JPS63297374A - フリルメチルチオエチルアミド誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は、一般式
(式中、Rは。
れる基、nは0又は1.mは、1,2又は3.Xは、0
又はSであり、pは0.1又は2である。)で表わさル
るフリルメチルチオエチルアミド化合物に関する。
又はSであり、pは0.1又は2である。)で表わさル
るフリルメチルチオエチルアミド化合物に関する。
胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これに対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシ誘導体、2−グ
アニジノチアゾール誘導体、置換フラン誘導体、置換ピ
リジルオキシ誘導体のあるものがヒスタミンH2受容体
拮抗作用を有していて胃酸の分泌を抑制することも知ら
れている(%開昭56−115750.特公昭60−9
750.特開昭54−61167、特開昭59−423
81、特開昭58−170779 )。
の分泌過多であるとされ、これに対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシ誘導体、2−グ
アニジノチアゾール誘導体、置換フラン誘導体、置換ピ
リジルオキシ誘導体のあるものがヒスタミンH2受容体
拮抗作用を有していて胃酸の分泌を抑制することも知ら
れている(%開昭56−115750.特公昭60−9
750.特開昭54−61167、特開昭59−423
81、特開昭58−170779 )。
しかしながら、抗コリン作用を有する化合物からなる薬
剤は、副作用が強いので抗潰瘍剤としては使用されなく
なってきている。また胃酸を中和する次めの薬剤は持続
性が乏しく、その改善が望まれていた。
剤は、副作用が強いので抗潰瘍剤としては使用されなく
なってきている。また胃酸を中和する次めの薬剤は持続
性が乏しく、その改善が望まれていた。
さらに、従来のヒスタミンH2受容体拮抗作用を■して
いる化合物に対しては、この作用がより強く、それに伴
ない胃酸分泌抑制作用が増強し、持続性があり、かつ胃
粘膜保護作用のある抗消化性潰瘍治療薬としてより望ま
しい薬効が期待できる化合物の出現が望まれていた。
いる化合物に対しては、この作用がより強く、それに伴
ない胃酸分泌抑制作用が増強し、持続性があり、かつ胃
粘膜保護作用のある抗消化性潰瘍治療薬としてより望ま
しい薬効が期待できる化合物の出現が望まれていた。
木発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検討し次結果
1本発明を見出し完成し念。
1本発明を見出し完成し念。
本発明の前記一般式(1)で表わされるフリルメチルチ
オエチルアミド誘導体は、一般式%式%() (式中m R# n * m及びXは前記と同じである
。)で表わされるカルボン酸化合物と、一般式(式中p
は前記と同じである)で表わされるアミン誘導体とを反
応することにより製造するか、又は一般式 (式中Rは前記と同じである) と、一般式 (式中2は、ハロダン原子、pは0.1又は2である。
オエチルアミド誘導体は、一般式%式%() (式中m R# n * m及びXは前記と同じである
。)で表わされるカルボン酸化合物と、一般式(式中p
は前記と同じである)で表わされるアミン誘導体とを反
応することにより製造するか、又は一般式 (式中Rは前記と同じである) と、一般式 (式中2は、ハロダン原子、pは0.1又は2である。
)で表わされるハロダン誘導体を反応させることにより
製造することができる。
製造することができる。
前記一般式(If)で表わされるカルボン酸誘導体は特
開昭57−169452号に記載の方法又は下記に示す
方法に従い製造することができる。
開昭57−169452号に記載の方法又は下記に示す
方法に従い製造することができる。
前記一般式(II)で表わされるカルボン酸誘導体とし
ては1例えば4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキ
シ)酪酸、4−(3−(3−メチルピペリジノメチル)
フェノキシ)酪酸、3−(5−ジメチルアミンメチル−
2−フラニルメチルチオ)プロピオン酸、4−(4−(
ピペリジノメチル)ピリジルー2−オキシ)酪酸等を挙
げることができる。
ては1例えば4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキ
シ)酪酸、4−(3−(3−メチルピペリジノメチル)
フェノキシ)酪酸、3−(5−ジメチルアミンメチル−
2−フラニルメチルチオ)プロピオン酸、4−(4−(
ピペリジノメチル)ピリジルー2−オキシ)酪酸等を挙
げることができる。
前記一般式(I[[)で表わされるアミン化合物として
は例えば、2−(フルフリルチオ)エタンアミン、2−
(フルフリルスルフィニル)エタンアミン、2−(フル
フリルスルホニル)エタンアミン。
は例えば、2−(フルフリルチオ)エタンアミン、2−
(フルフリルスルフィニル)エタンアミン、2−(フル
フリルスルホニル)エタンアミン。
2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン、2− (
3−7リルメテルスルフィニル)エタンアミン、2−(
3−フリルメチルスルホニル)エタンアミン等を挙げる
ことができる。
3−7リルメテルスルフィニル)エタンアミン、2−(
3−フリルメチルスルホニル)エタンアミン等を挙げる
ことができる。
前記一般式(IF)で表わされるカルボン酸と、一般式
(Ill)で表わされるアミン化合物との反応は縮合剤
の存在下に行うことが必要である。縮合剤としては。
(Ill)で表わされるアミン化合物との反応は縮合剤
の存在下に行うことが必要である。縮合剤としては。
シンクロヘキシルカルがジイミド(DCC)、1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−力ル?ジイ
ミド塩酸塩(WSC)等を使用することができる。
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−力ル?ジイ
ミド塩酸塩(WSC)等を使用することができる。
反応を行うにあ几っては、一般には不活性溶媒、例エバ
ジクロロメタン、クロロホルム等ハロrン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テ
トラハイドロ7ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使用する
ことが望ましい。反応温度1反応圧力は使用する原料化
合物に応じて変化させればよく1通常は常圧下o℃ない
し還流温度を選ぶのが有利である。
ジクロロメタン、クロロホルム等ハロrン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テ
トラハイドロ7ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使用する
ことが望ましい。反応温度1反応圧力は使用する原料化
合物に応じて変化させればよく1通常は常圧下o℃ない
し還流温度を選ぶのが有利である。
ま次、前記一般式(IV)で示される化合物ばJ。
Mad、Chem、、27.849−857(1984
)に記載の方法忙従い創造することができる。一般式(
V)の化合物は一般式(III)のアミン体とカルボン
酸との縮合反応により合成できる。使用されるカルボン
酸としては、3−ブロモプロピオン酸、3−クロロプロ
ピオン酸などが挙げられる。使用できる溶媒及び反応温
度は前記一般式(1)の合成時に用いた反応溶媒1反応
源度を使用できる。
)に記載の方法忙従い創造することができる。一般式(
V)の化合物は一般式(III)のアミン体とカルボン
酸との縮合反応により合成できる。使用されるカルボン
酸としては、3−ブロモプロピオン酸、3−クロロプロ
ピオン酸などが挙げられる。使用できる溶媒及び反応温
度は前記一般式(1)の合成時に用いた反応溶媒1反応
源度を使用できる。
更に、前記(IV)で示される化合物と一般式(V)で
表わされるハロダン誘導体との反応には、一般には塩基
として1例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、n−ブチル
リチウムなど、溶媒として例えばジクpロメタン、クロ
ロホルム等ハロrン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラハイドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド等を使用することが望ましい。反応
温度1反応圧力は使用する原料化合物に応じて変化させ
ればよく1通常は常圧下O℃ないし還流温度を選ぶのが
有利である。
表わされるハロダン誘導体との反応には、一般には塩基
として1例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、n−ブチル
リチウムなど、溶媒として例えばジクpロメタン、クロ
ロホルム等ハロrン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラハイドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド等を使用することが望ましい。反応
温度1反応圧力は使用する原料化合物に応じて変化させ
ればよく1通常は常圧下O℃ないし還流温度を選ぶのが
有利である。
本発明の式(1)で表わされるフリルメチルチオエチル
アミド誘導体は、何れも優れたヒスタミンH2受容体拮
抗作用にもとづく強い胃酸分泌抑制作用を有し、さらに
これ座で知られているこの種の抗消化性潰瘍剤には見ら
れなかった胃粘膜保獲作用を有しており、新しいタイプ
の抗消化性潰瘍剤として有用である。これらの化合物は
、経口投与以外に、静脈内。
アミド誘導体は、何れも優れたヒスタミンH2受容体拮
抗作用にもとづく強い胃酸分泌抑制作用を有し、さらに
これ座で知られているこの種の抗消化性潰瘍剤には見ら
れなかった胃粘膜保獲作用を有しており、新しいタイプ
の抗消化性潰瘍剤として有用である。これらの化合物は
、経口投与以外に、静脈内。
皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これらの
化合物は、′a々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル
、液体または生薬等の形で使用することができる。
化合物は、′a々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル
、液体または生薬等の形で使用することができる。
以下、実施例、参考例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明する。
細に説明する。
参考例1 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ
)酪酸エチルの合成 3−ピペリジノメチルフェノール19.1.9 (0,
1mo1)、4−ブロモ酪酸エテル19.5.!ii’
(0,1時間加熱還流した。反応終了後、沈殿物を除去
し、溶媒を減圧下除いた。残渣をベンゼン300 ml
に溶かし、水200Mで2回、IN−水酸化す) IJ
ウム溶液で209mj、水200 mlで3回、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥させ。
)酪酸エチルの合成 3−ピペリジノメチルフェノール19.1.9 (0,
1mo1)、4−ブロモ酪酸エテル19.5.!ii’
(0,1時間加熱還流した。反応終了後、沈殿物を除去
し、溶媒を減圧下除いた。残渣をベンゼン300 ml
に溶かし、水200Mで2回、IN−水酸化す) IJ
ウム溶液で209mj、水200 mlで3回、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥させ。
溶媒を留去した。生成物を蒸留により棺表し、21.0
2g得た(収率69%)。
2g得た(収率69%)。
bp : 201〜204℃/2raHg参考例2 4
−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪酸の合成 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪酸エチ
ル6、679 (0,022mot )をメタノール9
Qalに溶かし水50M、水酸化カリウム2.16g(
0,033mol )を加えて室温で2時間攪拌した。
−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪酸の合成 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪酸エチ
ル6、679 (0,022mot )をメタノール9
Qalに溶かし水50M、水酸化カリウム2.16g(
0,033mol )を加えて室温で2時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下で除きIN−塩酸水を加えて
pH7とし溶媒を留去した。残渣から混合溶媒(ジクロ
ロメタン:メタノール=9 : 1 )を用いて抽出し
、溶媒を留去することKより生成物を5.5I得た。
pH7とし溶媒を留去した。残渣から混合溶媒(ジクロ
ロメタン:メタノール=9 : 1 )を用いて抽出し
、溶媒を留去することKより生成物を5.5I得た。
参考例3 4−(3−(3−メチルピペリジノメチル)
フェノキシ)−酪酸エチルの合 成 参考例1の3−ビ(リジノメチルフェノールのかわシに
3−(3−メチルピペリジノメチル)フェノールを用い
同様の反応を行なうことにより上記化合物を得次(収率
58%)。
フェノキシ)−酪酸エチルの合 成 参考例1の3−ビ(リジノメチルフェノールのかわシに
3−(3−メチルピペリジノメチル)フェノールを用い
同様の反応を行なうことにより上記化合物を得次(収率
58%)。
参考例4 4−(3−(3−メチルピペリジノメチル)
フェノキシ)酪酸の合成 参考例2の4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ
)酪酸エチルのかわりに4−(3−(3−メチルビ(リ
ジノメチル)フェノキシ)酪酸エチルを用いることによ
り上記化合物を得九(収率95%)。
フェノキシ)酪酸の合成 参考例2の4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ
)酪酸エチルのかわりに4−(3−(3−メチルビ(リ
ジノメチル)フェノキシ)酪酸エチルを用いることによ
り上記化合物を得九(収率95%)。
参考例5 3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフ
リルチオ)−プロピオン酸エチ ルの合成 3−(フルフリルチオ)プロピオン酸19.029 (
0,089mol )、ジメチルアミン塩酸塩14.8
9g(0,178mol ) 、 ノ4ラホルムアルデ
ヒド15Jトエタノール300m1に溶解し、16時間
加熱還流した。さらにジメチルアミン塩酸塩14.89
.li’(0,178mol ) 、パラホルムアルデ
ヒド15.litを加え24時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水100aに溶か
し、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層にIN−塩酸水を加え
、酸性下抽出する。水層に炭酸カリウム水溶液を加えて
アルカリ性とした後、再度酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層金水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去して上記エステルを得た。18
.71g(収率75%)。
リルチオ)−プロピオン酸エチ ルの合成 3−(フルフリルチオ)プロピオン酸19.029 (
0,089mol )、ジメチルアミン塩酸塩14.8
9g(0,178mol ) 、 ノ4ラホルムアルデ
ヒド15Jトエタノール300m1に溶解し、16時間
加熱還流した。さらにジメチルアミン塩酸塩14.89
.li’(0,178mol ) 、パラホルムアルデ
ヒド15.litを加え24時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水100aに溶か
し、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層にIN−塩酸水を加え
、酸性下抽出する。水層に炭酸カリウム水溶液を加えて
アルカリ性とした後、再度酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層金水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去して上記エステルを得た。18
.71g(収率75%)。
参考例6 3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフ
リルチオ)−プロピオン酸の合成3−(5−(ジメチル
アミノメチル)フルフリルチオ)プロピオン酸エチル2
.71 、!i’(0,01mol)をメタノール5Q
5j、水20M、水酸化カリウム0.99 g (0,
015not )を用い、参考例2と同様に反応を行な
い、上記生成物を得た。収量2.4g(収率100%)
。
リルチオ)−プロピオン酸の合成3−(5−(ジメチル
アミノメチル)フルフリルチオ)プロピオン酸エチル2
.71 、!i’(0,01mol)をメタノール5Q
5j、水20M、水酸化カリウム0.99 g (0,
015not )を用い、参考例2と同様に反応を行な
い、上記生成物を得た。収量2.4g(収率100%)
。
参考例7 4−(4−(ピ(リジノメチル)ピリジル−
2−オキシ)−ブチロニトリル の合成 4−ヒドロキシブチロニトリル0.55.9 (6,4
6mmol)をTHF 15 aJに溶解し、60%水
素化ナトリウム0.2611 (6,46mmol )
を加え、窒素雰囲気下で10分間還流し次。冷却後テト
ラハイドロフラン101117に溶かした2−ブロモー
4−(ピペリジノメチル)ピリジン0.82 、!ii
’ (3,23mmol )を滴下し、17時間還流し
た。反応終了後沈殿を濾過し、溶媒留去し、残渣ヘクロ
ロホルム100d、水100ゴを加え抽出、クロロホル
ム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下で除い友。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶出液3%メタノール−ジクロロメタン)で精製し
、0.469の上記化合物を得た(収率55%)。
2−オキシ)−ブチロニトリル の合成 4−ヒドロキシブチロニトリル0.55.9 (6,4
6mmol)をTHF 15 aJに溶解し、60%水
素化ナトリウム0.2611 (6,46mmol )
を加え、窒素雰囲気下で10分間還流し次。冷却後テト
ラハイドロフラン101117に溶かした2−ブロモー
4−(ピペリジノメチル)ピリジン0.82 、!ii
’ (3,23mmol )を滴下し、17時間還流し
た。反応終了後沈殿を濾過し、溶媒留去し、残渣ヘクロ
ロホルム100d、水100ゴを加え抽出、クロロホル
ム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下で除い友。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶出液3%メタノール−ジクロロメタン)で精製し
、0.469の上記化合物を得た(収率55%)。
参考例8 4−(4−(ピ(リジノメチル)ピリジルー
2−オキシ)−酪酸メチルの合成4−(4−(ピペリジ
ノメチル)ピリジル−2−オキシ)ブチロニトリル1.
35 、!i’ (5,2mmol )を無水クロロホ
ルム3017に溶解し、無水メタノール0.21!jを
加え、水冷下塩化水素ガスを1.5時間導入した。20
時間0℃で保存後、水冷下、水0.5dを加え、1時間
半室温で攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、…
9としジクロロメタンで抽出し、水洗、乾燥後を留去し
た。残渣をシリカダルクロマトグラフィー(溶出液、4
%メタノールジクロロメタン)で精製し、0.71gの
上記化合物を得次(収率47%)。
2−オキシ)−酪酸メチルの合成4−(4−(ピペリジ
ノメチル)ピリジル−2−オキシ)ブチロニトリル1.
35 、!i’ (5,2mmol )を無水クロロホ
ルム3017に溶解し、無水メタノール0.21!jを
加え、水冷下塩化水素ガスを1.5時間導入した。20
時間0℃で保存後、水冷下、水0.5dを加え、1時間
半室温で攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、…
9としジクロロメタンで抽出し、水洗、乾燥後を留去し
た。残渣をシリカダルクロマトグラフィー(溶出液、4
%メタノールジクロロメタン)で精製し、0.71gの
上記化合物を得次(収率47%)。
参考例9 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジルー
2−オキシ)−酪酸の合成 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ
)酪酸メチko、71 、!i’ (2,4mmol
)を。
2−オキシ)−酪酸の合成 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ
)酪酸メチko、71 、!i’ (2,4mmol
)を。
メタノール7ml、水0.5 m7混液にとかし、この
中へ水酸化カリウム0.1 ’J!i(2,9mmol
)を加え1晩室温で攪拌し念。反応後、2N−HCl
でpH7とし水、メタノールを減圧下留去する。残渣に
10%メタノールジクロロメタン混合溶媒を加え攪拌し
、不溶物を除いた後、溶媒を除き、上記化合物を得次(
収IK99%)。
中へ水酸化カリウム0.1 ’J!i(2,9mmol
)を加え1晩室温で攪拌し念。反応後、2N−HCl
でpH7とし水、メタノールを減圧下留去する。残渣に
10%メタノールジクロロメタン混合溶媒を加え攪拌し
、不溶物を除いた後、溶媒を除き、上記化合物を得次(
収IK99%)。
参考例xo N−(2−(フルフリルチオ)エチル)
フタルイミドの合成 フルフリルメルカプタン4.579 (0,04mol
)N−(2−ブロモエチル)フタルイミド10.16F
(0,04mol )をアセトニトリk 200 ml
に溶解し無水炭酸カリウム5゜53.!i’(0,04
mol)を加えて18時間加熱還流し次。反応終了後、
沈殿を濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル
。
フタルイミドの合成 フルフリルメルカプタン4.579 (0,04mol
)N−(2−ブロモエチル)フタルイミド10.16F
(0,04mol )をアセトニトリk 200 ml
に溶解し無水炭酸カリウム5゜53.!i’(0,04
mol)を加えて18時間加熱還流し次。反応終了後、
沈殿を濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル
。
水を加え抽出する。さらに酢酸エチル層を水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカケ9ルカラムクロマトグラフイ
ー(溶出液、ベンゼン:酢酸エチル=95:5)に付し
、上記化合物10.04gを得た(収率87%)。
水で洗浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカケ9ルカラムクロマトグラフイ
ー(溶出液、ベンゼン:酢酸エチル=95:5)に付し
、上記化合物10.04gを得た(収率87%)。
エーテルから再結晶し、mp59.8〜60.5℃の無
色結晶を得た。
色結晶を得た。
参考例11 N−(2−(2−ベンズオキサゾリルチ
オ)エチル)フタルイミドの合成 N−(2−ブロモエチル)フタルイミド42.02g(
0,165mol )、2−メルカプトベンズオキサゾ
ール25.0 j! (0,165mol )をアセト
ニトリル700dに溶解し、無水炭酸カリウム22.8
5g(0,165mol )を加えて2時間半加熱還流
した。
オ)エチル)フタルイミドの合成 N−(2−ブロモエチル)フタルイミド42.02g(
0,165mol )、2−メルカプトベンズオキサゾ
ール25.0 j! (0,165mol )をアセト
ニトリル700dに溶解し、無水炭酸カリウム22.8
5g(0,165mol )を加えて2時間半加熱還流
した。
反応後冷却沈殿を濾過し、溶媒を減圧下除い念。
残渣にベンゼン、水を加え、抽出、ベンゼン層をIN−
水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。エタノール
から再結晶して上記化合物45.36.9を得た(収率
85%)。
水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。エタノール
から再結晶して上記化合物45.36.9を得た(収率
85%)。
mp : 133.5−134.2℃
参考例12 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エ
チル)フタルイミドの合成 3−フランメタノール9.8 fl (0,1rnol
)をジメチルホルムアミド60ゴに溶解し、水冷下、
窒素気流下60%水素化ナトリウム4,36.F(0,
1mol)を加え攪拌した。水素の発生が終了した後D
MF 120 WLtに溶かしたN−(2−(2−ベン
ズオキサゾリルチオ)エチル)7タルイミド32.4I
の溶液を滴下し、水冷下3時間、室温で60時間攪拌し
念。反応終了後氷水(1,sl)にあけ、ベンゼン3Q
Qrnl×2で抽出、ベンゼンit水。
チル)フタルイミドの合成 3−フランメタノール9.8 fl (0,1rnol
)をジメチルホルムアミド60ゴに溶解し、水冷下、
窒素気流下60%水素化ナトリウム4,36.F(0,
1mol)を加え攪拌した。水素の発生が終了した後D
MF 120 WLtに溶かしたN−(2−(2−ベン
ズオキサゾリルチオ)エチル)7タルイミド32.4I
の溶液を滴下し、水冷下3時間、室温で60時間攪拌し
念。反応終了後氷水(1,sl)にあけ、ベンゼン3Q
Qrnl×2で抽出、ベンゼンit水。
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒留去した。残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液、3%メタノールジクロロメタン)で精製し
上記化合物を得た。収量25.11.9(収率84%)
。エーテルから再結晶し、融点102.0−102.9
℃の白色結晶を得た。
媒留去した。残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液、3%メタノールジクロロメタン)で精製し
上記化合物を得た。収量25.11.9(収率84%)
。エーテルから再結晶し、融点102.0−102.9
℃の白色結晶を得た。
参考例13 N −(2−(3−フリルメチルスルフ
ィニル)エチル)フタルイミドの合成メタクロロ過安息
香酸(m−CPBA ) 4.93 g(20mmol
)をクロロホルム100dに溶解し。
ィニル)エチル)フタルイミドの合成メタクロロ過安息
香酸(m−CPBA ) 4.93 g(20mmol
)をクロロホルム100dに溶解し。
氷冷下N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチル)フ
タルイミド5.74!i(20mmol )をクロロホ
ルム4Qyに溶解した溶液を水冷下部下し。
タルイミド5.74!i(20mmol )をクロロホ
ルム4Qyに溶解した溶液を水冷下部下し。
3.5時間攪拌した。終了後沈殿を戸別し、溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリ
カダルカラムクロマトグラフィー(溶出i:クロロホル
ム〜クロロホルム:メタノール=9 : 1 )で精製
し、上記化合物を得た。
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリ
カダルカラムクロマトグラフィー(溶出i:クロロホル
ム〜クロロホルム:メタノール=9 : 1 )で精製
し、上記化合物を得た。
収t2.3.9(収率38%)a
参考例14 N−(2−(フルフリルスルフィニル)
エチル)フタルイミドの合成 m−CPBA 4.93 、!i’ (20mmol
) 、クロルホルム140ゴ、N−(2−(フルフリル
チオ)エチル)フタルイミド5.74.1i+(20m
mol )を用い参考例と同様な操作を行なうことによ
り上記化合物を得た。収量1.88g(収率31%)。
エチル)フタルイミドの合成 m−CPBA 4.93 、!i’ (20mmol
) 、クロルホルム140ゴ、N−(2−(フルフリル
チオ)エチル)フタルイミド5.74.1i+(20m
mol )を用い参考例と同様な操作を行なうことによ
り上記化合物を得た。収量1.88g(収率31%)。
参考例15 N−(2−(フルフリルスルホニル)エ
チル)フタルイミドの合成 N−(2−(フルフリルチオ)エチル)フタルイミド5
.96 、li’ (0,021mol )を酢酸3Q
mA!、水lQyの混合溶媒に溶かし、タングステン酸
ナトリウム27■(1/250当量)を加えて60〜7
0℃に保つ、60%過酸化水素水2.34 g(0,0
42mol)を滴下し、1時間攪拌した。反応終了後水
5Qm/を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ溶媒を留去した。残渣をシリカダルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液、ベンゼン:酢酸エチル=4 :
1 )で精製し、上記化合物を得念、収量5.68.
!i+(収率63%)。
チル)フタルイミドの合成 N−(2−(フルフリルチオ)エチル)フタルイミド5
.96 、li’ (0,021mol )を酢酸3Q
mA!、水lQyの混合溶媒に溶かし、タングステン酸
ナトリウム27■(1/250当量)を加えて60〜7
0℃に保つ、60%過酸化水素水2.34 g(0,0
42mol)を滴下し、1時間攪拌した。反応終了後水
5Qm/を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ溶媒を留去した。残渣をシリカダルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液、ベンゼン:酢酸エチル=4 :
1 )で精製し、上記化合物を得念、収量5.68.
!i+(収率63%)。
参考例16 N−(2−(3−フリルメチルスルホニ
ル)エチル)フタルイミドの合成 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチル)フタルイ
ミド5.96.!i’(0,021mol )を用い。
ル)エチル)フタルイミドの合成 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチル)フタルイ
ミド5.96.!i’(0,021mol )を用い。
酢酸、水、タングステン酸ナトリウム、60%過酸化水
素水を用い参考例15と同じ攪拌を行ない上記化合物全
書た。収i5.68g(収率86%)。
素水を用い参考例15と同じ攪拌を行ない上記化合物全
書た。収i5.68g(収率86%)。
参考例17 2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミ
ンの合成 N−(2−(3−フリルメチルメチ)エチル)7タルイ
ミド1.12 、!i’ (3,9mmol )をメタ
ノール39mjにとかし、ヒドラジン水和物0.29.
9(5,85mmol )を加えて1時間半加熱還流し
た。
ンの合成 N−(2−(3−フリルメチルメチ)エチル)7タルイ
ミド1.12 、!i’ (3,9mmol )をメタ
ノール39mjにとかし、ヒドラジン水和物0.29.
9(5,85mmol )を加えて1時間半加熱還流し
た。
冷却後、生した沈殿を濾過し、沈殿をエーテルで洗い、
P液と洗液を合した。溶媒を留去し残渣にエーテルを加
えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰シ返した。収fi
o、45.9(収率73%)。
P液と洗液を合した。溶媒を留去し残渣にエーテルを加
えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰シ返した。収fi
o、45.9(収率73%)。
参考例18 エタンアミン体の合成
p”O−1* 2
フタルイミド体を参考例17と同様にヒドラジン分解す
ることによりアミン体を得た。
ることによりアミン体を得た。
結果を表−1に示す。
表 −1
参考例19 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エ
チル)−3−プロモグロビオンアミ ドの合成 2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン1.91
ji (12,5mmol ) 、β−ブロモプロピオ
ン酸1.961 (12,5mmol )、 wsc
2.401 (12,5mmol)をジクロロメタン6
0dに溶かし、20時間室温で攪拌した。終了後、水を
加え抽−出、水。
チル)−3−プロモグロビオンアミ ドの合成 2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン1.91
ji (12,5mmol ) 、β−ブロモプロピオ
ン酸1.961 (12,5mmol )、 wsc
2.401 (12,5mmol)をジクロロメタン6
0dに溶かし、20時間室温で攪拌した。終了後、水を
加え抽−出、水。
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後。
溶媒を留去した。残渣をシリカrルクロマトダラフィー
(溶出i、ベンゼン:酢酸エチル=2:1)で精製し、
上記化合物を1.31g得た(収藁36%)。
(溶出i、ベンゼン:酢酸エチル=2:1)で精製し、
上記化合物を1.31g得た(収藁36%)。
上記と同じ方法で以下表−2に示す誘導体を合成した。
表 −2
実m例IN−(2−(3−フリルメチルスルホニル)エ
チル)−4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)
ブチルアミドの合成4−(3−(ピペリジノメチル)フ
ェノキシ)酪酸0.31N(1,1mmol)、2−
(3−フリルメチルスルホニル)エタンアミン0.19
1.9(1mmol)をジクロルメタン20MIF−溶
解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル
)−力ルがジイミド塩酸塩(WSC) 0.211 (
1,1mmol )を加えて室温で18時間攪拌し次。
チル)−4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)
ブチルアミドの合成4−(3−(ピペリジノメチル)フ
ェノキシ)酪酸0.31N(1,1mmol)、2−
(3−フリルメチルスルホニル)エタンアミン0.19
1.9(1mmol)をジクロルメタン20MIF−溶
解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル
)−力ルがジイミド塩酸塩(WSC) 0.211 (
1,1mmol )を加えて室温で18時間攪拌し次。
反応後、水3Qmlを加え水洗、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し九。残液をシ
リカダルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホ
ルム:メタノール=9:1)によシ精與し、上記生成物
を得た。収量0.46.9(収車93%)。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し九。残液をシ
リカダルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホ
ルム:メタノール=9:1)によシ精與し、上記生成物
を得た。収量0.46.9(収車93%)。
mp、 116.4−118.1℃
IR(m−’ ) : 1672 、1284 、12
64 、 103103ONδ、CDCLs ) :
7.55 (I H* s ) −7,46(I H、
d 。
64 、 103103ONδ、CDCLs ) :
7.55 (I H* s ) −7,46(I H、
d 。
J=1.1Hz)、7.20(IH,dd、J=7.3
,7.1Hz)。
,7.1Hz)。
6.89(IH,d、J=7.1Hz)、6.88(I
H,s)。
H,s)。
6.75(IH,d 、J=7.3Hz)、6.52(
IH,d、J=1.1Hz)、6.26(IH,br−
s)、4.10(2H,s)。
IH,d、J=1.1Hz)、6.26(IH,br−
s)、4.10(2H,s)。
3.99(2H,t 、J=5.9Hz)、3.73(
2H,dt 。
2H,dt 。
J=5.9.6.1Hz)、 3.44(2H,s)、
3.09(2H。
3.09(2H。
t 、 J=6.1Hz ) 、 2.40(2H,t
、 J=7.1Hz ) 。
、 J=7.1Hz ) 。
2.37(4H,br−s)、2.10(2H,tt、
J=7.1゜5.9Hz)、1.50−1.80(4H
,m)、1.35−1.50(2H,m) Mass : C23H5□N205Sとして計算値
448.2004 実測値 448.2035 実施例2 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチ
ル)−4−(3−(ピペリジノメ チル)フェノキシ)ブチルアミドの合 成 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪ff、
2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン、 WSC
を用い実施例1と同様な反応操作を行ない、シリカダル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メ
タ/−ル=100:3)Icより精製し、上記生成物を
得次。(収車9o%)IR(on−’) : 1652 NMR(δ1CDC13)=7.38(IHIII)、
7.36(IHla)。
J=7.1゜5.9Hz)、1.50−1.80(4H
,m)、1.35−1.50(2H,m) Mass : C23H5□N205Sとして計算値
448.2004 実測値 448.2035 実施例2 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチ
ル)−4−(3−(ピペリジノメ チル)フェノキシ)ブチルアミドの合 成 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪ff、
2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン、 WSC
を用い実施例1と同様な反応操作を行ない、シリカダル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メ
タ/−ル=100:3)Icより精製し、上記生成物を
得次。(収車9o%)IR(on−’) : 1652 NMR(δ1CDC13)=7.38(IHIII)、
7.36(IHla)。
7.20(IH,t、J=7.6Hz)、6.89(I
H,d、J=7.6Hz)、6.88(IH,s)、6
.76(LH,d、J=7.6Hz)、6.39(IH
,、m)、5.83〜5.93(IH。
H,d、J=7.6Hz)、6.88(IH,s)、6
.76(LH,d、J=7.6Hz)、6.39(IH
,、m)、5.83〜5.93(IH。
br−s ) 、 4.00(2H,t 、 J=6.
3Hz ) 、 3.54(2H。
3Hz ) 、 3.54(2H。
a ) 13.43 (2H−) −3,40(2H*
dt −J=5.616.6Hz)、2.57(2H
,t、J=6.6Hz)、2.39(2H。
dt −J=5.616.6Hz)、2.57(2H
,t、J=6.6Hz)、2.39(2H。
t 、J=7.2Hz)# 2.12(2H9tt 、
J=7.2.6.3Hz)。
J=7.2.6.3Hz)。
1.50−1.65(4H,m)、1.35−1.50
(2H,m)Mass : C2,H32N20.Sと
して計算値 416.2132 実測値 416.2124 実施例3 N−(2−(3−フリルメチルスルフィニ
ル)エチル)−4−(3−(ピペ リジノメチル)フェノキシ)ブチルア ミドの合成 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチル)−4−(
3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)ブチルアミド4
.16g(0,01mol )をメタノール100m?
に溶解し、水冷下、水50mにとかしたメタ過ヨウ素酸
ナトリウム2.139 (0,01mol)水溶液を1
5分かけて滴下した。30分間攪拌後。
(2H,m)Mass : C2,H32N20.Sと
して計算値 416.2132 実測値 416.2124 実施例3 N−(2−(3−フリルメチルスルフィニ
ル)エチル)−4−(3−(ピペ リジノメチル)フェノキシ)ブチルア ミドの合成 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチル)−4−(
3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)ブチルアミド4
.16g(0,01mol )をメタノール100m?
に溶解し、水冷下、水50mにとかしたメタ過ヨウ素酸
ナトリウム2.139 (0,01mol)水溶液を1
5分かけて滴下した。30分間攪拌後。
沈殿物を濾過し、減圧下で約1/3に濃縮し念。残渣を
ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残
渣をシリカダルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ク
ロロホルム:メタノール=96:4〜9:1)で精輿し
て上記生成物をエタノール−エーテルから再結晶して1
.109得友(収率25%)。
ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残
渣をシリカダルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ク
ロロホルム:メタノール=96:4〜9:1)で精輿し
て上記生成物をエタノール−エーテルから再結晶して1
.109得友(収率25%)。
mp、 118.9119.7℃
IR(α ) 、 1662 、1046 、1021
024Nδ、CDC25) : 7.47 (I H、
s ) 、7.44 (I H、d 。
024Nδ、CDC25) : 7.47 (I H、
s ) 、7.44 (I H、d 。
J=1.1Hz ) 、 7.20(IH,t 、 J
=7.8Hz ) 、 6.92(IH,s)、6.8
8(IH,d、J=7.6Hz)、6.77(IH,d
、J=7.8Hz)、6.44−6.56(IH,br
−a)。
=7.8Hz ) 、 6.92(IH,s)、6.8
8(IH,d、J=7.6Hz)、6.77(IH,d
、J=7.8Hz)、6.44−6.56(IH,br
−a)。
6.39(IH,d、J=1.1Hz)、4.0O(2
H,t、J=6.2Hz)、3.89(IH,d、J=
13.7Hz)、3.84(IH1dlJ=13.7H
z)、3.75(2H1dt、J=6.1゜5.8Hz
)、3.47(2H,s )、2.92(IH,dt
、J=13.4,5.8Hz)、2.71(IH,dt
、J=13.4,5.8Hz)、2.39(2H,t、
J=7.3Hz)、2.30−2.50(4H,br−
s )、2.10(2H,tt 、J=7.3.6.2
Hz)1.50−1.80(4H,m)、1.35−1
.50(2H,m)Mass : C,H32N204
Sとして計算値 416.2082 実測値 416.2095 実施例4 N−(2−(フルフリルチオ)エチル)−
4−(3−(ピペリジノメチル)フ ェノキシ)ブチルアミドの合成 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪酸、
2− (フルフリルメチル)エタンアミン。
H,t、J=6.2Hz)、3.89(IH,d、J=
13.7Hz)、3.84(IH1dlJ=13.7H
z)、3.75(2H1dt、J=6.1゜5.8Hz
)、3.47(2H,s )、2.92(IH,dt
、J=13.4,5.8Hz)、2.71(IH,dt
、J=13.4,5.8Hz)、2.39(2H,t、
J=7.3Hz)、2.30−2.50(4H,br−
s )、2.10(2H,tt 、J=7.3.6.2
Hz)1.50−1.80(4H,m)、1.35−1
.50(2H,m)Mass : C,H32N204
Sとして計算値 416.2082 実測値 416.2095 実施例4 N−(2−(フルフリルチオ)エチル)−
4−(3−(ピペリジノメチル)フ ェノキシ)ブチルアミドの合成 4−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ)酪酸、
2− (フルフリルメチル)エタンアミン。
児如を用い実施例1と同様な操作を行ないシリカグルク
ロマトグラフィーにより精復し、上記生成物を得た(収
率88%)。
ロマトグラフィーにより精復し、上記生成物を得た(収
率88%)。
IR((7)) 、 165O
NMR(δ、CDCt5)ニア、35(IH9d、J=
1.5H2)。
1.5H2)。
7.20(IH,t、J=7.5Hz)、6.89(I
H,br−s)。
H,br−s)。
6.89(IH,d、J=7.5Hz)、6.76(I
H,dd、J=7.5 、2.0Hz ) 、 6.3
0(IH,dd 、 J =3.5 、1.5Hz)。
H,dd、J=7.5 、2.0Hz ) 、 6.3
0(IH,dd 、 J =3.5 、1.5Hz)。
6.19(IH,d、J=3.5Hz)、5.88(I
H,t、J=5.5Hz ) 、 4.00(2H,t
、 J=5.5Hz ) 、 3.71 (2H。
H,t、J=5.5Hz ) 、 4.00(2H,t
、 J=5.5Hz ) 、 3.71 (2H。
s)、3.43(2H,s)、3.40(2H,dt、
J=5.5+5.5Hz)、 2.64(2H,t、
J=5.5Hz ) 、 2.39(2H。
J=5.5+5.5Hz)、 2.64(2H,t、
J=5.5Hz ) 、 2.39(2H。
t、J=5.5Hz)、2.27−2.45(4H,m
)、2.12(2H,tt、J=5.5,5.5Hz)
、1.37−1.65(4H。
)、2.12(2H,tt、J=5.5,5.5Hz)
、1.37−1.65(4H。
m ) + 1.27−1.45 (2H1m )Ma
ss : C23H52N203Sとして計算値 41
6゜2133 実測値 416.2133 実施例5 N−(2−(フルフリルスルフィニル)エ
チル14−(3−(ピペリジノメ チル)フェノキシ)ブチルアミドの合成N−(2−(フ
ルフリルチオ)エチル)−4−(3−(ピペリジノメチ
ル)フェノキシ)ブチルアミド、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムと、メタノール、水との混合溶媒を用い、実施例3
と同じ操作を行なうことにより上記化合物を得た(収率
32%)。
ss : C23H52N203Sとして計算値 41
6゜2133 実測値 416.2133 実施例5 N−(2−(フルフリルスルフィニル)エ
チル14−(3−(ピペリジノメ チル)フェノキシ)ブチルアミドの合成N−(2−(フ
ルフリルチオ)エチル)−4−(3−(ピペリジノメチ
ル)フェノキシ)ブチルアミド、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムと、メタノール、水との混合溶媒を用い、実施例3
と同じ操作を行なうことにより上記化合物を得た(収率
32%)。
IR(傭 ) 、 1660 、104104ONδ、
CDC63)ニア、43(IHld、J=1.0H3)
。
CDC63)ニア、43(IHld、J=1.0H3)
。
7.21(IH,t、J=7.5Hz)、7.00(I
H,br−s)。
H,br−s)。
6.89(IH,d、J=7.5Hz)、6.81(L
H,dd、J=7.5.1.5Hz)、6.57−6.
66(IH,m)、6.37−6.46(2H,m)、
4.10(2H,s)、4.00(2H,t。
H,dd、J=7.5.1.5Hz)、6.57−6.
66(IH,m)、6.37−6.46(2H,m)、
4.10(2H,s)、4.00(2H,t。
J=6.0Hz)、3.76(2H,dt 、J=6.
0,6.0Hz)。
0,6.0Hz)。
3.54(2H,s)、2.98(IH,dt、J=1
2゜0.6.0Hz)、2.88(IH,dt、J=1
2.0,6.0Hz)、2.33−2.57(4H,m
)、2.39(2H,t、J=6.0Hz)。
2゜0.6.0Hz)、2.88(IH,dt、J=1
2.0,6.0Hz)、2.33−2.57(4H,m
)、2.39(2H,t、J=6.0Hz)。
2.10(2H,tt 、 J =6.0.6.0Hz
) 、 1.36−1.90(6H,m) Mass:C23H3□N204Sとして計算値 43
2.2081 実測値 432.2081 実施例6 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチ
ル)−4−(3−(3−メチルピ ペリジノメチル)フェノキシ)ブチル アミドの合成 4−(3−(3−メチルピペリジノメチル)フェノキシ
)酪酸、2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン、
WSCを用い実施例1と同様な反応操作を行ない上記
化合物を得た(収車84%)。
) 、 1.36−1.90(6H,m) Mass:C23H3□N204Sとして計算値 43
2.2081 実測値 432.2081 実施例6 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エチ
ル)−4−(3−(3−メチルピ ペリジノメチル)フェノキシ)ブチル アミドの合成 4−(3−(3−メチルピペリジノメチル)フェノキシ
)酪酸、2−(3−フリルメチルチオ)エタンアミン、
WSCを用い実施例1と同様な反応操作を行ない上記
化合物を得た(収車84%)。
IR(w−’) : 165O
NMR(δ、CDCt3)ニア、38(IHld、J=
1.2H2)。
1.2H2)。
7.35 (I Hla ) 、7−20 (I H、
dd * J=8.1.7.0Hz)、6.89(IH
,s)、6.89(IH,d、J=7.0Hz ) 、
6.67 (IH,dd 、 J=8.1 、1.3
Hz ) 、 5.80−5.91(IH,m)、4.
01(2H,t、J=6.0Hz)。
dd * J=8.1.7.0Hz)、6.89(IH
,s)、6.89(IH,d、J=7.0Hz ) 、
6.67 (IH,dd 、 J=8.1 、1.3
Hz ) 、 5.80−5.91(IH,m)、4.
01(2H,t、J=6.0Hz)。
3.54(2H,s)、3.44(2H−→、3.40
(21(。
(21(。
dt 、 J=6.6 、6.0Hz ) 、 2.8
2−2.95 (2H,m) 。
2−2.95 (2H,m) 。
2.57(2H,t、J=6.6Hz)、2.39(2
H,t、J=7.2Hz)、2.12(2H,tt、J
=7.16.0H2)。
H,t、J=7.2Hz)、2.12(2H,tt、J
=7.16.0H2)。
1.751.92(IH,m)、1.45−1.75(
6H,m)。
6H,m)。
0.83 (3H、d 、 J=5.7Hz )M■8
:C24H34N203S 計算値 430.2289 実測値 430.2303 実施例7 N−(2−(3−フリルメチルスルフィニ
ル)エチル)−4−(3−(3− メチルピペリジノメチル)フェノキシ)ブチルアミドの
合成 N−(2−(フルフリルチオ)エチル)−4−(3−(
3−メチルピペリジノメチル)フェノキシ)ブチルアミ
ド、メタ過ヨウ素酸ナトリウムとメタノール、水との混
合溶媒を用い、実施例3と同じ操作を行なうことにより
上記化合物を得た(収率36%)。
:C24H34N203S 計算値 430.2289 実測値 430.2303 実施例7 N−(2−(3−フリルメチルスルフィニ
ル)エチル)−4−(3−(3− メチルピペリジノメチル)フェノキシ)ブチルアミドの
合成 N−(2−(フルフリルチオ)エチル)−4−(3−(
3−メチルピペリジノメチル)フェノキシ)ブチルアミ
ド、メタ過ヨウ素酸ナトリウムとメタノール、水との混
合溶媒を用い、実施例3と同じ操作を行なうことにより
上記化合物を得た(収率36%)。
IR(m−1) : 1660 、104104ONδ
、CDCl2) : 7.47 (I H、s ) 、
’y、 42 (I H−d 。
、CDCl2) : 7.47 (I H、s ) 、
’y、 42 (I H−d 。
J=1゜5Hz ) 、 7.23 (IH,dd 、
J=8.1 、7.8Hz)。
J=8.1 、7.8Hz)。
7.14(IH,br−m)、6.86(IH,d、J
=7.8Hz)。
=7.8Hz)。
6.84(IH,dd、J=8.1.1.2Hz)、6
.39(IH。
.39(IH。
d = J=1.5Hz ) * 4.03 (2H−
t 、J==5.3 Hz ) −3,91(IH,d
、J=13.8Hz)、3.84(IH,d、J=13
.8Hz)、3.73(2H,s)、3.40−3.8
0(2H。
t 、J==5.3 Hz ) −3,91(IH,d
、J=13.8Hz)、3.84(IH,d、J=13
.8Hz)、3.73(2H,s)、3.40−3.8
0(2H。
m)、2.98−3.16(2H,m)、2.93(2
H,dt 、J=12.5.7.0Hz)、2.78(
2H,dt、J=12.5゜7.0Hz)、2.41
(2H,t 、J=7.2Hz )、2.11(2H。
H,dt 、J=12.5.7.0Hz)、2.78(
2H,dt、J=12.5゜7.0Hz)、2.41
(2H,t 、J=7.2Hz )、2.11(2H。
tt、J=7.2,6.3Hz)、1.641.96(
3H,m)。
3H,m)。
0.87 (3H、d 、 J=5.7Hz )Mas
s : C24H,4N204Sとして計算値 446
.2238 実測値 446.2241 実m例s N−(2−(フルフリルチオ)エチル)−
3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフリルチオ)
プロピルアミドの合 成 3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフリルチオ)
ゾロピオン酸、2−(フルフリルチオ)エタンアミン、
WSCを用い実施例1と同じ操作を行ない、シリカダル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メ
タノール=20:1)で精製し上記化合物を得7’c(
収率68%)。
s : C24H,4N204Sとして計算値 446
.2238 実測値 446.2241 実m例s N−(2−(フルフリルチオ)エチル)−
3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフリルチオ)
プロピルアミドの合 成 3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフリルチオ)
ゾロピオン酸、2−(フルフリルチオ)エタンアミン、
WSCを用い実施例1と同じ操作を行ない、シリカダル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:メ
タノール=20:1)で精製し上記化合物を得7’c(
収率68%)。
IR(α ) 、 1654
NMR(δ、CDCt3)ニア、36(IH@d、J=
1.0Hz)。
1.0Hz)。
6.60(IH,br−s ) 、 6.31 (IH
,dd 、 J=2.0゜]、0Hz)、6.21(I
H,d、J=2.0Hz)、6.12(2H,m)、3
.75(2H−→、3.71(2H,i)。
,dd 、 J=2.0゜]、0Hz)、6.21(I
H,d、J=2.0Hz)、6.12(2H,m)、3
.75(2H−→、3.71(2H,i)。
3.41(2H,a)、3゜40(2H,dt 、 J
=6.1 、6.6Hz)、2.81(2H,t、J=
7.4Hz)、2.66(2H。
=6.1 、6.6Hz)、2.81(2H,t、J=
7.4Hz)、2.66(2H。
t+J=6.6Hz)、2.26(6H,s)、2.2
4(2H。
4(2H。
t 、 J=7.4Hz )
Masll:Cl8H26N203S2計算値 382
.1384 実測値 382.1394 実M例9 N−(2−(フルフリルスルホニル)エチ
ル)−3−(5−(ジメチルアミ ンメチル)フルフリルチオ)プロピル アミドの合成 3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(フルフリルスルホニル)エタンア
ミン、 WSCを用い実施例1と同じ操作を行ない、シ
リカダルクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:
メタノール=10:1)で積装し、上記化合物を得7’
C(収率75%)。
.1384 実測値 382.1394 実M例9 N−(2−(フルフリルスルホニル)エチ
ル)−3−(5−(ジメチルアミ ンメチル)フルフリルチオ)プロピル アミドの合成 3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(フルフリルスルホニル)エタンア
ミン、 WSCを用い実施例1と同じ操作を行ない、シ
リカダルクロマトグラフィー(溶出液、クロロホルム:
メタノール=10:1)で積装し、上記化合物を得7’
C(収率75%)。
IR(譚 ) 、 1646 、1310 、1126
NMR(δ、CDC23)=7.47(IH9d、J=
2.0H2)。
NMR(δ、CDC23)=7.47(IH9d、J=
2.0H2)。
7.37(IH,br−a)、6.55(IH,d、J
=3.5Hz)。
=3.5Hz)。
6.43(IH,dd、J=3.5,2.0Hz)、6
.13(IH。
.13(IH。
d、J=3.2Hz)、6.11(IH,d、J=3.
2Hz)。
2Hz)。
4.41 (2H,s )、3.70(2H,dt 、
J=6.0.6.1Hz)、3.69(2H,s)、3
.42(2H,s)、3.24(2H,t 、J=6.
1Hz)、2.80(2H,t 、J=6.8Hz)、
2.28(2H,s)、2.14(2H,t、J=6.
8Hz ) Mass : c18H26N205s2として計算値
414.1283 実測値 414.1290 実施例10 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エ
チル’)−3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフ
リルチオ)プロピル アミドの合成 3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(3−フリルメチルチオ)エタンア
ミン、WSCを用い実施例1と同じ操作ヲ行ない、シリ
カダルカラムクロマトグラフィー(溶出i、ジクロロル
ム:メタノール−1o二1)で精製し、上記化合物を得
た(収率51%)。
J=6.0.6.1Hz)、3.69(2H,s)、3
.42(2H,s)、3.24(2H,t 、J=6.
1Hz)、2.80(2H,t 、J=6.8Hz)、
2.28(2H,s)、2.14(2H,t、J=6.
8Hz ) Mass : c18H26N205s2として計算値
414.1283 実測値 414.1290 実施例10 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エ
チル’)−3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフ
リルチオ)プロピル アミドの合成 3−(5−(ジメチルアミンメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(3−フリルメチルチオ)エタンア
ミン、WSCを用い実施例1と同じ操作ヲ行ない、シリ
カダルカラムクロマトグラフィー(溶出i、ジクロロル
ム:メタノール−1o二1)で精製し、上記化合物を得
た(収率51%)。
IR(cls ) 二 165O
NMR(δ、CDCt3) ニア、39(IHls)、
7.38(IH,s)。
7.38(IH,s)。
6.62(IH,br−s)、6.41(IH,s)、
6.13(2H。
6.13(2H。
s)、3.72(2H,a)、3.58(2H,s)、
3.41(2H,s)、3.40(2H,dt、J=6
.2+6.5Hz)。
3.41(2H,s)、3.40(2H,dt、J=6
.2+6.5Hz)。
2.81(2H,t、J−7,1Hz)、2.60(2
H,t、J=6.5Hz ) 、 2.26 (6H−
→12.23(2H,t、J=7.1Hz) Mass : Cl8H26N205S2計算値 3
82.1384 実測値 382.1382 実施例11’ N−(2−(3−フリルメチルスルフ
ィニル)エチル)−3−(5−(ジ メチルアミノメチル)フルフリルチオ)プロピルアミド
の合成 3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(3−フリルメチルスルフィニル)
エタンアミン、 WSCを用イ、 実Mi例1と同じ操
作を行ない、シリカダルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、クロロホルム:メタノ−#=9:1)で精製し、
上記化合物を得た(収率48%)。
H,t、J=6.5Hz ) 、 2.26 (6H−
→12.23(2H,t、J=7.1Hz) Mass : Cl8H26N205S2計算値 3
82.1384 実測値 382.1382 実施例11’ N−(2−(3−フリルメチルスルフ
ィニル)エチル)−3−(5−(ジ メチルアミノメチル)フルフリルチオ)プロピルアミド
の合成 3−(5−(ジメチルアミノメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(3−フリルメチルスルフィニル)
エタンアミン、 WSCを用イ、 実Mi例1と同じ操
作を行ない、シリカダルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、クロロホルム:メタノ−#=9:1)で精製し、
上記化合物を得た(収率48%)。
IR(α ): 1650 .1021022Nδ、
CDC23) : 7.57(IH,br−s ) 、
7.50(LH。
CDC23) : 7.57(IH,br−s ) 、
7.50(LH。
a ) + 7.44 (IH9d 、J=1.0Hz
) 、6.42 (IH、d。
) 、6.42 (IH、d。
J=1.0Hz)、6.13(IH,d、J=3.2H
z )、6.12(IH,d、J=3.2Hz)、3.
93(IH,d、J=13.7Hz)、3.83(IH
,d、J=13.7Hz)、3.70−3.80(IH
−m)e 3.70(2H,tI)、3.57−3.6
3(IH。
z )、6.12(IH,d、J=3.2Hz)、3.
93(IH,d、J=13.7Hz)、3.83(IH
,d、J=13.7Hz)、3.70−3.80(IH
−m)e 3.70(2H,tI)、3.57−3.6
3(IH。
m)、3.41(2H,s)、2.98−3.07(I
H,m)。
H,m)。
2.80(2H,t 、J−6,8Hz )、2.70
〜2.74 (IH。
〜2.74 (IH。
m)、2.28(6H,a)、2.15(2H,t 、
J=6.8Hz)Mass : Cl8H26N20
4S2計算fi! 398.1333 実測値 398.1330 実m例12 N−(2−(3−フリルメチルスルホニ
ル)エチル)−3−(5−(ジメ チルアミノメチル)フルフリルチオ) ゾロピルア、ミドの合成 3−[5−(ジメチルアミノメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(3−フリルメチルスルホニル)エ
タンアミン、WSCを用い実施例1と同じ操作を行ない
、シリカダルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロ
ロホルム:メタノール=9 : 1 )で精製、上記化
合物を得7′c(収率60%)。
J=6.8Hz)Mass : Cl8H26N20
4S2計算fi! 398.1333 実測値 398.1330 実m例12 N−(2−(3−フリルメチルスルホニ
ル)エチル)−3−(5−(ジメ チルアミノメチル)フルフリルチオ) ゾロピルア、ミドの合成 3−[5−(ジメチルアミノメチル)フルフリルチオ)
プロピオン酸、2−(3−フリルメチルスルホニル)エ
タンアミン、WSCを用い実施例1と同じ操作を行ない
、シリカダルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロ
ロホルム:メタノール=9 : 1 )で精製、上記化
合物を得7′c(収率60%)。
IR(α−’) : 1668 、1306 、102
102ONδ、CDCt5) : 7.59 (I H
、s ) 17.50−7.60(IH,m)、7.4
5(IH,d、J=1.2Hz)、6.55(IH,d
、J=1.2Hz)、6.13(IH,d、J=3.2
Hz)、6.11(IH,d、J=3.2Hz)、4.
20(2H。
102ONδ、CDCt5) : 7.59 (I H
、s ) 17.50−7.60(IH,m)、7.4
5(IH,d、J=1.2Hz)、6.55(IH,d
、J=1.2Hz)、6.13(IH,d、J=3.2
Hz)、6.11(IH,d、J=3.2Hz)、4.
20(2H。
s)、3.69(2H,a)、3.68(2H,d−t
、J=6.0゜6.0Hz )、3.41(2H,s
)、3.20(2H,t 、J=6.0Hz) 、 2
.80(2H,t、 J =6.9Hz ) 、 2.
28(6H,s )、2.10(2H,t 、J=6.
9Hz )Mass : C1aH26N205S2と
して計算値 414.1283 実測値 414.1288 実m例13 N−(2−(フルフリルスルフィニル)
エチル)−4−(4−(ピペリジ ノメチル)ピリジル−2−オキシ)ブ チルアミドの合成 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ
)酪酸、2− (フルフリルスルフィニル)エタンアミ
ン、wscを用い、実施例1と同様な操作ヲ行ない、シ
リカダルクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン
:メタノール=95:5)で梢壊し、上記化合物を得た
(収部30%)。
、J=6.0゜6.0Hz )、3.41(2H,s
)、3.20(2H,t 、J=6.0Hz) 、 2
.80(2H,t、 J =6.9Hz ) 、 2.
28(6H,s )、2.10(2H,t 、J=6.
9Hz )Mass : C1aH26N205S2と
して計算値 414.1283 実測値 414.1288 実m例13 N−(2−(フルフリルスルフィニル)
エチル)−4−(4−(ピペリジ ノメチル)ピリジル−2−オキシ)ブ チルアミドの合成 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ
)酪酸、2− (フルフリルスルフィニル)エタンアミ
ン、wscを用い、実施例1と同様な操作ヲ行ない、シ
リカダルクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン
:メタノール=95:5)で梢壊し、上記化合物を得た
(収部30%)。
mp、 96.9−98.5℃
IR(KBr 、cm ) : 1640 、103
ONN1R(δ1CDC25)二8.05(IH8d、
J=5.5H2)。
ONN1R(δ1CDC25)二8.05(IH8d、
J=5.5H2)。
7.43(IH,d、J=2.0Hz)、6.86(I
H,d、J=5.5Hz)、6.74(IHebr−s
)*6.70(IHls)。
H,d、J=5.5Hz)、6.74(IHebr−s
)*6.70(IHls)。
6.39(IH,d、J=3.6Hz)、6.40(I
H,dd、J=3.6,2.0Hz)、4.31(2H
,t、J=6.5Hz)。
H,dd、J=3.6,2.0Hz)、4.31(2H
,t、J=6.5Hz)。
4.11(2H,a)、3.73〜3.82(2H,m
)、3.40(2H,s ) 、 2.93〜3.05
(IH,m) 、 2.’70〜2.82(IH,m)
、2.33〜2.40(4)(、m)、2.09(2H
。
)、3.40(2H,s ) 、 2.93〜3.05
(IH,m) 、 2.’70〜2.82(IH,m)
、2.33〜2.40(4)(、m)、2.09(2H
。
tt、J=6.5,6.5Hz)、1.52〜1.65
(4H,m)。
(4H,m)。
1.38〜1.50 (2H、m ) 。
Ma 38 : C22H51N504 Sとして計算
値 433.2054 実測値 433.2036 ’!26例14 N−(2−(3−フリルメチルスル
ホニル)エチル)−4−(4−(ビイ リジンメチル)ピリジル−2−オキシ)ブチルアミドの
合成 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ
)酪酸、2−(3−フリルメチルスルホニル)エタンア
ミン、 WSCを用い、実施例1と同様な操作を行ない
、シリカダルクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメ
タン:メタノール=95;5)で積装し、上記化合物を
得之(収出40%)。
値 433.2054 実測値 433.2036 ’!26例14 N−(2−(3−フリルメチルスル
ホニル)エチル)−4−(4−(ビイ リジンメチル)ピリジル−2−オキシ)ブチルアミドの
合成 4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ
)酪酸、2−(3−フリルメチルスルホニル)エタンア
ミン、 WSCを用い、実施例1と同様な操作を行ない
、シリカダルクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメ
タン:メタノール=95;5)で積装し、上記化合物を
得之(収出40%)。
mp、 92.0−94.6℃
IR(KBr 、 on ) : 168ONMR(
δ1CDC25):8.05(IH,d、J=4.7H
z)。
δ1CDC25):8.05(IH,d、J=4.7H
z)。
7.56(IH,!l)、7.46(IH−→、6.8
7(IH。
7(IH。
d 、J =4.7 Hz ) −6,70(I H*
s ) 、6.60 (I H。
s ) 、6.60 (I H。
brs)、6.53(IH,a)、4.31(2H,t
、J=5.6Hz )、4.12(2H,s )、3.
75(2H,dt 、J=5.8゜6.6Hz) 13
.40(2H9s)−3,13(2H* t−J=6.
6Hz ) 、 2.37 (2H,t 、 J =5
.6Hz ) 、 2.30−2.42(4H,m)、
2.09(2H,tt、J=5.6,5.6Hz)、1
.52−1.64(4H,m)、1.38−1.50(
2H。
、J=5.6Hz )、4.12(2H,s )、3.
75(2H,dt 、J=5.8゜6.6Hz) 13
.40(2H9s)−3,13(2H* t−J=6.
6Hz ) 、 2.37 (2H,t 、 J =5
.6Hz ) 、 2.30−2.42(4H,m)、
2.09(2H,tt、J=5.6,5.6Hz)、1
.52−1.64(4H,m)、1.38−1.50(
2H。
m)
Mass:C22H3,N305Sとして計算値 44
9.1984 実測値 449.1992 実施例15 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エ
テル)−3−1(2−グアニジノ チアゾール)−4−イル)メチルチオ〕プロピルアミド + 5−(((2−グアニジノチアゾール)−4−イル)メ
チル〕イソチオ尿素2塩酸塩0.26 g(0,86m
mol )を窒素雰囲気下、テトラノ・イドロフラン(
THF ) 1 (1/に懸濁させ、水素化ナトリウム
0.1469 (3,35mmol )を加え、1時間
半加熱還流した。その懸濁液にN−(2−(3−フリル
メチルチオ)エチル)−3−!ロモデロピルアミド0.
259 (0,86mmol )のTHF 10 ml
溶液を滴下し、さらに16時間加熱還流した。冷却後メ
タノール29m1を加え、不溶物を除き、溶媒を減圧下
除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液、クロロホルム:メタノール=4:1)に付し、
上記生成物を得た、収i0.341(収車99%)。
゛ IR(film、crn) 、 168ONMR(δ1
CDC25) : 7.39 (2H、s ) 、7.
32 (L H、s )6.75(IH,a)、6.4
1(IH,a)、3.71(2H。
9.1984 実測値 449.1992 実施例15 N−(2−(3−フリルメチルチオ)エ
テル)−3−1(2−グアニジノ チアゾール)−4−イル)メチルチオ〕プロピルアミド + 5−(((2−グアニジノチアゾール)−4−イル)メ
チル〕イソチオ尿素2塩酸塩0.26 g(0,86m
mol )を窒素雰囲気下、テトラノ・イドロフラン(
THF ) 1 (1/に懸濁させ、水素化ナトリウム
0.1469 (3,35mmol )を加え、1時間
半加熱還流した。その懸濁液にN−(2−(3−フリル
メチルチオ)エチル)−3−!ロモデロピルアミド0.
259 (0,86mmol )のTHF 10 ml
溶液を滴下し、さらに16時間加熱還流した。冷却後メ
タノール29m1を加え、不溶物を除き、溶媒を減圧下
除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液、クロロホルム:メタノール=4:1)に付し、
上記生成物を得た、収i0.341(収車99%)。
゛ IR(film、crn) 、 168ONMR(δ1
CDC25) : 7.39 (2H、s ) 、7.
32 (L H、s )6.75(IH,a)、6.4
1(IH,a)、3.71(2H。
s)、3.57(2H,s)、3.38(2)1.t、
J=6.5Hz)2.9〜3.2(4H,br−a )
、 2.79(2H,t 、 J=7.3Hz)、2
.58(2H,t、J=6.5Hz)、2.44(2H
。
J=6.5Hz)2.9〜3.2(4H,br−a )
、 2.79(2H,t 、 J=7.3Hz)、2
.58(2H,t、J=6.5Hz)、2.44(2H
。
t+ J=7.3Hz )
Mas[I:C45H2,N502S3として計算値
399.0857 実測値 399.0859 実施例16〜21 実施例15と同じ操作を行なうことにより、実施例16
〜21の化合物を得た。収塞、分析データを表3に示す
。
399.0857 実測値 399.0859 実施例16〜21 実施例15と同じ操作を行なうことにより、実施例16
〜21の化合物を得た。収塞、分析データを表3に示す
。
〔テトラガストリンによる胃酸分泌先進に対する抑制作
用試験〕 本試験は、ボッシュらの方法(M、N−Ghosh、
H。
用試験〕 本試験は、ボッシュらの方法(M、N−Ghosh、
H。
0、5child、 Br1t、 J、 Phamac
ol、+ 13.54−61(1958))を一部改良
して行なっ次。
ol、+ 13.54−61(1958))を一部改良
して行なっ次。
24時間絶食した体重200〜250gのウィスター(
Wlstar)系雄性ラットにウレタン1.4g/kl
lを腹腔内注射し、麻酔した。
Wlstar)系雄性ラットにウレタン1.4g/kl
lを腹腔内注射し、麻酔した。
次いで冑の幽門部を結紮した後、食道と前青部にカニユ
ーレを挿入し、固定後、37±1℃に保温した1/20
0ONNaOHを含む生理食塩水をペリスタポンプにて
l ml / minの速度で潅流させ前胃部カニユー
レより流出する液のPHを−メーターにて連続的に記録
し友。
ーレを挿入し、固定後、37±1℃に保温した1/20
0ONNaOHを含む生理食塩水をペリスタポンプにて
l ml / minの速度で潅流させ前胃部カニユー
レより流出する液のPHを−メーターにて連続的に記録
し友。
テトラガストリン(40μg/に9/ h r )は1
尾静脈に装着し九カニユーレより、持続投与し、胃酸分
泌先進が一定となりた(−3〜4)後に、もう一方の尾
静脈カ二一−レより以下に示す化合物を投与してその影
響を調べた。
尾静脈に装着し九カニユーレより、持続投与し、胃酸分
泌先進が一定となりた(−3〜4)後に、もう一方の尾
静脈カ二一−レより以下に示す化合物を投与してその影
響を調べた。
胃酸分泌抑制作用を明らかに示す用量を以下に規定して
その効力を示した。
その効力を示した。
24時間絶食し次雄トンリュー系ラット(150、@−
25ON)を使用した。実験は被験系(10■/ゆ、P
、0.)投与30分後に壊死物質(0,4N −HC4
+50%EtoH) 5 m1AIを経口投与し念。壊
死物質投与1時間後に青を摘出し、ホルマリンで固定し
発生し次。潰瘍の面積を測定し、対照群と比較して抑制
率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。
25ON)を使用した。実験は被験系(10■/ゆ、P
、0.)投与30分後に壊死物質(0,4N −HC4
+50%EtoH) 5 m1AIを経口投与し念。壊
死物質投与1時間後に青を摘出し、ホルマリンで固定し
発生し次。潰瘍の面積を測定し、対照群と比較して抑制
率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。
本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い胃酸
分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保護作用を
有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になりうるものである。この本発明の方
法は収車よく合成することができ、しかも大量生産する
ことができる。
分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保護作用を
有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になりうるものである。この本発明の方
法は収車よく合成することができ、しかも大量生産する
ことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるフリルメチルチオエチルアミド誘導体 (式中、Rは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼で表わ される基、nは、0又は1、mは、1、2又は3、Xは
、O又はSであり、pは、0、1又は2である。)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62131528A JP2524753B2 (ja) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | フリルメチルチオエチルアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62131528A JP2524753B2 (ja) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | フリルメチルチオエチルアミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63297374A true JPS63297374A (ja) | 1988-12-05 |
JP2524753B2 JP2524753B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=15060176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62131528A Expired - Lifetime JP2524753B2 (ja) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | フリルメチルチオエチルアミド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2524753B2 (ja) |
-
1987
- 1987-05-29 JP JP62131528A patent/JP2524753B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2524753B2 (ja) | 1996-08-14 |
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