CH652125A5

CH652125A5 - 1-substituierte n-(8alpha-ergolinyl)-n',n'-diaethylharnstoffe und verfahren zur herstellung derselben.

Info

Publication number: CH652125A5
Application number: CH1351/83A
Authority: CH
Inventors: Antonin Cerny; Jiri Krepelka; Karel Rezabek; Miroslav Seda
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1983-03-11
Publication date: 1985-10-31
Also published as: GB2116548B; AU1216783A; NL8300829A; BE896122A; IT1161209B; GB2116548A; FI830754L; SE452321B; IT8319935A0; CA1203531A; AT383349B; AU555961B2; GB8305735D0; JPS58180484A; DK84683D0; SE8301257D0; ATA72783A; FR2523131B1; CS231214B1; DK84683A

Description

Die Erfindung betrifft 1-substituierte N-[8a-Ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoffe der allgemeinen Formel I

/I/,

worin bedeutet:

R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Gruppe der Formel -[CH2]nCOOR3, worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4; die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Es ist bekannt, dass in 1-Stellung nicht substituierte 8a-Ergolinyl-N',N'-diäthylharnstoffe, d.h. Verbindungen der unten angeführten allgemeinen Formel II, beispielsweise N-[D-6-Methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff (tschechslowakische Autorenbescheinigung Nr. 152 153) und dessen 6-Propylanalog bei Tieren eine starke Hemmwirkung auf die Sekretion des Prolaktins und des Wachstumshormons und eine stimulierende Wirkung auf die Sekretion der Gonadotropine aufweisen. Die Autoren der Erfindung haben nun gefunden, dass auch die 1-substituierten Derivate der Harnstoffe der allgemeinen Formel I starke Inhibitoren der Prolaktinsekretion bei Versuchstieren darstellen.

Die 8a-Ergolinylharnstoffe der allgemeinen Formel I enthalten im Molekül 3 asymmetrische Kohlenstoffatome in 5-, 8- und 10-Stellung, deren räumliche Anordnung dieselbe ist wie bei der D-9,10-Dihydroisolysergsäure-I: das C(5)-Wasserstoffatom ist in ß-Stellung (die Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom ist 5R), der Harnstoffrest am C(8) ist in a-Stellung (die Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom ist 8S) und das C(10)-Wasserstoffatom ist in a-Stellung (die Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom ist 10R).

Gemäss der Erfindung lassen sich die 1-substituierten 8a-Ergolinylharnstoffe der Formel I so herstellen, dass man einen in 1-Stellung nicht substituierten 8a-Ergolinyl-N',N'-diäthylharnstoff der allgemeinen Formel II

-R

/II/,

HN

worin R1 die oben angeführte Bedeutung besitzt, mit einem

Organylierungsmittel der Formel III

5

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3

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R2-X (III),

worin R2 die in Formel I angeführte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder den Rest einer esterartig gebundenen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder den Rest von esterartig gebundener Schwefelsäure bedeutet, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen (siehe oben).

Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II führt man gemäss der Erfindung durch Einwirkung von 1 bis 5 Moläquivalenten des Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel III auf die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base zur Bindung der in Freiheit gesetzten Säure, in einem Temperaturbereich von —40 bis +50 °C, durch.

Als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III lassen sich Alkylhalogenide, vorzugsweise Alkyljodide oder Al-kylbromide, Allylbromid, Benzylbromid oder ©-Bromalkan-säuren und deren Ester, oder Schwefelsäurealkylester, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäureester, beispielsweise Alkylmethan-sulfonate oder Alkyl-p-toluolsulfonate, verwenden.

Als inerte Lösungsmittel kann man polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Phosphorsäurehexamethyltriamid, Aceton oder flüssiges Ammoniak, verwenden.

Als eine Base zur Bindung der freigesetzten Säure lässt sich eine starke Base, beispielsweise Natrium- oder Kalium-amid, Lithiumdiisopropylamid, Natriummethylat oder Na-trium- oder Kaliumhydroxid verwenden. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt in der Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natrium- oder Ka-liumamid, das in genanntem Medium (in situ) hergestellt wird. Die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich aus dem Reaktionsgemisch mit gewöhnlichen Separations- und Isolierungsmethoden isolieren, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie und/oder durch Kristallisation der erhaltenen Rohprodukte.

1 -substituierte N-[8a-Ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoffe der allgemeinen Formel I stellen farblose kristalline Substanzen vom basischen Charakter dar, welche mit starken anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze bilden. Zu therapeutischen Zwecken eignen sich wasserlösliche Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Methansul-fon-, Äthansulfon-, Malein-, Äpfel-, Wein, Zitronensäure u.ähnl. Die genannten Salze erhält man durch Einwirkung von mindestens 1 Moläquivalenten der Säure auf 1 Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol, Äthanol, Aceton, Wasser oder in deren Gemischen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bedeutsame Inhibitoren der Sekretion des Prolaktins und des Wachstumshormons bei Lebewesen. Sie können deshalb in der Human- und Veterinärtherapie zur Senkung des Prolaktins- und Wachstumshormonspiegels eingesetzt werden, beispielsweise bei der Behandlung der Hyperprolaktinämie, Akromegalie und des Parkinsonismus, oder zur Erhöhung des Spiegels der Gonadotropine, beispielsweise zum Hervorrufen der Brunst bei Säugetieren und zum Hervorrufen des Eierlegens bei Vögeln.

Das Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 8a-Ergolinylharnstoffen der allgemeinen Formel I ist in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, welche allerdings den Umfang der Erfindung keineswegs begrenzen. Die Schmelztemperaturen der Verbindungen wurden am Kofler-Block bestimmt und sind, wie auch die übrigen Temperaturangaben, in 'C angeführt. Die Werte der spezifischen Drehungsvermögen beziehen sich auf kristallösungsmittelfreie Substanzen.

Beispiel 1

N-[D-l,6-Dimethyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff Zu einer Lösung von 0,34 g (1 mMol) N-[D-6-Methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff in 20 ml wasserfreiem Aceton gibt man 0,225 g (4 mMol) pulveriges Kaliumhydroxid zu, rührt das Gemisch 10 Minuten bei 23 bis 26 °C und hiernach tropft, bei derselben Temperatur, 0,284 g (2 mMol) Methyljodid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dann gibt man weitere 0,284 g (2 mMol) Methyljodid zu und rührt das Gemisch noch 3 Stunden. Den anorganischen Anteil filtriert man ab, aus dem Filtrat destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in ein Chloroform-Wasser-Gemisch auf, trocknet den organischen Anteil mit wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt (0,4 g) reinigt man durch Kieselgel-Säulenchromatographie, unter Verwendung eines Chloroform-Äthanol-Gemisches (95 : 5) zur Eluierung der Stoffe, und die vereinigten einheitlichen Fraktionen kristallisiert man nach Abdampfen der Lösungsmittel aus Aceton um. Man erhält die Titelverbindung (Formel I, R1 = R2 = Methyl) in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 136 bis 138 °C; spezifisches Drehvermögen [a]D20 = +26,3° (c = 0,2, Pyridin).

Beispiel 2

N-[D-1 -Methyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff Zu einer Lösung von 62,4mg (2,715 mMol) Natrium in etwa 100 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren etwa 10 mg Eisen/III/-nitrat zu und nach Entfärbung der Lösung fügt man zu der entstandenen Natriumamidsuspen-sion 500 mg (1,357 mMol) N-[D-6-Propyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff hinzu. Nach Auflösen dieser Verbindung (etwa nach 30 Minuten) tropft man 385 mg (2,715 mMol) Methyljodid zu und rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Siedetemperatur des Ammoniaks. Danach dampft man Ammoniak ab, nimmt den Rückstand in ein Chloroform-Wasser-Gemisch auf, wäscht den Chloroformanteil mit Wasser, trocknet ihn mit wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt liefert nach Umkristallisieren aus Aceton die Titelverbindung (Formel I, R2 = Methyl, R1 = Propyl) in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 117 bis 119 °c; [a]D20 = +26,3° (c = 0,2, Pyridin).

Beispiel 3

Auf dieselbe Weise wie im Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von äquimolaren Mengen N-[D-6-Äthyl-8a-ergoli-nyl]- oder N-[D-6-Butyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharn-stoff anstatt N-[D-6-Propyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthyl-harnstoff erhält man: N-[D-l-Methyl-6-äthyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff, Fp. 103 bis 105°C, [a]D20 = +26,3" (c = 0,2, Pyridin) und N-[D-1 -Methyl-6-butyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff, Fp. 75 bis 77 "C, [a]D20 = +32,9" (c = 0,2, Pyridin).

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Beispiel 4

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von einer äquimolekularen Menge Äthyljodid oder Propylbromid anstatt Methyljodid erhält man: N-[D-1-Äthyl-6-propyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff, Fp. 85 bis 86 C, [a]D20 = + 30,4" (c = 0,2, Pyridin) und N-[D-1,6-Dipropyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff.

Beispiel 5

Auf dieselbe Weise wie im Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von einer äquimolaren Menge N-[D-6-Methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff anstatt N-[D-6-Propyl-8a-ergolinly]-N',N'-diäthylharnstoff, und von äquimolaren Mengen der Alkylbromide, Allylbromid, Benzylbromid oder

Äthylbromacetat stellt man folgende Verbindungen her: N-[D-1 -Äthyl-6-methyl-8a-ergolinyl]-N',N',diäthylharnstoff, Fp. 124 bis 126'C, [<z]D20 = +20,5" (c = 0,2, Pyridin); N-[D-l-Propyl-6-methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylhamstoff, Fp. 63 bis 66 °C, [a]D20 = +21,9° (c = 0,2, Pyridin); N-[D-1 -Butyl-6-methyl-8a-ergolinyl]-N'N'-diäthylharnstoff; N-[D-1 -Allyl-6-methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff, Fp. 82 bis 84 °C, [a]D20 = +18,0° (c = 0,2, Pyridin); N-[D-1 -Benzyl-6-methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff, Fp. 167 bis 169 °C, [a]D20 = +15,0° (c = 0,2, Pyridin); N-[D-1-Äthoxykarbonylmethyl-6-methyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoff, Fp. 57 bis 59 °C, [a]D20 = +17,0° (c = 0,2, Pyridin).

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Claims

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2. N-[D-1,6-Dimethyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthylharn-stoff nach Anspruch 1.

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PATENTANSPRÜCHE 1. 1 -substituierte N-[8a-Ergolinyl]-N',N'-diäthylharn-stoffe der Formel I

worin bedeutet:

R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Gruppe der Formel -[CH2]nCOOR3, worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4.
3. N-[D-l-Methyl-6-äthyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthyl-harnstoff nach Anspruch 1.
4. N-[D-1 -Methyl-6-propyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthyl-harnstoff nach Anspruch 1.
5. N-[D-l-Methyl-6-butyl-8a-ergolinyl]-N',N'-diäthyl-harnstoff nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten N-[8a-Ergolinyl]-N',N'-diäthylharnstoffen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen in 1-Stellung nicht substituierten 8a-Ergolinyl-N',N'-diäthylharn-stoff der Formel II

H ^NHCON/C^g

-h% | |

Jl-R1

HN U

worin R1 die im Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzt, mit einem Organylierungsmittel der Formel III

R2-X (III)

worin R2 im Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder den Rest einer esterartig gebundenen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder den Rest von esterartig gebundener Schwefelsäure bedeutet, umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von 1 bis 5 Moläquivalenten eines Alkalimetallamids, vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumamid, durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Aceton in Gegenwart von 1 bis 5 Moläquivalenten eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchführt.