DE1618663C - - Google Patents
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Description
4. Entzündun^sh^rnrnendes Mittel, gekennzeich-
I net durch einen GeKaIt an. tinem der Wirkstoffe
; desj Anspruchs 1 und eiöem üblichen inerten
,Trägerstoff. ... .... .......,- ■
in der
X Fluor oder Chlor,
R Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Meth-
oxygruppe,
R1 eine Hydroxy-, Phenoxy- oder /3-Diäthylaminoäthoxygruppe,
R1 eine Hydroxy-, Phenoxy- oder /3-Diäthylaminoäthoxygruppe,
R2 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und
R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeuten, sowie die pharmazeutisch nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
2.2- Hydroxy - 5 - (T,4' - difiuorphenyl) - benzoesäure.
3. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
(a) ein Phenylphenolat der allgemeinen Formel
in welcher A ein Alkalimetall bedeutet und die Reste X, R und R3 die im Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit Kohlenstoffdioxid bei erhöhten Temperaturen umsetzt
und nachfolgend ansäuert,
(b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a) erhaltene Biphenylverbindung der allgemeinen Formel
(b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a) erhaltene Biphenylverbindung der allgemeinen Formel
R,
OR,
in welcher R1 die Hydroxylgruppe und R2
Wasserstoff bedeuten und die Reste X, R und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ihr entsprechendes Säurehalogenid mit Phenol oder /5-Diäthylaminoäthanol verestert,
gegebenenfalls zur Herstellung einer Biphenylverbindung der im Anspruch 1 angegebenen
Formel, in welcher R2 Acetyl bedeutet, die aus den Stufen (a) oder (b) erhaltenen Biphenylverbindungen·
mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und, Diese Erfindung betrifft neue Biphenylverbindungen
und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere 5-(Phenyl)-benzoesäure-Derivate und deren nichttoxische
Salze.
Gegenstand der Erfindung sind Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel
in der
X Fluor oder Chlor,
R Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Methoxy-
gruppe,
R1 eine Hydroxy-, Phenoxy- oder /?-Diäthylamino-
R1 eine Hydroxy-, Phenoxy- oder /?-Diäthylamino-
äthoxygruppe,
R2 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
R2 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeuten, sowie die pharmazeutisch nichttoxischen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zum
Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Phenylphenolat der allgemeinen Formel R R3
OA
in welcher A ein Alkalimetall bedeutet und die Reste X, R und R3 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, mit Kohlenstoffdioxid bei erhöhten Temperaturen umsetzt und nachfolgend
ansäuert,
(b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a) erhaltene Biphenylverbindung
der allgemeinen Formel
Xn-
U -5)
in welcher R1 die Hydroxylgruppe und R2
Wasserstoff bedeuten und die Reste X, R und R3
die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr entsprechendes Säurehalogenid mit Phenol
oder /?-Diäthylaminoäthanol verestert,
(c) gegebenenfalls zur Herstellung einer Biphenyl-Verbindung der vorstehend angegebenen Formel,
in welcher R2 Acetyl bedeutet, die aus den Stufen (a) oder (b) erhaltenen Biphenylverbindungen
mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und
(d) gegebenenfalls die aus den Stufen (a) oder (c) erhaltene Biphenylverbindung der in Anspruch 1
angegebenen Formel, in welcher R1 die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmakologisch
nichttoxischen Base neutralisiert.
Bei den bevorzugten Ausführungsforrnen dieser Erfindung bedeutet X Fluor, wobei X in der 4-Stellung
des Phenylrestes steht, R Wasserstoff, R1 Hydroxy, R2 Acetyl oder Wasserstoff und R3 Wasserstoff oder
eine Methylgruppe.
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind nachstehend aufgeführt:
2-Hydroxy-5-(4'fluorphenyl)-benzoesäure,
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-3-methyl-benzoe-
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-3-methyl-benzoe-
säure,
2-Acetoxy-5-(4'-fiuorphenyl)-3-methyl-benzoe-
2-Acetoxy-5-(4'-fiuorphenyl)-3-methyl-benzoe-
säure,
2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure,
Aluminium-2-acetoxy.-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat, Aluminium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-
Aluminium-2-acetoxy.-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat, Aluminium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-
benzoat,
Cholin-2-acetoxy-5-(4'-fiuorphenyl)-benzoat,
Cholin-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat,
Natrium-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat,
Natrium-2-hydroxy-6-(4'-fiuorphenyl)-benzoat,
2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure,
2-Acetoxy-5-(pentafiuorphenyl)-benzoesäure,
/3-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fiuor-
Cholin-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat,
Natrium-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat,
Natrium-2-hydroxy-6-(4'-fiuorphenyl)-benzoat,
2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure,
2-Acetoxy-5-(pentafiuorphenyl)-benzoesäure,
/3-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fiuor-
phenyl)-benzoat,
/S-Diäthylaminoäthyl-2-acetoxy-5-(4'-fluor-
/S-Diäthylaminoäthyl-2-acetoxy-5-(4'-fluor-
phenyl)-benzoat.
Es wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen entzündungshemmende Wirksamkeit
besitzen und bei der Vorbeugung und Inhibierung von ödem- und Gränulomgewebebildung wirksam sind.
Außerdem weisen einige von ihnen einen nützlichen Grad von antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit
auf. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht,
wobei die optimale Dosierung von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und^Gefährlichkeit
der zu behandelnden Erkrankung abhängt. Obgleich die optimal zu verwendenden Mengen von der benutzten
Verbindung und der speziellen Art der zu behandelnden Krankheit abhängen, liegen die für die Eindämmung
der genannten krankhaften Zustände brauchbaren, oralen Dosierungen bei den bevorzugten
Verbindungen je nach der Wirksamkeit der spezifisehen Verbindung und der Reaktiohsempfindlichkeit
des Patienten im Bereich von 50 mg bis 10 g je Tag.
. Die Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt entweder aus den einzelnen Phenylresten nach der wohlbekannten Gomberg-Reaktipn, oder, wenn der Biphenylrest bekannt ist, durch Durchführung der zu ihrer Herstellung geeigneten Reaktionen, welche zu der gegebenenfalls
. Die Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt entweder aus den einzelnen Phenylresten nach der wohlbekannten Gomberg-Reaktipn, oder, wenn der Biphenylrest bekannt ist, durch Durchführung der zu ihrer Herstellung geeigneten Reaktionen, welche zu der gegebenenfalls
35
40 benötigten funktionellen Gruppe, wie auch den Metallsalzen,
führen. Jedoch können sämtliche Verbindungen in der Art erhalten werden, daß man zuerst eine
Anilinverbindung, die eine X- und gegebenenfalls eine R-Gruppe enthält, herstellt, dann eine Gomberg-Reaktion
mit Nitrobenzol oder Anisol oder einem Rj-substituierten Nitrobenzol oder Anisol durchführt
und anschließend entweder die Nitrogruppe oder die Methoxygruppe (aus Nitrobenzol oder Anisol) der
so hergestellten Biphenylverbindung derart umsetzt, daß man das Alkalisalz des Ausgangsmaterials erhält.
Beispielsweise kann 2-Fluor-5-nitroanilin zu dem entsprechenden 2-Fluor-5-nitrophenol diazotiert werden,
das seinerseits zu 3-Methoxy-4-fluornitrobenzol alkyliert
werden kann. Schließlich wird die Nitrogruppe reduziert, um die geeignete, für die Gomberg-Reaktion
benötigte Anilinverbindung zu erhalten. (Wenn wie bei dem hier zitierten Beispiel die Benzol-Verbindung
eine Methoxygruppe enthält, kann die Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol durchgeführt werden.) Die
methoxysubstituierte Anilinverbindung wird dann mit Nitrobenzol in Gegenwart von Isoamylnitrit
umgesetzt. Die so erhaltene Nitrobiphenylverbindung kann leicht zu der Aminoverbindung reduziert und
anschließend zu der entsprechenden Hydroxyverbindung diazotiert werden. Wenn die für die Gomberg-Reaktion
verwendete Anilinverbindung andererseits keinen Methoxysubstituenten trägt, kann sie mit
Methoxybenzol anstatt mit Nitrobenzol umgesetzt werden. Unter Anwendung dieser Arbeitsweise kann
die nach der Gomberg-Reaktion erhaltene Methoxybiphenylverbindung in einer Stufe, beispielsweise
durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure, in die entsprechende Hydroxybiphenylverbindung übergeführt
werden.
Die oben beschriebene Reaktionsfolge kann benutzt werden, wenn R3 Methyl bedeutet. Vorzugsweise
wird aber in diesem Falle die nachstehende Reaktionsfolge durchgeführt.
Zum Beispiel wird das Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat
dieser Erfindung zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Dieser Alkohol wird dann
aeyliert und anschließend zu dem entsprechenden 4 - (4' - Fluorphenyl) - 2 - methylphenylacetat hydriert.
Diese Verbindung wird dann zu der entsprechenden Phenolverbindung verseift oder hydrolysiert, die ihrerseits
in die entsprechende 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure
übergeführt wird.
Bei der obenerwähnten Gomberg-Reaktion erhält man eine Mischung von Isomeren der Biphenylverbindung;
daher ist zur' Gewinnung der gewünschten 4-(substit.-Phenyl)-benzol-Verbindung in reiner Form
eine chromatographische Trennung erforderlich.
Die wie oben beschrieben erhaltenen 4-(substit.-Phenyl)-phenol-Verbindungen
können dann nach einer beliebigen bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall
in einem inerten Lösungsmittel, in das entsprechende Alkalisalz übergeführt werden.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit Kohlenstoffdioxid gemäß der Stufe (a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens erfolgt nach der bekannten Kolbe-Schmidt-Synthese in Gegenwart eines Alkalicarbonate.
Diese Umsetzung führt man bei einer Temperatur oberhalb 75° C, vorzugsweise oberhalb
1000C, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels
(wenn ein Lösungsmittel verwendet werden soll, ist jedes beliebige, hochsiedende, inerte Lösungs-
mittel geeignet) durch, bis die Reaktion praktisch beendet ist; anschließend wird das Reaktionsgemisch
angesäuert. Die Reaktionsbedingungen sind aber nicht kritisch; es kommen alle anderen Varianten dieser
in der Technik bekannten Carbonatisierung in Frage.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei
denen R1 eine Phenoxy- oder eine /9-Diäthylaminoäthoxy-gruppe
bedeutet, werden unter Verwendung eines geeigneten Veresterungsmittels, das die geeignete
Gruppe enthält, hergestellt. Die Veresterung erfolgt beispielsweise mittels /ΐ-Diäthylaminoäthanol bei erhöhten
Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder
p-Toluolsulfonsäure.
Diejenigen Endverbindungen, bei denen R2 eine '5
Acetylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung der Biphenylverbindung, die in der Stufe (a)
oder der Stufe (b) erhalten worden ist, mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines· Katalysators, wie Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise Pyridin, bei einer geeigneten Temperatur (Raumtemperatur
bis erhöhte Temperatur), vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden.
Die Salze der als Endprodukte entstehenden Säureverbindungen dieser Erfindung können nach einer
beliebigen der bekannten methathetischen Arbeitsweisen
hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Benzoesäureverbindung mit einer anorganischen Base,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid umgesetzt werden.
Die Herstellung dieser Verbindungen, die R1- und
R2-Gruppen enthalten, die eine andere Bedeutung als
Wasserstoff haben, kann in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, indem zunächst die R1-GrUpPe
und danach die R2-Gruppe in das Molekül eingeführt wird, oder umgekehrt.
Beispiel 1
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
40
Eine Mischung aus 10 g 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol und 27,2 g Kaliumcarbonat wird bei 175° C Kohlenstoffdioxid
unter einem Druck von 91,5 kg/cm2 ausgesetzt.
Die bei dieser Carbonatisierung erhaltene dunkle Masse wird dann in 300 ml Wasser und
200 ml Methylenchlorid gelöst; die beiden Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird dann mit
100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2,5 N-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Diese Mischung wird dann filtriert, und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,32 g des rohen Produktes.
Das rohe Produkt wird dann aus Benzol-Methanol umkristallisiert und ergibt 2,7 g eines Materials, das
bei 200 bis 204° C schmilzt. Eine weitere Kristallisation dieses halbreihen Materials aus Benzol-Methanol
liefert analytisch reine 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp. = 199 bis 203° C).
Wenn 4 - (3' - Chlor - 4' - fluorphenyl) - phenol, 4-(2'-Chlor-4'-fluorphenyl)-phenol, 4-(2',4'-Difluorphenyl)
- phenol, 4 - (3' - Fluorphenyl) - phenol und 4 - (4' - Fluor - 2' - methylphenyl) - phenol und
4 - (2' - Fluorphenyl) - phenol, 4 - (Pentafluorphenyl)-phenol, 4 - (4' - Fluor - 2' - methoxypheny I) - phenol und
4-(4'-Fluof-3'-methoxyphenyl)-phenol an Stelle von 4 - (4'- Fluorphenyl) - phenol in dem oben beschriebenen
Beispiel verwendet werden, werden die entsprechende 2-Hydroxy-5-(3'-chlor-4'-fluor-phenyl)-benzoesäure,
2 r Hydroxy - 5 - (2' - chlor - 4' - fluor - phenyl)-benzoesäure,
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyI)-benzoesäure (Fp. = 210 bis 21 TC), 2-Hydroxy-5
- (3' - fluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 196 bis 197°C), 2 - Hydroxy - 5 - (4' - fluor -T- methylphenyl)-benzoesäure,
2 - Hydroxy - 5 - (2' - fluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 201 bis 203°C), 2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl)
- benzoesäure (Fp. = 241 bis 243° C),
2 - Hydroxy - 5 - (4' - fluor - 2' - methoxyphenyl) - benzoesäure und 2-Hydroxy-5-(4'-fluor-3'-methoxyphenyl)-benzoesäure
erhalten.
Wenn das entsprechend halogensubstituierte 4-Phenyl-3-methylphenol-phenol
an Stelle von 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol verwendet wird, werden 2-Hydroxy-
3 - methyl - 5 - (4' - fluor - 2' -methoxyphenyl) - benzoesäure oder 2 - Hydroxy - 3 - methyl - 5 - (3' - chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure
erhalten.
Die Ausgangsverbindung 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol kann über folgende Stufen hergestellt werden:
A. 2-Fluor-5-nitrophenyl
Eine Lösung von 3,2 g 2-Fluor-5-nitroanilin, 3 cm3 Schwefelsäure (d = 1,84) und 8 ml Wasser wird in eine
Lösung von 1,5 g Natriumnitrit in Wasser, die unterhalb 5°C gehalten wird, eingerührt. Nach 10 Minuten
wird überschüssige salpetrige Säure durch Harnstoff zerstört, das Reaktionsgemisch filtriert, und das
Filtrat zu 40 ml siedender, 50%iger Schwefelsäure gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung
weitere 15 Minuten lang gekocht, gekühlt, und das abgeschiedene Phenol filtriert und mit Wasser
gewaschen. Es wird dann durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
B. 2-Fluor-5-nitroanisol
Eine innige Mischung aus 2,0 g 2-Fluor-5-nitrophenol, 2,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 ml Methylsulfat
wird auf dem Wasserdampfbad 5 Minuten lang erhitzt und dann mit Wasserdampf destilliert, wobei
das Volumen der Flüssigkeit in dem Kolben so klein wie möglich gehalten wird. Das 2-Fluor-5-nitroanisol
geht über; eine weitere Menge wird durch Zugabe von weiterem Kaliumcarbonat (1 g) und Methylsulfat
(0,5 ml) zu der zurückbleibenden Flüssigkeit, anschließende Erwärmung und Wasserdampfdestillation
gewonnen. Das 2-Flüor-5-nitroanisol wird dann aus Hexan umkristallisiert.
C. 4-Fluor-3-methoxyanilin
Eine Suspension von 10 g 2-FIuor-5-nitroanisol und 100 ml Dioxan wird katalytisch unter einem Druck
von 2,81 kg/cm2 Wasserstoff und mit 1,0 g 5% Pd/C reduziert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme nachgelassen
hat, wird der Katalysator filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält
4-Fluor-3-methoxyanilin.
Die Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
A. 2-Fluor-5-nitroanisol
Eine gerührte Lösung von 35 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser wird mit
40 g 2-Amino-5-nitröanisol versetzt. Die Mischung wird erwärmt und dann auf 0 bis 5° C abgekühlt. Zu
der gerührten Mischung werden 20 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur
bei 0 bis 5° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter
Rühren abgekühlt, während 70 ml Fluorborsäure
(48%) zugegeben werden. Die homogene Lösung wird in der Kälte eine weitere Stunde lang gerührt. Während
dieser Zeit bildet sich ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser,
Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 31,4 g des Diazoniumfluoborats.
Eine Mischung aus 21,4 g Diazoniumfluoborat und
60 g Sand wird, während sie in einem Ölbad erhitzt wird, gerührt.. Sobald die Gasentwicklung
beginnt, wird das Bad tiefer gestellt. Wenn die Reaktion langsamer geworden ist, wird das Bad
wieder hochgestellt. Diese Arbeitsweise wird so lange wiederholt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat.
Das Reaktionsgemisch wird dann eine weitere halbe Stunde lang auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingedampft,
und der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Es bildet sich im
Destillat ein weißer Feststoff. Der Feststoff wird mit Äther extrahiert. Nach dem Entfernen des Äthers erhält
man 2,6 g 2-Fluor-5-nitroanisol. Eine Probe wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt ein reines Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 710C.
Analyse für C7H6FNO3:
Berechnet ... C 49,13, H 3,53, N 8,19, F 11,10;
gefunden .... C 49,33, H 3,60, N 8,17, F 10,96.
gefunden .... C 49,33, H 3,60, N 8,17, F 10,96.
B. 4-Fluor-3-methoxyanilin
30
Eine Lösung von 5,4 g 2-Fluor-5-nitroanisol in 125.ml Methanol wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur
und unter einem Druck- von 2,81 kg/cm2 unter Verwendung von 100 mg Platinoxid-Katalysator
reduziert. Nachdem die benötigte Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird die Mischung filtriert, mit
50 ml 2,5 N-Chlorwasserstoffsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft.
Nach dem Auswaschen des Rückstandes mit Äther wird der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung
wird filtriert und mit überschüssigem Äther verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen
und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 4-Fluor-3-methoxyanilin-hydrochlorid wird
bei 25O0C dunkel und schmilzt bei 260 bis 265° C.
Analyse für C7H8FNO · HCl:
Berechnet:
Berechnet:
C 47,33, H 5,11, N 7,89, F 10,70, Cl 19,96;
gefunden:
gefunden:
C 47,35, H 5,14, N 7,66, F 10,9, Cl 20,05.
4 '-Fluor-2 '-methoxy-4-nitrobiphenyl
55
Eine Mischung aus 7,7 g 4-Fluor-2-methoxyanilin, 200 ml Nitrobenzol und 9,0 g Isoamylnitrit wird auf
dem Wasserdampfbad so lange erwärmt, bis eine heftige Reaktion mit Gasentwicklung einsetzt. Man
läßt diese Gasentwicklung so lange ohne Erhitzen fortschreiten, bis sie nachgelassen hat, und erhitzt
die Mischung dann auf dem Wasserdampfbad weitere 3 Stunden lang. Der Überschuß an Nitrobenzol
wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zur Gewinnung des gewünschten Isomeren durch Eluierung
aus einer Silicagel-Säule unter Verwendung von
Petroleumbenzin gereinigt. Man erhält 4'-Fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl.
4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin
Eine Mischung von 10 g 4'-Fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl
in 250 ml Äthanol wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur
unter Verwendung von 5% Palladium-auf-Holzkohle-(0,5
g)-Katalysator reduziert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die
Mischung filtriert, und der Katalysator wird mit frischem Äthanol gewaschen. Die Äthanollösung wird
dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt
4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin.
4-(4'Fluorphenyl)-phenol
Eine Lösung von 32,66 g 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin in 120ml Eisessig wird auf 10 bis 120C abgekühlt.
Diese Lösung wird langsam mit einer Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Rühren
und beständiger Kühlung versetzt. 5 Minuten nach dieser Zugabe wird die Suspension des Diazoniumacetats
langsam zu einer siedenden Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe des Diazoniumsalzes wird die Suspension weitere 5 Minuten lang
gekocht und dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert,
und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol (Fp. = 152 bis
161°C) (24,07 g).
Beispiel 2
Natrium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat
Natrium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat
Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
und 0,1 Mol Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wird bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann
im Vakuum eingeengt und ergibt Natrium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat.
Beispiel 3
Phenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat
Phenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat
Eine Mischung aus 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (0,1 Mol), Phosphoroxychlorid (0,1 Mol)
und Phenol (0,12 Mol) wird so lange auf 750C erhitzt,
bis sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt. Das Produkt, Phenyl - 2 - acetoxy - 5 - (4' - fluorphenyl)-benzoat,
wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und verdünnter Natriumbicarbonatlösung
verteilt und die Benzollösung an Silicagel chromatographiert wird.
Beispiel 4
2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
Eine Lösung von 3,0 g 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid
wird auf einem Wasserdampfbad 20 Minuten lang erhitzt. Die Mischung wird dann auf Eis
gegossen, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet
und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
(Fp. = 134 bis 137°C).
309 615/248
Beispiel 5
5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure
5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure
Eine Mischung aus 1,5 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol
und 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird in einer Bombe unter einem Kohlenstoffdioxiddruck
von 59,8 kg/cm2 16 Stunden lang auf 175° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in heißem Wasser
suspendiert, angesäuert, und die gekühlte Mischung wird mitÄthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde
wiederholt mit Anteilen einer 1 %igen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte
werden angesäuert, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Behandeln
mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird die Ätherlösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Zugabe
von Hexan bewirkt die Kristallisation von 0,71g 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure
(Fp. = 211 bis213°C)(sublimiert).
Die Ausgangsverbindung 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol
wird in folgenden Stufen hergestellt.
A. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-phenol
Eine Lösung von 5 g Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat
in 25 ml Äther wird zu einer gerührten Suspension von 1,28 g Lithiumaluminiumhydrid in
100 ml Äther mit ausreichender Geschwindigkeit, um einen leichten Rückfluß aufrechtzuerhalten, gegeben.
Das Erhitzen am Rückfluß wird 0,5 Stunden nach der Zugabe fortgesetzt. Das überschüssige Hydrid wird
mit Äthylacetat zersetzt, und genügend viel verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um die Abtrennung
der Ätherschicht zu ermöglichen. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Verreiben mit Hexan führt zu 3,93 g (4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol
(Fp. = 150 bis 1570G). Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol liefert reines Material
(Fp. = 155 bis 157° C).
B. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat
Eine Mischung aus 3,0 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol, 10 ml Essigsäureanhydrid und
6 ml Pyridin wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser
gegossen, 0,5 Stunden lang gerührt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit
Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat als
öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 3,95 g.
C. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat
Eine Lösung von 3,9 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat
in 30 ml Eisessig wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm2 und bei 70° C hydriert, bis ein
Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt,
das Produkt wird mit Äther aufgenommen, mit verdünnter Natriumbicafbonatlösung gewaschen, getrocknet
und die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 2,95 g. Die Chromatographie
von 2,6 g des Rohproduktes an HOg Silicagel liefert 2,1 g reines 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat,
das mit Benzol eluiert wird (Fp.
= 71 bis 73° C).
D. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol
Eine Mischung aus 2,01 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat, 10 ml Äthanol und 10 ml 1,25 N-Natriumhydroxid
wird 20 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im
Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit Wasser wieder aufgelöst. Nach dem Ansäuern
und Extrahieren des Produktes mit Äther werden 1,6 g 4 - (4' - Fluorphenyl) - 2 - methylphenol erhalten
.15 (Fp. = 130 bis 131°C).
Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit
mit Acetylsalicylsäure verglichen.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde an der durch die Verbindungen bewirkten Ödemhemmung gemessen. Durch Injektion des unten genannten Entzündung hervorrufenden (phlogistischen) Mittels in das Gewebe der Rattenpfote wurde ein ödem erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten mit der Magensonde in wäßriger Suspension in einer Raummenge von 1 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht. Unmittelbar danach wurde Leitungswasser bis zur Gesamtmenge von 3 ml je Ratte verabreicht. Vergleichstiere erhielten nur das Leitungswasser. Eine Stunde später wurden 0,1ml einer l%igen Carrageenin-Suspension (von der Firma Marine Colloids Inc.) in sterilem, 0,9%igem, NaCl in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde an der durch die Verbindungen bewirkten Ödemhemmung gemessen. Durch Injektion des unten genannten Entzündung hervorrufenden (phlogistischen) Mittels in das Gewebe der Rattenpfote wurde ein ödem erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten mit der Magensonde in wäßriger Suspension in einer Raummenge von 1 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht. Unmittelbar danach wurde Leitungswasser bis zur Gesamtmenge von 3 ml je Ratte verabreicht. Vergleichstiere erhielten nur das Leitungswasser. Eine Stunde später wurden 0,1ml einer l%igen Carrageenin-Suspension (von der Firma Marine Colloids Inc.) in sterilem, 0,9%igem, NaCl in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert.
Unmittelbar danach wurde das Volumen der injizierten
Pfote gemessen. Die Zunahme des Pfotenvolumens wurde 3 Stunden später gemessen. Die
Messung erfolgte, indem die Rattenpfote genau bis zu einem Farbstrich auf der Haut über dem seitlichen
Knöchel in Quecksilber eingetaucht wurde. Das Quecksilber war in einem 25 mm im Durchmesser
weiten und 60 mm tiefen Glaszylinder enthalten. Die Quecksilbersäule war mit einem Statham-Druckmeßwertumwandler
(Modell P 23 BB, Bereich 0 bis 5 cm Hg) verbunden. Die Ausgangsinformation des Meßwertumwandlers wurde über ein Statham-Steuergerät,
das mit einem konstanten 12-Volt-Batterie-Entzerrer betrieben wurde, zu einem Fisher-Laboratoriumsschreiber
geleitet. Das Eintauchen eines Gegen-Standes in das Quecksilber erzeugte einen Ausschlag
der Schreibernadel, der in Milliliter Quecksilbervolumverdrängung geeicht wurde.
Alle Versuche wurden an erwachsenen, männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht
von 125 bis 165 g durchgeführt.
Die Versuchsergebnisse für die entzündungshemmende Wirksamkeit sind in der untenstehenden Tabelle
aufgeführt. Die angegebenen Hemmungen sind Durchschnittswerte, die in jedem Einzelversuch mit
6 Ratten erhalten wurden.
Von dieser Prüfmethode ist bekannt, daß sie die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindun- .
gen bei Ratten gut mit derjenigen beim Menschen in Beziehung setzen läßt. Sie ist eine Standardmethode
zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirksamkeit.
Diese Übereinstimmung wird an der-'"Wirksamkeit
von Acetylsalicylsäure, dessen klinische Aktivität bekannt ist, gezeigt.
11 | Dosis mg/kg |
12 |
Verbindung | 3,33 | Odem, % Hemmung |
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure | . 10 | 18 |
30 | 47 | |
90 | 73 | |
• 3,33 | 77 | |
2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure | 10 | 25 |
30 | 37 Durchschnitt | |
90 | 55 aus 5 Versuchen | |
10 | 70 | |
2-Hydroxy-5-(2'-fluorphenyl)-benzoesäure | 30 | 33 |
90 | 56' | |
3,33 | 69 | |
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure | 10 | 24 |
30 | 51 Durchschnitt | |
90 | 66 aus 2 Versuchen | |
10 | 77 | |
2-Hydroxy-5-(3'-fluorphenyl)-benzoesäure | 30 | 28 |
10 | 52 | |
2-Hydroxy-5-pentafluorphenyl-benzoesäure | 30 | 47 |
90 | 56 | |
30 | 68 | |
2-Hydroxy-3-methyl-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure | 10 | 41 |
2-Hydroxy-5-(4'-chlorphenyl)-benzoesäure | 30 | 13 Durchschnitt |
100 | 27 aus 2 Versuchen | |
10 | 52 | |
/?-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat | 30 | 19 |
10 | 35 | |
Phenyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat | 30 | 29 |
10 | 54 | |
5-(4'-Fluorphenylj-salicylsäure | 30 | 38 |
10 | 75 | |
2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methylphenyl)-benzoesäure | 30 | 9 |
30 | 28 | |
2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure | 90 | 26 |
33,3 | 46 | |
Acetylsalicylsäure (»Aspirin«) | 100 | 26 |
300 | 33 | |
47 | ||
Aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
bessere entzündungshemmende Wirksamkeit als das Aspirin besitzen.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Biphenylverbindungen der allgemeinen FormelOR,1-5)(d) gegebenenfalls die aus den Stufen (a) oder (c) erhaltene Biphenylverbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher R1. die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmakologisch nichttoxischen Base neutralisiert.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57781966 | 1966-09-08 | ||
DEM0073026 | 1967-03-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1618663C true DE1618663C (de) | 1973-04-12 |
Family
ID=
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