DE1801299A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Chemische Verfahren und Produkte

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DE1801299A1
DE1801299A1 DE19681801299 DE1801299A DE1801299A1 DE 1801299 A1 DE1801299 A1 DE 1801299A1 DE 19681801299 DE19681801299 DE 19681801299 DE 1801299 A DE1801299 A DE 1801299A DE 1801299 A1 DE1801299 A1 DE 1801299A1
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DE19681801299
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Merck and Co Inc
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Description

D R.-1 NG: WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauentraße 28 Telefon 483225 und 48M15 TelegramrAei Chemlndus München
4. Okt. 1968 Π 62»
MERCK & CO., INC.
126 Bart Lincoln Avenue, Rehwty, N. J. 07055» T.St.A.
Chemische Verfahren und Produkte
Die Entwicklung von antiinflammatorischen Verbindungen in den letzten zwanzig Jahren hat eine große Vielzahl neuer Arzneimittel hervorgebracht» wobei die meisten davon Steroide der Pregnanreihe mit oxydierter 11-3teilung; sind. Biese sind in hohem !faß wirksam» haben jedoch den Saohteil, viele Nebenwirkungen zu verursaohen. Auf dem Harkt besteht
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deshalb ein Bedürfnis naob gltiokareaßen wirksamen Verbindungen nlt viel einfacherer Struktur un4 weniger Hebenwirkungen«
Die Erfindung betrifft neue Fluorphenylbenzoea&ureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung 9 insbesondere betrifft die Erfindung 5-(4'-iluorphenyl)-2-eubet.-ben*oesäurederivate« Diese Verbindungen sind insofernnützlich * als sie antiinflaamatorlsohe Aktivität beeitien und bei der Verhinderung und Inhibierung von Odenen und Granuloagewebebildung wirksam sind· Jtuflserdon haben Manche davon einen brauchbaren Grad an antipyretisoher und analgetiseher Aktivität,
Nachfolgend werden die Erfindung und bevorzugte Ausfüh-
rungsfornen davon beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Fluorphenylbenzoe-" Säureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung« Sie betrifft insbesondere substituierte 5-(4'-ϊ1υοΓρηβην1)-benzoesäurederivate· Speziell betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Pormal:
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Hitril, Pormyl, 5-fetrazolyl, Amidino, 5-(2-Hydroxy~1,3»4-oradiazoIyI) oder den Beet
worin
Y Hydroxy» Kiedrigalkenylozy (wie Allyloxy, Cinnamyloxy, 2-Butenyloxy, Hetnallyloxy), Niedrigalkinyloxy (wie Propargyl, 2-Butinyloxy, Phenylpropargyl)» Hiedrigcycloalkoxy (wie Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Cyoloheptyloxy, Cyclopropyloxy), Kiedrigcyoloalkoxyniedri^- alkoxy (wie ß-Cyolohexyloxyäthoxy, ß-Cyclopentyloxyäthoxy), Polyniedrigalkoxyniedrigalkoxy (wie ß äthoxypropoxy, 0,^-Bis-propoxypropoxy, ßi^-BiB butoxy), Phenylaaino (Anilino), substituiertee Phenyl« amino, worin die Substituenten Hiedrigalkyl». Niedrig« alkoxy, Anieidino« Nitro und Halogen sein können (wie p-Toluidino und p-(Jhlorphenylamino), Niedrigcycloalkyl
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aminoniedrigalkoxy (wie ß-Cyclohexylaminoäthoxy, ß-Cyclopentylaminoäthoxy), Di-(hydroxyniedrigalkyl)-amitto (wie [Di-(ß-hydroxyäthyl)-amino], [Di-(ß-hydroxypropyl)-amico]), Phenylhiedrigalkylamino (wie Benzylamino, Phen&thylaoino), Hiedri£eyoloalkylej(J.no (wie Cyclohexylamine, Cyclopentylaaino, Oyolopropylanino), Diniedrigcycloalkylamino (wie Dicyclohexylamino), 1-(4-Niedrigalkyl)-piperazino (wie 1-(4-Methyl)-piperazlno), N-Piperldino, N-Pyrollidino oder einen Zuckeroder Kohlehydratreet (wie Glttcoeyl» Galaotosyl, Anlnoglucosyl, Sorbityl, Saccharoeereet, N-Acetylglucoeaiainido oder N-Aoetylgalactoeeaainido) bedeutet, und
Z Vaseerstofft Hiedrigalkanoyl (wi· Acetyl)» H-Niedrigalkylcarbamido (wie N-ÄthylcarbAmido, U-Propylcarbamido), Halogenniedrigalkanoyl (wie Triflnoracetyl, Cliloraoetjl/ ?Iuoraoetyl, Dichloraoetyl), litdrigfiakoxyoarboayl (wi· Hethoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl)» AryloatyoArboiiyl (wit Benzyloxycarbonyl), Aroyl (wi* B«n»oyl bder 3*pbthoyl)t substituiertes Benssoyl, wob*4 die Subetituemteti vorsugoweise Halogen» Hiedrigalkyl oder Hiedrigalkoxy Bind, Ν,Ν-DiniedrigalkyloarbaiDidoalkyl (wie Η,'Η-Bläthylcarbamidoisethyl, ITyH-Bipropyloarbjunidonethyl)» einen Kohlehydrat- oder ZuGkerreet (wie einen OlyooeyXreet, vorstugsweise S-Acetylglucoeaininido oder H-Aoetylgalactoseaainidc)
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ORIGINAL INSPECTED
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bedeuten, wobei jedoch Y und Z nioht gleichzeitig Hydroxy bzw. Wasserstoff »ein können.
Ϊ und Z können zuBannen die folgende Bedeutung habenι
H t
CH-R
worin R Nledrig,alkyl, Halogenalkyl, Phenyl und eubetiuiertes Phenyl, wie Halogenphenyl, HiedrigalkylphenyX und Niedrlgalkoxyphenyl, bedeutet»
worin R1 Phenyl ocer eubetituiertes Phenyl, wie Halogenphenyl, IIiedrigal!:ylphenyl und ITiedrigalkoxyphenyl bedeutet;
CH-R1
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worin R1 Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Halogenphenyl, Niedrigalkylphenyl und Niedrigalkoxyphenyl bedeutet·
Repräsentative erfindungsgexnäße* Verbindungen si&ds
2~Benzoyloxy-5-(4'-fluorphenyl)-ben8onitrils ■ · ar 4-Benzoyloxy-3- (5-t etraeolyl) -4f -fluorbipbwyl ι 4-Hydroxy~3~[5-(2-hydroxy-1,3»4-oxadiaeolyl)]-4»-flnorbi phenyl;
w 2-Hydroiy-5-(4'-fluorphenyl)-ben«oeeäureallyleBteri 2-Ace^oxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoeBäureoyolohexyleeterj 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphtnyl)-i)en«Änilidj
H-[2-Hydroxy-5-(4t-fluorphenyl)-beni3oyl]-piperidini
Äthyl-6-Ö-[ 2* -aoetoxy-5 * -(4n-f luorpb#nyl)-ben«oyl ]-α-glucopyranosid; . .
2-(Η-Äthylcarbamoyloxy)-5-(p-fluorphenyl)-benzanilid\ 2-Trifluoracetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoeeäurej 2-(Methoxycarbonyloxy)-5-(4 · --f luorplieoyl)-benzo eeänr· 2-Beneoyloxy-5-(4'-fluorphdnylj-bensoteäure; 2-Benzoyloxy-5-(4'-fluorphenyl)-beneamid; 2-(H,N-Diäthyl-carboxainido-Bethoxy)-5-(4 · -f luorpbenyl)-benzoesäure;
2-(p-Hethoxyphenyl)-6-(p-fluorphenyl)-4-oxo-2,3-dibydrobene-1»3-oxazinj
2-(ß-Chloräthyl)-6-(p-fluorphenyl)-4-oxo-2,3-dihydrob*nB-1,3-oxazin;
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6-(4f-Fluorphenyl)-2-phenyl-1,3-benzoxazin-4-on; [ 2-r0arboacy-4-( 4' -f luorphenyl )-phenyl ]-2"-acetamido-2"-desoxy-glucosid.
Ee wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen ant iinf laminator is ehe Aktivität besitzen und bei der Verhinderung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebebildung wirksam sind. Ausserdem haben manche davon einen brauchbaren Grad an antipyretischer und analgetischer Aktivität. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der speziellen verwendeten Verbindung und Typ und Schwere des zu behandelnden Zustandes abhängt. Wenn auch die zu verwendenden optimalen Mengen von der verwendeten Verbindung und dem speziellen Typ der behandelten Krankheit abhängen, so sind doch orale Dosis-Konzentrationen von bevorzugten Verbindungen im Bereich von 50 mg bis 10 g pro Tag bei der Bekämpfung dieser Zustände von Nutzen, in Abhängigkeit von der Aktivität der speziellen Verbindung und der Reaktionserapfindlichkeit des Patienten.
Die erfindungsgomäßen Verbindungen können aus einem Biphenylphenol oder aus einem Alkalimetallsalz eines 4'-biplienylphencls hergestellt werden. Manche dieser Verbin dungen werden aus den einzelnen Phenolresten des obigen
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Ausgangsmaterials mittels der bekannten Gomberg-Reaktion hergestellt. Alle bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien können jedoch erhalten werden, indem zuerst eine Anilinverbindung, die ein Pluoratom enthält, hergestellt, danach eine Gomb.erg-Reaktion mit Nitrobenzol oder Anisol durchgeführt und anschließend entweder die Nitrogruppe oder die Hethoxygruppe (aus Nitrobenzol oder Anisol) der so hergestellten Biphenylverbindung umgesetzt wird, um das Alkalisalz-Ausgangsmaterial zu erhalten.
Die oben beschriebenen 4-(3?luorphenyl)~pheno!verbindungen können nach üblichen Methoden in das entsprechende Alkalisalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel.
Die 2-Hydroxy-5 -(4' -fluorphenyl)-benzoesäurerAusgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung können aus der vorher hergestellten Alkaliphenolat- oder Phenolverbindung hergestellt werden. Die Herstellung dieser Benzoeeäureverbindung wird unter Verwendung des bekannten Kolbe-Schmißt-Carboxylierungsverfahrens durchgeführt. In diesem Carbo^ylierungsschritt werden das Phenolat mit Kolilendioxyö oder das Phenol mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonat s, wie Kaliumcarbonat» Natriumcarbonat und ähnlichen
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Carbonaten» insbesondere Kaliumcarbonat bei einer erhöhten !Temperatur (oberhalb 750O, vorzugsweise oberhalb 10O0C) mit oder ohne' ein Lösungsmittel, vorzugsweise ohne ein Lösungsmittel (wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann jedes hochsiedende inerte Lösungsmittel verwendet werden) umgesetzt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist; anschließend wird die Reaktionsmischung angesäuert.
Der Allylester, vorzugsweise der Methylester der oben beschriebenen 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure wird nach irgendeinem Veresterungsverfahren unter Verwendung eines Veresterungsmittels hergestellt, das die entsprechende Alkoxygruppe enthält, beispielsweise kann die oben beschriebene Benzoesäureverbindung mit dem entsprechenden Hiedrigalkanol (vorzugsweise Methanol) bei erhöhten !Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, umgesetzt werden, um die gewünschte Esterverbindung zu bilden.
Die Amid- und Hydrazidausgangsstoffe der vorliegenden Erfindung (Beispiel 1 und 3) können durch jede geeignete Amidierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die Senzoesäureverbindung (vorzugsweise der Hethylester) mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder Hydrazin bei
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Jeder geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis 2Mlakfli3ß~ temperatur) umgesetzt werden. Wenn die Aminogruppe gewünscht; wird, ist es bevorzugt, die Umsetzung Bit Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen oberhalb* 10O0O durensuf uhren, ua d&e gewünschte 2-Hydroxy-5~(4'-fluorphen]rl)~beniais|.d su bilden« Eine Umsetzung ähnlichen fyps unter Verwendung von Hydrazin anstelle von Ammoniak ergibt das entsprechende Benshydraκid. Das Ausgangsmaterial der Beispiele 5» 7 wd 8 kann hergestellt werden, indem zuerst die bindung in 2«Aceto:^-5~(4I-fliiorphenyl)-benzoeatttird wandelt wird und dann die le-tatere 'tefoifid^ag in tea Chlorid überführt wird. Iur Hevetelluiig der verbindung kann die ΗγΑΐθχρ~5~(4'~ίΐΜΐφ> mit £ssigsäureanh/drld in. Gegemmrt «ines wie ScliwefelBixtre oder Fyridin, bei jeder geeifnetea !temperatur (Raumtemperatur bin erhöhte SenpexrAtur) mgeaetzt werden, um die entapreohende ^Aeetoxybensoes&mreverbindung zu bilden} letstere Verbindung.wivä dmmi an Rückfluß mit Thioaylohlorid umgesetet, bit die Sntwloklnng von Chlorwasserstoff aufhört.
Nachfolgend wird die Herstellung der 2-Hydroxy-5-»(4'~fluorphenyl)»benzoesäure im einseinen beschrieben.
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ORIGINAL INSPECTED
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4-,( 4' "l'luorphenyl)"phenol
Eine Lösung von 32,66 g 4-(4*-Pluorp)tenyl)-anilln in 120 al Eisessig wird auf 10 bis 200C gekühlt. Zu dieser Lösung wird iangsaiD eine Lösung von 12,25 g"Batrlttanitrit in 120 al ' Wasser gegeben, wobei gerührt trad fortgesetet geküßt wird, fünf Minuten na oh. dieser Zugabe wird die Suspension des Diazoniumacetate langsaa zu einer siedenden Lösung von 100 al konzentrierter Schwefelsäure und 200 al Wasser gegeben· Haoh der beendigten Zugabe des Diaeoniuasalses wird die Suspension weitere 5 Minuten an Sieden gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen· Die Reaktioneaißchung wird dann filtriert und der Kuchen wird la Vakuu» getrooknet, wobei si oh 24,j Γ g 4-(4•-Fluorphenyl)-phenol alt einen 7 -152 bis 161°0 ergeben.
2-Hydroxy-5-(4l-fluorphenyl)-benioeeIure Eine Mischung von 10 g:4-(4'-Pluorphenyl)-phenol und 2t»2 $ Kaliumcarbonat wird der Einwirkung von Kohltndioxyd b«i ,'. 91,4 kg/cm2 (1300 psl) und 175°C auageaotrt. Die bei die« ser Carboxylierung erhaltene dunkle Aase wird dann in ' 300 ml Wassor und 200 al Hethylenchlorid gelöst und die beiden Schiahton νerden getrennt· Die Vassersohloht wird, dann mit 100 ml Kethylenchlorid extrahiert und danach mit
*■-·■
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ORlGiNALlNSPECTED
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2,5 η ChlorwasserstoffBäure angesäuert· Diese Hiaöhung wird dann filtriert und der Kuchen wird la Takuua getrocknet» wobei ei oh 5,32 g Rohprodukt ergeben* Das Rohprodukt wird dann aus Benzol/Methanol unkffletallisiert* wobei eich 2,7 g Ilaterial mit eines P ■ 200 bis 2040O ergeben. Eine weiter· Kristallisation dieses halbrelnen Materials aus Benaol/ Methanol ergibt' azalysenreine 2-Hydroxy-5-(4'-fluorplienyl)-benzoesäure mit einem F « 199 bis 2030C. .
Es folgen detaillierte Beispiele für die Herstellung der verschiedenen erfindungagemaßen Verbindungen· Dl· Beispiele sollen die Erfindung weit« vraniohflttlioben, Jedooh nicht beschränken.
Beispiel 1 · - .
2-Bengoyloxy-5- (4'' -fluorphenyl) -benaonltr 11
Sine Mischung von 6,0 g 2-Hydroxy*-5-(4*-fluorphenyl)-benaaoid und 6,0 g B»nj;otriohlorld wird 3 Stunden auf 1150O erhitzt. Das rohe Reaktionsprodukt wird an Silioagel ohroaatographiert und Bit MtthylenoWörijd/Kethaael-Mlschungen elulert» υΐα roinea a-kC benzonltril zvl erhalten.
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IMSPEGTED
Beispiel 2
4-Bepgoyloa:y«-3-' (5-t etraaolyl )-4' -fluorbiphenyl
Eine Mischung von 1,3 g 2-Beneoyloxy-5-(4l-fluopphenyl)-benzonitril (erbalten geaäfi Beispiel 1), 0,33 g Jatriuaazid, 0,25 g Anmoniunohlorid und 8 al N,H-Di«ethyl5oreanid wird 16 Stunden auf 1200O erhitst. Das Lösungenittel wird im Vakuum entfernt und der SUoketand wird in Bssigsttureäthyleater aufgenoanen, es wird Bit kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewasohen und das Produkt wird in 0,5n NatriumhydroxydlÖBung extrahiert. Ansäuern bewirkt die Ausfällung des 4-Ben«oyloxy-3-(5-tetra8olyl)-4l-fluorbiphenyls, das abfiltriert, getrocknet und aus Beneol/Hexan-Hischungen umkrietallisiert wird·
Beispiel 3
4-Hydroxy-3-[5-(2-hydroacy-1 »3,4-oatadia«olyl) j-i'-fluorbiphenyl . ·
Sine aus 1,5 g fein vermählen« 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-bensshydr&£id in 75 al Wasser hergestellte Suspeneion wird in einen Eiobad gekühlt, während ein Phosgengasstrom 0,5 Stuuder. lang eingeleitet wird. Bs wird 1,0 Stunden lang weitergerUhrt und das Produkt wird abfiltriert.
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ORIGINAL INSPECTED
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Chromatographie, an Silicagel und Elution mit Xethylenchlorld/ Methanol-Mischungen ergibt reines 4-Hydroxy«3«[5-(2»»hydroxy-1»3 f 4-oxadiasjolyl) ]-4 · ~fluorbiphenyl.
B e i a P1111^ 4
Eine Mischung von 0,01 Mol 2-säure,' 10 ml Allylalkohol und 0,3 al Schwefelsäure wird 2 Stunden auf 750C erhitzt. Die Rea&fcioaeaieciifi&e wird gekühlt, mit 25 al Äther verdünnt und srf£ tvsdtttt»*·? I*t*iuabicarbonate sung gewaschen« Bfcoh froofaitn Bit ^Reneeiua-Bulfat werden überechüeelger Äther vma lilljlnlkohot flurob Verdampfen im Vakuum entfernt, um 2-Hydro3Qr*5»C4i-fluorph6Qyl)-benzöeeäureallyleeter au erhftlten.
Beispiel 5 ■.',·" .'■■.' .■.,■'.
2-Ac etoxy-5- (4' -i'luorphenyl) -benzoeaäureoyoloheaqrlegter
Zu einer lösung von 1,0 g Cyclohexanol ia J al Pyridin nit O0C werden unter Schütteln langsam 1,0 g 2-Aoetojgp-5~(4'-riuorphonyl)-"oeni;oylchlorid gegeben und die Mischung wird 20 Stunden bei 0 bin 5°G gehalten. Die Mischung wird in
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ORfGJHAL !NSFECTSD
11634 Λ5"
25 ml Eiswaaser gegossen, das dann mit kalter 1n Schwefelsäure, und mit 1n latriuabioarbonatlösung extrahiert wird. Die ätherische LOeung wird eingedampft und der Rückstand wird an einer 6äule alt 50 g neutralem Aluminiumoxid ohroaatographiert. &jiti6n Mit Mischungen τοη Bensol und Äthanol etrglbt vewleix'JBh^Aii^tostj^·^—(4 —fluorphenyl)—bensoe^
säurecyolohexyleater.
Bei Verwendung andere* oyclisoher Alkohole» wie Oyolopentanol oder Oycloliepta&ol, werden die entsprechenden Oyoloalltoxy-
Die A*b*ltswel*« kfcnn auch auf die Heratellung τοη Viedrig-
."* *J"'i :■■ *;- ■■'*- "■■·.
oyeloaUpoxyniedrlgaliryl·- oder Viedrigoyoloalkylamloonledrig-
alkyleetem angewendet werden, indem beispielsweise ß-Cyclo hexjlQxymthanol oder ß-Cyolohexlaminoäthanol ale die Alkohblkospcnetite verwendet werden, sowie auf die Heretel-Ιανφ,'ίτοη Polynl^rlgeikoxynledriealkyleetern, indem bel-•ple^eVelee xu*-Bie-4thoxypropanol ale Alkoholkompoaeate Terwendet wird.
" 15 * ORIGINAL INSPECTED
11634 '4b
Beispiel 6
2-Hydroxy-5- (4' -fluorphenyl )-benganilid
Eine Mieohung von 7 β 2-Hydroiy-5*-(4l-fluorpbenyi)-b«n»o·- eäure und 3,5 g Anilin in 20 öl öblorbeneol wird snaBUckfluß erhitzt und es werden langsam 850 ag Fhosphortri-Chlorid zugegeben. Es wird weitere 0,5 Stunden gun Eüokfluß erhitzt und dann wird das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt. Bach dem Abkühlen wird die wäßrige Suspension filtriert und der ieetstoff wird aus Äthanol uokristallisiert, wobei rein·· 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-b©neanilid erhalten wird.
Bei Verwendung eines substituierten Anilins, beispielsweise p-Chloranilin, p-Nitroanilin oder p-Toluidin anstell« von Anilin in dem obigen Beispiel werden die substituierten Benzanlllde erhalten.
Beispiel
wg- (4 * -fluorphanyl)-bongoyl j~pip»rlfli»
Eine Mischung von 3,0 g a-Aoetoxy-S-U'-lliio^iitiiri)-benzoylchlorid, $0 «1 Bettet! und Ί,θ g Pip^riain wizHS .·...· 6 Stunden bei 250C gerührt«. !^«,nieAerge^la^n^
* •ft. J w *B* J-...." ' -. ■ -^ * " Tr·"- ΐ
Ö01S13/1241 r r
: ORIGINAL !MSPECTED
11634 Jf
hydrochlorid wird durch filtrieren entfernt und da« Piltrat wird durch Destillation von Lösungsmittel befreit· Der Hüokatand wird mit 50 pl 1n Hatriuahydroxydlusung und 50 al Methanol 0,25 Stunden mn RUokfluB erhitst. Dee Methanol wird durch Deetlllatiön entfernt und die gekühlt* Misobung wird nit Kohlendioxid neutrelieiert. Sie Rohprodukt wird
■■■>"''
durch Filtrieren geeaseelt und aus Bensol/Hexan umkrietalli siert, wobei reines [2-Hydroxy-5-(4l-fluorphenyl)-beiiEoyl]-piperidin erhalten wird·
Bei Verwendung tob I-jL^I^l^earejiin» Pyrollidin, Oyolohezylaain oder Wi^^obejqOiein wetden die ohenden 2-Hydroiy-5-(4l-fluorphenyl)-ben*oylderiTate dieser Amine erhalten·
Beispiel 8
Äthyl-6-0-[2· -aoetoxy-5f -(4N-f luorphenyl)-b#n* gluoopyranoaid . ^
Sine Mischung von 0,01 Hol 2-Aoetoia^5-(4*-n.uo»phpiyl)-benzoylchlorid, 0,013 Hol cw-Xthylgluoopyrmttoeid tm4 50 wH Pyrldin wird 20 Stunden bei 250O gehalten· Die MUofcung wird in 300 ml Biewa»#ev gegossen uöd alt Cnlorofon extrahiert· Die Chlorofomlösung wird alt kalter verdünnter
ORIGINAL INSPECTED
11634 4%
Chlorwasserstoffsäure und mit verdünnter Natriuabioarbonat~ lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels duroh Destillation liefert
Äthyl-6-O-[2 % -acetoxy-5·-(4n-fluorphenyl)-benBoyl]-agluoopyranosid. ^
Bei Verwendung von Derivaten anderer Zucker« oder Kohlehydrats, wie Inositt Fructose» Galactose» Sorbit oder Saccharose» anstelle von Ätbylgluooeid in des obigen Beispiel werden die entsprechenden iuokereeter erhalten.
Be i s ρ i e 1 9
2-(ff-Äthyl-carbamoyloxy)-5-(p-ilUorphenyi)»bencanilid
2u einer Lösung von O9OI Hol ^C2-Byteoxy-&-(4>-fluorphenyl)· benzoylj-anilin» erhalten genäfi Beispiel 3t in 15 Bl \ Pyridin werden 0,025 Mol Xtbylieooyanat in 4 Bl Bensol gegeben. Hach 20-stundigen Stehen bei 250O werden 5 Volumina Petroläther zugegeben und das Rohprodukt wird abfiltriert und gewaschen. Hakristallisation au· Beneol/Äelan ergibt 2-(N-ÄthylcarbauDoyloxy)-5-(p-fluorphenyl)-beneanilid. Bei Verwendung von Methylisooyanat oder. Butylisooyanat ,anstel-Ie von Xthylisocyanat in dem obigen Beiopiel^werden die entsprechenden U-Methyl- und H-Butylanaloga erhalten.
■ - 18 -
909919/1241
11634 ut
Beispiel 10
2-»Trifluoracetoxy»5"(4l-»fluorphenyl)-ben2oesäure
Eine Lösung von 3»O g 2-Hydroxy-5-(4l-fluorphenyl)-benzoesäure, 6 g Trifluoressigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis/Vasser-Mischung gegossen und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Umkristallisation aus Benzol/Hexan liefert reine 2-Trifluoracetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure.
Bei Verwendung von Anhydriden oder Acylhalogeniden, die sich von anderen Halogensäuren, wie Chloressigsäure oder Dichloressigsäure, ableiten, werden die entsprechenden Halogenacyloxyverbindungen erhalten.
Beispiel 11
2-(Metboxycarbonyloxy)-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
Eine Mischung ven 0,01 Mol 2-Hydroxy-5-(4*-fluorphenyl)-benzoesäure, 0,02 Hol Diäthylanilin und 10 ml Benzol wird bei einer Temperatür von 5 bia 1O0C gerührt, während 0,01 Mol Chlorkohlensäurejaethylester in 5 sil Benzol allmählich in etwa 1 Stunde zugegeben werden. Nach Rühren für weitere
- 19 909819/1241
11634 30
0,5 Stunden wird die Mischung mit 25 ml 2n Chlorwasserstoffsäure gewaschen und die Benzolschicht wird eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Benzol/Hexan-Hischung umkristallisiert, um reine 2-(Methoxycarbonyldxy)-5~(4l-fluorphenyl)-benzoesäure zu erhalten. .^0
Bei der Verwendung anderer Chlorkohlenaäurealkyl- oder -aralkylester anstelle von Chlorkohlensäuremethylester in dem obigen Beispiel werden die entsprechenden substituierten Kohlensäurester erhalten·
Beispiel 12
2-Benzoyloxy-5- (4' -fluorphenyl) -benzoesäure
Eine Mischung von 0,01 Mol 2-Hydroxy-5-(4f-fluorphenyl)-benzoesäure in ZO ml Äther und 2,5 el Pyridin wird auf 50C gekühlt und 0,01 Hol Benzoylchlorid werden langsam unter. RUhren zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden bei 250O gerührt und dann in 50 ml Eis/tfasser-Miechung gegossen. Die Äther3chicht wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasaerstoffaäuro und mit verdünnter Natriumbicarbpnatlusung gewascrien. Die Bicarbonatlösung wird angesäuert und das niedergeschlagene Produkt wird gesammelt. Das Rohprodukt wird in sehr verdünntem Natriumbicarbonat wieder aufgelöst
- 20 -909819/1241
11634 W
und durch Ansäuern vorsichtig ausgefällt. Umkristallisation aus Benzol/Hexan ergibt reine 2-Benzoyloxy-5-(4f-fluorphenyl)-benzoesäure. '
Die obige Arbeitsweise kann bei Verwendung der entajreohenden Aroylhalogenide auf die Herstellung anderer O-Aroylderivate, wie der p-Toluyl- oder p-Chlorbenzoylderivate, angewendet werden.
Die obige Arbeitsweise kann bei_geeigneter Modifizierung dor !Temperatur- und Zeitbedingungen auoh auf die Acylierung der entsprechenden Amide oder Ester angewendet werden» die sich von der in dem obigen Beispiel angegebenen Hydroxysäure ableiten. Beispielsweise kann 2-Hydro3cy-5-(4l-fiuorphenyl)-benzamid riit BenzoylChlorid behandelt werden, un 2-Benzoyloxy-5-(4'-fluorphenyl)r.benzamid «u erhalten·
Beispiel 13
2- (B-, iT-piäthyl-carboxamidoiBethoxy)-5-( 4 % -f luorphenyl)- bonzoesäure
Eine Mischung von 0,01 Mol 2-Hydroxy-5-(4l-fluorpheByl)-. benzoesaureiQGthylcster, 7,4 g wasserfreie» Kaliujeaoetat, 15 ml Aceton und 1,5 g a-Chlor-VyH-diathylaoetaiiid wird
- 21 - ■■' '
v' ■ ■ !
909819/12*1 '
INSPECTED
20 Stunden zwb BüokfluB erhitzt. lach AbWftle» wird die Eeaktionanisetang filtriert und das Piltxmt wird in Yakiran eingedampft« Bae Eoapr©dia2etwird an einer Säule alt 150 g -Silioagel ohronatographitrbf das i&it Mleohungeii von Ither Uni Itlier sluiert vird, wobei ü%s latiiil iee genannt©n I>ueii2!ig@iaittels mit foriedkr$itenteu graphie zxiriimzt, Bas gewünschte Zwiaetienproliikt» d«p 2»(191» B±ätfaylcarbommiäom©tllio3cy)«»5-"-( 4 ·-
nethyleeter9 ¥irö duroli sein
identifizsiert. Diese Ye&biiadung vird mit einer Mischung •won .5 ml Methanol und 15 ml 0,25n latrinsilijdroxydluetiBg 15 Minuten lang »um RUckfliaB erkLiet· Ms letlianol *~wird abdeatilliert, die wäßrige LHstmg wlrS angratuert mad das niedergeschlagene Produkt wird geanmelt, ttateittmllieation. aus wäßrigem Methanol ergibt reine 2~C aoidomethoacy) -5- C 4 · -f luorphenyl)-benBoeaäwre
Die obige Arbeit aveiee kam» bei Verwe&attag $#» den cb-Halogem&iedrigaoylaaide auf die Heretelltmg von anderen 2-[a-(K,N-DialkylcarbozamidoaIkyl)!-derivaten der Staimnverbindung Si-Hydroaqr-S-(4' -fluorphenyl)-benioeeäur« angewendet werden« . ...
N ·
W8PBCTE0
11634 23
Beispiel 14
! 2-(p-lfetlioxyphenyl)-6-(p-f luoiT?henyl)-4--oxo-2,3-dihydrobenz-1,3-oxazin .
Eine MiBchung von 0,1 Mol 2-Hydroxy-5-(4*-fluorphenyl)-■benzamid» 0,1 Mol Anisaldehyd, 20 ml Essigsäure und 150 ml Chloroform wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt» wobei während dieser Zeit ein Chlorwasserstoffgasstrom durch die ReaktionsBisehung geleitet wird. Die Mischung wird gekühlt» mit Wasser und Bit verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Kach Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohprodukt an einer Säule mit 300 g Silicagel chromatographiert. Eliztion mit Mischungen von Benzol und Aceton ergibt reines 2-(p-Hethoxyphenyl)-6-(p-fluorphenyl)-4-oxo-2,3-dihydrobenz-1,3-oxazin.
Die obige Arbeitsweise kann bei Verwendung des entsprechenden Aldehyds auf die Herstellung von anderen Oxazinverbindungen angewendet werden. Beispielsweise wird bei Verwendung von B-Chlorpropionaldehyd anstelle von Anisaldehyd in der obigen Umsetzung das entsprechende 2-(ß-Chloräthyl)-6-(p-fluorphenyl)-4-OXO-2,3-dihydrobenz-1,3-oxazin erhalten»
- 23 r 909819/1241
1801259 11634 2f "■■'..
Beispiel 15
-S-(4'-fluorphenyj)-benzamid
Zu einer lösung von 0,1 Mol 5~{4'-Fluorphenyl)-salicylamid in 60 ml Pyridin mit -15° werden unter Rühren allmählich 0,1 Mol Benzoyiehlorid gegeben. Wach 15-stündigem Halten bei 0° wird die'Mischung mit 500 ml Eis-Wasser und,200 ml Chloroform gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und mit kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, bis sie pyridinfrei ist, dann wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und das Rohprodukt wird auf eine Chromatographiesäule aufgebracht, die 1 kg Silicagel enthält· Elution der Säule mit Benzol/Äther-Miechungen ergibt das gewünschte Produkt, das 2-Benzoyloxy-5-(4·-fluorphenyl)-benzamid.
Beispiel 16
6- C4' -gluorphenyl )-2-phenyl-1 t 3j-benzoxaain-4,-,Qn
Eine Lösung von 5,0 g 2-Benzoyloacy-5-(4f-fluorphenyl)-benzamid, erhalten gemäß Beispiel 15, in 50 ml" Anisol wird auf 15O0C erhitzt.und ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird 3 Minuten in die Mischung eingeleitet. Dann
- 24 -909819/1241
11634 . iS*
wird das Anisol langsam- abdestilliert, zusammen mit bei der Umsetzung gebildeten Wasser. Die letzte kleine Menge Anisol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt· Das Rohprodukt wird dann an einer, Säule mit neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, das mit Benzol und mit Benzol, das zunehmende Konzentrationen an Äthanol enthält, eluiert wird. Umkristallisation der Traktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, aus Aceton/Hexan-Hischungen ergibt reines 6-(4'-Pluorphenyl)-2-phenyl-113-b enzoatazin-4-on.
Beispiel 17
A. Γ2-Methoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-phenyl]-2M-acetamido-3w »4", 6>t-tri-0-acetyl-2lf-desogygluoosid
line Mischung von 0,1 Mol 2-Acetamido-3,4»6-tri-0-acetyl-2-desoxyglucosylchlorid, 0,12 Mol 2-Hydroxy-4-(4l-fluorphenyl)-benzoesäuremethylester, 1000 ml Aceton und 40 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei 25° 48 Stunden lang gerührt· Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Lösungemittel wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, um das Produkt zu erhalten.
- 25 -909819/1241
11634 %
B. [ 2-Methoxyoarbonyl-4-(4 · -f luorphenyl)<-pheriyl ]-2w~ acetamido-2"~deBoxyglucosid ""
Eine Lösung von O9I Hol des Produkte von Sell A in 750 ml wasserfreiem Methanol wird auf 35° erwärmt. Bine Lösung von 0,1 Mol Natriummethylat in 100 ml Methanol wird zugegeben und die Mischung wird 1,0 Stunden bei 35° geröhrt. Die Mischung wird im Vakuum bei einer Temperatur unter 25° eingedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten·
C. [2~Carboxy-4~(4i-fluarphenyl)-phenyl]«-2lt-acetamido~2wde'BoxyglucoBid . -,-,.,._
Eine Suspension von 0,01 Moi dVs in !Teil B erhaltenen Methylesters in 250 ml 50 $igem wäßrigem Methanol wird mit 0,0103 Mol Uatriumhydroxyd gerührt, Ms die Auflösung des Esters vollständig ist« Überschüssiges Alkali wird mit Kohlenäioxyi neutralisiert und die lösung wird ge- ■ friergetrocknet „ um das XTatriumsalz der gewünschten Verbindung zu erhalten. Das Natriumsalz kann in die freie Säure, das [2-Carboxy-4-(4'~fluorphenyl)-phenyl]~2"-acetamido~2l><-desoxyglucoaid, umgewandelt werden, indem · eine wäßrige Lösung des Salzes mit wäßriger Ghlorwasserstoffeäure behandelt und die niedergeschlagene freie Säure schnell abfiltriert wird oder indem eine wäßrige Lösung des Salzes mit einem Überschuß eines Kationenaustauscherharzes in der Protonenform behandelt, das Harz abfiltriert und die wäßrige Lösung konzentriert wird«
9G9811/1*241

Claims (1)

11634 99 . ■ 4· Oktober 1968
P a t e η t a η s ρ r ü c h e
1. Verbindungen der Formel
X Nitril, Pormjl, 5-Tetrazolyl, Amidino, 5-(2-Hydroxy-1,3*4* oxadiazolyl) oder den Best
O
η
-C-Y,
worin Y Hydroxy, Kiedrigalkenyloxy, Kiedrigalkinyloxy, Medrigcycloallioxy, Hiedrigcycloalkoxyniedrigalkoxy, Polyniedrigalkoxyniedrigalkoxy, Phenylamino, substituiertes Phenylaninc, Niedrigcycloalkylaminoniedrigalkoxy, Di-(hydroxyniedrigalkyl)-aiiiino, Phenylniedrigalkylaiaino, · Niedrigcyclcalkylamino, Mniedrigcycloalkylamino, 1-(4-
- 27 -909819/1241
ORIGINAL INSPECTED
. 11634 W
Alkyl)-piperazino, H-Piperidino, H-Pyrollidino, einen Zucker« oder Kohlehydratrest bedeutet, und
Z Viasserstoff, Niedrigalkanoyl, N-Hiedrigalkylcarbamido, Halogenniedrigalkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Aryloxyearbonyl, Aroyl, substituiertes Benzoyl, Aryloxy, Η,Ν-Diniedrigalkyloarbamidoallcyl oder einen Kohlehydrat- oder Zuckerrest bedeuten, wobei Y und Z nicht gleichseitig Hydroxy bsw« Wasserstoff sind und wobei Y und Z susaism<2U die Gruppe
CH-R
worin R iliedrigalkyl, Halogenalkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl darstellt, die Gruppe
worin R- Phenyl oder substituiertes Phexiyl bedeutet, oder die Gruppe
- 28 -90981-9/1241
worin R1 Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, darstellen können*
2. Verbindungen der Formel
X Mtril, Porayl, 5-Tetrazolyl, Anidino, 5-(2-Hydroxy-1,3»4-
oxadiazolyl) und den Rest ' '
O.
Il
-Q-Y,
wobei ·
Y Hydroxy, Allyloxy, Cinnanyloxy, 2-Bu^enyloxy, Methallyl-
.- 29 909819/1241
ORIGINAL
11634 .SO
oxy, Propargyl, 2~Butinyloxy, Phenylpropargyl» Cyclohexyloxy» Cyclopent'/loxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropyloxy, ß-Cyclohexyloxyäthoxy, ß-Cyclopentyloxyäthoxy, ß,</--Bisäthoxypropoxy, ß,tf~Bis-propoxypropoxy, ß^-Bis-äthoxybutoxy, Phenylamino, Anilino, p-Toluidino, p-Chlorphenylainino, ß-Cyclohexylaminoäthoxy, ß-Oyclopentylaminoäthoxy, [!Di- (ß-hydroxyäthyl) -araino ], [Di- (ß-hydroxypropyl)~amina], Benzylamino, Phenethylamino, Cyclotiexyl- ^ amino, Cyclopezrfcylamino, Cyclopropylainino, Dicycloüexylamino', 1-(4-Mebnyl)-piperazino, IT-Piper id ino, N-Pyrollidino, Glucosyl, Galactosyl, Aminoglucosyly Sorbityl, einen Saccharoseresi;, U-Acetylglucosaminido oder U-Acetylgalactoseaminido bedeutet, und
Z V/asser stoff s Aoetyl, U-Äthylcarbamido, JT-Propylcarbamido, COriflnoracetyl, Chloraeetyl, Iluoracetyl, Dichloracetyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbony!, Bensyloxycarbonyl, Benzoyl, HaphtJioyl s Glycosyl» H-Acetylglycosaiainido oder ψ H-rAcetylgalactoseaiainido bedeuten, wobei' Y nand Z nient gleichzeitig Hydroxy bzw. Wasserstoff darsteilen waä wobei Y und Z zuBömaaen die Gruppe
-N
CH-R
- 30 -909819/1241
worin R Niedrigalkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, niedrigalkylphenyl und Alkoxyphenyl bedeutet, die Gruppe
worin R1 Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Halogenphenyl, Niedrigalkylphenyl und Niedrigalkoxyphenyl, bedeutet, oder die Gruppe
worin E^ Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Halogenphenyl j Niedrigalkylphenyl und Exedrigalkoxyphenyl darstellt, bedeuten !rönnen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X die Bedeutung
ti
-G-Y
hat, worin Y Phenylainino ist, und Z Wasserstoff bedeutet, wodurch das 2-Hyc'.roKy-5-(41-fluorphenyl)-benzanilid gebildet uiru.
~ 31 -909819/1241
11634 3SL
4. Verbindung nach Anspruch 1» worin X-die. Bedeutung
hat, worin Y Phenylaaino 1st» und Z !-»Jlthylcarbftiaoyl bedeutet» wodurch daß 2-{li«Ätliyloarliamoylöxy)«-5«(p«fluor-» phenyl)-*bens5anilid gebildet
5* Verbindung nach Anspruoh 1? worin 'X Sie Bedeutung
► ' r-. :■■■ : -V'""■■■ ■■
. . -c-x · ■■"■..
nat, worin Y Hyärccxy ist» und 2 Srifluoraqetyl bedeutet» wodurch die 2-Srifluoracetoxy«5-(4'-fXyorpüenyl)«benzo9» eäure gebildet wird.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Σ die Bedeutung
• O ·
. hat» worin I Hydrojqsr ist, und Z 2-Aeetau!iäo*2-äeaoxy«ß»E·«.
glucosyl bedeutet, wodurch das 2<-Oarbo2cy«»4-(49^fluorphenyl)-phenyl-2tl-acetamido-21*-aesoxygli2cosid gebildet wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der lOrmelt .
- 32 -
909Ö19/1241
ORlQlNAt fNSPECTED
X die Gruppe
O
η -
-C-Y,
worin I ^-Piperidino, If-Niedrigalkylpiperaaino, Pyrollidino, Pbenylniedrigalkylamino, Hiedrigcyoloalkylamino, Diniedrigoycloalkylamino, Phenylamino oder substituiertes Phenylamino bedeutet, und
Z Wasserstoff, Hiedrigalkanoyl, S-HiedrigaHcyloarbanido,, Halogenniedrigalkanoyl, Hiedrigalkoxycarbonyl, Aryloxy«· carbonyl, Aroyl, substituiertes Benzoyl, Aryloxy, Η,ϊί-Diniedrigalkylcarbasiidoalkyl oder einen Kohlehydrat·* oder Zuokerrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet* daß man eine Verbindung der Formel
ORIGINAL INSPECTED
909819/1241
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt& mit einer Verbindung der Pörme!
worin Y di© oben angegebene Bedeutung besitzi;» unter •dung deö gewünschten Produkts umsetzt·
8« Verfahren zur- Herstellung von Verbindungen der Esel
$09819/1241
11634 ag.
X die Gruppe
worin T Phenylamino oder substituiertes Phenylaaino let» und
Z Wasserstoff, Niedrigalkanoyl, B-ViedrlgaJJkylcsrba&ido, Halogenniedrigallcanoyl, Hiedrigalkoxyoarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyl, substituierte* Benioyl, Aryloxy» H,H-SlniedrigalkyloftrbABidoaUcyl oder einen Xohlehydre/fe* oder Zuckerre»t bedeuten, deAurofe gekennseiolinet» d*ß man eine Verbindung der Fornel
COOH
worin Z die oben angegebene Bedeutung beeitrt, ait Anilin oder einen substituierten Anilin unter Bildung dee ge*
■wünschten Produkts umsetzt. ·
- 35 -909819/1241 ^
ORIGINAL INSPECTED
9. Verfahren «ur Herstellung von Verbindungen der For» Kiel
X die Gruppe
If
worin Y Kiedrigalkenyloxy* Kiedrigalkinyloxy» Modrigcycloalkoxy, HiedrigcycXoalko^niedrigalko3qry liedrlg*- cycloalkylaminoniedrigalkoxy oder Polyniedrigalkoxjniedrigalkoxy bedeutet* und
Z Wasserstoff, Medrigälkanoyl, K-Niedrigalkylcarbamido, Halogenniedrigalkanoyl, Hiedrigalkoxycarbonyl9 Aryloxy, Carbonyl, Aroyl, substituiertes Benzoyl, Aryloxy» .¥,1™ Diniedrigalkyl oder einen Kolilehydrat» oder Suekerrest bedeuten, dadurch gekennseiohnet, daß man eine Verbindung der Formel
- 36
909819/1241
ORIGINAL INSPECTED
11634
COOH
oder
COCl
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkohol der Formel
Y-H
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung des gewünschten Produkts umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
lormel
- 37 909819/1241
worin ,- · ..
X Hitril, Pormyl, 5-Ietrazolyl^ Amidino» 5-(2-HySrOSEy-
oder den lest
-CMC,
worin Y Hydroxy, Iiieärigaltonyloxj9 liedrigalkimyloxys»
Polyaisclrlgalkoxynieirigalkexy, Sh6nylaninor tes Pfeeatjlafflinoi- liedrig&ycloalkylaiainoBiiedsrigalkozyif Di- {bardroaqrnieärigalkyl) -amino, Phenylniedrigalkylamiao
Diniedrigcycloälkylamino r 1~(4β periSino,. H-Syrollidiao» « oder KuKL@hydratr@0t
Z Hälogennieärigalkanoyl, Alkoxycarbonyl oder lryloxyesrb©fiylbedeuten, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung^ der Formel
- 58 -90881 9/1241
ORIGINAL INSPECTED
-■J:;:J:il ! : ·='«■"' JllllflllPjlüillllil«! · .·; Il
11634
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt» Bit Verbindungen der lOrmel
oder Z-Halogen,
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt» unter Bildung des gewünschten Produkts umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der !formel
COOH
worin R Wasserstoff» Hieärigalkyl oder Aralkyl und Z einen C-lycosylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der Formel
- 39 -
909819/1241
ORtQINAL INSPECTED
11634 ^
GOOR
OH
worin H liedrigallqrl oder Arallcyl ist», in Gegenwart einer Base mit einem Glyeosylhalogenid umsetst und dann etwaige 0-Acylgruppen und die Gruppe E nach und nach durch Behandlung zuerst mit einem Hatriumalkylat in einer Alkohollösung und dann ndt einem Alkalihydroxyd in wäßriger Lösung entfernt.
12« 'Verfahrein nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß 2~Acetaniido-2~desoxyglucosyl der Glycosylrest Z ist und 2-Acetamido«-3»4,6-tri-0~acetyl-2~dGsoxyglucosylhalogenid das Glycosylhalogenid darstellt, wobei R die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzt.
- 40 -
90981 9/ 1 241
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