DE1618663C

DE1618663C -

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Publication number: DE1618663C
Application number: DE19671618663
Authority: DE
Priority date: 1966-09-08
Filing date: 1967-03-03
Publication date: 1973-04-12

Description

4. Entzündun^sh^rnrnendes Mittel, gekennzeich- I net durch einen GeKaIt an. tinem der Wirkstoffe ; desj Anspruchs 1 und eiöem üblichen inerten ,Trägerstoff. ... .... .......,- ■

in der

X Fluor oder Chlor,

R Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Meth-

oxygruppe,
R₁ eine Hydroxy-, Phenoxy- oder /3-Diäthylaminoäthoxygruppe,

R₂ Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und
R₃ Wasserstoff oder eine Methylgruppe

bedeuten, sowie die pharmazeutisch nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.

2.2- Hydroxy - 5 - (T,4' - difiuorphenyl) - benzoesäure.

3. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein Phenylphenolat der allgemeinen Formel

in welcher A ein Alkalimetall bedeutet und die Reste X, R und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Kohlenstoffdioxid bei erhöhten Temperaturen umsetzt und nachfolgend ansäuert,
(b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a) erhaltene Biphenylverbindung der allgemeinen Formel

R,

OR,

in welcher R₁ die Hydroxylgruppe und R₂ Wasserstoff bedeuten und die Reste X, R und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr entsprechendes Säurehalogenid mit Phenol oder /5-Diäthylaminoäthanol verestert, gegebenenfalls zur Herstellung einer Biphenylverbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher R₂ Acetyl bedeutet, die aus den Stufen (a) oder (b) erhaltenen Biphenylverbindungen· mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und, Diese Erfindung betrifft neue Biphenylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere 5-(Phenyl)-benzoesäure-Derivate und deren nichttoxische Salze.

Gegenstand der Erfindung sind Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel

in der

X Fluor oder Chlor,

R Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Methoxy-

gruppe,
R₁ eine Hydroxy-, Phenoxy- oder /?-Diäthylamino-

äthoxygruppe,
R₂ Wasserstoff oder eine Acetylgruppe und R₃ Wasserstoff oder eine Methylgruppe

bedeuten, sowie die pharmazeutisch nichttoxischen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein Phenylphenolat der allgemeinen Formel R R₃

OA

in welcher A ein Alkalimetall bedeutet und die Reste X, R und R₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Kohlenstoffdioxid bei erhöhten Temperaturen umsetzt und nachfolgend ansäuert,

(b) gegebenenfalls die aus der Stufe (a) erhaltene Biphenylverbindung der allgemeinen Formel

Xn-

U -5)

in welcher R₁ die Hydroxylgruppe und R₂

Wasserstoff bedeuten und die Reste X, R und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr entsprechendes Säurehalogenid mit Phenol oder /?-Diäthylaminoäthanol verestert,

(c) gegebenenfalls zur Herstellung einer Biphenyl-Verbindung der vorstehend angegebenen Formel, in welcher R₂ Acetyl bedeutet, die aus den Stufen (a) oder (b) erhaltenen Biphenylverbindungen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und

(d) gegebenenfalls die aus den Stufen (a) oder (c) erhaltene Biphenylverbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmakologisch nichttoxischen Base neutralisiert.

Bei den bevorzugten Ausführungsforrnen dieser Erfindung bedeutet X Fluor, wobei X in der 4-Stellung des Phenylrestes steht, R Wasserstoff, R₁ Hydroxy, R₂ Acetyl oder Wasserstoff und R₃ Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind nachstehend aufgeführt:

2-Hydroxy-5-(4'fluorphenyl)-benzoesäure,
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-3-methyl-benzoe-

säure,
2-Acetoxy-5-(4'-fiuorphenyl)-3-methyl-benzoe-

säure,

2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure,
Aluminium-2-acetoxy.-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat, Aluminium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-

benzoat,

Cholin-2-acetoxy-5-(4'-fiuorphenyl)-benzoat,
Cholin-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat,
Natrium-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat,
Natrium-2-hydroxy-6-(4'-fiuorphenyl)-benzoat,
2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure,
2-Acetoxy-5-(pentafiuorphenyl)-benzoesäure,
/3-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fiuor-

phenyl)-benzoat,
/S-Diäthylaminoäthyl-2-acetoxy-5-(4'-fluor-

phenyl)-benzoat.

Es wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen und bei der Vorbeugung und Inhibierung von ödem- und Gränulomgewebebildung wirksam sind. Außerdem weisen einige von ihnen einen nützlichen Grad von antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit auf. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und^Gefährlichkeit der zu behandelnden Erkrankung abhängt. Obgleich die optimal zu verwendenden Mengen von der benutzten Verbindung und der speziellen Art der zu behandelnden Krankheit abhängen, liegen die für die Eindämmung der genannten krankhaften Zustände brauchbaren, oralen Dosierungen bei den bevorzugten Verbindungen je nach der Wirksamkeit der spezifisehen Verbindung und der Reaktiohsempfindlichkeit des Patienten im Bereich von 50 mg bis 10 g je Tag.
. Die Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt entweder aus den einzelnen Phenylresten nach der wohlbekannten Gomberg-Reaktipn, oder, wenn der Biphenylrest bekannt ist, durch Durchführung der zu ihrer Herstellung geeigneten Reaktionen, welche zu der gegebenenfalls

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40 benötigten funktionellen Gruppe, wie auch den Metallsalzen, führen. Jedoch können sämtliche Verbindungen in der Art erhalten werden, daß man zuerst eine Anilinverbindung, die eine X- und gegebenenfalls eine R-Gruppe enthält, herstellt, dann eine Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol oder Anisol oder einem Rj-substituierten Nitrobenzol oder Anisol durchführt und anschließend entweder die Nitrogruppe oder die Methoxygruppe (aus Nitrobenzol oder Anisol) der so hergestellten Biphenylverbindung derart umsetzt, daß man das Alkalisalz des Ausgangsmaterials erhält. Beispielsweise kann 2-Fluor-5-nitroanilin zu dem entsprechenden 2-Fluor-5-nitrophenol diazotiert werden, das seinerseits zu 3-Methoxy-4-fluornitrobenzol alkyliert werden kann. Schließlich wird die Nitrogruppe reduziert, um die geeignete, für die Gomberg-Reaktion benötigte Anilinverbindung zu erhalten. (Wenn wie bei dem hier zitierten Beispiel die Benzol-Verbindung eine Methoxygruppe enthält, kann die Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol durchgeführt werden.) Die methoxysubstituierte Anilinverbindung wird dann mit Nitrobenzol in Gegenwart von Isoamylnitrit umgesetzt. Die so erhaltene Nitrobiphenylverbindung kann leicht zu der Aminoverbindung reduziert und anschließend zu der entsprechenden Hydroxyverbindung diazotiert werden. Wenn die für die Gomberg-Reaktion verwendete Anilinverbindung andererseits keinen Methoxysubstituenten trägt, kann sie mit Methoxybenzol anstatt mit Nitrobenzol umgesetzt werden. Unter Anwendung dieser Arbeitsweise kann die nach der Gomberg-Reaktion erhaltene Methoxybiphenylverbindung in einer Stufe, beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure, in die entsprechende Hydroxybiphenylverbindung übergeführt werden.

Die oben beschriebene Reaktionsfolge kann benutzt werden, wenn R₃ Methyl bedeutet. Vorzugsweise wird aber in diesem Falle die nachstehende Reaktionsfolge durchgeführt.

Zum Beispiel wird das Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat dieser Erfindung zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Dieser Alkohol wird dann aeyliert und anschließend zu dem entsprechenden 4 - (4' - Fluorphenyl) - 2 - methylphenylacetat hydriert. Diese Verbindung wird dann zu der entsprechenden Phenolverbindung verseift oder hydrolysiert, die ihrerseits in die entsprechende 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure übergeführt wird.

Bei der obenerwähnten Gomberg-Reaktion erhält man eine Mischung von Isomeren der Biphenylverbindung; daher ist zur' Gewinnung der gewünschten 4-(substit.-Phenyl)-benzol-Verbindung in reiner Form eine chromatographische Trennung erforderlich.

Die wie oben beschrieben erhaltenen 4-(substit.-Phenyl)-phenol-Verbindungen können dann nach einer beliebigen bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel, in das entsprechende Alkalisalz übergeführt werden.

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit Kohlenstoffdioxid gemäß der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt nach der bekannten Kolbe-Schmidt-Synthese in Gegenwart eines Alkalicarbonate. Diese Umsetzung führt man bei einer Temperatur oberhalb 75° C, vorzugsweise oberhalb 100⁰C, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels (wenn ein Lösungsmittel verwendet werden soll, ist jedes beliebige, hochsiedende, inerte Lösungs-

mittel geeignet) durch, bis die Reaktion praktisch beendet ist; anschließend wird das Reaktionsgemisch angesäuert. Die Reaktionsbedingungen sind aber nicht kritisch; es kommen alle anderen Varianten dieser in der Technik bekannten Carbonatisierung in Frage.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R₁ eine Phenoxy- oder eine /9-Diäthylaminoäthoxy-gruppe bedeutet, werden unter Verwendung eines geeigneten Veresterungsmittels, das die geeignete Gruppe enthält, hergestellt. Die Veresterung erfolgt beispielsweise mittels /ΐ-Diäthylaminoäthanol bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Diejenigen Endverbindungen, bei denen R₂ eine '5 Acetylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung der Biphenylverbindung, die in der Stufe (a) oder der Stufe (b) erhalten worden ist, mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines· Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise Pyridin, bei einer geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis erhöhte Temperatur), vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden.

Die Salze der als Endprodukte entstehenden Säureverbindungen dieser Erfindung können nach einer beliebigen der bekannten methathetischen Arbeitsweisen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Benzoesäureverbindung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid umgesetzt werden.

Die Herstellung dieser Verbindungen, die R₁- und R₂-Gruppen enthalten, die eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, indem zunächst die R₁-GrUpPe und danach die R₂-Gruppe in das Molekül eingeführt wird, oder umgekehrt.

Beispiel 1
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure

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Eine Mischung aus 10 g 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol und 27,2 g Kaliumcarbonat wird bei 175° C Kohlenstoffdioxid unter einem Druck von 91,5 kg/cm² ausgesetzt. Die bei dieser Carbonatisierung erhaltene dunkle Masse wird dann in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst; die beiden Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird dann mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2,5 N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese Mischung wird dann filtriert, und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,32 g des rohen Produktes. Das rohe Produkt wird dann aus Benzol-Methanol umkristallisiert und ergibt 2,7 g eines Materials, das bei 200 bis 204° C schmilzt. Eine weitere Kristallisation dieses halbreihen Materials aus Benzol-Methanol liefert analytisch reine 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp. = 199 bis 203° C).

Wenn 4 - (3' - Chlor - 4' - fluorphenyl) - phenol, 4-(2'-Chlor-4'-fluorphenyl)-phenol, 4-(2',4'-Difluorphenyl) - phenol, 4 - (3' - Fluorphenyl) - phenol und 4 - (4' - Fluor - 2' - methylphenyl) - phenol und 4 - (2' - Fluorphenyl) - phenol, 4 - (Pentafluorphenyl)-phenol, 4 - (4' - Fluor - 2' - methoxypheny I) - phenol und 4-(4'-Fluof-3'-methoxyphenyl)-phenol an Stelle von 4 - (4'- Fluorphenyl) - phenol in dem oben beschriebenen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechende 2-Hydroxy-5-(3'-chlor-4'-fluor-phenyl)-benzoesäure, 2 r Hydroxy - 5 - (2' - chlor - 4' - fluor - phenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyI)-benzoesäure (Fp. = 210 bis 21 TC), 2-Hydroxy-5 - (3' - fluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 196 bis 197°C), 2 - Hydroxy - 5 - (4' - fluor -T- methylphenyl)-benzoesäure, 2 - Hydroxy - 5 - (2' - fluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 201 bis 203°C), 2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl) - benzoesäure (Fp. = 241 bis 243° C),

2 - Hydroxy - 5 - (4' - fluor - 2' - methoxyphenyl) - benzoesäure und 2-Hydroxy-5-(4'-fluor-3'-methoxyphenyl)-benzoesäure erhalten.

Wenn das entsprechend halogensubstituierte 4-Phenyl-3-methylphenol-phenol an Stelle von 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol verwendet wird, werden 2-Hydroxy-

3 - methyl - 5 - (4' - fluor - 2' -methoxyphenyl) - benzoesäure oder 2 - Hydroxy - 3 - methyl - 5 - (3' - chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure erhalten.

Die Ausgangsverbindung 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol kann über folgende Stufen hergestellt werden:

A. 2-Fluor-5-nitrophenyl

Eine Lösung von 3,2 g 2-Fluor-5-nitroanilin, 3 cm³ Schwefelsäure (d = 1,84) und 8 ml Wasser wird in eine Lösung von 1,5 g Natriumnitrit in Wasser, die unterhalb 5°C gehalten wird, eingerührt. Nach 10 Minuten wird überschüssige salpetrige Säure durch Harnstoff zerstört, das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat zu 40 ml siedender, 50%iger Schwefelsäure gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung weitere 15 Minuten lang gekocht, gekühlt, und das abgeschiedene Phenol filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wird dann durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.

B. 2-Fluor-5-nitroanisol

Eine innige Mischung aus 2,0 g 2-Fluor-5-nitrophenol, 2,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 ml Methylsulfat wird auf dem Wasserdampfbad 5 Minuten lang erhitzt und dann mit Wasserdampf destilliert, wobei das Volumen der Flüssigkeit in dem Kolben so klein wie möglich gehalten wird. Das 2-Fluor-5-nitroanisol geht über; eine weitere Menge wird durch Zugabe von weiterem Kaliumcarbonat (1 g) und Methylsulfat (0,5 ml) zu der zurückbleibenden Flüssigkeit, anschließende Erwärmung und Wasserdampfdestillation gewonnen. Das 2-Flüor-5-nitroanisol wird dann aus Hexan umkristallisiert.

C. 4-Fluor-3-methoxyanilin

Eine Suspension von 10 g 2-FIuor-5-nitroanisol und 100 ml Dioxan wird katalytisch unter einem Druck von 2,81 kg/cm² Wasserstoff und mit 1,0 g 5% Pd/C reduziert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme nachgelassen hat, wird der Katalysator filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 4-Fluor-3-methoxyanilin.

Die Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden:

A. 2-Fluor-5-nitroanisol

Eine gerührte Lösung von 35 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser wird mit 40 g 2-Amino-5-nitröanisol versetzt. Die Mischung wird erwärmt und dann auf 0 bis 5° C abgekühlt. Zu der gerührten Mischung werden 20 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter Rühren abgekühlt, während 70 ml Fluorborsäure

(48%) zugegeben werden. Die homogene Lösung wird in der Kälte eine weitere Stunde lang gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 31,4 g des Diazoniumfluoborats.

Eine Mischung aus 21,4 g Diazoniumfluoborat und 60 g Sand wird, während sie in einem Ölbad erhitzt wird, gerührt.. Sobald die Gasentwicklung beginnt, wird das Bad tiefer gestellt. Wenn die Reaktion langsamer geworden ist, wird das Bad wieder hochgestellt. Diese Arbeitsweise wird so lange wiederholt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Das Reaktionsgemisch wird dann eine weitere halbe Stunde lang auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Es bildet sich im Destillat ein weißer Feststoff. Der Feststoff wird mit Äther extrahiert. Nach dem Entfernen des Äthers erhält man 2,6 g 2-Fluor-5-nitroanisol. Eine Probe wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71⁰C.

Analyse für C₇H₆FNO₃:

Berechnet ... C 49,13, H 3,53, N 8,19, F 11,10;
gefunden .... C 49,33, H 3,60, N 8,17, F 10,96.

B. 4-Fluor-3-methoxyanilin

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Eine Lösung von 5,4 g 2-Fluor-5-nitroanisol in 125.ml Methanol wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter einem Druck- von 2,81 kg/cm² unter Verwendung von 100 mg Platinoxid-Katalysator reduziert. Nachdem die benötigte Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird die Mischung filtriert, mit 50 ml 2,5 N-Chlorwasserstoffsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft. Nach dem Auswaschen des Rückstandes mit Äther wird der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung wird filtriert und mit überschüssigem Äther verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 4-Fluor-3-methoxyanilin-hydrochlorid wird bei 25O⁰C dunkel und schmilzt bei 260 bis 265° C.

Analyse für C₇H₈FNO · HCl:
Berechnet:

C 47,33, H 5,11, N 7,89, F 10,70, Cl 19,96;
gefunden:

C 47,35, H 5,14, N 7,66, F 10,9, Cl 20,05.

4 '-Fluor-2 '-methoxy-4-nitrobiphenyl

55

Eine Mischung aus 7,7 g 4-Fluor-2-methoxyanilin, 200 ml Nitrobenzol und 9,0 g Isoamylnitrit wird auf dem Wasserdampfbad so lange erwärmt, bis eine heftige Reaktion mit Gasentwicklung einsetzt. Man läßt diese Gasentwicklung so lange ohne Erhitzen fortschreiten, bis sie nachgelassen hat, und erhitzt die Mischung dann auf dem Wasserdampfbad weitere 3 Stunden lang. Der Überschuß an Nitrobenzol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zur Gewinnung des gewünschten Isomeren durch Eluierung aus einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Petroleumbenzin gereinigt. Man erhält 4'-Fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl.

4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin

Eine Mischung von 10 g 4'-Fluor-2'-methoxy-4-nitrobiphenyl in 250 ml Äthanol wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5% Palladium-auf-Holzkohle-(0,5 g)-Katalysator reduziert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Mischung filtriert, und der Katalysator wird mit frischem Äthanol gewaschen. Die Äthanollösung wird dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt 4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin.

4-(4'Fluorphenyl)-phenol

Eine Lösung von 32,66 g 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin in 120ml Eisessig wird auf 10 bis 12⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird langsam mit einer Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Rühren und beständiger Kühlung versetzt. 5 Minuten nach dieser Zugabe wird die Suspension des Diazoniumacetats langsam zu einer siedenden Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Diazoniumsalzes wird die Suspension weitere 5 Minuten lang gekocht und dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol (Fp. = 152 bis 161°C) (24,07 g).

Beispiel 2
Natrium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat

Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure und 0,1 Mol Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wird bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und ergibt Natrium-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat.

Beispiel 3
Phenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat

Eine Mischung aus 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (0,1 Mol), Phosphoroxychlorid (0,1 Mol) und Phenol (0,12 Mol) wird so lange auf 75⁰C erhitzt, bis sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt. Das Produkt, Phenyl - 2 - acetoxy - 5 - (4' - fluorphenyl)-benzoat, wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt und die Benzollösung an Silicagel chromatographiert wird.

Beispiel 4
2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure

Eine Lösung von 3,0 g 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Wasserdampfbad 20 Minuten lang erhitzt. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp. = 134 bis 137°C).

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Beispiel 5
5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure

Eine Mischung aus 1,5 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol und 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird in einer Bombe unter einem Kohlenstoffdioxiddruck von 59,8 kg/cm² 16 Stunden lang auf 175° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in heißem Wasser suspendiert, angesäuert, und die gekühlte Mischung wird mitÄthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde wiederholt mit Anteilen einer 1 %igen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte werden angesäuert, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Behandeln mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle wird die Ätherlösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Zugabe von Hexan bewirkt die Kristallisation von 0,71g 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzoesäure (Fp. = 211 bis213°C)(sublimiert).

Die Ausgangsverbindung 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol wird in folgenden Stufen hergestellt.

A. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-phenol

Eine Lösung von 5 g Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat in 25 ml Äther wird zu einer gerührten Suspension von 1,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther mit ausreichender Geschwindigkeit, um einen leichten Rückfluß aufrechtzuerhalten, gegeben. Das Erhitzen am Rückfluß wird 0,5 Stunden nach der Zugabe fortgesetzt. Das überschüssige Hydrid wird mit Äthylacetat zersetzt, und genügend viel verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um die Abtrennung der Ätherschicht zu ermöglichen. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Verreiben mit Hexan führt zu 3,93 g (4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol (Fp. = 150 bis 157⁰G). Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol liefert reines Material (Fp. = 155 bis 157° C).

B. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat

Eine Mischung aus 3,0 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethylphenol, 10 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Pyridin wird auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, 0,5 Stunden lang gerührt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat als öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 3,95 g.

C. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat

Eine Lösung von 3,9 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-acetoxymethylphenylacetat in 30 ml Eisessig wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm² und bei 70° C hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt, das Produkt wird mit Äther aufgenommen, mit verdünnter Natriumbicafbonatlösung gewaschen, getrocknet und die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 2,95 g. Die Chromatographie von 2,6 g des Rohproduktes an HOg Silicagel liefert 2,1 g reines 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat, das mit Benzol eluiert wird (Fp.

= 71 bis 73° C).

D. 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methyl-phenol

Eine Mischung aus 2,01 g 4-(4'-Fluorphenyl)-2-methylphenylacetat, 10 ml Äthanol und 10 ml 1,25 N-Natriumhydroxid wird 20 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit Wasser wieder aufgelöst. Nach dem Ansäuern und Extrahieren des Produktes mit Äther werden 1,6 g 4 - (4' - Fluorphenyl) - 2 - methylphenol erhalten

.15 (Fp. = 130 bis 131°C).

Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit mit Acetylsalicylsäure verglichen.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde an der durch die Verbindungen bewirkten Ödemhemmung gemessen. Durch Injektion des unten genannten Entzündung hervorrufenden (phlogistischen) Mittels in das Gewebe der Rattenpfote wurde ein ödem erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten mit der Magensonde in wäßriger Suspension in einer Raummenge von 1 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht. Unmittelbar danach wurde Leitungswasser bis zur Gesamtmenge von 3 ml je Ratte verabreicht. Vergleichstiere erhielten nur das Leitungswasser. Eine Stunde später wurden 0,1ml einer l%igen Carrageenin-Suspension (von der Firma Marine Colloids Inc.) in sterilem, 0,9%igem, NaCl in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert.

Unmittelbar danach wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Die Zunahme des Pfotenvolumens wurde 3 Stunden später gemessen. Die Messung erfolgte, indem die Rattenpfote genau bis zu einem Farbstrich auf der Haut über dem seitlichen Knöchel in Quecksilber eingetaucht wurde. Das Quecksilber war in einem 25 mm im Durchmesser weiten und 60 mm tiefen Glaszylinder enthalten. Die Quecksilbersäule war mit einem Statham-Druckmeßwertumwandler (Modell P 23 BB, Bereich 0 bis 5 cm Hg) verbunden. Die Ausgangsinformation des Meßwertumwandlers wurde über ein Statham-Steuergerät, das mit einem konstanten 12-Volt-Batterie-Entzerrer betrieben wurde, zu einem Fisher-Laboratoriumsschreiber geleitet. Das Eintauchen eines Gegen-Standes in das Quecksilber erzeugte einen Ausschlag der Schreibernadel, der in Milliliter Quecksilbervolumverdrängung geeicht wurde.

Alle Versuche wurden an erwachsenen, männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 125 bis 165 g durchgeführt.

Die Versuchsergebnisse für die entzündungshemmende Wirksamkeit sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Die angegebenen Hemmungen sind Durchschnittswerte, die in jedem Einzelversuch mit 6 Ratten erhalten wurden.

Von dieser Prüfmethode ist bekannt, daß sie die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindun- . gen bei Ratten gut mit derjenigen beim Menschen in Beziehung setzen läßt. Sie ist eine Standardmethode

zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Diese Übereinstimmung wird an der-'"Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure, dessen klinische Aktivität bekannt ist, gezeigt.

11	Dosis mg/kg	12
Verbindung	3,33	Odem, % Hemmung
2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure	. 10	18
	30	47
	90	73
	• 3,33	77
2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure	10	25
	30	37 Durchschnitt
	90	55 aus 5 Versuchen
	10	70
2-Hydroxy-5-(2'-fluorphenyl)-benzoesäure	30	33
	90	56'
	3,33	69
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure	10	24
	30	51 Durchschnitt
	90	66 aus 2 Versuchen
	10	77
2-Hydroxy-5-(3'-fluorphenyl)-benzoesäure	30	28
	10	52
2-Hydroxy-5-pentafluorphenyl-benzoesäure	30	47
	90	56
	30	68
2-Hydroxy-3-methyl-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure	10	41
2-Hydroxy-5-(4'-chlorphenyl)-benzoesäure	30	13 Durchschnitt
	100	27 aus 2 Versuchen
	10	52
/?-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat	30	19
	10	35
Phenyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat	30	29
	10	54
5-(4'-Fluorphenylj-salicylsäure	30	38
	10	75
2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methylphenyl)-benzoesäure	30	9
	30	28
2-Hydroxy-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure	90	26
	33,3	46
Acetylsalicylsäure (»Aspirin«)	100	26
	300	33
	47

Aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere entzündungshemmende Wirksamkeit als das Aspirin besitzen.

Claims

Patentansprüche:
1. Biphenylverbindungen der allgemeinen Formel

OR,

1-5)

(d) gegebenenfalls die aus den Stufen (a) oder (c) erhaltene Biphenylverbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher R₁. die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmakologisch nichttoxischen Base neutralisiert.