Verfahren zur Herstellung von a-(2-Methyl-3-indolyl)-essigsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von a-(2-Methyl-3 indolyl)-es sigsäuren, die substituiert oder unsubstituiert sein könnten. Die Substituenten können sich am benzolischen Ring, am Stickstoffatom des Indolkern oder an anderen Substituenten befinden, z. B. am Acylsubstituenten. Diese Substituenten können aus einer sehr grossen Klasse ausgewählt werden, vorausgesetzt, dass (a) sie den angewandten Verfahren gegenüber inert sind oder chemisch geschützt werden können und dass (b) keine stark entaktivierende oder Elektronen anziehende Gruppen am benzolähnlichen Ring der Indolstruktur vorliegen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen folgende Strukturformel auf:
EMI1.1
in der Rt Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Benzylmercapto, Benzyloxy, cyclisches Niederalkyl, cyclisches Niederalkoxy, Niederalkylamino, bis(Hydroxyniederal- kyl)amino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino, oder Niederalkenyl; und R9 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von a-(2-Methyl-3-indolyl)-essigsäuren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass ein Anilin, das nicht mehr als einen Substituenten in ortho-Stellung zum Stickstoffatom aufweist und frei von entaktivierenden, zu meta Stellung führenden, Elektronen anziehenden Substituenten ist, mit dem labilen Diester von y-Halogen-ss- ketoadipinsäure verknüpft wird, wobei man das entsprechende Indol-2,3-diacetat erhält, dieses Indol2,3-diacetat dann zur entsprechenden Indol-2,3-diessig- säure spaltet und diese schliesslich zur Bildung einer a-(2-Methyl-3-indolyl)-essigsäure decarboxyliert.
Die Aniline, die verwendet werden können, sind Anilin an und für sich, wie substituierte Derivate davon, wobei die Substituenten inert, d. h. den verwendeten Reaktionsteilnehmern gegenüber unter den Verfahrensbedingungen nicht reaktionsfähig sind, und entaktivierend sind, d. h. keine Elektronen anziehen, wenn sie unmittelbar an einem Benzolring gebunden sind. Entaktivierende Substituenten sind durch ihre Tendenz gekennzeichnet, die ortho- und para-Stellung des Benzolrings zu entaktivieren, weshalb im allgemeinen sie als zu meta-Stellung führenden Substituenten bezeichnet werden. Die Substituenten, die gemäss dieser Erfindung am Anilinring vorliegen können, sind diejenigen, die als in orte und para-Stellung dirigierende Substituenten definiert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Aniline sind diejenigen, bei denen mindestens eine ortho Stellung hinsichtlich der Amino-Gruppe frei von Substituenten ist. Sie dürfen nicht mehr als einen Substituenten in ortho-Stellung zur Amingruppe aufweisen.
Vorzugsweise sind beide ortho-Stellungen unsubstituiert. Liegt eine ortho-Substituent vor, so ist es vorzugsweise ein nicht hindernder Substituent, d. h. einer, der nicht genügend Raum einnimmt, um an das benachbarte Kohlenstoffatom gebundene Substituenten zu stören.
Die bevorzugten Aniline sind diejenigen folgender Struktur:
EMI1.2
worin Rs und R2 die bereits angegebenen Bedeutungen aufweisen Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff und das Anilin nur in para-Stellung substituiert. Zu den be vorzugten Anilinen gehören p-Anisidin, o-Anisidinm-Anisidin, p-Toluidin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Chloranilin, p-Fluoranilin, p-Bromanilin, o-Fluoranilin, m-Fluoranilin, p-Trifluormethylanilin, p-, 2ithoxyani- lin, pn-Propoxyaniin, p-Aminophenol, p-Benzylmercaptoanilin, p-Benzyloxyanilin, m-Cyclohexylanilin, p-Cyclohexoxyanilin, p-Dimethylaminoanilin, p-Aminothiophenol, p-bis(p-Hydroxyäthyl)-aminoalinin, p-1-Pyrrolidinoanilin, p-l-Piperazinoanilin,
p-l-Morpho- linoanilin, usw.
Das Anilin wird an einem labilen Diester von , v-Halogen-. ss-ketoadipinsäure angelagert. Die Diester, die verwendet werden, sind vorzugsweise diejenigen folgender Struktur: R3ooccH2(x)c(o)cH2cooR3 in der X Halogen, vorzugsweise Brom, und R eine vom Alkohol R3OH abgeleitete labile Gruppe mit grosser Raumfüllung ist. Die verwendeten labilen Gruppen mit grosser Raumfüllung sind diejenigen, die sich sehr leicht unter nicht wässrigen Bedingungen zu Bildung der freien Säure spalten lassen. Die bevorzugte labile Gruppe mit grosser Raumfüllung ist t-Butyl. Zu den bevorzugten Diestern gehören Di (t-butyl)-ss-keto- y-bromadipat; Di-(t-Butyl)-ss-keto-y-chloradipat, usw.
Die Verknüpfung des Anilins mit dem y-Halogen ss-keto-adipinsäurediester kann durch folgende Gleichung dargestellt werden:
EMI2.1
Die Anlagerung wird mit Vorteil in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise eines Halogenwasserstoffes, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, und mit einem Überschuss an Anilin, d. h. mindestens 2 Mol Anilin pro Mol Adipat, durchgeführt. Das überschüssige Anilin kann als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Andererseits kann dazu auch ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Dessen Siedepunkt sollte hoch genug sein, damit das sich bei der Umsetzung bildende Wasser durch Destillation entfernt werden kann. Verwendbare inerte Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, Ather, halogenierte Kohlenwasserstoffe usw.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die hoch genug ist, um das sich bildende Wasser abzutreiben. Geeignet ist eine Temperatur von etwa 100-200 C. Es können auch niedrigere Temperaturen verwendet werden, wenn ein inertes Lösungsmittel vorhanden ist, das mit Wasser zusammen ein azeotropes Gemisch mit niedrigem Siedepunkt bildet.
Verknüpfungsreaktionen dieser Art führen zu zwei Indol-isomeren des Heterorings, wobei die 2- und 3 Substituenten an reziproken Stellen auftreten. Diese Isomere sind nur dann identisch, wenn die 2- und 3 Substituenten gleich sind. Die nützlichsten Indol-Derivate sind jedoch diejenigen, bei denen die 2- und 3-Substituenten verschieden sind. Herkömmliche Synthesen würden deshalb allgemein zu Gemischen der zwei möglichen Isomere führen, was eine Trennung erfordern würde. Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass sie zu Indol-Derivaten führt, die ungleiche Substituenten in den 2- und 3-Stellungen aufweisen, die jedoch aus Zwischenprodukten erzielt werden, bei denen 2- und 3-Substituenten gleich sind.
Infolge dieser Gleichheit bei dem Zwischenprodukt sind die bei der Verknüpfung erzeugten Isomere hinsichtlich der 2,3-Substitution identisch, weshalb es nicht notwendig ist, eine Trennung der Isomere vorzunehmen, die schwierig und langwierig ist.
Isomerie kann auch beim Benzoring vorkommen, weil der Heteroringschluss in der einen oder anderen ortho-Stellung zum Stickstoffatom erfolgen kann. Ist die eine der ortho-Stellungen durch einen Substituenten blockiert, so kann der Ringschluss nur in einer Richtung erfolgen und ein einziges Isomer gebildet werden.
Ist das Ausgangsanilin nur in para-Stellung substituiert, so sind die beiden erzeugten Isomere identisch und es wird nur ein einziges Produkt gebildet. Weist das Ausgangsanilin jedoch einen meta-Substituenten auf, so werden zwei Isomere gebildet, d. h. ein 4-substituiertes Indol und ein 6-substituiertes Indol. Sind zwei identische meta-Substituenten am Ausgangsanilin, so führt der Ringschluss zu zwei identischen Isomeren, beides 4,6-disubstituierte Indole, In den n Fällen, wo zwei verschiedene meta-Substituenten vorliegen, erhält man zwei verschiedene Isomere.
Die Verknüpfung des Anilins mit dem labilen Adipatdiester führt zum labilen Diester der entsprechenden Indol-2,3-diessigsäure. Durch die Pyrolyse wird der labile Diester zur Bildung der entsprechenden Dicarbonsäure gemäss folgender Gleichung gespalten, wobei die labile Gruppe R3 t-Butyl ist:
EMI3.1
Die Spaltung des labilen Diesters wird durch Pyrolyse, vorzugsweise unter nicht wässrigen Bedingungen, durchgeführt. Die Spaltung kann mit oder ohne Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, zweckmässig mit einem hohen Siedepunkt, z. B. Toluol, Xylol usw. erfolgen. Vorzugsweise werden Spaltungskatalysatoren, insbesondere starke Säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, oder eine andere organische Sulfonsäure, verwendet.
Bei Verwendung eines solchen Katalysators wird die Spaltung bei niedriger Temperatur, sagen wir 25 bis 1100 C durchgeführt. Ist kein Katalysator vorhanden, so wird die Spaltungsreaktion bei einer Temperatur von mindestens etwa 210"C ausgeführt. Vorzugsweise wird eine inerte Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, während der Reaktion aufrechterhalten.
Die bei der Spaltungsreaktion gebildete Dicarbonsäure ist unbeständig und decarboxyliert unter den Reaktionsbedingungen spontan gemäss folgender Gleichung:
EMI3.2
Normalerweise wird die Dicarbonsäure nicht isoliert, sondern das 2-Methylprodukt abgetrennt.
Die Indolylessigsäure kann man zur Herstellung therapeutisch wertvoller l-Acylindole verwenden. Der l-Acyl-Substituent kann ein carbocyclischer oder heterocyclischer Acyl-Rest, vorzugsweise ein weniger als 3 kondensierte Ringe aufweisender aromatischer Acyl Rest sein.
Der Acyl-Rest kann ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest und vorzugsweise ein aromatischer Acyl-Rest sein, der weniger als 3 kondensierte Ringe aufweist. Diese Acyl-Gruppen können im aromatischen Ring weiter durch eine Kohlenwasserstoffgruppe oder funktionelle Substituenten substituiert sein. Zweckmässige Aroyl-Substituenten sind die Benzol-, Phenylbenzoyl- oder Naphthoyl-Gruppen. Die Ringe solcher Gruppen können mindestens einen funktionellen Substituenten aufweisen, was bei den bevorzugten Verbindungen der Fall ist. Dieser Substituent kann eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxy-(hydrocarbonoxy)-Gruppe, wie z. B. ein Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, ein Alkenyloxy, wie z. B. Allyloty, eine Aryloxy- oder Aralkoyx-Gruppe, wie z. B. Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxv. Niederalkoxybenzyloxy und dergleichen sein.
Er kann em Nitro-Rest, ein Halogen, wie z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Aminogruppe sein, wie z. B. Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfonierte Amine. Ferner kann er ein Mercapto- oder substituierter Mercapto-Rest von Typus sein, von dem Alkylthio-Gruppen, wie z. B.
Methylthio-, Äthylthio- und Propylthio- und Arylthiooder Aralkylthio-Gruppen, z. B. Benzylthio, und Phenylthio, Beispiele sind. Wenn erwünscht, kann der N-l-Aroyl-Rest z. B. mit einem Trifluormethyl, Trifluoräthyl, Perfluoräthyl, ss-Cffloräthyl, halogenalkyliert oder z. B. mit Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Trifluoracetyl oder einer ähnlichen Acyl-Gruppe acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthio-Substituenten aufweisen. Der Aroyl Rest kann auch einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamido-Rest aufweisen. Ferner kann er einen Carboxy-Substituenten oder ein Derivat davon, wie z.
B. ein Alkalimetallsalz oder einen Niederalkylester des Carboxy-Restes, ein Aldehyd, Azid, Hydrazid oder dergleichen oder ein Formyl-Derivat vom durch Acetale oder Thioacetale dargestellten Typ aufweisen. Bei den bevorzugten Verbindungen ist der N-l-Aroyl-Rest Benzoyl und der funktionelle Substituent in para-Stellung des sechsgliedrigen Ring, z. B. p-Chlorbenzoyl und pMethylthiobenzoyl.
Der l-Acyl-Rest kann eingeführt werden, indem die entsprechende l-Wasserstoff-Verbindung zur Bildung des l-Natriumsalzes mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt wird, worauf das erzielte Salz mit dem gewünschten Säurehalogenid umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann durch folgende Gleichungen veranschaulicht werden:
EMI3.3
<tb> R1tCH2COOH <SEP> (i) <SEP> NaH <SEP> zuR1 <SEP> CH2COOH
<tb> R1 <SEP> CHZCOOH
<tb> <SEP> R2 <SEP> N1CH3 <SEP> asc( <SEP> F <SEP> CH3
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> R2 <SEP> A
<tb> worin R1 und R2 wie oben definiert sind und A der Acyl-Rest ist. Die Acylierung geht im wesentlichen bei Raumtemperatur glatt vor sich. Sie kann zwischen 0 und 1000 C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Verdün nungs- oder Lösungsmittels, z. B.
Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder Gemische davon, durchgeführt. Stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer genügen meistens, doch können auch kleine Über- schüsse, z. B. bis zu etwa 100/o, an Natriumhydrid oder Acylhalogenid verwendet werden. Aus prakti- schen Gründen wird das Natriumhydrid vorzugsweise in Form einer Dispersion in einem inerten Dispergiermittel, z. B. einem Mineralöl, verwendet. Die acylierten Produkte können nach bvekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Anstelle des Acylhalogenids kann ein Phenolester der Acyl-Gruppe, insbesondere ein p-Nitrophenylester, oder das Anhydrid, das Azid oder der Thiophenolester verwendet werden.
Die a-(l-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl)-essigsäuren, die hergestellt werden können, weisen einen hohen Grad von entzündungswidriger Wirkung auf, und sind bei der Vorbeugung und Bekämpfung von Granulom-Gewebe-Bildung wirksam. Gewisse dieser Verbindungen weisen diese Wirkung in einem hohen Mass auf und sind bei der Behandlung arthritischer und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zustände wertvoll, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Ferner haben diese Verbindungen einen nützlichen Grad an antipyretischer und analgetischer Wirkung. Zu diesen Zwecken werden sie normalerweise in Form von Tabletten oder Kapseln oral verabreicht. Orale Dosierungen sind im Bereich von 10 bis 2000 mg pro Tag bei der Behandlung arthritischer Zustände nützlich.
Auch Di-t-butylindol-2, 3-diacetat-Zwischenprodukte sind neu.
Beispiel
A. Di-t-butyl-5-methoxyindol-2,3-diacetat
Ein Gemisch von 2,46 g (0,02 Mol) p-Anisidin und 3, 51 g Di-t-butyl-3 -keto-4-bromadipat wird unter Stickstoff auf etwa 140'C unter Rühren erhitzt, worauf die Reaktion einsetzt und Wasser abdestilliert wird.
Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 25 ml Ather und 25 ml Salzsäure gerührt. Die Atherschicht wird abgetrennt, mit 5 ml n Salzsäure, 5 ml Wasser und schliesslich 5 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist fast reines Dit-butyl-5-methoxyindol-2,3-diacetat.
Ersetzt man das p-Anisidin durch o-Anisidin, bzw. m-Anisidin, p-Toluidin, o-Toluidin, m-Toluidin, p Chloranilin, p-Fluoranilin, p-Bromanilin, o-Fluoranilin, p-Trifluormethylanilin, p-Äthoxyanilin, p-n-Propoxyanilin, p-Aminophenol, p-Benzylmercaptoanilin, p-Benzyl- oxynnilin, m-Cyclohexylanilin, p-Cyclohexylanilin, pDi- methylaminoanilin, p-Aminothiophenol, p-bis-(ss-Hydroxyäthyl)-aminoanilin, p-1-Pyrrolidinoanilin, p-1-Piperazinoanilin, p-1-Morpholinoanilin, p-Aminostyrol, 2,4 Dimethoxyanilin, 2,4-Dimethylanilin, 2,4-Diäthylanilin, 2,4-Dichloranilin, 2-Methyl-4-methoxyanilin, 2-Methyl4-chloroanilin, 3,5-Dimethylanilin und 3-Methyl-5-me thoxyanilin, so erhält man
Di-t-butyl-7-methoxyindol-2,3-diacetat, bzw.
Di-t-butyl-4- und -6-methoxyindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-methylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-7-methylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-4- und -6-methylindol-2,3-diacetat; Di-t-butyl-5-chlorindol-2, 3-diacetat;
Di-t-butyl-5-fluorindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-bromindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-7-fluorindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-4- und -6-flnorindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-trifluoromethyl-indol-2,3-acetat;
Di-t-butyl-5-äthoxyindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-n-propoxyindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-hydroxyindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-benzylthioindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-benzyloxyindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-4- und -6-cyclohexylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-cyclohexylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-dimethylaminoindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-mercaptoindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-[bis(hydroxyäthyl)-amino]-indol2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-(1-pyrrolidino)-indol-2,3-diacetat; Di-t-butyl-5-(l-piperazino)-indo-2,3ai
Di-t-butyl-5-(1-morpholino)-indol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-vinylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5,7-dimethoxyindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5,7-dimethylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5,7-diäthylindol-2, 3-diacetat;
Di-t-butyl-5,7-dichlorindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-methoxy-7-methylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-5-chlor-7-methylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-4,6-dimethylindol-2,3-diacetat;
Di-t-butyl-4- und -6-methyl-4- und - 6-methoxyindol-2, 3-diacetat
B. α-(2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure
1 g des erhaltenen Di-t-butyl-5-methoxyindol2,3-diacetats wird in 10 ml wasserfreiem Toluol dispergiert und 0, 1 g p-Toluolsulfonsäure beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird auf 35 C erhitzt, wobei Isobutylen und Kohlendioxyd entweichen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 32 bis 350 C gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört. Es wird dann abgekühlt und mit wässrigem Bicarbonat extrahiert.
Der wässrige Extrakt wird filtriert, mit Essigsäure- neutralisiert und mit verdünnter Salzsäure leicht angesäuert, wobei a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure ausfällt
Ersetzt man das Di-t-butyl-5-methoxyindol-2,3-diacetat durch die oben angeführten Di-t-butylindol 2,3-diacetate, so erhält man die entsprechenden a-(2-Methyl-3-indolyl)-essigsäuren.
Herstellung von a-[l-(p-Chlorbenzoyl)-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl]-essigsäure
4,6 g der a-(2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essig- säure wird in ein Gemisch von 1,5 g einer 51 6/obigen Emulsion von Natriumhydrid in Mineralöl mit 150 ml Dimethylformamid gegeben. Das erzielte Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung von 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 30 ml Dimethylformamid während 40 Minuten langsam beigefügt wird. Das Gemisch wird dann 4 Stunden unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt und dann in ein Gemisch von Äther, Essigsäure und Wasser gegossen. Das Produkt wird aufgearbeitet und mit 200 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther 1:1 eluiert wird.
Bei Verwendung der a-(2-Methyl-3-indolyl)-essig- säuren gemäss B anstelle der a-(2-Methyl-5-methoxy3-indolyl)-essigsäure erhält man die entsprechenden l-p-Chlorbenzoyl-Verbindungen. Ersetzt man p-Chlorbenzoylchlorid durch die oben genannten Acylhalogenide, so erhält man die entsprechenden l-Acylindole.