod enthalten.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen haben und R2 für den Rest einer Carbonsäure steht, entacyliert,
und die in den erhaltenen Thiophenabkömmlingen in 4-Stellung etwa vorhandene Cyangruppe in an sich bekannter Weise in eine Carbonsäuregruppe überführt und die so erhaltenen Thiophenabkömmlinge gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen umwandelt.
a) Als Ausgangsstoffe für die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen 4-Cyan-thiophanon - (3) und Thiophanon - (3) - 4 - carbonsäure in Betracht.
Die Ausgangsstoffe erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Acrylsäure bzw. Acrylnitril mit Thioglykolsäureester.
Als Verbindung der allgemeinen Formel
(R)n
40
die für die Kondensation mit den betreffenden Thiophanonen in Frage kommen, seien beispielsweise folgende genannt:
2- oder 3- oder 4-Chlor-, oder Methylanilin, 2,6-Dichlor-anilin, 2,6-, 2,4-, 2,5-, 2,3- oder 3,4-Dimethylanilin, 2,3,6-Trimethylanilin, 2-Chlor-6-methylanilin, 2,6-Dichlor-3-methylanilin, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylanilin.
Die Umsetzung der Thiophanone der allgemeinen Formel II mit den Anilinen der allgemeinen Formel
45
(R)n
(R)n
NH,
NH,
55
kann durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, wobei die Verwendung eines Katalysators wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Alkali- oder Erdalkaliionen oder ein Ionenaustauscher geeignet ist. Als eventuelle Lösungsmittel seien z. B. Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dichloräthan genannt. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von Eisessig bei Dampfbadtemperatur durchgeführt werden, wobei ein eigentliches Lösungsmittel entbehrlich ist. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden 2,5-Dihydrokönnen die oben aufgeführten Verbindungen verwendet werden.
Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Anilinderivaten ist ebenfalls an sich bekannt und wird vorzugsweise in Gegenwart von kupferhaltigen Katalysatoren und von basischen Reagenzien, die üblicherweise als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden z. B. Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -carboxylaten oder tertiären organischen Aminen wie N.N-Dimethylanilin, durchgeführt. Man kann in An- oder Abwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels arbeiten und wendet vorzugsweise Temperaturen zwischen 100 und 250 C an.
c) Die als Ausgangsstoffe für die Variante c) in Frage kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV enthalten als Substituenten R einen Phenylrest. der ein bis drei Substituenten enthält, welche Chlor, Trifluormethyl oder Methyl sind, und als Substituenten R1 die Carbonsäuregruppe oder die Cyangruppe. R2 steht für den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise den Rest der Benzoesäure, doch können auch substituierte Benzoesäuren und Alkansäuren in Betracht kommen. Solche N-Benzoylderivate können in bekannter Weise erhalten werden und stellen meist gut kristallisierte Produkte dar. Die Entacylierung kann im sauren oder alkalischen Medium durchgeführt werden. Ein gegebenenfalls vorhandener Cyanrest kann entweder vor, gleichzeitig mit oder nach der Entacylierung in bekannter Weise in die Carboxylgruppe bzw. in ein entsprechendes Salz überführt werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man die N-Acylverbindung mit überschüssigem Alkalihydroxid und Alkohol, der zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemisches vorteilhaft ist, so lange zum Sieden erhitzt, bis nicht nur der Acylrest abgespalten ist, sondern auch die Carboxylfunktion als Carboxylat-Anion vorliegt.
Die Reinigung der Reaktionsprodukte wird üblicherweise durch Umkristallisieren oder durch Behandeln mit Lösungsmitteln, die gegenüber ebentuell vorhandenen Verunreinigungen oder Nebenprodukten ein selektives Lösungsvermögen besitzen, vorgenommen. Freie Carbonsäuren kann man gegebenenfalls auch in der Weise reinigen, daß man sie in wäßrigem Alkali löst und durch fraktionierte Fällung von unerwünschten Produkten trennt.
Für therapeutische Zwecke kommen vorzugsweise sowohl die freien Säuren als auch Salze der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen wie z. B. Alkali- bzw. Erdalkalihydroxiden, -carbonaten-, bi-
carbonaten; Trimethylamin oder Dimethylaminoäthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen Wirksubstanzen und/oder galenischen Hilfsstoffen in Form der üblichen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Suppositorien, Salben oder Pulver in Frage.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich insbesondere durch gute antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften aus. Beispielsweise ruft die 3-(2',3'-Dimethylanilino)-thiophencarbonsäure-(4) im Ödemtest an der Rattenp<hte bei oraler Applikation von 150 mg/kg eine starke antiphlogistische Wirkung hervor, die mit der Wirkung von 150 mg/kg Phenylbutazon vergleichbar ist. Die antiphlogistische Wirkung kommt auch deutlich im UV-Erythem-Test am Meerschweinchen zum Ausdruck, wo die genannte erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosierung von 12,5 mg/kg oral im gleichen Maße die Ausbildung des Erythems hemmt wie 12,5 mg Phenylbutazon. Das bekannte Dimethylaminophenazon zeigt diesen Effekt erst bei einer Dosierung von 50 mg/kg. Gegenüber den bekannten Verbindungen besitzt die 3-(2',3'-Dimethylanilino)-thiophencarbonsäure-(4) noch einen wesentlichen Vorteil: Sie hat am Kanii.chen in einer Dosierung von 10 mg/kg subkutan den gleichen fiebersenkenden Effekt wie 25 mg/kg subkutan verabreichtes Dimethylaminophenazon, wohingegen Phenylbutazon bei diesem Test mit 40 mg/kg praktisch noch keine antipyretische Wirkung zeigte. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist relativ gering und größenordnungsmäßig ähnlich, jedoch ehei günstiger als die Toxizität der genannten Vergleichssubstanzen, die bereits seit Jahren eine Spitzenposition auf dem therapeutischen Gebiet einnehmen.
Beispiel 1
a) 3-(?'-Trifluormethyl-anilino)-thiophencarbonsäure-(4)
152 g 3 - (3' - Trifluormethyl - anilino) - 4 - cyan - thiophen werden in 80 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit HCl-Gas bei 10 C gesättigt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert langsam aus. Nach dreitägigem Stehen wird der Kolbeninhalt in 21 Essigester gelöst. Diese Lösung wird mit Eiswasser viermal gewaschen und über Na2SO4 getrocknet; anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand hinterbleiben 193 g.
In einer Lösung von 213 g NaOH, 800 cm3 Wasser und 300 cm3 Methanol wird der Rückstand 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit 11 Wasser verdünnt, über Kohle geklärt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 3-(3'-Trifluormethyl - anilino) - thiophen - carbonsäure - (4) beträgt 90 g, F. 174 C (Zers.). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 178° C (Zers.).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender Cyan-thiophene
b) 3-(2',3'-Dimethyl-anihno)-thiophencarbonsäure-(4), F. 142°C(Zers.)
Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man 3 - (2',3' - Dimethyl - anilino) - 4 - cyan - thiophen mit wäßrig-methanolischer Kalilauge im geschlossenen
Gefäß so lange auf 120 C erhitzt, bis eine Probe des Reaktionsgemisches beim Verdünnen mit Wasser eine praktisch klare Lösung ergibt und die freie Carbon säure in der oben angegebenen Weise isoliert.
cj 3 - (2',6' - Dichlor - arilino) - thiophen - carbonsäure^), F. 194°C (Zers.);
d) 3 - (2' - Chlor - 6' - methyl - anilino) - thiophen - carbonsäure-^), Ausbeute 49%, F. 177 C (Zers.);
e) 3 - (2',6' - Dimethyl - anilinoj - thiophen - carbonsäure-(4), Ausbeute 47%, F. 169 C (Zers.):
0 3-(2',4',6'-Trimethyl-anilino)-thiophen-carbon-
säure-(4), Ausbeute 58%, F. 177 C (Zers.); g) 3 - (3',4' - Dimethyl - anilino) - thiophen - carbonsäure-^), Ausbeute 62%, F. 151 C (Zers.); h) 3-(2'-Chlor-anilino)-thiophen-carbonsäure-(4).
Ausbeute 68%. F. 198'C (Zers.): i) 3 - (2',4',6' - Trichlor - anilino) - thiophen - carbonsäure^), Ausbeute 45%, F. 224 C (Zers.); j) 3 - (2',3' - Dichlor - anilino) - thiophen - carbonsäure^), Ausbeute 68%, F. 264 C (Zers.); k) 3 - (2' - Chlor - 5' - methyl - anilino) - thiophen - carbonsäure-^), Ausbeute 61%, F. 165 C (Zers): 1) 3 - (2' - Chlor - 3' - methyl - anilino) - thiophen - carbonsäure-^), Ausbeute 51%, F. 184 C (Zers.); m) 3-<2',4'-Dichlor-3'-methyl-anilino)-thiophencarbonsäure-(4), Ausbeute 56%. F. 246 C (Zers.): n) 3 -<2',4' - Dichlor- 5' - methyl - anilino) - thiophencarbonsäure-(4). Ausbeute 42%. F. 264 C (Zers.).
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 4-Cyan-thiophene erhält man durch Umsetzung von 4-Cyan-thiophanon mit R-substituierten Anilinen und nachfolgende Dehydrierung der dabei entstehenden 4-Cyan-2.5-dihydro-thiophene.
Die einzelnen Stufen sind im folgenden beschrieben:
I. Herstellung von 4-Cyan-thiophanon
216 g Acrylnitril und 430 g Thioglykclsäuremethylester werden gemischt und in eine frisch bereitete
Lösung von methanolischem Na-Alkoholat, bereitet aus 132 g Natrium in 1.441 Methanol, bei 20 C eingetropft. Man erhitzt die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt sie ab und läßt über Nacht das Natriumenolat auskristallisieren. Das abgesaugte Salz wird im Scheidetrichter mit Äther überschichtet und mit 2 η-Schwefelsäure angesäuert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal ausgeäthert und die vereinigten Ätherlösungen nach Trocknen mit Na2SO4 eingedampft; Rückstand 300g.
Das 4-Cyan-thiophanon-(3) wird aus Benzol/Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 250 g; F. 72 C.
II. Herstellung der 4-Cyan-2,5-dihydro-thiophene
5J a) 3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-
thiophen
86 g 4-Cyan-thiophanon-(3), 120 g 3-Trifluormethylanilin und 4 cm3 Eisessig werden auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das auskristallisierte 3-(3'-Trifluor-. methyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-thiophen wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 161 g; F. 14PC.
In analoger Weise erhält man:
b) 3-(2',3'-Dimethyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydrothiophen, F. 132° C;
c) 3 - (2',6' - Dichlor - anilino) - 4 - cyan - 2,5 - dihydrothiophen:
81 g 2,6-Dichlor-anilin und 63g 4-Cyan-thiophanon-(3) werden mit 1 g p-Toluolsulfosäure in 400 cm3 Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht, wobei etwa 8 cm3 Wasser abgetrennt werden. 200 cm3 Toluol werden abdestilliert, die Reaktionslösung heiß mit Kohle filtriert, die auskristallisierte Substanz nach dem Erkalten abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 96 g, F. 172" C.
In analoger Weise erhält man:
d) 3-(2'-Chlor-6'-methyl-anilino)-4-cyan-2,5-di hydro-thiophen, F. 160"C;
e) 3-(2',6-Dimethyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydrothiophen, F. 157"C;
f) 3 - (2,4',6' - Trimethyl - anilino) - 4 - cyan - 2,5 - di hydro-thiophen, F. 172 C;
g) 3-(3',4'-Dimethyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro thiophen, F. 147"C;
h) 3-(T-Chlor-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-thio
phen, F. 125°C;
i) 3-(2',4',6'-Trichlor-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro
thiophen, F. 136" C;
j) 3 - (2,3' - Dichlor - anilino) - 4 - cyan - 2,5 - dihydro
thiophen, F. 143" C;
k) 3-(2'-Chlor-5'-methyl-anilino)-4-cyan-2,5-di
hydro-thiophen, F. 118' C;
I) 3-(2'-Chlor-3'-methyl-anilino)-4-cyan-2,5-di
hydro-thiophen, F. 141°C;
m) 3 - (2\4' - Dichlor - 3' - methyl - anilino) - 4 - cyan
2,5-dihydro-thiophen, F. 154 C;
n) 3 - (2\4' - Dichlor - 5' - methyl - anilino) - 4 - cyan 2,5-dihydro-thiophen, F. 142° C.
III. Herstellung der 4-Cyan-thiophene
a) 3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-4-cyan-thiophen
g 3-(3'-Trifluormethyl-anilino)-4-cyan-2.5-dihydro-thiophen werden mit 149 g Chloranil in 1,51 Xylol 4 Stunden unter Rückflußkühler gekocht. Das Tetrachlorhydrochinon kristallisiert aus. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die Xylol-Ätherlösung wird mit verdünnter Natronlauge, mit Na-Dithionit-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die Lösung trocknet man mit Na2SO4. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel kristallisiert man den Rückstand aus Hexahydrobenzol um. Ausbeute 152 g; F. 700C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der gemäß lib) bis Hn) hergestellten Verbindungen:
b) 3 - (2\3' - Dimethyl - anilino) - 4 - cyan - thiophen, F. 77°C;
c) 3 - (2',6' - Dichlor - anilino) - 4 - cyan - thiophen, F.107 'C;
d) 3-(2'-Chlor-6'-methyl-anilino)-4-cyan-thiophen, F. 96" C;
c) 3 - (2',6' - Dimethyl - aniiino) - 4 - cyan - thiophen,
F. 104" C;
f) 3-(2',4',6'-Trimethyl-anilino)-4-cyan-thiophen,
F. 114'C;
g) 3 - (3',4' - Dimethyl - anilino) - 4 - cyan - thiophen,
F. 78°C;
h) 3-(2'-Chlor-anilino)-4-cyan-thiophen, F. 69'C; i) 3 - (2',4',6' - Trichlor - anilino) - 4 - cyan - thiophen,
F. 135 C;
j) 3 - (2',3' - Dichlor - anilino) - 4 - cyan - thiophen, . 15 F. 162 C;
k) 3 - (T - Chlor - 5' - methyl - anilino) - 4 - thiophen,
F. 122 C;
1) 3-(2'-Chlor-3'-methyl-anilino)-4-cyan-thiophen,
F. 125 C;
m) 3-(2',4'-Dichlor-3'-methyl-anilino)-4-cyan-thio-
phen, F. 124 C;
n) 3 - (2',4' - Dichlor - 5' - methyl - anilino) - 4 - cyanthiophen, F. 157' C.
Beispiel 2
3-(2',6'-Dichlor-anilino)-thiophen-carbonsäure-(4)
3.2g N-Benzoyl-3-(2',6'-dichlor-anilino)-4-carbäthoxythiophen vom F. 118° C werden mit einem Gemisch aus 25 cm3 Äthanol und 12 cm3 40%iger
jo Natronlauge 3 Stunden im geschlossenen Gefäß unter Stickstoff erhitzt, wobei man die Temperatur von 90 auf 130° C ansteigen läßt. Anschließend wird der Alkohol abdestilliert, die alkalische Lösung mit Wasser verdünnt, mit Kohle filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird nach dem Trocknen mit Petroläther behandelt und mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g; F. 192 bis 194°C(Zers.).
Beispiel 3
3-(2',3'-Dimethyl-anilino)-thiophen-carbonsäure-(4)
4,1g 3-Brom-thiophen-carbonsäure-<4) und 2,8 g Kaliumcarbonat werden in 50 cm3 Isoamylalkohol 20 Minuten bei 1000C gerührt. Dann gibt man 0,1 g Kupferpulver und 2,5 g 2,3-Dimelhyl-anilin hinzu, erhitzt 2 Stunden und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in verdünnter Kaliumcarbonatlösung aufgenommen, die Lösung mit Kohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g. F. 140bisl42°C.
50961V

Claims (2)

Patentansprüche:
1. B-Phenylaminothiophen^-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
COOH
NH
(D
(R)n
in der R Chlor und/oder Trifluormethyl und/oder Methyl sind und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylaminothiophen-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
c) ein 3-Phenylaminothiophen der allgemeinen Formel IV
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4360681A (en) 1973-12-03 1982-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Novel thiophene compounds

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US4360681A (en) 1973-12-03 1982-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Novel thiophene compounds

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