JP2002128674A - 腸損傷抑制剤 - Google Patents
腸損傷抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす腸損傷に
対する抑制剤を提供する。 【解決手段】ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフ
ェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ケト
プロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、アン
ピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤が引き起こ
す腸損傷に対する抑制剤であって、臭化チキジウムを有
効成分として含む抑制剤。本発明の抑制剤は腸粘膜ミエ
ロパーオキシダーゼ活性の亢進、及び／又は、腸粘膜カ
ルシウムイオン（Ｃａ 2+）非依存性一酸化窒素合成酵素
活性の亢進などによる腸損傷に対し、優れた抑制作用を
有する。
対する抑制剤を提供する。 【解決手段】ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフ
ェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ケト
プロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、アン
ピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤が引き起こ
す腸損傷に対する抑制剤であって、臭化チキジウムを有
効成分として含む抑制剤。本発明の抑制剤は腸粘膜ミエ
ロパーオキシダーゼ活性の亢進、及び／又は、腸粘膜カ
ルシウムイオン（Ｃａ 2+）非依存性一酸化窒素合成酵素
活性の亢進などによる腸損傷に対し、優れた抑制作用を
有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド系抗
炎症剤が引き起こす腸損傷に対する抑制剤に関し、特に
腸粘膜ミエロパーオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の亢進に
対して優れた抑制作用を有する、及び／又は、腸粘膜カ
ルシウムイオン非依存性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯ
Ｓ）活性の亢進に対して優れた抑制作用を有する、臭化
チキジウムを有効成分として含む抑制剤を提供すること
にある。
炎症剤が引き起こす腸損傷に対する抑制剤に関し、特に
腸粘膜ミエロパーオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の亢進に
対して優れた抑制作用を有する、及び／又は、腸粘膜カ
ルシウムイオン非依存性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯ
Ｓ）活性の亢進に対して優れた抑制作用を有する、臭化
チキジウムを有効成分として含む抑制剤を提供すること
にある。
【０００２】
【従来の技術】非ステロイド系抗炎症剤は、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕
症候群などにおける消炎・鎮痛剤として汎用されている
一方、その副作用についても問題視されている。副作用
の中でも胃への副作用はよく知られており、非ステロイ
ド系抗炎症剤の臨床使用及び／又は新薬開発に当たって
は、制酸剤、抗潰瘍剤等との併用などの対応、製剤的に
胃損傷が軽減された薬剤の探索などが行われているが、
更に非ステロイド系抗炎症剤の長期連用による弊害も憂
慮されており、臨床上より適切な薬剤が求められてい
る。
ウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕
症候群などにおける消炎・鎮痛剤として汎用されている
一方、その副作用についても問題視されている。副作用
の中でも胃への副作用はよく知られており、非ステロイ
ド系抗炎症剤の臨床使用及び／又は新薬開発に当たって
は、制酸剤、抗潰瘍剤等との併用などの対応、製剤的に
胃損傷が軽減された薬剤の探索などが行われているが、
更に非ステロイド系抗炎症剤の長期連用による弊害も憂
慮されており、臨床上より適切な薬剤が求められてい
る。
【０００３】又、非ステロイド系抗炎症剤の副作用とし
て、胃への副作用と同様に、小腸などの腸に対しても損
傷を示すことが知られており、胃粘膜に損傷を惹起しな
い低用量の非ステロイド系抗炎症剤でも小腸などに重篤
な損傷を惹起する可能性が示唆される報告（ダイジェシ
ョン（Digestion）,61, p.39，2000）が知られている。
て、胃への副作用と同様に、小腸などの腸に対しても損
傷を示すことが知られており、胃粘膜に損傷を惹起しな
い低用量の非ステロイド系抗炎症剤でも小腸などに重篤
な損傷を惹起する可能性が示唆される報告（ダイジェシ
ョン（Digestion）,61, p.39，2000）が知られている。
【０００４】本発明の抑制剤である臭化チキジウムは、
消化性潰瘍治療剤としての有効性が示されており（日薬
理誌（Folia Pharmacol. Japon.）, 90, p.273, 198
7）、インドメタシン誘発損傷に対して抑制作用を示す
ことが明らかにされている。又、その消化管運動亢進抑
制作用については特開２０００−２６３１３号公報にお
いて開示されているが、該公報において消化管として
は、具体的に「胃」に対する作用を開示しているに過ぎ
ない。
消化性潰瘍治療剤としての有効性が示されており（日薬
理誌（Folia Pharmacol. Japon.）, 90, p.273, 198
7）、インドメタシン誘発損傷に対して抑制作用を示す
ことが明らかにされている。又、その消化管運動亢進抑
制作用については特開２０００−２６３１３号公報にお
いて開示されているが、該公報において消化管として
は、具体的に「胃」に対する作用を開示しているに過ぎ
ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ジク
ロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、
インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブ
プロフェン、ザルトプロフェン、アンピロキシカムなど
に代表される非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす腸損
傷に対する抑制剤を提供することにあり、特に、腸粘膜
ＭＰＯ活性の亢進に対し優れた抑制作用を有する、及び
／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進に対して優れた抑制
作用を有する医薬を提供することにある。
ロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、
インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブ
プロフェン、ザルトプロフェン、アンピロキシカムなど
に代表される非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす腸損
傷に対する抑制剤を提供することにあり、特に、腸粘膜
ＭＰＯ活性の亢進に対し優れた抑制作用を有する、及び
／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進に対して優れた抑制
作用を有する医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、臭化チキジウム
が、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナト
リウム、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェ
ン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、アンピロキシ
カムなどに代表される非ステロイド系抗炎症剤が引き起
こす腸損傷の抑制、特に、腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進、及
び／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進に対して優れた抑
制作用を有することを見出した。又、非ステロイド系抗
炎症剤と臭化チキジウムとを組み合せることによって、
腸損傷が著しく軽減された抗炎症性の医薬組成物を提供
できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にし
て完成されたものである。
を解決すべく鋭意研究を行った結果、臭化チキジウム
が、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナト
リウム、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェ
ン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、アンピロキシ
カムなどに代表される非ステロイド系抗炎症剤が引き起
こす腸損傷の抑制、特に、腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進、及
び／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進に対して優れた抑
制作用を有することを見出した。又、非ステロイド系抗
炎症剤と臭化チキジウムとを組み合せることによって、
腸損傷が著しく軽減された抗炎症性の医薬組成物を提供
できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にし
て完成されたものである。
【０００７】即ち、本発明は非ステロイド系抗炎症剤が
引き起こす腸損傷に対する抑制剤であって、臭化チキジ
ウムを有効成分として含む抑制剤を提供するものであ
る。本発明の第二の態様によれば、非ステロイド系抗炎
症剤の投与に起因する腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進、及び／
又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進等の腸損傷に対する抑
制剤であって、臭化チキジウムを有効成分として含む抑
制剤が提供される。更に、本発明の好ましい態様によれ
ば、非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクナトリウ
ム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ピ
ロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルト
プロフェン、又はアンピロキシカムである上記抑制剤が
提供される。
引き起こす腸損傷に対する抑制剤であって、臭化チキジ
ウムを有効成分として含む抑制剤を提供するものであ
る。本発明の第二の態様によれば、非ステロイド系抗炎
症剤の投与に起因する腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進、及び／
又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進等の腸損傷に対する抑
制剤であって、臭化チキジウムを有効成分として含む抑
制剤が提供される。更に、本発明の好ましい態様によれ
ば、非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナクナトリウ
ム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ピ
ロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルト
プロフェン、又はアンピロキシカムである上記抑制剤が
提供される。
【０００８】又、本発明の別の観点からは、非ステロイ
ド系抗炎症剤と臭化チキジウムとを含む医薬組成物が提
供される。本発明の好ましい態様によれば、非ステロイ
ド系抗炎症剤がジクロフェナクナトリウム、ロキソプロ
フェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ケ
トプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン又は
アンピロキシカムである上記医薬組成物が提供される。
ド系抗炎症剤と臭化チキジウムとを含む医薬組成物が提
供される。本発明の好ましい態様によれば、非ステロイ
ド系抗炎症剤がジクロフェナクナトリウム、ロキソプロ
フェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ケ
トプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン又は
アンピロキシカムである上記医薬組成物が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の抑制剤は、非ステロイド
系抗炎症剤が引き起こす腸損傷、特に、腸粘膜ＭＰＯ活
性の亢進、及び／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進に対
する抑制剤であって、臭化チキジウムを有効成分として
含むことを特徴としている。本明細書において用いられ
る「腸」という用語は、十二指腸、小腸及び大腸を含め
てもっとも広義に解釈する必要がある。
系抗炎症剤が引き起こす腸損傷、特に、腸粘膜ＭＰＯ活
性の亢進、及び／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進に対
する抑制剤であって、臭化チキジウムを有効成分として
含むことを特徴としている。本明細書において用いられ
る「腸」という用語は、十二指腸、小腸及び大腸を含め
てもっとも広義に解釈する必要がある。
【００１０】本明細書において用いられる「腸損傷」と
いう用語は腸粘膜損傷の他、腸の運動亢進、腸粘液分泌
の抑制、腸内細菌の腸粘膜内浸潤、腸粘膜における潰瘍
形成などを含めてもっとも広義に解釈する必要がある。
又、本明細書において用いられる「非ステロイド系抗炎
症剤が引き起こす腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進」という用語
は、腸内細菌の腸粘膜内浸潤によって引き起こされる好
中球の活性化に伴う酸素ラジカルの放出による腸損傷を
意味し、又、「非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす腸
粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進」という用語は、腸粘膜ｉＮＯ
Ｓ発現によって引き起こされる多量の一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）産生による腸損傷を意味する。
いう用語は腸粘膜損傷の他、腸の運動亢進、腸粘液分泌
の抑制、腸内細菌の腸粘膜内浸潤、腸粘膜における潰瘍
形成などを含めてもっとも広義に解釈する必要がある。
又、本明細書において用いられる「非ステロイド系抗炎
症剤が引き起こす腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進」という用語
は、腸内細菌の腸粘膜内浸潤によって引き起こされる好
中球の活性化に伴う酸素ラジカルの放出による腸損傷を
意味し、又、「非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす腸
粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進」という用語は、腸粘膜ｉＮＯ
Ｓ発現によって引き起こされる多量の一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）産生による腸損傷を意味する。
【００１１】本発明の抑制剤の投与経路は特に限定され
ず、経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤などを
挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例え
ば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤などを
挙げることができるが、本発明の抑制剤の製剤形態はこ
れらに限定されることはない。これら製剤の製造には、
当業界で利用可能な任意の製剤用添加物を１種又は２種
以上使用することができる。好ましい製剤としては、経
口投与用の製剤が挙げられる。
ず、経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤などを
挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例え
ば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤などを
挙げることができるが、本発明の抑制剤の製剤形態はこ
れらに限定されることはない。これら製剤の製造には、
当業界で利用可能な任意の製剤用添加物を１種又は２種
以上使用することができる。好ましい製剤としては、経
口投与用の製剤が挙げられる。
【００１２】本発明の抑制剤の適用対象となる非ステロ
イド系抗炎症剤の種類は特に限定されないが、例えば、
メフェナム酸、フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミ
ニウム、トルフェナム酸、アセトアミノフェン、インド
メタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシ
ン、マレイン酸プログルメタシン、アルクロフェナク、
ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、
フェンブフェン、アスピリン、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、エトドラク、モフェゾラク、ザルトプロフェ
ン、ジフルニサル、スリンダク、チアプロフェン酸、ナ
プロキセン、フェノプロフェンカルシウム、プラノプロ
フェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリ
ウム、ケトフェニルブタゾン、フェニルブタゾン、スル
ピリン、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミ
ド、塩酸チノリジン、塩酸ペンタゾシン、アクタリッ
ト、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、テノキシ
カム、ピロキシカム、塩酸レフェタミン、オキサプロジ
ン、トルメチンナトリウム、ナブメトン、ブコローム、
フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジ
ン酸、ロベンザリット二ナトリウムなどを挙げることが
できる。これらのうち、ジクロフェナクナトリウム、ロ
キソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシ
カム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフ
ェン、アンピロキシカムなどが好ましい対象である。
イド系抗炎症剤の種類は特に限定されないが、例えば、
メフェナム酸、フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミ
ニウム、トルフェナム酸、アセトアミノフェン、インド
メタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシ
ン、マレイン酸プログルメタシン、アルクロフェナク、
ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、
フェンブフェン、アスピリン、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、エトドラク、モフェゾラク、ザルトプロフェ
ン、ジフルニサル、スリンダク、チアプロフェン酸、ナ
プロキセン、フェノプロフェンカルシウム、プラノプロ
フェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリ
ウム、ケトフェニルブタゾン、フェニルブタゾン、スル
ピリン、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミ
ド、塩酸チノリジン、塩酸ペンタゾシン、アクタリッ
ト、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、テノキシ
カム、ピロキシカム、塩酸レフェタミン、オキサプロジ
ン、トルメチンナトリウム、ナブメトン、ブコローム、
フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジ
ン酸、ロベンザリット二ナトリウムなどを挙げることが
できる。これらのうち、ジクロフェナクナトリウム、ロ
キソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ピロキシ
カム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフ
ェン、アンピロキシカムなどが好ましい対象である。
【００１３】本発明の抑制剤は、非ステロイド系抗炎症
剤の投与期間前、投与期間中、及び／又は投与期間後の
任意の時又は期間に投与することが可能であるが、好ま
しくは非ステロイド系抗炎症剤の投与期間に合わせて投
与することができる。本発明の抑制剤の投与量は、非ス
テロイド系抗炎症剤の種類やその投与量、疾患の種類や
部位、患者の年齢や体重などの条件に応じて適宜選択可
能であるが、例えば、ジクロフェナクナトリウムを成人
１日あたり２５〜３００mg程度経口投与する場合には、
通常、成人１日あたり臭化チキジウムを５〜５０mg程度
経口投与することができる。上記の投与量は１日数回に
分けて投与することもできる。尚、本明細書の実施例に
は、非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシンの腸
粘膜ＭＰＯ活性の亢進に対する抑制作用の評価方法、及
び、インドメタシンの腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進による
腸損傷に対する抑制作用の評価方法が具体的に示されて
いるので、投与量を決定するにあたり、当業者はこの例
を参考にすることができる。
剤の投与期間前、投与期間中、及び／又は投与期間後の
任意の時又は期間に投与することが可能であるが、好ま
しくは非ステロイド系抗炎症剤の投与期間に合わせて投
与することができる。本発明の抑制剤の投与量は、非ス
テロイド系抗炎症剤の種類やその投与量、疾患の種類や
部位、患者の年齢や体重などの条件に応じて適宜選択可
能であるが、例えば、ジクロフェナクナトリウムを成人
１日あたり２５〜３００mg程度経口投与する場合には、
通常、成人１日あたり臭化チキジウムを５〜５０mg程度
経口投与することができる。上記の投与量は１日数回に
分けて投与することもできる。尚、本明細書の実施例に
は、非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシンの腸
粘膜ＭＰＯ活性の亢進に対する抑制作用の評価方法、及
び、インドメタシンの腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進による
腸損傷に対する抑制作用の評価方法が具体的に示されて
いるので、投与量を決定するにあたり、当業者はこの例
を参考にすることができる。
【００１４】又、別の観点から提供される本発明の医薬
組成物は、非ステロイド系抗炎症剤と臭化チキジウムを
含むことを特徴としている。本発明の医薬組成物は、腸
損傷が軽減ないし排除された組成物であり、腸粘膜ＭＰ
Ｏ活性の亢進、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進などによる腸
損傷が抑制された安全な抗炎症性組成物として用いるこ
とができる。非ステロイド系抗炎症剤の種類及び数は特
に限定されないが、上記に説明したものを好適に用いる
ことができる。
組成物は、非ステロイド系抗炎症剤と臭化チキジウムを
含むことを特徴としている。本発明の医薬組成物は、腸
損傷が軽減ないし排除された組成物であり、腸粘膜ＭＰ
Ｏ活性の亢進、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進などによる腸
損傷が抑制された安全な抗炎症性組成物として用いるこ
とができる。非ステロイド系抗炎症剤の種類及び数は特
に限定されないが、上記に説明したものを好適に用いる
ことができる。
【００１５】本発明の医薬組成物に含まれる非ステロイ
ド系抗炎症剤と臭化チキジウムの配合量はそれぞれの有
効成分の種類及び／又は数に応じて適宜選択することが
できる。例えば、本明細書の実施例には、非ステロイド
系抗炎症剤であるインドメタシンの腸粘膜ＭＰＯ活性の
亢進による腸損傷に対する臭化チキジウムの抑制作用、
及び、インドメタシンの腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進によ
る腸損傷に対する臭化チキジウムの抑制作用の一例が具
体的に示されているので、本発明の組成物における上記
有効成分の配合量を決定するにあたり、当業者はこの例
を参考にすることができる。
ド系抗炎症剤と臭化チキジウムの配合量はそれぞれの有
効成分の種類及び／又は数に応じて適宜選択することが
できる。例えば、本明細書の実施例には、非ステロイド
系抗炎症剤であるインドメタシンの腸粘膜ＭＰＯ活性の
亢進による腸損傷に対する臭化チキジウムの抑制作用、
及び、インドメタシンの腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進によ
る腸損傷に対する臭化チキジウムの抑制作用の一例が具
体的に示されているので、本発明の組成物における上記
有効成分の配合量を決定するにあたり、当業者はこの例
を参考にすることができる。
【００１６】本発明の医薬組成物の投与経路は特に限定
されず、経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤な
どを挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、
例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤な
どを挙げることができるが、本発明の医薬組成物の製剤
形態はこれらに限定されることはない。本発明の医薬組
成物の製造には、当業界で利用可能な任意の製剤用添加
物を１種又は２種以上使用することができるが、所望の
製剤を製造するための製剤用添加物が当業者に適宜選択
可能であることはいうまでもない。薬理学的及び製剤学
的に許容しうる製剤用添加物の例としては、例えば、賦
形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティ
ング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤、溶解補助剤、等
張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、粘着剤などを挙げるこ
とができるが、これらに限定されることはない。
されず、経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤な
どを挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、
例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤な
どを挙げることができるが、本発明の医薬組成物の製剤
形態はこれらに限定されることはない。本発明の医薬組
成物の製造には、当業界で利用可能な任意の製剤用添加
物を１種又は２種以上使用することができるが、所望の
製剤を製造するための製剤用添加物が当業者に適宜選択
可能であることはいうまでもない。薬理学的及び製剤学
的に許容しうる製剤用添加物の例としては、例えば、賦
形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティ
ング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤、溶解補助剤、等
張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、粘着剤などを挙げるこ
とができるが、これらに限定されることはない。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるこ
とはない。実施例では、本発明の抑制剤の優れた作用の
一例として、非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタ
シンの腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進による腸損傷、並びに、
腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進による腸損傷に対する臭化チ
キジウムの抑制作用の一例を具体的に示した。
明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるこ
とはない。実施例では、本発明の抑制剤の優れた作用の
一例として、非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタ
シンの腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進による腸損傷、並びに、
腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進による腸損傷に対する臭化チ
キジウムの抑制作用の一例を具体的に示した。
【００１８】１．使用動物：正常飼育した雄性Sprague-
Dawley系ラット（体重２３０〜２５０ｇ，日本チャール
ズリバー）を使用した。実験は特に記載のない限り、非
絶食覚醒下で行い、１群あたり５〜６匹のラットを使用
した。
Dawley系ラット（体重２３０〜２５０ｇ，日本チャール
ズリバー）を使用した。実験は特に記載のない限り、非
絶食覚醒下で行い、１群あたり５〜６匹のラットを使用
した。
【００１９】２．使用薬物：臭化チキジウム（北陸製薬
製）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ナカライテスク製）で懸濁した。インドメタシン（シ
グマ製）は少量のTween80（和光純薬製）と混和した
後、生理食塩水で懸濁した。エバンスブルー（メルク
製）及びウレタン（東京化成製）は、生理食塩水に溶解
した。
製）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ナカライテスク製）で懸濁した。インドメタシン（シ
グマ製）は少量のTween80（和光純薬製）と混和した
後、生理食塩水で懸濁した。エバンスブルー（メルク
製）及びウレタン（東京化成製）は、生理食塩水に溶解
した。
【００２０】３．統計学的処理：データはすべて、１群
５〜６匹より得られた値の平均値±標準誤差として表示
した。統計学的有意性は、スチューデントのｔ検定ある
いはダネットの多重比較検定法に準じて行い、危険率ｐ
＜０．０５の場合に有意差ありと判断した。
５〜６匹より得られた値の平均値±標準誤差として表示
した。統計学的有意性は、スチューデントのｔ検定ある
いはダネットの多重比較検定法に準じて行い、危険率ｐ
＜０．０５の場合に有意差ありと判断した。
【００２１】例１．小腸粘膜ＭＰＯ活性の変化に対する
効果 小腸粘膜におけるＭＰＯ活性は、Krawiszらの方法（ガ
ストロエンテロロジー（Gastroenterology），87，p.13
44，1984）を改変し、以下の手順によって測定した。即
ち、インドメタシン処置（１０mg/kg，皮下投与）２４
時間後にラットをエーテル麻酔下に心臓から生理食塩水
を全身に灌流させることにより致死させ、小腸（盲腸か
ら十二指腸側２０cmを除去し、さらに十二指腸側５cmの
領域）を摘出し、腸を腸間膜沿いに切開後、腸粘膜を冷
却生理食塩水で洗浄し、湿重量にして約５０mgの粘膜を
採取した。抽出用緩衝液［ｐＨ６.０，５０mMリン酸＋
０．５％臭化セチルトリメチルアンモニウム（HTAB：和
光純薬製）］を粘膜重量５０mgあたり１mlの割合で加え
た後、ガラスホモジナイザー（Iuchi, Japan製）を使用
して均質化した。均質化した検体を、アセトン−ドライ
アイスを使用して凍結−融解を３回繰り返し、冷却下
（０〜４℃）、2,000rpmで１０分間遠心分離し、その上
清を検体として使用した。３.０〜４.０mlのキュベット
にリン酸緩衝液（ｐＨ６．０，１０mMリン酸）１．９ml
及び検体０．１mlを加え十分に混和し、過酸化水素・ジ
アニシジン反応液［０．８８mM過酸化水素（三徳化学
製）：２０mM Ｏ−ジアニシジン（シグマ製）＝１：２
００］を１ml加えた後、測定を開始した。波長４５０nm
での吸光度変化を分光光度計（日立製：Spectrophotome
ter,U-2001）に連動した記録用紙上（１cm/min）に記録
した。各検体の蛋白量はBCA蛋白質分析キット（ピアー
ス製）を用いて測定した。標準曲線は、５μg/mlペルオ
キシターゼ標準液（シグマ製）０．１mlに各濃度の過酸
化水素・ジアニシジン反応液（０．８８mM過酸化水素：
２０mM Ｏ−ジアニシジン＝１：１００，１：２００，
１：４００，１：８００，１：１６００）各１mlを加え
ることにより作製した。次式より反応曲線の傾きを求
め、ＭＰＯ活性とした；［Specific Activity （μmol
Ｈ2Ｏ2/min/mg 蛋白質）＝［optical density（OD）/mi
n］／（OD/μmol Ｈ2Ｏ2×mg 蛋白質）］。臭化チキジ
ウム（１０mg/kg）はインドメタシン処置３０分前及び
８時間後に皮下投与した。その結果、正常ラットにおけ
る小腸粘膜ＭＰＯ活性は０．００５±０．００１μmol
Ｈ2Ｏ2/min/mg 蛋白質であった。インドメタシン（１０
mg/kg）の投与は腸粘膜ＭＰＯ活性を著明に上昇させ、
２４時間後には正常値と比較して約７倍にまで達し、値
は０．３４４±０．０３２μmolＨ2Ｏ2/min/mg 蛋白質
であった。臭化チキジウム（１０mg/kg）はインドメタ
シンによるＭＰＯ活性の増大を有意に抑制し、抑制率は
９４．２％であった。
効果 小腸粘膜におけるＭＰＯ活性は、Krawiszらの方法（ガ
ストロエンテロロジー（Gastroenterology），87，p.13
44，1984）を改変し、以下の手順によって測定した。即
ち、インドメタシン処置（１０mg/kg，皮下投与）２４
時間後にラットをエーテル麻酔下に心臓から生理食塩水
を全身に灌流させることにより致死させ、小腸（盲腸か
ら十二指腸側２０cmを除去し、さらに十二指腸側５cmの
領域）を摘出し、腸を腸間膜沿いに切開後、腸粘膜を冷
却生理食塩水で洗浄し、湿重量にして約５０mgの粘膜を
採取した。抽出用緩衝液［ｐＨ６.０，５０mMリン酸＋
０．５％臭化セチルトリメチルアンモニウム（HTAB：和
光純薬製）］を粘膜重量５０mgあたり１mlの割合で加え
た後、ガラスホモジナイザー（Iuchi, Japan製）を使用
して均質化した。均質化した検体を、アセトン−ドライ
アイスを使用して凍結−融解を３回繰り返し、冷却下
（０〜４℃）、2,000rpmで１０分間遠心分離し、その上
清を検体として使用した。３.０〜４.０mlのキュベット
にリン酸緩衝液（ｐＨ６．０，１０mMリン酸）１．９ml
及び検体０．１mlを加え十分に混和し、過酸化水素・ジ
アニシジン反応液［０．８８mM過酸化水素（三徳化学
製）：２０mM Ｏ−ジアニシジン（シグマ製）＝１：２
００］を１ml加えた後、測定を開始した。波長４５０nm
での吸光度変化を分光光度計（日立製：Spectrophotome
ter,U-2001）に連動した記録用紙上（１cm/min）に記録
した。各検体の蛋白量はBCA蛋白質分析キット（ピアー
ス製）を用いて測定した。標準曲線は、５μg/mlペルオ
キシターゼ標準液（シグマ製）０．１mlに各濃度の過酸
化水素・ジアニシジン反応液（０．８８mM過酸化水素：
２０mM Ｏ−ジアニシジン＝１：１００，１：２００，
１：４００，１：８００，１：１６００）各１mlを加え
ることにより作製した。次式より反応曲線の傾きを求
め、ＭＰＯ活性とした；［Specific Activity （μmol
Ｈ2Ｏ2/min/mg 蛋白質）＝［optical density（OD）/mi
n］／（OD/μmol Ｈ2Ｏ2×mg 蛋白質）］。臭化チキジ
ウム（１０mg/kg）はインドメタシン処置３０分前及び
８時間後に皮下投与した。その結果、正常ラットにおけ
る小腸粘膜ＭＰＯ活性は０．００５±０．００１μmol
Ｈ2Ｏ2/min/mg 蛋白質であった。インドメタシン（１０
mg/kg）の投与は腸粘膜ＭＰＯ活性を著明に上昇させ、
２４時間後には正常値と比較して約７倍にまで達し、値
は０．３４４±０．０３２μmolＨ2Ｏ2/min/mg 蛋白質
であった。臭化チキジウム（１０mg/kg）はインドメタ
シンによるＭＰＯ活性の増大を有意に抑制し、抑制率は
９４．２％であった。
【００２２】例２．小腸粘膜ｉＮＯＳ活性に対する効果 小腸粘膜におけるＮＯＳ活性はBoughton-Smithらの方法
（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Br．J．Pharmacol.），110，p.1189，1993）を改変
し、トリチウム（［3Ｈ］）でラベルしたＬ−アルギニ
ン（［3Ｈ−Ｌ-Arg：NET-361 Arginine］から変換され
た［3Ｈ］−Ｌ−シトルリンの量として測定した。即
ち、インドメタシン処置（１０mg/kg，皮下投与）２４
時間後にラットをエーテル麻酔下に心臓から生理食塩水
を全身に灌流させることにより致死させ、小腸（盲腸か
ら十二指腸側２０cmの部位から十二指腸側へ５cmの領
域）を摘出し、腸間膜沿いに切開後、腸粘膜を冷却生理
食塩水で洗浄し、湿重量にして約１００mgの粘膜を採取
した。抽出用緩衝液［ｐＨ７．４，５０mMトリス塩酸
（ナカライテスク製）、３２mMスクロース（ナカライテ
スク製）、０．５mMエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸（EG
TA：ナカライテスク製）、０．１５mg/mlジチオスレイ
トール（DTT：ナカライテスク製）、１００μg/mlペフ
ァブロック（メルク製）、１０μg/mlソイビーン・トリ
プシンインヒビター（ナカライテスク製）、２μg/mlア
プロチニン（シグマ製）、１０μg/mlロイペプチン（ベ
ーリンガー・マンハイム製）及び１０μg/mlアンチパイ
ン（ベーリンガー・マンハイム製）を蒸留水で調整］を
粘膜重量１００mgあたり１mlの割合で加えた後、ポリト
ロンホモジナイザーを使用して均質化した。均質化した
検体を、アセトン−ドライアイスを使用して、凍結−融
解を３回繰り返した後、冷却下（０〜４℃）、15,000rp
mで６０分間遠心分離した。その上清５０μlにEGTA含有
測定用緩衝液［ｐＨ７．４，５０mMトリス（ヒドロキシ
ルメチル）アミノメタン（Tris：ナカライテスク製）、
１mM EGTA、１mM ＭｇＣｌ2（ナカライテスク製）、１
２．５mM Ｌ−バリン（ナカライテスク製）、アルブミ
ン・ボビン（BSA：シグマ製）、１０μM Ｌ−アルギニ
ン（L−Arg：和光純薬製）、１mM ジチオスレイトー
ル、１００μM β−ニコチンアミド・アデニン・ジヌク
レオチド・リン酸４ナトリウム塩（NADPH：ナカライテ
スク製）、１０μM フラビン・アデニン・ジヌクレオチ
ド２ナトリウム（FAD：ナカライテスク製）、及び１０
μM（６Ｒ）−５，６，７，８，テトラハイドロ−Ｌ−
バイオプテリン（BH4：和光純薬製）を蒸留水で調整］
１００μl及び０．５μCi/ml［3Ｈ］−Ｌ−Arg ５０μl
を加えて全量２００μlとし、３７℃で６０分間インキ
ュベートした。反応産物にイオン交換樹脂（Dowex AG-5
0W（室町化学製）を５０％の割合で蒸留水に懸濁）５０
０μlを加え、3,000rpmで１０分間遠心分離することに
より基質であるＬ−Argを除去した後、上清のラベルさ
れた反応産物量（［3Ｈ］−Ｌ−シトルリン）を液体シ
ンチレーションカウンターにより測定した。又、各検体
の蛋白量はBCA 蛋白質分析キットを用いて測定した。EG
TAに５０mM ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル（L-NAME）を加えた測定用緩衝液（EGTA＋L-NAME緩衝
液）を用いて同様の実験を行い、EGTA測定用緩衝液のＮ
ＯＳ活性からEGTA＋L-NAME緩衝液のＮＯＳ活性を差し引
いたものをｉＮＯＳ活性（pmol/min/mg 蛋白質）とし
た。臭化チキジウム（１０mg/kg）はインドメタシン処
置３０分前及び８時間後に皮下投与した。その結果、正
常ラットにおける小腸粘膜ｉＮＯＳ活性は０．６９７±
０．４４０pmol/min/mg 蛋白質であったが、インドメタ
シン（１０mg/kg）の投与により２４時間後には正常値
と比較して約８倍にまで上昇した（５．７４０±０．１
６５ pmol/min/mg 蛋白質）。臭化チキジウム（１０mg/
kg）はインドメタシンによるｉＮＯＳ活性の増大を有意
に抑制し、抑制率は６５．２％であった。
（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Br．J．Pharmacol.），110，p.1189，1993）を改変
し、トリチウム（［3Ｈ］）でラベルしたＬ−アルギニ
ン（［3Ｈ−Ｌ-Arg：NET-361 Arginine］から変換され
た［3Ｈ］−Ｌ−シトルリンの量として測定した。即
ち、インドメタシン処置（１０mg/kg，皮下投与）２４
時間後にラットをエーテル麻酔下に心臓から生理食塩水
を全身に灌流させることにより致死させ、小腸（盲腸か
ら十二指腸側２０cmの部位から十二指腸側へ５cmの領
域）を摘出し、腸間膜沿いに切開後、腸粘膜を冷却生理
食塩水で洗浄し、湿重量にして約１００mgの粘膜を採取
した。抽出用緩衝液［ｐＨ７．４，５０mMトリス塩酸
（ナカライテスク製）、３２mMスクロース（ナカライテ
スク製）、０．５mMエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸（EG
TA：ナカライテスク製）、０．１５mg/mlジチオスレイ
トール（DTT：ナカライテスク製）、１００μg/mlペフ
ァブロック（メルク製）、１０μg/mlソイビーン・トリ
プシンインヒビター（ナカライテスク製）、２μg/mlア
プロチニン（シグマ製）、１０μg/mlロイペプチン（ベ
ーリンガー・マンハイム製）及び１０μg/mlアンチパイ
ン（ベーリンガー・マンハイム製）を蒸留水で調整］を
粘膜重量１００mgあたり１mlの割合で加えた後、ポリト
ロンホモジナイザーを使用して均質化した。均質化した
検体を、アセトン−ドライアイスを使用して、凍結−融
解を３回繰り返した後、冷却下（０〜４℃）、15,000rp
mで６０分間遠心分離した。その上清５０μlにEGTA含有
測定用緩衝液［ｐＨ７．４，５０mMトリス（ヒドロキシ
ルメチル）アミノメタン（Tris：ナカライテスク製）、
１mM EGTA、１mM ＭｇＣｌ2（ナカライテスク製）、１
２．５mM Ｌ−バリン（ナカライテスク製）、アルブミ
ン・ボビン（BSA：シグマ製）、１０μM Ｌ−アルギニ
ン（L−Arg：和光純薬製）、１mM ジチオスレイトー
ル、１００μM β−ニコチンアミド・アデニン・ジヌク
レオチド・リン酸４ナトリウム塩（NADPH：ナカライテ
スク製）、１０μM フラビン・アデニン・ジヌクレオチ
ド２ナトリウム（FAD：ナカライテスク製）、及び１０
μM（６Ｒ）−５，６，７，８，テトラハイドロ−Ｌ−
バイオプテリン（BH4：和光純薬製）を蒸留水で調整］
１００μl及び０．５μCi/ml［3Ｈ］−Ｌ−Arg ５０μl
を加えて全量２００μlとし、３７℃で６０分間インキ
ュベートした。反応産物にイオン交換樹脂（Dowex AG-5
0W（室町化学製）を５０％の割合で蒸留水に懸濁）５０
０μlを加え、3,000rpmで１０分間遠心分離することに
より基質であるＬ−Argを除去した後、上清のラベルさ
れた反応産物量（［3Ｈ］−Ｌ−シトルリン）を液体シ
ンチレーションカウンターにより測定した。又、各検体
の蛋白量はBCA 蛋白質分析キットを用いて測定した。EG
TAに５０mM ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル（L-NAME）を加えた測定用緩衝液（EGTA＋L-NAME緩衝
液）を用いて同様の実験を行い、EGTA測定用緩衝液のＮ
ＯＳ活性からEGTA＋L-NAME緩衝液のＮＯＳ活性を差し引
いたものをｉＮＯＳ活性（pmol/min/mg 蛋白質）とし
た。臭化チキジウム（１０mg/kg）はインドメタシン処
置３０分前及び８時間後に皮下投与した。その結果、正
常ラットにおける小腸粘膜ｉＮＯＳ活性は０．６９７±
０．４４０pmol/min/mg 蛋白質であったが、インドメタ
シン（１０mg/kg）の投与により２４時間後には正常値
と比較して約８倍にまで上昇した（５．７４０±０．１
６５ pmol/min/mg 蛋白質）。臭化チキジウム（１０mg/
kg）はインドメタシンによるｉＮＯＳ活性の増大を有意
に抑制し、抑制率は６５．２％であった。
【００２３】 例３．本発明の抗炎症性組成物の製剤例 (1)錠剤 ロキソプロフェンナトリウム ６０ mg 臭化チキジウム １０ mg Ｄ−マンニトール 適量 クロスポビドン ４．５mg ヒドロキシプロピルセルロース ２ mg ステアリン酸マグネシウム １．５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ mg マクロゴール６０００ ０．５mg 酸化チタン １．５mg カルナウバロウ 微量 計 １５６ mg
【００２４】 (2)錠剤 ジクロフェナクナトリウム ２５ mg 臭化チキジウム １０ mg 乳糖 適量 クロスカルメロースナトリウム ４．５mg ポリビニルピロリドン ２．５mg ステアリン酸マグネシウム １ mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ mg マクロゴール６０００ ０．５mg 酸化チタン ０．５mg カルナウバロウ 微量 計 １３０ mg
【００２５】 (3)カプセル剤 インドメタシン ２５ mg 臭化チキジウム １０ mg 乳糖 適量 クロスポビドン ４．５mg ポリビニルピロリドン ２．５mg ステアリン酸マグネシウム １ mg 計 １２０ mg
【００２６】
【発明の効果】本発明の抑制剤は非ステロイド系抗炎症
剤が引き起こす腸損傷、特に腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進、
及び／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進による腸損傷を
抑制、軽減あるいは排除する作用を有しており、非ステ
ロイド系抗炎症剤の投与に起因する腸損傷の治療及び／
又は予防に有用である。
剤が引き起こす腸損傷、特に腸粘膜ＭＰＯ活性の亢進、
及び／又は、腸粘膜ｉＮＯＳ活性の亢進による腸損傷を
抑制、軽減あるいは排除する作用を有しており、非ステ
ロイド系抗炎症剤の投与に起因する腸損傷の治療及び／
又は予防に有用である。
Claims (5)
- 【請求項１】非ステロイド系抗炎症剤が引き起こす腸損
傷に対する抑制剤であって、臭化チキジウムを有効成分
として含む抑制剤。 - 【請求項２】腸損傷が、腸粘膜ミエロパーオキシダーゼ
活性の亢進及び／又は腸粘膜カルシウムイオン（Ｃ
ａ2+）非依存性一酸化窒素合成酵素活性の亢進である請
求項１に記載の抑制剤。 - 【請求項３】腸損傷が、腸粘膜ミエロパーオキシダーゼ
活性の亢進である請求項１又は２に記載の抑制剤。 - 【請求項４】腸損傷が、腸粘膜カルシウムイオン非依存
性一酸化窒素合成酵素活性の亢進である請求項１又は２
に記載の抑制剤。 - 【請求項５】非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナク
ナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、インドメタ
シン、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェ
ン、ザルトプロフェン、又はアンピロキシカムである請
求項１〜４のいずれか１項に記載の抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000318660A JP2002128674A (ja) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | 腸損傷抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000318660A JP2002128674A (ja) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | 腸損傷抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002128674A true JP2002128674A (ja) | 2002-05-09 |
Family
ID=18797250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000318660A Pending JP2002128674A (ja) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | 腸損傷抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002128674A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071649B2 (en) * | 2002-09-13 | 2011-12-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for treatment of nocturia |
-
2000
- 2000-10-19 JP JP2000318660A patent/JP2002128674A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071649B2 (en) * | 2002-09-13 | 2011-12-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for treatment of nocturia |
| US8071763B2 (en) | 2002-09-13 | 2011-12-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Methods for treatment of nocturia |
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