JP2007533745A - 脂溶性のシリコン置換シクロオキシゲナーゼ−2選択的非ステロイド性抗炎症薬及び誘導体の医薬組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
シリコン置換カルボン酸含有非ステロイド性抗炎症薬の新規な化合物、アルツハイマー病、炎症関連心臓血管疾患、及び癌を含む炎症、痛み、血管新生、及び皮質認知症の治療、予防、及び/又は減少方法におけるこれらの調製及び使用を記載する。本発明の組成物及び方法は、非選択的カルボン酸含有非ステロイド性抗炎症薬の使用がもたらす、胃腸毒性、腎臓毒性、及び他の毒性の減少又は無効に有効である。
Description
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、その抗炎症作用と鎮痛作用により広く使用されている。NSAIDは、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)(プロスタグランジンG/Hシンターゼ[PGHS]としても知られる)の活性を阻害することによりその効果を発揮することが広く認識されている。痛み、発熱、及び炎症のメディエーターであるプロスタノイドの生合成阻害は、長年にわたり、抗炎症薬開発の治療標的であった。従来のNSAIDの治療的使用は、薬剤性副作用、例えば、重篤な胃潰瘍、出血及び腎臓毒性などにより制限されている。
構成アイソフォーム(COX−1)と誘導アイソフォーム(COX−2)の2種類のCOXが同定されており、その発現は、炎症部位で上方制御されている(Vane, JR; Mitchell, JA; Appleton, I; Tomlinson, A et al., Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046を参照されたい)。COX−1は、胃腸及び腎臓の保護において生理学的な役割を果たすと信じられており、他方、COX−2は、炎症病態において主な病理学的役割を果たすようである。現在市場に出回っているNSAIDは、選択性の違いをほとんど有さずにCOX−1アイソフォームとCOX−2アイソフォームの両方を阻害し、これにより、有益な効果(COX−2阻害)と有害な効果(COX−1阻害)が説明される。COX−2の選択的阻害が、薬剤開発者の目標となっている。これは、COX−1阻害によりもたらされるGI刺激を減少させるか排除するだろうと考えられている。
COX−1及びCOX−2の異なる組織分布により、COX−2阻害に対する特異性がCOX−1阻害を遥かに上回るような、選択的COX−2阻害剤である薬剤の開発の基礎が提供される(Meade, Smith, and DeWift, J. Biol. Chem. [1993] 268:6610-6614を参照されたい)。詳細な構造活性相関研究では、ある種の酸性スルホンアミドとジアリール複素環を含む、選択的COX−2阻害剤の2つの一般的な構造クラスが報告されている。これら選択的COX−2阻害剤のin vivo活性は、選択的COX−2阻害が抗炎症性かつ非潰瘍誘発性であるという仮説を裏付ける(Gans, Galbraith, Roman, Haber, Kerr, Schmidt, Smith, Hewes, and Ackerman, "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol Exp. Ther. (1990) Vol. 254, pp. 180-187; Penning, Talley, Bertenshaw, Carter, Collins, Docter, Graneto, Lee, Malecha, Miyashiro, Rogers, Rogier, Yu, Anderson, Burton, Cogburn, Gregory, Koboldt, Perkins, Seibert, Veenhuizen, Zhang, and Isakson, "Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib)", J. Med. Chem. (1997) Vol. 40, pp. 1347-1365; Khanna, Weier, Yu, Xu, Koszyk, Collins, Koboldt, Veenhuizen, Perkins, Casler, Masferrer, Zhang, Gregory, Seibert, and Isakson, "1,2-Diarylimidazoles as Potent Cyclooxygenase-2 Selective, and Orally Active Antiinflammatory Agents", J. Med. Chem. (1997) Vol. 40, pp. 1634-1647; Khanna, Weier, Yu, Collins, Miyashiro, Koboldt, Veenhuizen, Curie, Siebert, and Isakson, "1,2-Diarylpyrroles as Potent and Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2", J. Med. Chem. (1997) Vol. 40, pp. 1619-1633; Tsuji, Nakamura, Konishi, Tojo, Ochi, Senoh, and Matsuo, "Synthesis and Pharmacological Properties of 1,5-Diarylyrazoles and Related Derivatives", Chem. Pharm. Bull. (1997) Vol. 45, pp. 987-995; Riendeau, Percival, Boyce, Brideau, Charleson, Cromlish, Ethier, Evans, Falgueyret, Ford-Hutchinson, Gordon, Greig, Gresser, Guay, Kargman, Leger, Mancini, O'Neill, Quellet, Rodger, Therien, Wang, Webb, Wong, Xu, Young, Zamboni, Prasit, and Chan, "Biochemical and Pharmacological Profile of a Tetrasubstituted Furanone as a Highly Selective COX-2 Inhibitor", Br. J. Pharmacol. (1997) Vol. 121, pp. 105-117; Roy, Leblanc, Ball, Brideau, Chan, Chauret, Cromlish, Ethier, Gauthier, Gordon, Greig, Guay, Kargman, Lau, O'Neill, Silva, Therien, Van Staden, Wong, Xu, and Prasit, "A New Series of Selective COX-2 Inhibitors: 5,6-Diarylthiazolo[3,2-b][1,2,4]-triazoles", Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) Vol. 7, pp. 57-62; Therien, Brideau, Chan, Cromlish, Gauthier, Gordon, Greig, Kargman, Lau, Leblanc, Li, O'Neill, Riendeau, Roy, Wang, Xu, and Prasit, "Synthesis and Biological Evaluation of 5,6-Diarylimidazo[2.1-b]thiazoles as Selective COX-2 Inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) Vol. 7, pp. 47-52; Li, Norton, Reinhard, Anderson, Gregory, Isakson, Koboldt, Masferrer, Perkins, Seibert, Zhang, Zweifel, and Reitz, "Novel Terphenyls as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Orally Active Anti-Inflammatory Agents", J. Med. Chem. (1996) Vol. 39, pp. 1846-1856; Li, Anderson, Burton, Cogburn, Collins, Garland, Gregory, Huang, Isakson, Koboldt, Logusch, Norton, Perkins, Reinhard, Seibert, Veenhuizen, Zhang, and Reitz, "1 ,2-Diarylcyclopentenes as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Orally Active Anti-Inflammatory Agents", J. Med. Chem. (1995) Vol. 38, pp. 4570-4578; Reitz, Li, Norton, Reinhard, Huang, Penick, Collins, and Garland, "Novel 1,2-Diarylcyclopentenes are Selective Potent and Orally Active Cyclooxygenase Inhibitors", Med. Chem Res. (1995) Vol. 5, pp. 351-363; Futaki, Yoshikawa, Hamasaka, Arai, Higuchi, lizuka, and Otomo, "NS-398, A Novel Nonsteroidal Antiinflammatory Drug with Potent Analgesic and Antipyretic Effects, which Causes Minimal Stomach Lesions", Gen. Phamacol. (1993) Vol.24, pp. 105-110; Wiesenberg-Boetcher, Schweizer, Green, Muller, Maerki, and Pfeilschifter, "The Pharmacological Profile of CGP 28238, A Novel Highly Potent Anti-Inflammatory Compound", Drugs Exptl Clin Res. (1989) Vol. XV, pp. 501-509; Futaki, Takahashi, Yokoyama, Arai, Higuchi, and Otomo, "NS-398, A New Anti-Inflammatory Agent, Selectively Inhibits Prostaglandin G/H Synthase/Cyclooxygenase (COX-2) Activity in vitro", Prostaglandins (1994) Vol.47, pp. 55-59; Klein, Nusing, PfeiIschifter, and Ullrich, "Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2", Biochem. Pharmacol. (1994) Vol. 48, pp.1605-1610; Li, Black, Chan, Ford-Hutchinson, Gauthier, Gordon, Guay, Kargman, Lau, Mancini, Quimet, Roy, Vickers, Wong, Young, Zamboni, and Prasit, "Cyclooxygenase-2 Inhibitors. Synthesis and Pharmacological Activities of 5-Methanesulfonamido-1-indanone Derivatives", J. Med. Chem. (1995) Vol. 38, pp.4897-8905; Prasit, Black, Chan, Ford-Hutchinson, Gauthier, Gordon, Guay, Kargman, Lau, Li, Mancini, Quimet, Roy, Tagari, Vickers, Wong, Young, and Zamboni, "L-745,337: A Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor", Med. Chem. Res. (1995) Vol. 5, pp. 364-374; Tanaka, Shimotori, Makino, Aikawa, Inaba, Yoshida, and Takano, "Pharmacological Studies of the New Antiinflammatory Agent 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one. 1st Communication: Antiinflammatory, Analgesic and Other Related Properties", Arzniem.-Forsch./Drug Res. (1992) Vol. 42, pp. 935-944; Nakamura, Tsuji, Konishi, Okumura, and Matsuo, "Studies on Anti-Inflammatory Agents. I. Synthesis and Pharmacological Properties of 2'-(phenylthio)methanesulfonamides and Related Derivatives", Chem. Pharm. Bull. (1993) Vol. 41, pp. 894-906; Chan, Boyce, Brideau, Ford-Hutchinson, Gordon, Guay, Hill, Li, Mancini, Penneton, Prasit, Rasori, Riendeau, Roy, Tagari, Vickers, Wong, and Rodger, "Pharmacology of a Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor, L-745,337: A Novel Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agent with an Ulcerogenic Sparing Effect in Rat and Nonhuman Primate Stomach", J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) Vol. 274, pp. 1531-1537を参照されたい)。
非選択的COX阻害剤であるNSAIDを選択的COX−2阻害剤へと変換しようという試みについての報告はほんのわずかしかない(Black, Bayly, Belley, Chan, Charleson, Denis, Gauthier, Gordon, Guay, Kargman, Lau, Leblanc, Mancini, Quellet, Percival, Roy, Skorey, Tagari, Vickers, Wong, Xu, and Prasit, “From Indomethacin to a Selective COX-2 Inhibitor: Development of Indolalkanoic Acids as Potent and Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) Vol. 6, pp. 725-730; Luong, Miller, Barnett, Chow, Ramesha, and Browner, "Flexibility of the NSAID Binding Site in the Structure of Human Cyclooxygenase-2", Nature Structural Biol. (1996) Vol. 3, pp. 927-933; and Kalgutkar, Crews, Rowlinson, Garner, Seibert, and Marnett, "Aspirin-Like Molecules that Covalently Inactivate Cyclooxygenase-2", Science (1998) Vol. 280, pp.1268-1270を参照されたい)。
薬剤開発における取り組みは、様々なNSAIDの生化学的変換に重点を置いている。Ashtonらは、米国特許第5681964号において、GI刺激の減少を伴った、ある種のエステル誘導体へのインドメタシン(NSAIDの1種)の変換を開示している。米国特許第5607966号及び同第5811438号では、ある種のエステル誘導体及びアミド誘導体へのインドメタシンの変換(これらは、酸化防止剤及び5−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用である)が開示されているが、COX−2の選択的阻害には取り組んでいない。米国特許第3285908号及び同第3336194号では、インドメタシンの二級及び三級アミド誘導体が記載されているが、COX阻害には対処できない。加えて、米国特許第5436265号及び同第5510368号では、COX−2の選択的阻害剤として、1−アロイル−3−インドリルアルカン酸及びN−ベンジル−3−インドール酢酸が記載されている。
様々な化合物が、選択的COX−2阻害剤の設計の出発点として用いられており、これには、(1)選択的COX−1阻害剤であるか、又は(2)COX−1とCOX−2の両方に対して本質的に同一の阻害活性を有するNSAIDも含まれている。ヒトCOX−2結晶構造の配座解析により、様々なCOOH含有NSAIDアナログ(それぞれ、COOHのOHを置換した異なる官能基を有する)の作製は、水溶性、バイオアベイラビリティ、又は薬物動態を高め得ることが示唆されている。Kolasaら及びFlynnらは、NSAIDのカルボン酸基をヒドロキサム酸部分又はヒドロキシウレア部分に置換することを試み、COX及び5−リポキシゲナーゼの二重阻害を達成した。しかし、容易な加水分解を受けるヒドロキサメートを有する、顕著な選択的COX−2阻害を示すアナログはまったくなかった(Kolasa, Brooks, Rodriques, Summers, Dellaria, Hulkower, Bouska, Bell, and Carter, "Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs as Scaffolds for the Design of 5-Lipoxygenase Inhibitors", J. Med. Chem. (1997) Vol. 40, pp. 819-824; and Flynn, Capiris, Cetenko, Connor, Dyer, Kostlan, Niese, Schrier, and Sircar, "Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Hydroxamic Acids. Dual Inhibitors of Both Cyclooxygenase and 5-Lipoxygenase", J. Med. Chem. (1990) Vol. 33, pp. 2070-2072を参照されたい)。
米国特許第5681964号明細書
米国特許第5607966号明細書
アミド化又はエステル化を介したインドメタシン及びメクロフェナム酸の選択的COX−2アナログの作製が、米国特許第6399647号に記載されている。ごく最近、このようなインドメタシンアミドアナログの1つの代謝が発表され、ヒト肝臓ミクロソームにより急速に代謝されることが報告された(Remmel RP et al., Drug Metab Dispos 32:113-122, 2004)。従って、選択的COX−2阻害剤であって、薬物動態を含む治療特性が高められている新規な組成物が必要とされている。このような組成物を調製及び使用するための簡単な方法もまた必要とされている。
[本発明の要旨]
本発明は、薬物動態特性を含む高められた治療特性を有する選択的COX−2阻害剤である新規な化合物を提供する。これら化合物の調製及び使用方法もまた開示する。本発明は、有益な特性を有する、シリコン置換を含む薬剤を包含する。本発明の取り組みは、化合物の特定の原子をシリコンに置換し、高められた生物学的特性又は治療特性を有するこれら修飾された薬剤を選択することを含む。シリコン化学の概説は、以下に提供されている:Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); and Showell, GA and Mills, JS, Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosteres in drug discovery. Drug Discovery Today 8(12): 551-556, 2003。
本発明は、薬物動態特性を含む高められた治療特性を有する選択的COX−2阻害剤である新規な化合物を提供する。これら化合物の調製及び使用方法もまた開示する。本発明は、有益な特性を有する、シリコン置換を含む薬剤を包含する。本発明の取り組みは、化合物の特定の原子をシリコンに置換し、高められた生物学的特性又は治療特性を有するこれら修飾された薬剤を選択することを含む。シリコン化学の概説は、以下に提供されている:Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); and Showell, GA and Mills, JS, Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosteres in drug discovery. Drug Discovery Today 8(12): 551-556, 2003。
本発明の組成物には、COOH含有NSAIDなどのCOOH含有薬剤を含む、カルボキシレート含有薬剤が含まれており、これらは選択的COX−2阻害剤ではなく(COX−2阻害を遥かに上回るCOX−1阻害を示すか、COX−1とCOX−2に対して本質的に同一の阻害を示すかのいずれか)、分子内の適した部位でシリコン原子(1つ以上)を含む誘導体に変換された場合に、選択的COX−2阻害剤となるものであり(COX−1阻害を上回るCOX−2阻害を示す)、高められた生物学的特性及び高められた薬物動態を呈する。これらの分子は、これらの対応する非修飾の親薬物の鎮痛作用、抗炎症作用、及び/又は解熱作用を保持しており、かつ誘導体化前の薬剤が提示しない他の効果をさらに提示する。
本発明のシリコン含有化合物には、これに限定されないが、以下を含む様々な化学的分類から選択されるNSAIDが含まれる:フェナム酸類、例えば、フルフェナム酸、ニフルム酸、及びメフェナム酸など;インドール類、例えば、インドメタシン、スリンダク、及びトルメチンなど;フェニルアルカン酸類、例えば、スプロフェン、ケトロラク、フルルビプロフェン、及びイブプロフェンなど;及びフェニル酢酸類、例えばジクロフェナクなど。
NSAIDのさらなる例を以下に列挙する:アセロフェラク(aceloferac)、アルコフェナク(alcofenac)、アンフェナク(amfenac)、ベノキサプロフェン(benoxaprofen)、ブロムフェナク(bromfenac)、カルプロフェン(carprofen)、クリダナク(clidanac)、ジフルニサル(diflunisal)、エフェナム酸(efenamic acid)、エトドリックアシッド(etodolic acid)、フェンブフェン(fenbufen)、フェンクロフェナク(fenclofenac)、フェンクロラク(fenclorac)、フェノプロフェン(fenoprofen)、フレクロジックアシッド(flecrozic acid)、インドプロフェン(indoprofen)、イソフェゾラク(isofezolac)、ケトプロフェン(ketoprofen)、オキソプロフェン(oxoprofen)、メクロフェナメート(meclofenamate)、ナプロキセン(naproxen)、オルパノキシン(orpanoxin)、ピルプロフェン(pirprofen)、プラノプロフェン(pranoprofen)、トルフェナム酸(tolfenamic acid)、ザルトプロフェン(zaltoprofen)及びゾモピラク(zomopirac)。
本発明の目的の1つは、ある種のNSAIDのシリコン置換アナログを作製するための方法を提供することである。本発明の別の目的は、COX−2選択性である、NSAIDのカルボン酸部分の脂溶性シラ−アナログ(sila−analog)を作製することである。得られた組成物もまた、本発明に包含される。
癌を阻害するのに十分な、本発明のシリコン含有カルボン酸誘導体の治療有効量を哺乳動物、特にヒトに投与する方法もまた提供される。好ましくは、前記誘導体は、COX−2阻害に対して選択的である。1つの実施態様では、化合物は、(a)COX−2阻害に対して選択的でないシクロオキシゲナーゼ阻害剤であることができ、かつ(b)カルボン酸部分を含み、医薬として許容可能なこれらの塩類を含む。好ましくは、前記化合物は、非ステロイド性抗炎症薬であるか、医薬として許容可能なその塩である。
本発明のさらなる目的は、誘導体化されていないその対応する化合物と比較して、増強した薬物動態、及び/又は変化した代謝、及び/又は高められた薬剤バイオアベイラビリティ及び半減期を示す化合物を提供することである。
さらに、本発明の目的は、増強した脂溶性、高められた消化管吸収、及び増強した経口バイオアベイラビリティを示す化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、新規な化合物が、誘導体化されていないその対応する化合物と比較して高められた薬理学的特性を有し、結果として、ヒト又は動物にさらに許容されることである。
本発明のさらなる目的は、GI刺激を最小限に抑えるか、未然に防ぐ治療を提供することである。本発明のさらなる目的は、非選択的NSAIDにより特徴付けられる潰瘍及び出血時間を最小限に抑えるか、未然に防ぐ治療を提供することである。
本発明のさらなる目的は、哺乳動物、特にヒトにおける癌の治療及び予防方法を提供することである。好ましい化合物は、癌の治療に効果的であることに加えて、鎮痛性、抗炎症性、抗血管新生性及び/又は解熱性でもあり得、それにより、血管新生依存性又は免疫学的な病態(例えば、骨関節炎又は関節リウマチなど)などの治療での使用を見出す。
本発明のさらなる目的は、哺乳動物、特にヒトにおけるアルツハイマー病治療及び/又は予防の処置のための化合物を提供することである。
本発明の別の側面は、癌の治療用医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の別の側面は、本明細書に記載の化合物及び医薬として許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる特徴及び利点は、以下の本発明の詳細な説明及び図に記載され、ここから明らかとなるだろう。
[本発明の詳細な説明]
1つの実施態様では、本発明は、1つ以上のシリコン原子を有する特定のクラスの化合物を対象とする。シリコンは非常に脂溶性であるので、腸壁、細胞膜、及び血液脳関門を通る化合物の侵入を増強させる。
1つの実施態様では、本発明は、1つ以上のシリコン原子を有する特定のクラスの化合物を対象とする。シリコンは非常に脂溶性であるので、腸壁、細胞膜、及び血液脳関門を通る化合物の侵入を増強させる。
本発明は、増強された薬剤学的特性を示す、シリコン原子(1つ以上)を組み込んだ化合物を提供する。
1つの実施態様では、本発明は、下記式(I):
R1はF、Cl、Br、又は(Si)X3であり、ここで、X基は同一又は異なっていてもよく、例として以下を含むことができ:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−CH2CH(CH2CH3)2、2−メチル−n−ブチル、6−フルオロ−n−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソブタ−2−エニル、3−メチルペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロヘキシル、−CH2−インドール−3−イル、p−(フェニル)フェニル、o−フルオロフェニル、m−フルオロフェニル、p−フルオロフェニル、m−メトキシフェニル、p−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m−ヒドロキシベンジル、p−ヒドロキシベンジル、p−ニトロベンジル、m−トリフルオロメチルフェニル、p−(CH3)2NCH2CH2CH2O−ベンジル、p−(CH3)3COC(O)CH2O−ベンジル、p−(HOOCCH2O)−ベンジル、2−アミノピリド−6−イル、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2−イミダゾール−4−イル、−CH2−(3−テトラヒドロフラニル)、−CH2−チオフェン−2−イル、−CH2(1−メチル)シクロプロピル、−CH2−チオフェン−3−イル、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、−CH2−C(O)O−t−ブチル、−CH2−C(CH3)3、−CH2CH(CH2CH3)2、−2−メチルシクロペンチル、−シクロヘキサ−2−エニル、−CH[CH(CH3)2]COOCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2C(CH3)=CH2、−CH2CH=CHCH3(cis及びtrans)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH(O−t−ブチル)CH3、−CH2OCH3、−(CH2)4NH−Boc、−(CH2)4NH2、−CH2−ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、−CH2−ナフチル(例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル)、−CH2−(N−モルホリノ)、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、6−メトキシナフト−2−イル、−CH2CH2SCH3、チエン−2−イル、及びチエン−3−イルなど;
R2は、アルコキシ、YO−{式中、Yはアルキル基である}、又は(Si)X3{式中、XはR1について記載したとおりである}であって、アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、及びシクロペンチルオキシなどが含まれ;
R3は、アルキル、又は(Si)X3{式中、XはR1について記載したとおりである}であって、ここでアルキルとは、本明細書で定義するとおり、低級アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、又は複素環を意味し、「低級アルキル基」という用語は、1〜約10個の炭素原子(好ましくは1〜約8個の炭素原子、より好ましくは1〜約6個の炭素原子)を含む分枝状又は直鎖状の非環式アルキル基を意味し、低級アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、及びオクチルなどが含まれる]
のシリコン含有化合物である。
本発明の方法で有用な誘導体は、カルボン酸をアミンに置換したシリコン修飾インドメタシン誘導体(シラ−インドメタシン)又は医薬として許容可能なその塩である。
これに限定されないが、以下を含むシラ−インドメタシンの二級アミド誘導体が好ましい:シラ−インドメタシン−N−メチルアミド、シラ−インドメタシン−N−エタン−2−オール−アミド、シラ−インドメタシン−N−オクチルアミド、シラ−インドメタシン−N−ノニルアミド、シラ−インドメタシン−N−(2−メチルベンジル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(R)−,4−ジメチルベンジル)アミド、シラ−インドメタシン−((S)−,4−ジメチルベンジル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(2−フェネチル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−フルオロフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−クロロフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−アセトアミドフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−メチルメルカプト)フェニルアミド、シラ−インドメタシン−N−(3−メチルメルカプトフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−メトキシフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(3−エトキシフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(3−ピリジル)アミド、シラ−インドメタシン−N−5−((2−クロロ)ピリジル)アミド、シラ−インドメタシン−N−5−((1−エチル)ピラゾロ)アミド、シラ−インドメタシン−N−(3−クロロプロピル)アミド、シラ−インドメタシン−N−メトキシカルボニルメチルアミド、シラ−インドメタシン−N−2−(2−L−メトキシカルボニルエチル)アミド、シラ−インドメタシン−N−2−(2−D−メトキシカルボンエチル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−メトキシカルボニルベンジル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(2−ピラジニル)アミド、シラ−インドメタシン−N−2−(4−メチルチアゾリル)アミド、シラ−インドメタシン−N−(4−ビフェニル)アミド、及びこれらの組み合わせ物。
別の実施態様では、本発明は下記式(II):
nは1又は2の整数であり;
R4、R5、及びR6は、アミド形成を実質的に妨げない任意の基であってよく、同一又は異なっていてもよく、例として以下を含むことができ:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−CH2CH(CH2 CH3)2、2−メチル−n−ブチル、6−フルオロ−n−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソブタ−2−エニル、3−メチルペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロヘキシル、−CH2−インドール−3−イル、p−(フェニル)フェニル、o−フルオロフェニル、m−フルオロフェニル、p−フルオロフェニル、m−メトキシフェニル、p−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m−ヒドロキシベンジル、p−ヒドロキシベンジル、p−ニトロベンジル、m−トリフルオロメチルフェニル、p−(CH3)2NCH2CH2CH2O−ベンジル、p−(CH3)3COC(O)CH2O−ベンジル、p−(HOOCCH2O)−ベンジル、2−アミノピリド−6−イル、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2−イミダゾール−4−イル、−CH2−(3−テトラヒドロフラニル)、−CH2−チオフェン−2−イル、−CH2(1−メチル)シクロプロピル、−CH2−チオフェン−3−イル、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、−CH2−C(O)O−t−ブチル、−CH2−C(CH3)3、−CH2CH(CH2CH3)2、−2−メチルシクロペンチル、−シクロヘキサ−2−エニル、−CH[CH(CH3)2]COOCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2C(CH3)=CH2、−CH2CH=CHCH3(cis及びtrans)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH(O−t−ブチル)CH3、−CH2OCH3、−(CH2)4NH−Boc、−(CH2)4NH2、−CH2−ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、−CH2−ナフチル(例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル)、−CH2−(N−モルホリノ)、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、6−メトキシナフト−2−イル、−CH2CH2SCH3、チエン−2−イル、及びチエン−3−イルなど;
R7はNSAIDである]
のシリコン含有アミンである。
好ましいシリコン誘導体には以下が含まれる:アミノメチルトリメチルシラン、アミノプロピルトリメチルシラン、(ジメチル(プロピル)シリル)メタンアミン、アミノブチルトリメチルシラン、(ブチルジメチルシリル)メタンアミン、アミノペンチルトリメチルシラン、(ジメチル(ペンチル)シリル)メタンアミン、アミノヘキシルトリメチルシラン、(ジメチル(ヘキシル)シリル)メタンアミン、アミノヘプチルトリメチルシラン、(ジメチル(ヘプチル)シリル)メタンアミン、1,1−ジメチルシリナン−3−アミン、4−トリメチルシリルアニリン、(4−トリメチルシリル)フェニル)メタンアミン、4−((トリメチルシリル)メチル)ベンズアミン、2−トリメチルシリル−5−アミノピリジン、(ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メタンアミン、2−(ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)エタンアミン、(ジメチル(フェニル)シリル)−メタンアミン、((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、(ジメチル(フェニル)シリル)−エタンアミン、((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、及び((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン。
特に、本発明で有用な好ましいシリコン含有NSAID誘導体には、以下のCOOH含有NSAIDのシリコン含有誘導体が含まれる:フェナム酸類、例えば、フルフェナム酸、ニフルム酸、及びメフェナム酸など;インドール類、例えば、インドメタシン、スリンダク、及びトルメチンなど;フェニルアルカン酸類、例えば、スプロフェン、ケトロラク、フルルビプロフェン、及びイブプロフェンなど;並びにフェニル酢酸類、例えば、インドメタシン誘導体を有するジクロフェナク、及びエトドラクなどが好ましい。ベンゾイル部分の4位のClが、Br又はFで置換されているインドメタシンのシラ−誘導体もまた意図される。
組み換えヒトCOX−1及びCOX−2酵素アッセイ:0.5mMのフェノールを含むバッファー(100mMのトリス、pH7.8、37℃)で組み換え酵素を再構成した(総体積が964μl)。酵素調製物をビヒクル(DMSO)、又はDMSO(最終的なアッセイにおいて1%のDMSO)中の本発明の化合物とともに、COX−1については25℃で10分間、COX−2については22℃で5分間、プレインキュベートした。反応を開始させる1分前に、過剰量のヘマチン(最終的なヘマチン濃度は1.25μM)を、4μM(COX−1)及び2μM(COX−2)のアラキドン酸(ナトリウム塩)とともに添加した。最終的なアッセイ体積は、1.0mL(100mMのトリス[pH7.8]、0.5mMのフェノール、1.25μMのヘマチン、及びアラキドン酸、37℃)であった。
反応物を35秒間(経時的研究から決定された、COX−2蓄積[accumulation]の最大レベル)インキュベートし、0.1NのHCl中のSnCl2(1 mg/ml)50〜60μLを添加することにより反応を終了させた。薬剤の存在又は不在下におけるPGE2の産生を、記載のとおりの酵素免疫測定法(EIA)分析により測定した。
(プロスタグランジンのEIA測定)
プロスタグランジン測定用のEIA試薬を商業的供給元から購入した。標準方法を用いて、酵素アッセイにおけるPGE2レベルを同一環境で調製した標準物質に対して測定した。EIAは、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施し、標準方法により、マイクロプレートリーダーを用いて光学密度を測定した。
プロスタグランジン測定用のEIA試薬を商業的供給元から購入した。標準方法を用いて、酵素アッセイにおけるPGE2レベルを同一環境で調製した標準物質に対して測定した。EIAは、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施し、標準方法により、マイクロプレートリーダーを用いて光学密度を測定した。
(in vitro細胞増殖アッセイ)
細胞懸濁液(約2.5×103細胞/ウェル)の100mLのアリコート(aliquot)を、37℃、5%CO2雰囲気下、96ウェルのマイクロタイタープレートに入れた。24時間後、複製したウェル当たり、100mLの成長培地と、2mLの本発明の試験化合物、マイトマイシン又はビヒクル(40%DMSO)とをそれぞれ添加して、さらに72時間インキュベートした。本発明の試験化合物を、200、100、50、10、及び1μMの濃度における細胞増殖の潜在的阻害効果について評価した。インキュベーションの最後に、マイクロプレート中の培地を除去し、ついでそれぞれのウェルに200mLの新たな培地及び20mLの90%alamarBlue試薬を添加し、さらに6時間インキュベートした後、蛍光強度による細胞生存率を検出した。Spectrafluor Plusプレートリーダーを用いて、励起530nm/放射590nmで蛍光強度を測定した。
細胞懸濁液(約2.5×103細胞/ウェル)の100mLのアリコート(aliquot)を、37℃、5%CO2雰囲気下、96ウェルのマイクロタイタープレートに入れた。24時間後、複製したウェル当たり、100mLの成長培地と、2mLの本発明の試験化合物、マイトマイシン又はビヒクル(40%DMSO)とをそれぞれ添加して、さらに72時間インキュベートした。本発明の試験化合物を、200、100、50、10、及び1μMの濃度における細胞増殖の潜在的阻害効果について評価した。インキュベーションの最後に、マイクロプレート中の培地を除去し、ついでそれぞれのウェルに200mLの新たな培地及び20mLの90%alamarBlue試薬を添加し、さらに6時間インキュベートした後、蛍光強度による細胞生存率を検出した。Spectrafluor Plusプレートリーダーを用いて、励起530nm/放射590nmで蛍光強度を測定した。
(in vitroでの結果)
上述の組み換えヒトCOX−1及びCOX−2酵素アッセイで試験した場合に、本発明の例となる化合物はCOX−2の強力な阻害剤であった(表1)。例となる化合物は、COX−1と比較して、COX−2の選択的阻害剤であった(表1)。
上述の組み換えヒトCOX−1及びCOX−2酵素アッセイで試験した場合に、本発明の例となる化合物はCOX−2の強力な阻害剤であった(表1)。例となる化合物は、COX−1と比較して、COX−2の選択的阻害剤であった(表1)。
4種類の細胞系において、10〜200μMの範囲の濃度で、サンプル1は、ビヒクル処理したコントロール群と比較して顕著な成長阻害(細胞増殖の50%以下)を引き起こした(表2)。
(化合物の調製)
より一般に、COX−2についての阻害IC50濃度に対するCOX−1についての阻害IC50濃度の比は、約2を超えることが好ましく、より好ましくは約3又は4又は5を超え、さらに好ましくは約10又は100を超える。
より一般に、COX−2についての阻害IC50濃度に対するCOX−1についての阻害IC50濃度の比は、約2を超えることが好ましく、より好ましくは約3又は4又は5を超え、さらに好ましくは約10又は100を超える。
(シリルアミンを調製するための基本手順)
本発明の置換シリルアミンを調製するための多くの方法が公知であり、用いることができる。得られた最終生成物又は中間物の任意の混合物を、構成物質の物理的−化学的差異に基づき、公知の方法で、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、又はこの条件に見合った適切な塩の形成により、純粋な最終生成物又は中間物へと分離できる。
本発明の置換シリルアミンを調製するための多くの方法が公知であり、用いることができる。得られた最終生成物又は中間物の任意の混合物を、構成物質の物理的−化学的差異に基づき、公知の方法で、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、又はこの条件に見合った適切な塩の形成により、純粋な最終生成物又は中間物へと分離できる。
以下の合成経路は、式(II)の化合物を調製するための単なる例証的方法である。
この手順では、出発物質として、テトラクロロシラン(SiCl4)若しくはトリクロロクロロメチルシラン(Cl3SiCH2Cl)、又は場合に応じたこれらの修飾物から得られるシリル誘導体を用いることができる。実質的に、これらシリル誘導体は、式(II)について定義したとおりのR4、R5、及びR6を有する式(III)及び式(IV)のものであるか、R4、R5、及びR6置換基の反応保護形態である。
式(III)及び式(IV)のR4、R5、及びR6置換シランの調製は、適切なR4、R5、及びR6置換基のハロゲン化有機マグネシウム(organo−magnesium halide)誘導体を用いたテトラクロロ−シラン及びトリクロロクロロメチルシランの連続的アルキル化により、容易に達成される。例えば、SiCl4をR4 Mgハロゲン化物と反応させてR4 SiCl3化合物を生成し、これをR5 Mgハロゲン化物と反応させてR4 R5 SiCl2化合物を生成し、これをR6 Mgハロゲン化物と反応させてR4 R5 R6 SiCl化合物を生成する。同様に、R4 Si(Cl2)CH2Cl、R4 R5 Si(Cl)CH2Cl及びR4 R5 R6 SiCH2Cl化合物を、出発反応物質としてCl3SiCH2Clを用いたこれら連続的アルキル化手順により調製する。
nが1である式(II)の化合物を調製するために、適切なR4 R5 R6シリルメチルクロリドは、これの対応するフタルイミド又はアジドを得るためのフタルイミドカリウム又はアジドナトリウムでの処理により置換反応を受けることができる。フタルイミドの所望するアミンへの変換は、ヒドラジン水和物との反応により行うことができ、アジドの変換は、そのアミンへの化学的還元を介して行うことができ、それに続いて、そのように調製されたアミンの精製を、その後加水分解によりアミンへと変換され得るそのN−Boc誘導体を介して達成してよい。
上述の反応を達成する際、フタルイミドの形成は、置換反応のための標準反応条件、好ましくは無水ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で反応物質を70℃に加熱することにより容易に達成され得る。フタルイミドのその対応するアミンへの変換は、適切な溶媒、好ましくはエタノール中でヒドラジン水和物と反応させ、それに続いて、還流条件下で酸性水溶液、好ましくはHClで処理することにより容易に達成され得る。
上述の反応を達成する際、アジドの形成は、置換反応のために標準反応条件、好ましくは不活性溶媒(例えば、無水ジメチルホルムアミドなど)中で反応物質を40℃に加熱することにより容易に達成され得る。アジドのその対応するアミンへの変換は、(1)テトラヒドロフラン(THF)中、おおよそ室温下、トリフェニルホスフィン(PO3)で処理し、(2)水で処理し、それに続いて(3)室温下、THF中での(BOC) Oとの反応によるそのN−t−ブトキシカルボニル誘導体の形成により所望の生成物を精製するという順次的処理により、そのN−Boc誘導体を介して達成され得る。前記N−Boc誘導体は、室温下、ジエチルエーテル中での気体HCl(すなわち、ジエチルエーテル中に3NのHCl)との反応によりそのアミンHCl塩へと変換される。
nが2である式(II)の化合物を調製するために、適切なシリルクロリド由来のエステルを、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いて、その対応するアルコールへと還元でき、このアルコールは、Mitsunobu反応条件を用いてその対応するフタルイミドへと変換できる(すなわち、ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン及びフタルイミドでのアルコールの処理)。得られたフタルイミドは、ヒドラジン水和物及びHCl水溶液との順次的反応により、これの対応するアミン塩酸塩へと加水分解できる。前記のエステルは、標準的かつ周知の条件に従って、酢酸エチルの金属誘導体(好ましくは亜鉛又はナトリウム)での適切なシリルクロリドのアルキル化により調製され得る。別法として、化合物をジエチルエーテル中でマグネシウムと反応させ、ホルムアルデヒド(好ましくは、パラホルムアルデヒドを用いて)で処理した際に、これの対応するアルコールを生成するであろう適切なグリニャール試薬を形成してもよい。
ある種の方法では、式(II)の化合物の調製で用いられる最終工程は、遊離アミン及び/又は医薬として許容可能なこれらの塩類を形成するために、N−保護基の除去を伴う。好ましいN−保護基は、フタルイミド及びt−ブトキシカルボニル(Boc)基である。しかし、他の同等に機能する保護基が公知であり、これらが使用されてもよく、かつこれらが意図される。
(カルボン酸のアミド化のための基本手順)
カルボン酸化合物は、ジクロロメタン中の塩化チオニルを用いて、酸塩化物へと変換できる。減圧下での蒸発により、過剰の塩化チオニルを除去することができる。酸塩化物誘導体は、精製することなく、ジクロロメタンにすぐに溶解でき、ついで、塩を加えた氷浴中で0℃に冷却してよい。冷却した溶液に、適切な式(II)のシリルアミン誘導体とトリエチルアミンとの混合物を5分間にわたって滴下し、0℃で1時間、さらに室温で一晩反応を進行させることができる。揮発物は、ロータリーエバポレーターで除去でき、残留物をアセトン中に懸濁できる。非溶解塩は、濾過により取り除くことができ、アセトン溶液を蒸発乾固できる。ついで、残留物は、撹拌により氷冷水で凝固(solidify)させることができ、濾過により取り除き、生成物であるシリルアミド誘導体を適切な溶媒から再結晶化できる。
カルボン酸化合物は、ジクロロメタン中の塩化チオニルを用いて、酸塩化物へと変換できる。減圧下での蒸発により、過剰の塩化チオニルを除去することができる。酸塩化物誘導体は、精製することなく、ジクロロメタンにすぐに溶解でき、ついで、塩を加えた氷浴中で0℃に冷却してよい。冷却した溶液に、適切な式(II)のシリルアミン誘導体とトリエチルアミンとの混合物を5分間にわたって滴下し、0℃で1時間、さらに室温で一晩反応を進行させることができる。揮発物は、ロータリーエバポレーターで除去でき、残留物をアセトン中に懸濁できる。非溶解塩は、濾過により取り除くことができ、アセトン溶液を蒸発乾固できる。ついで、残留物は、撹拌により氷冷水で凝固(solidify)させることができ、濾過により取り除き、生成物であるシリルアミド誘導体を適切な溶媒から再結晶化できる。
本発明の化合物はキラルであってよい。これらは、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又はラセミ体であってよい。キラル環原子(chiral ring atom)の立体化学は、その親アナログの対応する原子のものと同一であることが好ましい。より好ましくは、全体としての化合物の立体化学が、その親分子のものと一致する。
本発明の化合物を、ラセミ体で調製するか、又は特異的合成又は分割により個別のエナンチオマーの形で調製できる。例えば、光学活性酸(optically active acid)を用いた塩形成、並びにそれに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの標準的な技術により、化合物を、それらのエナンチオマーへと分割してよい。別法として、新規な化合物のエナンチオマーを、HPLCなどにより、例えばキラルカラムなどを用いて、クロマトグラフ的に分離してよい。
前記式のある種の化合物は、水和物などの様々な溶媒和物の形態で存在してよく、これらも本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、医薬として許容可能な塩類、例えば、有機又無機酸の付加塩類などの形態であってよい。このような無機酸付加塩類には、例えば、以下が含まれる:臭化水素酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び硫酸塩。有機酸付加塩類には、例えば、以下が含まれる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸塩、1,2−エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、N−グリコリルアルサニル酸塩(N-glycolylarsanilic acid)、4−ヘキシルレゾルシノールの塩、馬尿酸塩、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、n−ドデシル硫酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、ホスファニル酸((4−アミノフェニル)ホスホン酸)塩、ピクリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及び10−ウンデセン酸塩など。
このような塩類は、それらが医薬として許容可能である限り、治療に用いられてよいことは明らかだろう。常法を用いて、本発明の化合物と適切な酸とを反応させることにより、このような塩類を調製してよい。
上述の方法を用いて、以下に示す、2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(3−(トリメチルシリル)プロピル)アセトアミドを調製してよい。
上述の方法に従ってこの生成物を調製した。簡単に述べると、インドメタシン酸塩化物をアミノプロピルトリメチルシランと反応させて、黄色粉末としての生成物を得た。Anal calcd for C25H31ClN2O3Si:C、63.74;H、6.63;Cl、7.53;N、5.95;O、10.19;Si、5.96。同様の方法を用いて容易に生成され得る他の化合物には以下の化合物が含まれる:
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)プロピル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(プロピル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ブチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ブチル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ペンチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ペンチル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ヘキシル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ヘキシル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ヘプチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ヘプチル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(1,1−ジメチルシリナン−3−イル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−(トリメチルシリル)ベンジル)−2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(トリメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)プロピル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(プロピル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)ブチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ブチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)ペンチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ペンチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチル(ヘキシル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ヘキシル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチル(ヘプチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ヘプチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(1,1−ジメチルシリナン−3−イル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)ベンジル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;及び
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド。
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)プロピル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(プロピル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ブチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ブチル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ペンチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ペンチル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ヘキシル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ヘキシル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ヘプチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ヘプチル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(1,1−ジメチルシリナン−3−イル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−(トリメチルシリル)ベンジル)−2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(トリメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)プロピル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(プロピル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)ブチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ブチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)ペンチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ペンチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチル(ヘキシル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ヘキシル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチル(ヘプチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ヘプチル)シリル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(1,1−ジメチルシリナン−3−イル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)ベンジル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;及び
2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド。
本発明の化合物を、対象における炎症の治療に用いることができ、かつ痛み及び頭痛の治療を含む他のシクロオキシゲナーゼ−2媒介疾患の治療のため、又は発熱治療のための解熱剤として用いることができる。例えば、本発明の化合物を用いて、以下を含む関節炎を治療できる:関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎。本発明の化合物を以下の治療に用いることができる:喘息、気管支炎、月経痙攣、早期陣痛、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染症、HIV誘導アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛症、肝炎を含む肝臓疾患、皮膚関連病態(例えば、乾癬、湿疹、座瘡、紫外線損傷、熱傷、及び皮膚炎など)、並びに白内障の手術及び屈折矯正手術などの眼科手術によるものを含む術後炎症によるもの。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、及び潰瘍性大腸炎などの胃腸の病態を治療するためにも有用であり得る。本発明の化合物を用いて、以下のような病気における炎症を治療できる:片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症(sclerodoma)、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む負傷後に起こる腫脹、及び心筋虚血など。本発明の化合物を用いて、以下のような眼疾患を治療することができる:網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼球の光恐怖症(ocular photophobia)、及び眼組織へ急性損傷を与えるもの。本発明の化合物を用いて、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連するような肺炎症を治療でき、かつ骨粗しょう症に関連するような骨吸収における病気を治療できる。
ある種の化合物を用いて、以下などの特定の中枢神経系障害を治療することができる:アルツハイマー病を含む皮質認知症、神経変性、並びに卒中(stroke)、虚血、及び外傷性障害(trauma)の結果もたらされる特定の神経系損傷など。「治療」という用語には、以下を含む認知症の部分的又は全体的な阻害改善が含まれる:アルツハイマー病、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、初老期認知症、アルコール性認知症、及び老年性認知症。
ある種の化合物を、著しく有害な副作用をほとんど起こさないさらなる利点を有する抗炎症薬(例えば、関節炎治療用)として用いることができる。このような化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮追症候群、内毒素性ショック症候群、及び肝疾患の治療に用いることもできる。
ある種の化合物を、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、及び癌によりもたらされる痛みを含む、痛みの治療に用いることができる。
本発明のある種の化合物を、対象の炎症関連心臓血管疾患の治療及び予防に用いることができる。例えば、このような化合物を、以下の病気の治療及び予防に用いてよい:血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、動脈硬化症、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞症、塞栓症、卒中(stroke)、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠状動脈プラーク炎症(coronary plaque inflammation)、クラミジア誘発性炎症を含むバクテリア誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、及び外科的処置(例えば、冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成を含む血管再建術、ステント留置術、静脈内膜切除術、又は動脈、静脈、及び毛細血管に関連するその他の侵襲的処置など)に関連した炎症。
ある種の化合物を、対象における血管新生関連疾患の治療に用いてもよい。ある方法では、本発明の化合物を、血管新生阻害の必要がある対象に投与できる。本発明の化合物を以下の治療に用いてもよい:転移を含む新生物;角膜移植拒絶反応、眼球の血管新生(ocular neovascularization)、障害又は感染後の血管新生を含む網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後線維増殖症、及び血管新生緑内障などを含む眼科疾患;胃潰瘍などの潰瘍性疾患;病理学的であるが悪性でない病気、例えば、小児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、及び阻血性骨壊死;及び子宮内膜症などの女性生殖器系疾患。
本発明のある種の化合物を用いて、例として以下の癌を含む良性及び悪性の腫瘍/新生物を予防及び治療できる:結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌(carcinoma)などの上皮細胞由来の新生物(上皮性腫瘍)、腺癌、消化管癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、及び胃癌など、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、及び皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌及び基底細胞癌(cancer)、前立腺癌、腎細胞癌、及び全身の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌など。好ましくは、新生物は以下から選択される:消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳がん、及び扁平上皮細胞及び基底細胞などの皮膚癌。ある種の化合物を用いて、放射線療法でもたらされる線維症を治療することもできる。この方法を用いて、家族性大腸腺腫症(FAP)を有する対象を含む、腺腫症ポリープを有する対象を治療することができる。さらに、この方法を用いて、FAPのリスクのある患者におけるポリープ形成を予防することができる。このような病態は、実際には例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明の化合物は、単独で、又は新生物の予防若しくは治療において当業者に公知の追加の治療法と併用して投与されてよい。別法として、本明細書に記載の化合物を、共同治療(conjunctive therapy)に用いてもよい。例として、本発明の化合物を単独で、又は他の抗新生物薬(antineoplastic agent)若しくは他の成長阻害剤若しくは他の薬剤若しくは栄養物と併用して投与してよい。
臨床評価及び前臨床開発において、入手可能な多数の抗新生物薬が存在し、かつ商業的に利用されており、これを複合薬化学療法(combination drug chemotherapy)による新生物治療のために選択してよい。このような抗新生物薬は、いくつかの主要なカテゴリーに分類され、すなわち、抗生物質タイプの製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプの製剤、及び種々雑多な製剤(miscellaneous agent)に分類される。
本発明の化合物と組み合わせて用いられてよい抗新生物薬の第一のファミリーは、代謝拮抗タイプの抗新生物薬からなる。適した代謝拮抗抗新生物薬は、以下からなる群から選択されてよい:5−FU−フィブリノゲン、アカンチフォリックアシッド(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナルソジウム(brequinar sodium)、カルモフール、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアラート(cytarabine phosphate stearate)、シタラビン複合体、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ディドックス(didox)、ドキシフルリジン、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、5−フルオロウラシル、N−(2'−フラニジル)−5−フルオロウラシル、イソプロピルピロリジン、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキセート、ノルスペルミジン、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、チオグアニン、チアゾフリン、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤、UFT及びウリシチン(uricytin)。
本発明の化合物と組み合わせて用いられてよい抗新生物薬の第二のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物薬からなる。適したアルキル化タイプの抗新生物薬は、以下からなる群から選択されてよい:アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベストラブシル、ブドチタン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シプラテート(cyplatate)、ジフェニルスピロムスチン(diphenylspiromustine)、ジプラチナムシトスタティック(diplatinum cytostatic)、Erbaジスタマイシン(Erba distamycin)誘導体、エルムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、ヘプスル−ファム(hepsul−fam)、イホスファミド、イプロプラチン(iproplatin)、ロリムスチン、マホスファミド、ミトラクトール(mitolactol)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、プレドニムスチン(prednimustine)、ラニムスチン、セムスチン(semustine)、スピロムス−チン(spiromus−tine)、タウロムスチン(tauromustine)、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、及びトリメラモール(trimelamol)。
本発明の化合物と組み合わせて用いられてよい抗新生物薬の第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物薬からなる。適した抗生物質タイプの抗新生物薬は、以下からなる群から選択されてよい:アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン(actinoplanone)、アエロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−A(azino−mycin−A)、ビスカベリン(bisucaberin)、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−1、カリケマイシン(calichemycin)、クロモキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシン(ditrisarubicin)B、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン(elsamicin)−A、エピルビシン、エルブスタチン(erbstatin)、エソルビシン(esorubicin)、エスペラミシン(esperamicin)−A1、エスペラミシン−A1b、ホストリエシン(fostriecin)、グリドバクチン(glidobactin)、グレガチン(gregatin)−A、グリンカマイシン(grincamycin)、ハービマイシン、イダルビシン、イルジンス(illudins)、カズサマイシン(kazusamycin)、ケサリルホジンス(kesarirhodins)、メノガリル(menogaril)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオエナクチン(neoenactin)、オキサリシン(oxalysine)、オキサウノマイシン(oxaunomycin)、ペプロマイシン、ピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロスラマイシン(porothramycin)、ピリンダマイシン(pyrindamycin)A、ラパマイシン、リゾキシン(rhizoxin)、ロドルビシン(rodorubicin)、シバノミシン(sibanomicin)、シウエンマイシン(siwenmycin)、ソランギシン(sorangicin)−A、スパルソマイシン、ステフィマイシン(steffimycin)B、タリソマイシン(talisomycin)、テルペンテシン(terpentecin)、スラジン(thrazine)、トリクロザリン(tricrozarin)A、及びゾルビシン(zorubicin)。
本発明の化合物と組み合わせて用いられてよい抗新生物薬の第四のファミリーは、以下からなる群から選択される混合型ファミリーの抗新生物薬からなる:アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン(acitretin)、バイオテックAD−5、キョウリンAHC−52、アルストニン(alstonine)、アモナファイド(amonafide)、アムフェチニル(amphethinile)、アムサクリン、アンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン(ankinomycin)、アンチ−ネオプラストン(anti−neoplaston)A10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2−1、Henkel APD、アフィディコリングリシナート(aphidicolin glycinate)、アスパラギナーゼ、アバロール(Avarol)、バッカリン(baccharin)、バトラシリン(batracylin)、ベンフルロン(benfuron)、ベンゾトリプト(benzotript)、イプセン−ビューフォ(Ipsen−Beaufour)BIM−23015、ビサントレン(bisantrene)、ブリスト−マイヤーズBMY−40481、ベスターボロン(Vestar boron)−10、ブロモフホスファミド(bromofosfamide)、ウエルカムBW−502、ウエルカムBW−773、カラセミド(caracemide)、カルメチゾール(carmethizol)塩酸塩、アジノモトCDAF、クロルスルファキノキサロン(chlorsulfaquinoxalone)、ケメス(Chemes)CHX−2053、ケメスCHX−100、ワーナー−ランバートCI−921、ワーナー−ランバートCI−937、ワーナー−ランバートCI−941、ワーナー−ランバートCI−958、クランフェナー(clanfenur)、クラビリデノン(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラキャン(Contracan)、ヤクルトホンシャCPT−11、クリスナトール(crisnatol)、クラデルム(curaderm)、サイトカラシン(cytochalasin)B、シタラビン(cytarabin)、シトシチン(cytocytin)、メルツ(Merz)D−609、DABISマレエート(maleate)、デカルバジン(decarbazine)、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジデンニン(didemnin)−B、ジヘマトポルフィリンエーテル(dihaematoporphyrin ether)、ジヒドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリン(dinaline)、ジスタマイシン(distamycin)、トーヨファーマDM−341、トーヨファーマDM−75、ダイイチセイヤクDN−9693、エリプラビン(elliprabin)、エリプチニウムアセテート(elliptinium acetate)、ツムラEPMTC、エルゴタミン(ergotamine)、エトポサイド(etoposide)、エトレチネート(etretinate)、フェンレチナイド(fenretinide)、フジサワFR−57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン(genkwadaphnin)、チューガイGLA−43、グラクソGR−63178、グリフォラン(grifolan)NMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスHO−221、ホモハリングトニン(homoharringtonine)、ヒドロキシウレア、BTG ICRF−187、イルモフォシン(ilmofosine)、イソグルタミン、イソトレチノイン(isotretinoin)、オーツカJI−36、ラモット(Ramot)K−477、オーツカK−76COONa、クレハケミカルK−AM、MECTコーポレーションKI−8110、アメリカンサイアナミドL−623、ロイコレグリン(leukoregulin)、ロニダミン(lonidamine)、ルンドベック(Lundbeck)LU−23−112、リリーLY−186641、NCI(US)MAP、マリシン(marycin)、メレルダウMDL−27048、メドコ(Medco)MEDR−340、メルバロン(merbarone)、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラージェネティックスMGI−136、ミナクチビン(minactivin)、ミトナファイド(mitonafide)、ミトキドン(mitoquidone)、モピダモール(mopidamol)、モトレチニド(motretinide)、ゼンヤクコウギョウMST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、ニッシンフラワーミリングN−021、N−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム(nafazatrom)、タイショウNCU−190、ノコダゾール(nocodazole)誘導体、ノルモサング(Normosang)、NCI NSC−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC−95580、オクトレオチド(octreotide)、オノONO−112、オキザノシン(oquizanocine)、アクゾOrg−10172、パンクラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン(pazelliptine)、ワーナー−ランバートPD−111707、ワーナー−ランバートPD−115934、ワーナー−ランバートPD−131141、ピエールファーブルPE−1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン(piroxantrone)、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイックアシッド(polypreic acid)、エファモール(Efamol)ポルフィリン、プロビマン(probimane)、プロカルバジン(procarbazine)、プログルマイド(proglumide)、インビトロン(Invitron)プロテアーゼネキシンI、トビシRA−700、ラゾキサン(razoxane)、サッポロブリュワリーズRBS、レストリクチン(restrictin)−P、レテリプチン(retelliptine)、レチノイン酸、ローヌ−プーランRP−49532、ローヌ−プーランRP−56976、スミスクラインSK&F−104864、スミトモSM−108、クラレSMANCS、シーファームSP−10094、スパトール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、ウニメド(Unimed)、SSファーマスーティカルSS−554、スチリポルジノン(strypoldinone)、スチポルジオン(Stypoldione)、サントリーサン0237、サントリーサン2071、スーパーオキシドジスムターゼ、トヤマT−506、トヤマT−680、タキソール(taxol)、テイジンTEI−0303、テニポサイド(teniposide)、サリブラスチン(thaliblastine)、イーストマンコダックTJB−29、トコトリエノール(tocotrienol)、トポスチン(Topostin)、テイジンTT−82、キョウワハッコウUCN−01、キョウワハッコウUCN−1028、ウクライン(ukrain)、イーストマンコダックUSB−006、ビンブラスチンサルフェート(vinblastine sulfate )、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビントリプトール(vintriptol)、ビンゾリジン(vinzolidine)、ウィタノライド(withanolides)、及びヤマノウチYM−534。
本発明の化合物と組み合わせて用いられてよい放射線防護剤の例には、以下がある:AD−5、アドクノン(adchnon)、アミホスチン(amifostine)アナログ、デトックス(detox)、ジメスナ(dimesna)、1−102、MM−159、N−アシル化デヒドロアラニン、TGF−ジェネンテック、チプロチモド(tiprotimod)、アミホスチン、WR−151327、FUT−187、ケトプロフェントランスダーマル、ナブメトン(nabumetone)、及びスーパーオキシドジスムターゼ。
このような治療を必要とする哺乳動物における新生物疾患の治療が、放射線及びCOX−2阻害剤を用いた方法及び組み合わせにより提供される。この方法は、COX−2選択性である特定のNSAIDのシリコン置換アナログと放射線治療剤とを含む組み合わせ物の治療上有効量で哺乳動物を治療することを含む。これらCOX−2阻害剤は、腫瘍の放射線への応答を増強し、従って、COX−2阻害剤は、放射線治療の効率を高める。本発明の1つの実施態様では、このような治療を必要とする対象における新生物の治療方法には、放射線治療と、COX−2選択性である特定のNSAIDのシリコン置換アナログの治療上有効量、又は医薬として許容可能なその塩若しくはその誘導体の治療上有効量とで対象を治療することが含まれ、ここで、前記新生物は、肺癌、乳癌、消化管癌、膀胱癌、頭頚部癌、及び子宮頸癌から選択される。
本発明の方法及び組み合わせは、以下からなる群から選択される新生物疾患の治療のために使用されてよい:末端性黒子性黒色腫、光線性角化症(actinic keratoses)、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管性、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状性、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫/癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、子宮内膜腺癌、上衣性、類上皮性、ユーイング肉腫、線維層板性、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽腫、グルカゴン産生腫瘍、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍、上皮内扁平上皮細胞新生物、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、髄膜癌腫症、中皮癌、転移癌、粘液性類表皮癌、神経芽腫、神経上皮腺癌結節型黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起膠腫、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、サブメソセリアル(submesothelial)、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ブドウ膜メラノーマ、疣状癌、ビポーマ、高分化癌、及びウィルムス腫瘍。
本発明の方法及び組成物は、1つ以上の利点を提供する。本発明の、COX−2選択性であるシリコン含有NSAIDと放射線治療との組み合わせは、新生物疾患を治療するのに有用である。好ましくは、本発明の、COX−2阻害剤(1種以上)と放射線治療とは、低用量で、すなわち、単独で投与される個別の成分のそれぞれについて臨床的症状で通常使用されている用量よりも低い用量で、組み合わせて投与される。
哺乳動物に投与される本発明の放射線治療の被放射量を低下させる利点には、より高い被放射量に関連する副作用の発生率の減少が含まれる。副作用の発生率を低下させることにより、癌治療を受けている患者の生活の質の向上が意図される。副作用の発生率を低下させることのさらなる利点には、患者の薬剤服用順守の向上、及び副作用治療のために必要とされる入院回数の減少が含まれる。あるいは、本発明の方法及び組み合わせはまた、高用量での治療効果を最大限にすることができる。
ヒト治療に有用であることに加えて、これら化合物はまた、哺乳動物及びげっ歯類などを含む、コンパニオンアニマル、希少動物及び家畜の獣医的治療のためにも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。
本発明の化合物はまた、他の抗炎症薬、例えば、ステロイド、NSAID、iNOS阻害剤、p−38阻害剤、TNF阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4受容体アンタゴニスト、及びLTA4ヒドロラーゼ阻害剤とともに、部分的又は完全な併用治療(co-therapy)で使用されてもよい。
医薬組成物には、これに限定されないが、少なくとも1種の医薬として許容可能な担体が含まれていてよい。この担体は、通常、活性成分を扱いやすくするために本化合物に添加される不活性増量剤(bulk agent)であり、固体、半固体、又は液体、及び当分野で理解される任意の様式であってよい。
本発明の医薬組成物にはまた、標的部位に至る際の輸送を増強するために、当分野で公知の任意のデリバリービヒクル又はデバイスを含んでいてよい。このようなデリバリービヒクル又はデバイスは、投与経路及び標準的薬務に関連して上述の任意の担体との混合物で投与されてよい。このようなビヒクル及びデバイスに関連する用量は、ある種の因子、例えば、年齢、体重、及びヒト又は動物の病態など、並びに薬物動態及び前記デリバリービヒクル又はデバイスからの放出特性に応じて変動するだろう。
本発明はまた、上述の病態に罹患している哺乳動物、特にヒトにおける上述の病態の治療方法にも関する。
本発明はまた、治療薬の製造における、上述の医薬組成物のこのような任意の化合物又はその塩の使用を提供する。
治療は、哺乳動物、特にヒト、並びに経済的若しくは社会的に重要な、又は絶滅の危機に瀕しているこれら哺乳動物で意図される。例としては、家畜若しくは特に食用の他の動物、又はイヌ、ネコ、若しくはウマなどの飼われた動物であってよい。七面鳥、鶏、及び家禽などの鳥類及び飼い鳥類の治療もまた意図される。
本発明には、哺乳動物が、病気の予防、制御、又は停止において治療されるために計算された濃度で、治療上有効量の少なくとも1種のシリコン含有NSAID誘導体を投与することが含まれる。好ましい実施態様では、シリコン含有カルボン酸NSAID誘導体は、鎮痛特性、抗炎症特性、抗血管新生特性、及び/又は解熱特性を有しており、鎮痛作用、抗炎症作用、抗血管新生作用、及び/又は解熱作用を提供する。
本発明の方法で有用な誘導体は、カルボン酸部分又は医薬として許容可能なその塩を有するシリコン含有NSAID誘導体である。例えば、インドメタシン、フルフェナム酸、若しくはスリンダクスルフィド、又は医薬として許容可能なその塩のシリコン含有誘導体である。
治療されるヒト又は動物へのシリコン含有カルボン酸化合物の投与形態は、医薬組成物の阻害有効量をデリバリーするようなものである。例えば、治療的デリバリーは、これに限定されないが、腸内投与(経口投与、舌下投与、及び直腸投与を含む)、又は非経口的投与(筋内投与、静脈内投与、及び皮下投与を含む)を介して達成されてよい。治療的デリバリーはまた、局所投与、経皮投与、又は吸入投与を含む他の経路を介して達成されてもよい。本化合物の剤形には、これに限定されないが、経皮貼布、座薬、錠剤、カプセル剤、粉剤、又は溶液若しくは懸濁液で投与される適切な分散媒の形態が含まれてよい。例えば強制経口投与、すなわち補給チューブなどを介した、溶液又は懸濁液の食道、胃、及び/又は十二指腸への投与も意図される。
様々な賦形剤、担体、界面活性剤、及び滋養物などの追加成分、並びにシラ−NSAID誘導体以外の様々な薬剤、又はこれらの組み合わせ物が、シラ−NSAID誘導体とともに存在してもよいことも意図される。
ヒトを含む哺乳動物における治療上有効であることに適したシリコン含有NSAID誘導体の用量は、体重1kg当たりのmg(mg/kg)、又は体表面積(BSA)に応じて計算することができる。投与は、所望する日用量全体を達成するために、1日当たり1回以上であってよく、その量は、前述のとおりの癌又は病態の重症度に応じて変化する。
本発明は、ヒト又は動物における癌の治療に有用であってよく、ここで、癌又は病態は、様々な、病原体;栄養因子;ストレス因子又は汚染物質として作用する環境因子;及び/又は生理的疾病(例えば、消化管、肺及び/又は循環系、肝臓、腎臓、結腸、及び/又は膵臓の疾病など)への暴露の結果もたらされるものである。
上記に加えて、本発明はまた、医薬組成物の製造工程も意図する。このような工程には、本明細書に記載の少なくとも1種の個別の成分を本発明のシリコン修飾NSAIDとのよく混じった混合物にする工程、及び必要な場合には、得られた組成物(1種以上)を単位用量形態に調合する工程が含まれる。医薬組成物の調製方法は、当分野で周知である。このような方法の解説のために、Remington’s Pharmaceutical Science (Part 8)の1435〜1694ページを参照として本明細書に援用する。
COX−2選択的阻害剤でないシリコン含有COOH含有薬剤(インドメタシンとして知られるNSAIDなど)が、シリコン含有アナログに変換された場合に、COX−2に対して特異的なアイソザイムとなり、従って、これは、強力かつ選択的なCOX−2阻害剤産生のための効率的な戦略を提示することを本発明は示している。従って、この戦略は、耐性及び薬物動態を高め得る非潰瘍誘発性の抗炎症薬を開発するために使用されている。
先の記載は、例証及び説明の目的のために、特許法の要求に従った本発明の特定の実施態様を対象としている。しかし、本明細書に記載の、請求する組成物、溶液、組成物の投与方法は、請求する発明の範囲及び精神から逸脱しない限り、多くの変形、変更、及び改変が可能であることが当業者には明らかだろう。添付の請求項は、このような変形及び変更の全てを包含すると解釈されることが意図される。
本明細書に記載の現在の好ましい実施態様への様々な変形及び変更は、当業者にとって明らかであると理解されるべきである。このような変形及び変更を、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、かつその意図される利点を損なうことなく行うことができる。従って、添付の請求項は、このような変形及び変更の範囲も対象とすることが意図される。
Claims (38)
- シリコン置換カルボン酸含有化合物の治療上有効量を対象に投与する工程を含み、前記化合物がシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害し;COX−2についての阻害50(IC50)濃度に対するCOX−1についてのIC50濃度の比が好ましくは5を超える、上昇したレベルのシクロオキシゲナーゼ−2に関連した病態又は疾患を有する対象の治療方法。
- 前記病態又は疾患が血管新生である、請求項1記載の方法。
- 前記病態が炎症性である、請求項1記載の方法。
- 前記病態又は疾患が炎症関連性である、請求項1記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項1記載の方法。
- 前記炎症関連疾患が関節リウマチである、請求項1記載の方法。
- 前記炎症関連疾患が骨関節炎である、請求項1記載の方法。
- 前記対象におけるシクロオキシゲナーゼ−2の活性を阻害するために、十分量の前記化合物を投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記化合物が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、フェナム酸類、インドール類、フェニルアルカン酸類、フェニル酢酸類、医薬として許容可能なこれらの塩類、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症薬である、請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、インドメタシン、ジクロフェナク、6−メトキシ−a−2−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、メフェナム酸、スリンダク、トルメチン、スプロフェン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラク、アクロフェナク(aclofenac)、アンフェナク、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、クリダナク、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドリックアシッド(etodolic acid)、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフェン、フレコジックアシッド(flecozic acid)、インドプロフェン、イソフェゾラク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン(opranoxin)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラク(zomopirac)、医薬として許容可能なこれらの塩類、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症薬である、請求項1記載の方法。
- 下記式(I):
R1はF、Cl、Br、又は(Si)X3であり、ここで、X基は同一又は異なっていてもよく、例として以下を含むことができ:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−CH2CH(CH2CH3)2、2−メチル−n−ブチル、6−フルオロ−n−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソブタ−2−エニル、3−メチルペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロヘキシル、−CH2−インドール−3−イル、p−(フェニル)フェニル、o−フルオロフェニル、m−フルオロフェニル、p−フルオロフェニル、m−メトキシフェニル、p−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m−ヒドロキシベンジル、p−ヒドロキシベンジル、p−ニトロベンジル、m−トリフルオロメチルフェニル、p−(CH3)2NCH2CH2CH2O−ベンジル、p−(CH3)3COC(O)CH2O−ベンジル、p−(HOOCCH2O)−ベンジル、2−アミノピリド−6−イル、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2−イミダゾール−4−イル、−CH2−(3−テトラヒドロフラニル)、−CH2−チオフェン−2−イル、−CH2(1−メチル)シクロプロピル、−CH2−チオフェン−3−イル、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、−CH2−C(O)O−t−ブチル、−CH2−C(CH3)3、−CH2CH(CH2CH3)2、−2−メチルシクロペンチル、−シクロヘキサ−2−エニル、−CH[CH(CH3)2]COOCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2C(CH3)=CH2、−CH2CH=CHCH3(cis及びtrans)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH(O−t−ブチル)CH3、−CH2OCH3、−(CH2)4NH−Boc、−(CH2)4NH2、−CH2−ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、−CH2−ナフチル(例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル)、−CH2−(N−モルホリノ)、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、6−メトキシナフト−2−イル、−CH2CH2SCH3、チエン−2−イル、及びチエン−3−イルなど;
R2は、アルコキシ、YO−{式中、Yはアルキル基である}、又は(Si)X3{式中、XはR1について記載したとおりである}であって、アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、及びシクロペンチルオキシなどが含まれ;
R3は、アルキル、又は(Si)X3{式中、XはR1について記載したとおりである}であって、ここでアルキルとは、低級アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、又は複素環を意味し、低級アルキル基には、1〜約10個の炭素原子を含む分枝状又は直鎖状の非環式アルキル基が含まれる]
のシリコン含有化合物。 - 前記化合物が、2−(5−メトキシ−2−メチル−1−(4−(トリメチルシリル)ベンゾイル)−1Hインドール−3−イル)酢酸、2−(1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−5−トリメチルシリル)−1Hインドール−3−イル)酢酸、及び2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−(トリメチルシリル)−1Hインドール−3−イル)酢酸からなる群から選択される、請求項12記載のシリコン含有化合物。
- 前記Xが、トリメチルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチルメトキシシリル、メチルジエチルシリル、トリエチルシリル、プロピルジメチルシリル、ブチルジメチルシリル、クロロブチルジメチルシリル、ヘキシルジメチルシリル、(トリメチルシロキシ)ジメチルシリル、(トリメチルシロキシプロピル)ジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ヘキシルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ベンジルジメチルシリル、p−トリルジメチルシリル(p−tolydimethylsilyl)、シクロプロピルジメチルシリル、シクロヘキシルジメチルシリル、メチルジフェニルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、及びノルボルニルジメチルシリルからなる群から選択される化学基に結合されている、請求項12記載のシリコン含有化合物。
- 下記式(II):
nは1又は2の整数であり;
R4、R5、及びR6は、同一又は異なっていてもよく、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、及びホスホナトアルコキシからなる群から独立して選択され;
R7は、フェナム酸類、インドール類、ピラノ−インドール誘導体類、フェニルアルカン酸類、及びフェニル酢酸類、並びにこれらの組み合わせ基から選択されるNSAIDである]
のシリコン含有化合物。 - 前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、ジクロフェナク、6−メトキシ−a−2−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、メフェナム酸、スリンダク、トルメチン、スプロフェン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラク、アクロフェナク、アンフェナク、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、クリダナク、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドリックアシッド、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフェン、フレコジックアシッド、インドプロフェン、イソフェゾラク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン(opranoxin)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラク(zomopirac)、医薬として許容可能なこれらの塩類、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項15記載のシリコン含有化合物。
- R4、R5、及びR6が、同一又は異なっていてもよく、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−CH2CH−(CH2CH3)2、2−メチル−n−ブチル、6−フルオロ−n−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソブタ−2−エニル、3−メチルペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロヘキシル、−CH2−インドール−3−イル、p−(フェニル)フェニル、o−フルオロフェニル、m−フルオロフェニル、p−フルオロフェニル、m−メトキシフェニル、p−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m−ヒドロキシベンジル、p−ヒドロキシベンジル、p−ニトロベンジル、m−トリフルオロメチルフェニル、p−(CH3)2NCH2CH2CH2O−ベンジル、p−(CH3)3COC(O)CH2O−ベンジル、p−(HOOCCH2O)−ベンジル、2−アミノピリド−6−イル、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2−イミダゾール−4−イル、−CH2−(3−テトラヒドロフラニル)、−CH2−チオフェン−2−イル、−CH2(1−メチル)シクロプロピル、−CH2−チオフェン−3−イル、チオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、−CH2−C(O)O−t−ブチル、−CH2−C(CH3)3、−CH2CH(CH2CH3)2、−2−メチルシクロペンチル、−シクロヘキサ−2−エニル、−CH[CH(CH3)2]COOCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2C(CH3)=CH2、−CH2CH=CHCH3(cis及びtrans)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH(O−t−ブチル)CH3、−CH2OCH3、−(CH2)4NH−Boc、−(CH2)4NH2、−CH2−ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジル)、−CH2−ナフチル(例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル)、−CH2−(N−モルホリノ)、p−(N−モルホリノ−CH2CH2O)−ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、6−メトキシナフト−2−イル、−CH2CH2SCH3、チエン−2−イル、及びチエン−3−イルなどからなる群から独立して選択される、請求項15記載のシリコン含有化合物。
- 前記誘導体が、アミノメチルトリメチルシラン、アミノプロピルトリメチルシラン、(ジメチル(プロピル)シリル)メタンアミン、アミノブチルトリメチルシラン、(ブチルジメチルシリル)メタンアミン、アミノペンチルトリメチルシラン、(ジメチル(ペンチル)シリル)メタンアミン、アミノヘキシルトリメチルシラン、(ジメチル(ヘキシル)シリル)メタンアミン、アミノヘプチルトリメチルシラン、(ジメチル(ヘプチル)シリル)メタンアミン、1,1−ジメチルシリナン−3−アミン、4−トリメチルシリルアニリン、(4−トリメチルシリル)フェニル)メタンアミン、4−((トリメチルシリル)メチル)ベンズアミン、2−トリメチルシリル−5−アミノピリジン、(ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メタンアミン、2−(ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)エタンアミン、(ジメチル(フェニル)シリル)−メタンアミン、((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、(ジメチル(フェニル)シリル)−エタンアミン、((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項15記載の化合物。
- 前記シラ−カルボン酸含有化合物がインドメタシンである、請求項15記載のシリコン含有化合物。
- 前記化合物が、2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)プロピル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(プロピル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ブチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ブチル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ペンチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ペンチル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ヘキシル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ヘキシル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((トリメチルシリル)ヘプチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ヘプチル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(1,1−ジメチルシリナン−3−イル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド;N−(4−(トリメチルシリル)ベンジル)−2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−イル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)エチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)エチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;及び2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミドからなる群から選択される、請求項15記載のシリコン含有化合物。
- 前記シラ−カルボン酸含有化合物がエトドラクである、請求項15記載のシリコン含有化合物。
- 前記化合物が、2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(トリメチルシリル)メチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)プロピル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(プロピル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)ブチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ブチル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチルシリル)ペンチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ペンチル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチル(ヘキシル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ヘキシル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((トリメチル(ヘプチル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(ジメチル(ヘプチル)シリル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(1,1−ジメチルシリナン−3−イル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(4−(トリメチルシリル)フェニル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イ
ル)−N−(4−(トリメチルシリル)ベンジル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−イル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(ピリジン−3−イル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)メチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−((ジメチル(フェニル)シリル)エチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−フルオロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−クロロフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミド;2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)メチル)アセトアミド;及び2−(1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−イル)−N−(((4−メトキシフェニル)ジメチルシリル)エチル)アセトアミドからなる群から選択される、請求項15記載のシリコン含有化合物。 - 前記対象が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1記載の方法。
- 化合物のシラ−カルボン酸誘導体の治療上有効量を対象に投与する工程を含み、前記誘導体がシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して選択的であって、誘導体化されていない化合物がシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対してより低い選択性であり、誘導体化されていない化合物がカルボン酸部分を含み;又は医薬として許容可能なその塩である、上昇したレベルのシクロオキシゲナーゼ−2に関連する病態又は疾患を有する対象の治療方法。
- 上昇したレベルのシクロオキシゲナーゼ−2によりもたらされる前記病態又は疾患が血管新生である、請求項25記載の方法。
- 上昇したレベルのシクロオキシゲナーゼ−2によりもたらされる前記病態が炎症性である、請求項25記載の方法。
- 上昇したレベルのシクロオキシゲナーゼ−2によりもたらされる前記病態又は疾患が炎症関連性である、請求項25記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項25記載の方法。
- 前記炎症関連疾患が関節リウマチである、請求項25記載の方法。
- 前記炎症関連疾患が骨関節炎である、請求項25記載の方法。
- 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項25記載の方法。
- 前記疾患が心臓血管疾患である、請求項25記載の方法。
- 前記化合物が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項25記載の方法。
- 前記化合物が、フェナム酸類、インドール類、フェニルアルカン酸類、フェニル酢酸類、医薬として許容可能なこれらの塩類、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項25記載の方法。
- 前記化合物が、インドメタシン、ジクロフェナク、6−メトキシ−a−2−ナフチル酢酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、メフェナム酸、スリンダク、トルメチン、スプロフェン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アセロフェラク、アクロフェナク、アンフェナク、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、クリダナク、ジフルニサル、エフェナム酸、エトドリックアシッド、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフェン、フレコジックアシッド、インドプロフェン、イソフェゾラク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オルパノキシン(opranoxin)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、ゾモピラク(zomopirac)、医薬として許容可能なこれらの塩類、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項25記載の方法。
- 治療上有効量のシラ−カルボン酸誘導体又は医薬として許容可能なその塩と、抗生物質製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、及びインターフェロン製剤からなる群から選択される化合物とで対象を治療する工程を含み、共同治療の量及びCOX−2阻害化合物の量が一緒になって、前記COX−2阻害化合物及び前記共同治療の、新生物治療有効量を含み、前記新生物がこのような治療に感受性を有する、前記共同治療を用いた新生物の病態に罹患している対象の治療方法。
- ある量の放射線と放射線を強める量のシラ−カルボン酸誘導体で対象を治療する工程を含み、ここで、前記誘導体はシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して選択的であり、前記化合物はシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤であるが、シクロオキシゲナーゼ−1の阻害に対しての選択性が減少しており、かつカルボン酸部分又は医薬として許容可能なその塩を含み、前記放射線量及びCOX−2阻害化合物の量が一緒になって、前記COX−2阻害化合物及び放射線の、新生物治療有効量を含み、前記新生物がこのような治療に感受性を有する、このような治療を必要とする対象における新生物治療のための方法。
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