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Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylcarbonsäuren und deren Derivaten
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylverbindungen, u. zw. von substituierten 5-(Phenyl)-benzoesäuren. deren Estern, Amiden, Anhydriden und nichttoxischen Salzen, d.
h. von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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oder Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy oder Butoxy),
Ri Hydroxy, Amino, Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Butoxy oder Pentoxy), Alkylamino (Me- thylamino, Propylamino oder Pentylamino), Dialkylamino (Dimethylamino, Dibutylamino oder Propylpentylamino), Dialkylaminoalkylamino, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkoxy (3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy oder 4-Hydroxybutoxy), Polyhydroxyalkoxy (2, 3-Di- hydroxypropoxy oder 2, 3, 4. 5, 6-Pentahydroxyhexyloxy), Alkoxyalkoxy (Äthoxyäthoxy), Phe- nylalkoxy (Benzyloxy oder Phenäthoxy), Phenoxy durch Substituenten wie Alkoxy, Dialkyl- amino-oder Alkanoylaminophenoxy, 2-Carboxy-4- (4'-fluorphenyl)-phenoxy,
Carboxy oder
Carbalkoxyphenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkanoylaminoalkoxy, Hydrazino, Hydroxylami- no, Morpholino, 4-Alkylpiperidino, 4-Hydroxyalkylpiperidino, Hydroxyalkylamino oder einen natürlich vorkommenden Aminosäurerest mit Verknüpfung über den Stickstoff, wie den Gly- ein-, Phenylalanin-, Prolin-, Methionin-oder Taurin-Rest,
R2 Wasserstoff, Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Butyl oder Pentyl), Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl) oder Alkenyl (wie Allyl oder Butenyl),
R Wasserstoff, 3-Alkenyl, 3- oder 4-Alkyl, Alkoxy. Benzyl oder Halogen bedeuten ;
den pharmazeutisch nichttoxischen Salzen der Säuren [wie Ammonium-, Alkali- (Na, K) oder Erdalkali- (Ca, Ba, Mg), Amin-, Aluminium-, Eisen-, Cholin-, Glucosamin oder S - Methylmethionin- salzen, Salzen mit Piperazin, Dialkylaminoalkanolen, 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methylbutylamino)-chinolinoderHydroxy-7-chlor-4- (4'-diäthylamino-1'-methylbutylamino)-chinolin,denAnhy-
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driden der genannten Säuren oder den gemischten Anhydriden der genannten Säuren mit 2-Acetoxybenzoesäure.
Bei den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung bedeuten R. Hydroxy, R2 Alkanoyl (insbesondere Acetyl) oder Wasserstoff, R Wasserstoff, JS. 4-Chlor oder 4-Fluor (insbesondereFluor). X2 bis X4 Wasserstoff und Ra Wasserstoff oder Alkyl in der 3-Stellung (insbesondere Methyl).
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind nachstehend aufgeführt :
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Es wurde gefunden, dass die oben beschriebenen Verbindungen entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen und bei der Vorbeugung und Inhibierung von modem-fund Granulomgewebebildung wirksam sind. Ausserdem weisen einige von ihnen einen nützlichen Grad von antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit auf. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht. wobei die optimale Dosierung von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und Gefährlichkeit der zu behandelnden Erkrankung abhängt.
Obgleich die optimal zu verwendenden Mengen von der benutzten Verbindung und der speziellen Art der zu behandelnden Krankheit abhängen, liegen die für die Eindämmung der genannten krankhaften Zustände brauchbaren, oralen Dosen bei den bevorzugten Verbindungen je nach der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten im Bereich von 50 mg bis 10 g je Tag.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss entweder aus einem Phenylphenol oder aus einem Ausgangsmaterial der nachstehenden Art hergestellt werden :
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Darin bedeuten : A ein Alkalimetallion; und X1, X2, X3, X4, R3 und R haben die vorher angegebene Bedeutung. 1 2 3 4
Einige dieser Verbindungen werden ihrerseits aus den einzelnen Phenylresten des oben genannten Ausgangsmaterials nach der wohlbekannten Gomberg-Reaktion hergestellt. Andere, bei denen der Biphenylrest bekannt ist. erfordern zu ihrer Herstellung die geeigneten Reaktionen, welche zu der gegebenenfalls benötigten funktionellen Gruppe, wie auch den Metallsalzen, führen.
Jedoch können alle Ver-
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bis Xgebenenfalls eineR-Gruppe enthält, herstellt, dann eine Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol oder Anisol oder einem R3-substituierten Nitrobenzol oder Anisol durchführt und anschliessend entweder die Nitrogruppe oder die Methoxygruppe (aus Nitrobenzol oder Anisol) der so hergestellten Biphenylverbindung derart umsetzt, dass man das Alkalisalz des Ausgangsmaterials erhält. Beispielsweise kann 2-Fluor- 5 -nitroanilin in das entsprechende 2 -Fluor-5 -nitrophenol durch Diazotieren und Verkochen umgewandelt werden, das seinerseits zu dem entsprechenden 3-Alkoxy-4-fluornitrobenzol alkyliert werden kann.
Schliesslich wird die Nitrogruppe reduziert, um die geeignete, für die Gomberg-Reaktion benötigte Anilinverbindung zu erhalten (wenn, wie bei dem hier zitierten Beispiel, die Benzol-Verbindung eine Alkoxygruppe enthält, kann die Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol durchgeführt werden). Die Methoxy-substituierte Anilinverbindung wird dann mit Nitrobenzol in Gegenwart von Isoamylnitrit umgesetzt. Die so erhaltene Niatrobiphenylverbindung kann leicht zu der Aminoverbindung reduziert und anschliessend zu der entsprechenden Hydroxyverbindung durch Diazotieren und Verkochen umgewandelt werden. Wenn die für die Gomberg-Reaktion verwendete Anilinverbindung anderseits keinen Alkoxysubstituenten trägt, kann sie mit einem Alkoxybenzol anstatt mit Nitrobenzol umgesetzt werden.
Unter
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Anwendung dieser Arbeitsweise kann die nach der Gomberg-Reaktion erhaltene Alkoxybiphenylverbindung in einer Stufe, beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure, in die entsprechende Hydroxybiphenylverbindung übergeführt werden.
Die oben beschriebene Reaktionsfolge kann benutzt werden, wenn R Methyl bedeutet. Vorzugsweise wird aber, wenn Rg Alkyl bedeutet, die nachstehende Reaktionsfolge durchgeführt :
Zum Beispiel wird das Methyl-2-hydroxy-5- (4' -fluorphenyl) -benzoat zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Dieser Alkohol wird dann acyliert und anschliessend zu dem entsprechenden 4- (4'-Fluor-
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-2-methylphenylacetat3-methylbenzoesäure übergeführt wird.
Wenn weiterhin R eine Alkenylgruppe bedeuten soll, wird die nachstehende Arbeitsweise bevor- zuge :
ZumBeispiel wird Methyl-5- (4' -fluorphenyl) -2-hydroxybenzoat mit Allylbromit in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton erhitzt, um die entsprechende 2 -Allyloxyverbindung herzustellen. Dieses
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Bei der oben erwähnten Gomberg-Reaktion erhält man eine Mischung von Isomeren der Biphenylverbindung ; daher ist zur Gewinnung der gewünschten 4- (subst.-Phenyl)-benzol-Verbindung in reiner Form eine chromatographische Trennung erforderlich.
Die wie oben beschrieben erhaltenen 4- (subst.-Phenyl)-phenol-Verbindungen können dann nach einer beliebigen bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechende Alkalisalz übergeführt werden.
Aus den zuvor hergestellten Alkaliphenolaten oder Phenolen werden erfindungsgemäss die Säuren hergestellt. Diese Herstellung erfolgt nach der bekannten Kolbe-Schmidt-Synthese. In dieser Reaktionsstufe wird das Phenolat mit Kohlendioxyd oder das Phenol mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats umgesetzt. Das Verfahren kal. 1n wie folgt dargestellt werden :
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Äquivalente : Wie oben angegeben.
Reaktionen und Reaktionsbedingungen : Stufe (l) : Umsetzung mit Kohlendioxyd bei erhöhten Temperaturen (oberhalb 750 C, vorzugsweise oberhalb 1000 C) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (wenn ein Lösungsmittel verwendet werden soll, ist jedes beliebige hochsiedende, inerte Lösungsmittel geeignet), bis die Reaktion praktisch beendet ist an- schliessend wird das Reaktionsgemisch angesäuert.
Stufe (2) : Umsetzung mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie Kalium-oder Na- triumcarbonat, insbesondere von Kaliumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen (oberhalb 750 C, vorzugsweise oberhalb 1000 C) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmit- tels, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (wenn ein Lösungsmittel verwendet werden soll, ist
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jedes beliebige, hochsiedende inerte Lösungsmittel geeignet), bis die Reaktion praktisch be- endet ist ; anschliessend wird das Reaktionsgemisch angesäuert.
Die Reaktionsstufen (1) und (2) sind die bekannte Kolbe-Schmidt-Reaktion. Da die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, kommen für diese Erfindung nicht nur die speziell gezeigte Arbeitsweise, sondern alle andern Varianten dieser in der Technik bekannter Carbonatisierungsstufe in Frage.
Diejenigen Verbindungen, bei denen Ri eine Estergruppe (d. h. z. B. R = Alkoxy) ist, werden nach einer beliebigen Veresterungsmethode unter Verwendung eines Veresterungsmittels, das die geeignete
R-Gruppe enthält, hergestellt. Beispielsweise kann die Benzoesäureverbindung mit dem geeigneten Alkanol (vorzugsweise Methanol) bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zu dem gewünschten Ester umgesetzt werden.
Diejenigen Verbindungen, bei denen R eine Amidgruppe bedeutet (z. B. R, = NH,), können nach einer beliebigen geeigneten Amidierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die Benzoesäureverbindung (vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester) mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Aminverbindung bei einer beliebigen geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur) umgesetzt werden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird die Reaktion vorzugsweise mit Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen oberhalb 2000 C durchgeführt, um das gewünschte Amid (R, = NH2) zu bilden.
Wenn ein von einer Aminosäure abgeleitetes Amid erwünscht ist, wird vorzugsweise die nachstehende Reaktionsfolge eingehalten : Die Benzoesäureverbindung wird mit Isobutylch10r- carbonat zu dem gemischten Anhydrid umgesetzt. Diese Verbindung wird ihrerseits mit dem gewünschten Aminosäureester umgesetzt und anschliessend im N-substituierten Aminosäureester die Estergruppe hydrolysiert.
Diejenige Endverbindung, bei der R Alkanol (vorzugsweise Acetyl) bedeutet, kann nach einer beliebigen, geeigneten Alkanoylierungsreaktion hergestellt werden. Zum Beispiel können die entsprechen- de Hydroxybenzoesäure, der Ester oder das Amid (vorzugsweise der Ester) mit einem Alkansäureanhydrid (vorzugsweise Essigsäureanhydrid) in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure, Pyridin oder p-Toluolsulfonsäure (vorzugsweise Pyridin), bei einer beliebigen, geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis erhöhte Temperatur), vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen an der phenolischen OH-Gruppe verestert werden.
Diejenige Endverbindung, bei der R 2 Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, kann nach einer beliebigen, geeigneten Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Zum Beispiel können die entsprechende Hydroxybenzoesäure, der Ester oder das Amid (vorzugsweise der Ester) mit einem Dialkylsulfat (vorzugsweise Dimethylsulfat) in Gegenwart einer Base (wie einem Alkalicarbonat) bei einer beliebigen, geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, aber vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflusstemperatur) umgesetzt werden, wobei anschliessend das Reaktionsgemisch, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure angesäuert wird, um den gewünschten Äther zu erhalten.
Diejenige Endverbindung, bei der R2 eine Alkenylgruppe (vorzugsweise Allyl) bedeutet, kann ebenfalls nach einer beliebigen, geeigneten Alkenylierungsreaktion hergestellt werden. Zum Beispiel können die Hydroxybenzoesäure, der Ester oder das Amid (vorzugsweise der Ester) mit einem Alkenylhalogenid in Gegenwart einer Base, die ein anorganisches Kation enthält, wie Natriummethoxyd, Kalium- äthoxyd oder Natriumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, das mindestens eine gewisse Lösewirkung besitzt [wie Dioxan, Tetrafuran, einem Alkanol, Dimethoxyäthan oder Aceton (vorzugsweise einem niedrigen Alkanol, wie Methanols bei einer beliebigen, geeigneten Temperatur (Raumtemperatur oder erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen) umgesetzt werden, um den gewünschten Äther zu bilden.
Die Salze der Säuren können nach einer beliebigen der bekannten methathetischen Arbeitsweisen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Benzoesäure mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, umgesetzt werden. Die Anhydride können nach einer beliebigen der in der Technik bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die Herstellung derjenigen Verbindungen, worin R. eine andere Bedeutung als OH und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. So kann zunächst die Rl-Gruppe in das Molekül eingeführt und danach der R 2-Substituent hinzugefügt werden, oder es kann zunächst die R2-Verbindung hergestellt und anschliessend die Rl-Gruppe eingeführt werden. Die Reihenfolge dieser Reaktionen ist nicht kritisch ; sie können in jeder beliebigen, gewünschten Weise ablaufen.
Im folgenden ist die Herstellung einiger Vorprodukte erläutert :
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A) 4-Fluor-3-methoxyanilin : a) 2 -Fluor -5 -nitroanisol :
Eine Lösung von 35 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser wird unter Rühren mit 48 g 2-Amino-5-nitroanisol versetzt. Die Mischung wird erwärmt und dann auf 0 bis 50C abgekühlt. Zu der gerührten Mischung werden 20 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur bei 0 bis 5 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter Rühren abgekühlt, während 70 ml Fluorborsäure (48%) zugegeben werden. Die homogene Lösung wird in der Kälte eine weitere Stunde lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein gelber Niederschlag.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 31,4 g des Diazoniumfluoborats.
Eine Mischung aus 21,4 g Diazoniumfluoborat und 60 g Sand wird, während sie in einem Ölbad erhitzt wird, gerührt. Sobald die Gasentwicklung beginnt, wird das Bad tiefer gestellt. Wenn die Reaktion langsamer geworden ist, wird das Bad wieder hochgestellt. Diese Arbeitsweise wird so lange wiederholt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Das Reaktionsgemisch wird dann eine weitere halbe Stunde lang auf 2000 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Es bildet sich im Destillat ein weisser Feststoff.
Der Feststoff wird mit Äther extrahiert.
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dem Entfernen des Äthersberechnet : C = 49, 13% ; H = 3, 53% ; N = 8, 19% ; F = 11, 10% ; gefunden : C = 49, 33% ; H = 3, 60%; N = 8, 17% ; F = 10, 96%. b) 4-Fluor-3-methoxyanilin :
Eine Lösung von 5, 4 g 2-Fluor-5-nitroanisol in 125 ml Methanol wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 2,81 kg/cm 2 unter Verwendung von 100 mg Platinoxyd-Katalysator reduziert. Nachdem die benötigte Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird die Mischung filtriert, mit 50 ml 2, 5 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft.
Nach dem Auswaschen des Rückstandes mit Äther wird der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung wird filtriert und mit überschüssigem Äther verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 4-Fluor-3-methoxyanilin-hydrochlorid wird bei 2500 C dunkel und schmilzt bei 260 bis 2650 C.
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FNO. HCl :gefunden : C = 47, 35% ; H = 5,14go; N = 7, 66% ; F = 10,9 0/0 ; Cl = 20, 05%.
B) 4- (4' -Fluorphenyl) -phenol :
Eine Lösung von 32,66 g 4- (4' -Fluorpheny1) -anilin in 120 ml Eisessig wird auf 10 bis 120 C abgekühlt. Diese Lösung wird langsam mit einer Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Rühren und beständiger Kühlung versetzt. 5 min nach dieser Zugabe wird die Suspension des Diazonium- acetats langsam zu einer siedenden Lösung von 100 ml konz. Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Diazoniumsalzes wird die Suspension weitere 5 minlanggekocht und dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet.
Man erhält 4- (4'-Fluorphenyl)-phenol (Fp. = 152 bis 1610 C ; 24, 07 g).
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(4' -Fluorphenyl) -2-methylphenol :rührten Suspension von 1, 28 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther mit ausreichender Geschwindigkeit, um einen leichten Rückfluss aufrecht zu erhalten, gegeben. Das Erhitzen am Rückfluss wird 1/2 h lang nach der Zugabe fortgesetzt. Das überschüssige Hydrid wird mit Äthylacetat zersetzt, und genügend viel verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. um die Abtrennung der Ätherschicht zu ermöglichen.
Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Verreiben mit Hexan führt zu 3,93 g 4- (4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol (Fp. = 150 bis 1570 C). Umkristallisation aus wässerigem Äthanol liefert reines Material (Fp. = 155 bis 1570 C).
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b) 4 (4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat :
Eine Mischung aus 3, Og 4- (4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol. 10 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Pyridin wird auf dem Wasserdampfbad 1 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, 1/2 h lang gerührt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird 4- (4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat als Öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 3,95 g.
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Eine Lösung von 3. 9 g 4- (4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat in 30 ml Eisessig wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm 2 und bei 700 C hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt, das Produkt wird mit Äther aufgenommen, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 2,95 g.
Die Chromatographie von 2,6 g des Rohproduktes an 110 g Silicagel liefert nach dem Eluieren mit Benzol 2, 1 g reines 4- (4'-Fluorphenyl)- 2-methylphenylacetat (Fp. = 71 bis 730 C). d) 4- (4'-Fluorphenyl)-2-methylphenol :
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4- (4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat, 10ml1, 25 n-Natriumhydroxyd wird 20 min lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit Wasser wieder aufgelöst. Nach dem Ansäuern und Extrahieren des Produktes mit Äther werden 1, 6g 4- (4'-Fluorphenyl)-2-methylphenol erhalten (Fp. = 130 bis 1310 C).
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung ohne Beschränkung darauf weiter veranschaulichen :
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tene, dunkle Masse wird dann in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst ; die beiden Schichten werden getrennt. Die wässerige Schicht wird dann mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2, 5 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese Mischung wird dann filtriert, und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 5, 32 g des rohen Produktes. Das rohe Produkt wird dann aus BenzolMethanol umkristallisiert und ergibt 2,7 g eines Materials, das bei 200 bis 2040 C schmilzt. Eine weitere Kristallisation dieses halbreinen Materials aus Benzol-Methanol liefert analytisch reine 2-Hydroxy- 5- (4'-fluorphenyl) -benzoesäure (Fp. = 199 bis 203 C).
In analoger Weise erhält man : 2-Hydroxy-5- (2', 4'-difluorphenyl)-benzoesäure (Fp. 210 bis 211 C),
2-Hydroxy-5-(3'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp. 196 bis 1970 C),
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Eine Mischung aus 0, 1 Mol 2-Hydroxy-5- (4'-fluorphenyl)-benzoesäure und 0, 1 MolNatriumhy- droxyd in 100 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 1/2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und ergibt Natrium-2-hydroxy-5- (4' -fluorphenyl) -benzoat.
Beispiel3 :Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat:
Eine Lösung von 5, 0 g 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure in 20 ml Methanol und 2 ml konz. Schwefelsäure wird 5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Mischung wird dann gekühlt und zwischen (75 : 150 ml) Wasser und Äthylacetat verteilt, und die organische Schicht wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5, 3 g Methyl-2-hydroxy-5- (4'-fluorphenyl)-benzoat als
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Beispiel4 :2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzamid:
Eine Mischung aus 5, 3 g Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat und 20 ml flüssigem Ammoniak wird in einer Bombe 4 h lang bei 1000 C umgesetzt. Nach dem Abkühlen öffnet man die Bombe und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird dann aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzamid (Fp. = 206 bis 2070 C).
Beispiel5 :2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure:
Eine Lösung von 3,0 g 2-Hydroxy-5- (4' -fluorphenyl) -benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Es-
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sigsäureanhydrid wird auf einem Wasserdampfbad 20 min lang erhitzt. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-Acetoxy- 5 - (4' -fluorphenyl) -benzoesäure (Fp. = 134 bis 1370 C).
Setzt man an Stelle von 2-Hydroxy-5- (4'-fluorphenyl)-benzoesäure eine äquivalente Menge 2-Hy-
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wird in einer Bombe unter einem Kohlendioxyddruck von 59, 8 kg/cm2 16 h lang auf 1750 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in heissem Wasser suspendiert, angesäuert, und die gekühlte Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird wiederholt mit Anteilen einer 1%igen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte werden angesäuert, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Behandeln mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird die Ätherlösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Zugabe von Hexan bewirkt die Kristallisation von 0,71 g 5- (4'-Fluor-
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211 bis 21SoC,gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Äther verteilt und die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dicken Öl (6, 0 g) engeengt. Dieses Material zeigt eine starke Absorptionsbande im I. R. -Bereich bei 5,75 P. (nicht gebundener Ester) und ist nach der Dünnschichtchromatographie homogen.
B) Methyl-3-allyl-5- (4'-fluorphenyl)-2-hydroxybenzoat :
Eine Probe von Methyl-2-allyloxy-5- (4'-fluorphenyl)-benzoat wird unter Stickstoffatmosphäre
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Eine Mischung aus 3,9 g Methyl-3-allyl-5- (4'-fluorphenyl)-salicylat, 40 ml Methanol und 10 ml 2, 5 n-Natriumhydroxydlösung wird 15 min lang am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird zur Entfernung des Methanols im Vakuum eingeengt, mit 60 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Benzol'umkristalli- siert.
Die Ausbeute an 3-Allyl-5-(4'-fluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure (Fp. = 170 bis 1720 C) beträgt 3, 4 g.
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dem die benötigte Menge Wasserstoff aufgenommen ist, werden Katalysator und Lösungsmittel entfernt, und das rohe Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute an 3-Propyl-5-(4'-fluorphenyl)- 2-hydroxybenzoesäure (Fp. = 188 bis 1900 C) beträgt 0, 72 g.
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kügelchen und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff in einem Ölbad 1 h lang unter gelegentlichem Rühren auf 1700 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und Entfernen des Äthers wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 1, 37 g (Fp. = 196 bis 2000 C). Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 198 bis 2010 C.
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