JPS6160649A - 新規なエステル誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規なエステル誘導体及びその製造法Info
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- JPS6160649A JPS6160649A JP59182401A JP18240184A JPS6160649A JP S6160649 A JPS6160649 A JP S6160649A JP 59182401 A JP59182401 A JP 59182401A JP 18240184 A JP18240184 A JP 18240184A JP S6160649 A JPS6160649 A JP S6160649A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なエステル誘導体、更に詳細には、次の一
般式（Ｉ）、 １式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を、ｎは２又は３を示す。Ａはカルボキシ
ル基を有する非ステロイド性消炎鎮痛物質のカルボキシ
ル残基で、 ｔ ｔ よりなる群から選ばれた基を示す） で表わされる消炎鎮痛作用を有するエステル誘導体及び
その製造法に関する。
般式（Ｉ）、 １式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を、ｎは２又は３を示す。Ａはカルボキシ
ル基を有する非ステロイド性消炎鎮痛物質のカルボキシ
ル残基で、 ｔ ｔ よりなる群から選ばれた基を示す） で表わされる消炎鎮痛作用を有するエステル誘導体及び
その製造法に関する。
従来、フルフェナム酸、メフェナム酸、イブプロフェン
等は非ステロイド性消炎鎮痛物質として頭痛、薗痛、筋
肉痛及びリュウマテ性疾患等の治療に汎用されている。
等は非ステロイド性消炎鎮痛物質として頭痛、薗痛、筋
肉痛及びリュウマテ性疾患等の治療に汎用されている。
しかしながら、これらの物質は？ｆｉ瘍発生を伴う胃腸
障害等の副作用を有するため、例えばリュウマチ性挟患
の治療の如く長期間投与の場合のみならず、短期間投与
の場合でさえ胃の充血、出血等の好ましくない症状を惹
き起こすことも少なくなく、その投与方法、投与量が制
限されているのが現状でちった。
障害等の副作用を有するため、例えばリュウマチ性挟患
の治療の如く長期間投与の場合のみならず、短期間投与
の場合でさえ胃の充血、出血等の好ましくない症状を惹
き起こすことも少なくなく、その投与方法、投与量が制
限されているのが現状でちった。
そこで本発明者は、非ステロイド性消炎鎮痛物質につい
て、その副作用を軽減すべく鋭意研究を行った結果、非
ステロイド性消炎鎮痛物質のカルホキシル基ｔ−１−（
２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペラジン誘導
体又は１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル
ピペラジン誘導体で修飾してなるエステル誘導体は、そ
れぞれ対応する非ステロイド性消炎鎮痛物質と同等の消
炎鎮痛作用を有しながらその副作用は非常に軽微である
ことを見出し、本発明を完成した。
て、その副作用を軽減すべく鋭意研究を行った結果、非
ステロイド性消炎鎮痛物質のカルホキシル基ｔ−１−（
２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペラジン誘導
体又は１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル
ピペラジン誘導体で修飾してなるエステル誘導体は、そ
れぞれ対応する非ステロイド性消炎鎮痛物質と同等の消
炎鎮痛作用を有しながらその副作用は非常に軽微である
ことを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は消炎鎮痛剤として有用な前記（Ｉ）式
で表わされる新規なエステル誘導体（Ｉ）を提供するも
のである。
で表わされる新規なエステル誘導体（Ｉ）を提供するも
のである。
更に本発明は、エステル誘導体（Ｉ）の新規な製造法を
提供するものである。
提供するものである。
本発明の化合物（Ｉ）は公知のエステル化反応を利用し
て、例えば次の反応式によって示されるいずれかの方法
によシ製造される。
て、例えば次の反応式によって示されるいずれかの方法
によシ製造される。
（ｌン
Ｃ式中、Ａ、Ｒ及びｎは前記した意味を有する）製造法
１： カルボンｌ！！２ （Ｉｆ）又はその反応性誘導体と７
工二ルピペラジンアルコール化合物（ＩＩＩ）又はその
反応性誘導体とを塩基の存在下反応させる。
１： カルボンｌ！！２ （Ｉｆ）又はその反応性誘導体と７
工二ルピペラジンアルコール化合物（ＩＩＩ）又はその
反応性誘導体とを塩基の存在下反応させる。
本反応に付するのが好適なカルボン酸（ｎ）としては、
例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、アルクロ７エ
ナツク、ナプロキセン、インドメタシン等が挙げられる
。また、これら化合物の反応性誘導体としては、例えば
酸ノ・ロゲ二ド、酸無水物、混合酸無水物等が挙げられ
る。また塩基としては、例えばピリジン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等の第三級アミン；炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリ等が挙げられる。この反応は適当な
溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタ７等の反応に
不活性な溶媒中で行うのが好ましい。
例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、アルクロ７エ
ナツク、ナプロキセン、インドメタシン等が挙げられる
。また、これら化合物の反応性誘導体としては、例えば
酸ノ・ロゲ二ド、酸無水物、混合酸無水物等が挙げられ
る。また塩基としては、例えばピリジン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等の第三級アミン；炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリ等が挙げられる。この反応は適当な
溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタ７等の反応に
不活性な溶媒中で行うのが好ましい。
製造法２：
カルボン酸（■）とフェニルピペラジンアルコール化合
物（ＩＩ）又はその反応性誘導体とを酸触媒の存在下反
応させる。
物（ＩＩ）又はその反応性誘導体とを酸触媒の存在下反
応させる。
本反応に付するのに好適なカルボン酸（ＩＩ）としては
、例えば７エンブフエン、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、アルクロフェナック、ナプロキセン、インドメタ
シン等が挙げられる。酸触媒としては、例えばパラトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等が挙げられ
る。また、この反応は適当な溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン等の反応に不活性な溶媒中で行うのが好ましい。
、例えば７エンブフエン、イブプロフェン、ケトプロフ
ェン、アルクロフェナック、ナプロキセン、インドメタ
シン等が挙げられる。酸触媒としては、例えばパラトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等が挙げられ
る。また、この反応は適当な溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン等の反応に不活性な溶媒中で行うのが好ましい。
製造法３：
カルボン酸（■）とフェニルピペラジンアルコール化合
物（ｎｌ）又はその反応性誘導体とを縮合剤の存在下反
応させる。
物（ｎｌ）又はその反応性誘導体とを縮合剤の存在下反
応させる。
本反応に付するのに好適なカルボン酸（ｎ）としては、
例えばフルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナッ
ク等が挙げられる。縮合剤としては、例えばジアゾカル
ボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン等を用いるこ
とができる。この反応は適当な溶媒、例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不
活性な触媒中で行うのが好ましい。
例えばフルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナッ
ク等が挙げられる。縮合剤としては、例えばジアゾカル
ボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン等を用いるこ
とができる。この反応は適当な溶媒、例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不
活性な触媒中で行うのが好ましい。
叙上の如くして得られｌｃ本発明化合物（Ｉ）について
その薬理作用を試験した結果は次の通シである。
その薬理作用を試験した結果は次の通シである。
（Ｉ）消炎作用
６週令の雄性ウィスター系ラットを１群５匹とし１８時
間絶食した後、被検化合物を０．５％カルボキシメチル
セルロースナトリウム水ｍＷに懸濁して経口投与した。
間絶食した後、被検化合物を０．５％カルボキシメチル
セルロースナトリウム水ｍＷに懸濁して経口投与した。
被検化合物の投与６０分後、ラットの足踏容積を容積測
定器を用いて測定し、次いで１％カラゲニン生理食塩水
溶液を投与し、３時間後における浮腫強度を０、５％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を投与した
対照群と比較して浮腫抑制率を求めた。この結果を第１
表に示す。
定器を用いて測定し、次いで１％カラゲニン生理食塩水
溶液を投与し、３時間後における浮腫強度を０、５％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を投与した
対照群と比較して浮腫抑制率を求めた。この結果を第１
表に示す。
以下余白
第１表
電化合物番号は後記第３表に示したもｐである。
第１表から明らかな如く、本発明化合物はいずれも強い
浮腫抑制率を示した。
浮腫抑制率を示した。
■起潰瘍作用
６週令の雄性ウィスター系ラットを１群５匹とし、１８
時間絶食した後、被検化合物を０．５チ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム水溶液に懸濁して経口投与し
た。被検化合物投与５時間後にラットを撲殺し、食前を
摘出して胃の粘膜障害を肉眼的に観察し、各薬物投与群
の障害発生個体数を記録し、５０チ潰瘍誘発量をＵＤｓ
ｏ値としＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法で
算出した。この結果を第２表に示す。
時間絶食した後、被検化合物を０．５チ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム水溶液に懸濁して経口投与し
た。被検化合物投与５時間後にラットを撲殺し、食前を
摘出して胃の粘膜障害を肉眼的に観察し、各薬物投与群
の障害発生個体数を記録し、５０チ潰瘍誘発量をＵＤｓ
ｏ値としＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法で
算出した。この結果を第２表に示す。
第２表
第２表から明らかな如く、本発明化合物の起潰瘍作用は
、それぞれ対応する非ステロイド性消炎鎮痛物質に比し
て何れも少ないことが認められた。
、それぞれ対応する非ステロイド性消炎鎮痛物質に比し
て何れも少ないことが認められた。
上記消炎鎮痛作用の試験結果からも明らかな如く、本発
明化合物は従来の非ステロイド性消炎鎮痛物質と同等の
消炎鎮痛作用を有し、しかも副作用が極めて低減せられ
たものである。
明化合物は従来の非ステロイド性消炎鎮痛物質と同等の
消炎鎮痛作用を有し、しかも副作用が極めて低減せられ
たものである。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１
イブプロフェン・（Ｉ−（ｐ−フルオルフェニル）−４
−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン）エステル
の合成： イブプロフェン２．０６ Ｆ （Ｉ０，０ミリモル）を
無水ベンゼン５０−中に溶解し、これに塩化チオニル５
． ＯＯＴＲｔ（６８，８ミリモル）を加え、４時間還
流した。反応後、ベンゼン及び過剰の塩化チオニルを減
圧下留去し、イブプロフェンの酸クロリドを得た。
−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン）エステル
の合成： イブプロフェン２．０６ Ｆ （Ｉ０，０ミリモル）を
無水ベンゼン５０−中に溶解し、これに塩化チオニル５
． ＯＯＴＲｔ（６８，８ミリモル）を加え、４時間還
流した。反応後、ベンゼン及び過剰の塩化チオニルを減
圧下留去し、イブプロフェンの酸クロリドを得た。
この酸クロリドを無水テトラヒドロフラン２０ｄＫ混ａ
Ｌ、１− （ｐ−フルオルフェニル）−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ピペラジン。
Ｌ、１− （ｐ−フルオルフェニル）−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）−ピペラジン。
２、．３８ Ｆ （Ｉ０，０ミリモル）、トリエチルア
ミン３、 ＯＯｍｅ （２１，６ミリモル）及び無水テ
トラヒドロフラン７０−の混液中に少しずつ滴下した。
ミン３、 ＯＯｍｅ （２１，６ミリモル）及び無水テ
トラヒドロフラン７０−の混液中に少しずつ滴下した。
滴下後、室温にて１０時間攪拌した。反応後、反応混液
を減圧留去し、残渣をクロロホルムに転溶後、水洗し、
無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥した。次いでクロロホ
ルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）にて精製し、淡黄色粘稠性液体の第３表記載の
化合物７．３．７５Ｆ（収率８８．０％）を得た。
を減圧留去し、残渣をクロロホルムに転溶後、水洗し、
無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥した。次いでクロロホ
ルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）にて精製し、淡黄色粘稠性液体の第３表記載の
化合物７．３．７５Ｆ（収率８８．０％）を得た。
元素分析値： ＣｚａＨａｓＦＮｚＯｚ （４２６，５
６）としてＣＨＮ 理論値（％） ７３．２１ ８．２７ ６．５７実
測値（チ） ７３．１９ ８．２９ ６．５５実施
例２ ７エンブフエン・（Ｉ−（２−ヒドロヤシエテル）−４
−（ｐ−メトキシフェニル）ピペラジン）エステルの合
成： フエンブフエン０．２６０ ｆ （Ｉ，０２ミリモル）
及び１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ｐ−メトキ
シフェニル）ピペラジン０．２４０ Ｆ （Ｉ，０２ミ
リモル）をパラトルエンスルホン酸０．５００Ｆ（２，
６３ミリモル）存在下、ベンゼン１００ｆｎｔ中にてジ
エン・スタークの脱水装置を付したジムロートを用いて
１６時間還流攪拌した。反応後、反応混液を飽和炭酸水
素ナトリウム液で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、ベンゼンを減圧留去した。更に、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し、淡
黄色結晶の第３表記載の化合物４６． ０．３２７Ｆ（
収率６８．０チ）を得た。
６）としてＣＨＮ 理論値（％） ７３．２１ ８．２７ ６．５７実
測値（チ） ７３．１９ ８．２９ ６．５５実施
例２ ７エンブフエン・（Ｉ−（２−ヒドロヤシエテル）−４
−（ｐ−メトキシフェニル）ピペラジン）エステルの合
成： フエンブフエン０．２６０ ｆ （Ｉ，０２ミリモル）
及び１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ｐ−メトキ
シフェニル）ピペラジン０．２４０ Ｆ （Ｉ，０２ミ
リモル）をパラトルエンスルホン酸０．５００Ｆ（２，
６３ミリモル）存在下、ベンゼン１００ｆｎｔ中にてジ
エン・スタークの脱水装置を付したジムロートを用いて
１６時間還流攪拌した。反応後、反応混液を飽和炭酸水
素ナトリウム液で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、ベンゼンを減圧留去した。更に、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し、淡
黄色結晶の第３表記載の化合物４６． ０．３２７Ｆ（
収率６８．０チ）を得た。
元素分析値： ＣｕＨｓｚＮｚＯ＊ （４７２，５６）
としてＣＨＮ 理論値（チ） ７３．７０ ６．８３ ５．９３実
測値（チ） ７３．６７ ６．８５ ５．９５実施
例３ フルフェナム酸−（Ｉ−（３−ヒドロキシプロピルンー
４−フェニルヒヘラジン）エステルノ合成： フルフエナム酸０．５６２ Ｆ （２，ＯＯミリモル）
、１、− （３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル
ピペラジン０．２２０ Ｐ （Ｉ，ＯＯミリモル）及び
トリフェニルホスフィン０．５２０ ｒ （２，ＯＯミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン３〇−中に溶解し、
室温攪拌下にジアゾカルボン酸ジエチル０．３４０Ｓ’
（２，００ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍ
１に混和した溶液を１５分で滴下し、その後１０時間室
温攪拌を続行した。反応後、テトラヒドロフランを減圧
留去し、ＩＡｉ中にクロロホルムｌＱｍｔ、ｎ−ヘキサ
ン１０−の混合密謀を加えて、結晶を析出させた。次い
でこの結晶を戸去後、得られたＦ液を減圧留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し
、淡黄色粘稠性液体の第３表記載の化合物５５． ０．
４５０ｆ（収率９３．２％）を得た。
としてＣＨＮ 理論値（チ） ７３．７０ ６．８３ ５．９３実
測値（チ） ７３．６７ ６．８５ ５．９５実施
例３ フルフェナム酸−（Ｉ−（３−ヒドロキシプロピルンー
４−フェニルヒヘラジン）エステルノ合成： フルフエナム酸０．５６２ Ｆ （２，ＯＯミリモル）
、１、− （３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル
ピペラジン０．２２０ Ｐ （Ｉ，ＯＯミリモル）及び
トリフェニルホスフィン０．５２０ ｒ （２，ＯＯミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン３〇−中に溶解し、
室温攪拌下にジアゾカルボン酸ジエチル０．３４０Ｓ’
（２，００ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍ
１に混和した溶液を１５分で滴下し、その後１０時間室
温攪拌を続行した。反応後、テトラヒドロフランを減圧
留去し、ＩＡｉ中にクロロホルムｌＱｍｔ、ｎ−ヘキサ
ン１０−の混合密謀を加えて、結晶を析出させた。次い
でこの結晶を戸去後、得られたＦ液を減圧留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し
、淡黄色粘稠性液体の第３表記載の化合物５５． ０．
４５０ｆ（収率９３．２％）を得た。
元素分析値ａ ＣｎＨｚａＦ３ＮｓＯｚ （４８３，５
１）としてＣＨＮ 理論値（チ） ６７．０６ ５．８４ ８．６９実
測値（％） ６７．０３ ５．８５ ８．７０更に
、実施例１〜３と同様にして第２表に示す化合物を製造
した。
１）としてＣＨＮ 理論値（チ） ６７．０６ ５．８４ ８．６９実
測値（％） ６７．０３ ５．８５ ８．７０更に
、実施例１〜３と同様にして第２表に示す化合物を製造
した。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を、ｎは２又は３を示す。 Ａはカルボキシル基を有する非ステロイド性消炎鎮痛物
質のカルボキシル残基で、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選ばれた基を示す） で表わされるエステル誘導体。 ２、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａはカルボキシル基を有する非ステロイド性消
炎鎮痛物質のカルボキシル残基で、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ よりなる群から選ばれた基を示す） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体と、次の
一般式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を、ｎは２又は３を示す）で表わされるフ
ェニルピペラジンアルコール化合物又はその反応性誘導
体を反応させることを特徴とする次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｒ及びｎは前記した意味を有する）で表わ
されるエステル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182401A JPS6160649A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 新規なエステル誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182401A JPS6160649A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 新規なエステル誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6160649A true JPS6160649A (ja) | 1986-03-28 |
Family
ID=16117662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59182401A Pending JPS6160649A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 新規なエステル誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160649A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6762182B1 (en) | 1999-01-07 | 2004-07-13 | Vanderbilt University | Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors |
| US7736624B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-06-15 | Univ Vanderbilt | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of COX-2 |
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-
1984
- 1984-08-31 JP JP59182401A patent/JPS6160649A/ja active Pending
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