ITMI20001848A1

ITMI20001848A1 - Faramaci per l'incontinenza.

Info

Publication number: ITMI20001848A1
Application number: IT2000MI001848A
Authority: IT
Inventors: Soldato Piero Del; Francesco Benedini
Original assignee: Nicox Sa
Priority date: 2000-08-08
Filing date: 2000-08-08
Publication date: 2002-02-08
Also published as: US20030203899A1; ITMI20001848A0; IT1318674B1; AU2001291691A1; WO2002011707A3; JP2004511436A; EP1307184A2; WO2002011707A2

Description

Descrizione dell'invenzione industriale a nome:

La presente invenzione riguarda l'uso di classi di farmaci, opzionalmente loro miscele, per la terapia dell'incontinenza urinaria.

Più in particolare l'invenzione si riferisce all’uso nella terapia dell'incontinenza urinaria di una o più delle seguenti classi di composti come sotto definite, caratterizzate dal fatto di avere una buona efficacia nel trattamento dell'incontinenza urinaria combinata con bassi effetti collaterali .

E' ben noto che l'incontinenza urinaria può essere considerata un disturbo del controllo della minzione conseguente a una lesione o a una disfunzione delle basse vie urinarie. In particolare sono coinvolti la muscolatura liscia della vescica urinaria, detta muscolo detrusore, e gli sfinteri uretrali interni (muscolatura liscia) ed esterni (muscolatura striata). Si veda ad esempio Ferguson D. and Christopher N. , Urinary Bladder Function and Drug Development, Trends in Pharmacological Sciences, 1996, 17, 161-165. In questa pubblicazione viene menzionato che esistono vari tipi di incontinenza caratterizzati da cause e sintomi diversi. In particolare si possono citare:

incontinenza da sforzo che consiste nella perdita di piccole quantità di urina a seguito di un aumento di pressione intraddominale, a causa per esempio, di un colpo di tosse o di uno sforzo. E' dovuta al cambiamento dell'angolatura vescico-uretrale e al rilasciamento della muscolatura degli sfinteri uretrali. E' frequente nelle donne soprattutto multipare;

l’incontinenza da urgenza che consiste nell'incapacità di controllare la vescica e si manifesta con un improvviso e impellente stimolo a urinare. E' dovuta a contrazioni intermittenti della muscolatura della vescica senza cause evidenti (instabilità del detrusore) o conseguenti a cistite interstiziale o altri fenomeni infiammatori che causano ipereccitabilità della vescica. Sembra che in tutti questi casi siano presenti alterazioni dell’innervazione vescicale;

incontinenza da sovradistensione vescicale che si verifica nei casi di ritenzione urinaria cronica dovuta a cause ostruttive. La vescica non si svuota mai in modo completo, con conseguente perdita continua di piccole quantità di urina;

incontinenza totale che consiste nella completa mancanza di controllo sulla vescica conseguente a incapacità di controllare gli sfinteri. E' conseguenza di gravi danni neurologici.

Nell'arte nota le terapie disponibili si basano su tre differenti approcci - si veda ad esempio la pubblicazione citata sopra e Anderson K.E., Pharmacology of Lower Urinary Tract Smooth Muscles and Penile Erectile Tissues, Pharmacological Reviews, 1993, 45, 253-308:

riduzione dell’attività del detrusore,

modifica della trasmissione nervosa sensoria,

modifica delle resistenze uretrali.

Secondo il primo approccio, la contrazione del detrusore viene stimolata dal sistema parasimpatico e 1'acetilcolina è il principale mediatore. Pertanto per ridurre 1'iperattività vescicale si utilizzano farmaci anticolinergici che sono efficaci ma di uso limitato a causa deli'attività anticolinergica a livello sistemico. Infatti danno luogo ad effetti collaterali quali ad esempio secchezza delle fauci, costipazione e tachicardia. Se si considera che spesso l'irritabilità vescicale è associata a patologie ostruttive della vescica, la somministrazione di anticolinergici può potenzialmente provocare crisi di ritenzione urinaria acuta.

Ad esempio i farmaci anticolinergici come 1'ossibutinina o la tolterodina sono abbastanza efficaci. Il loro uso è però limitato dagli effetti collaterali tipici degli agenti anticolinergici (secchezza delle fauci> visione offuscata, ecc.). Occasionalmente pazienti in cura con tali prodotti possono avere anche disordini del ritmo cardiaco. In pazienti affetti da glaucoma si può verificare un aggravamento della patologia, inoltre in pazienti anziani con ipertrofia prostatica si può verificare un peggioramento della ritenzione urinaria.

Un altro approccio farmacologico per ridurre l'attività del detrusore prevede l'uso di farmaci che facilitano l'apertura dei canali del potassio, di calcio antagonisti, e di farmaci rilassanti della muscolatura liscia. Anche in questo caso si hanno effetti collaterali, come ad esempio l'insorgenza di una marcata azione ipotensiva dovuta all'effetto aspecifico di vasodilatazione prodotto da questi farmaci.

La somministrazione di farmaci β-agonisti induce un aumento della capacità della vescica, ma il loro impiego è limitato dai gravi effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare .

Un ulteriore approccio farmacologico per ridurre l 'iperattività vescicale è l'uso di farmaci antidepressivi, ma anche con questi presidi terapeutici si verificano gravi effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare (ipotensione ortostatica, aritmia).

Un ulteriore intervento farmacologico per ridurre l'attività del detrusore consiste nell'uso degli inibitori della sintesi prostaglandinica che sono stati sperimentati in alcuni casi di iperattività del detrusore e di enuresi con risultati promettenti. Anche in questo caso gli effetti collaterali che si sono riscontrati sono stati rilevanti. L'utilizzo di questi farmaci si basa sul fatto che numerose prostaglandine vengono sintetizzate a livello vescicale in seguito a stimolazione nervosa e alcune di esse avrebbero la funzione di mediatori delle contrazioni del muscolo detrusore. Alcune prostaglandine sarebbero inoltre coinvolte nei fenomeni di incontinenza da urgenza e iperattività vescicale rilevati durante alcune patologie infiammatorie del tratto urinario.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei sono potenzialmente utili per ridurre la soglia di eccitabilità della vescica urinaria, e sono quindi efficaci nei casi di instabilità del detrusore. Purtroppo essi presentano lo svantaggio che alle dosi attive sono scarsamente tollerati soprattutto a livello dell'apparato gastrointestinale.

Gli inibitori dell'enzima NO sintetasi potrebbero prevenire l'ipereccitabilità della vescica e l'iperalgesia conseguenti a fenomeni infiammatori quali la cistite interstiziale; si veda Rice A.S.C., Topical Spinai Administration of a Nitric Oxide Synthase Inibitor Prevents thè Hyper-Reflexià Associated with a Rat Model of Persistent Visceral Pain, Neuroscience Letters, 1995, 187, 111-114. Tuttavia, attualmente non esistono farmaci di questo tipo utilizzabili terapeuticamente a causa della relativa aspecificità del loro profilo farmacologico .

II secondo approccio che consiste nella modifica della trasmissione nervosa sensoria (nei casi in cui l'incontinenza urinaria deriva da lesioni del sistema nervoso) prevede l'utilizzo di farmaci attivi sulla neurotrasmissione, ad esempio acido gamma -amminobutirri co (GABA), o peptidi, o purine, che sono importanti neurotrasmettitori a livello delle vie urinarie .

Sono noti anche studi clinici che impiegano la capsaicina per ìnstillazione intravescicale con risultati talora positivi. Tuttavia questo trattamento ha applicazioni cliniche limitate in considerazione del suo effetto transitorio e in più ottenibile solo per somministrazione locale.

Il terzo approccio si basa sul fatto che a livello dell'uretra il tono della muscolatura è mediato da sistemi diversi di neurotrasmissione, quali ad esempio quello adrenergico tramite stimolazione dei recettori et. Per modificare le resistenze uretrali vengono utilizzati con risultati a volte soddisfacenti farmaci α-agonisti che aumentano la pressione sopportabile dall'uretra. Tuttavia l'uso di questi composti è controindicato nel caso delle patologie ostruttive della vescica, in cui vengono addirittura utilizzati farmaci alfaantagonisti. In questi casi infatti è frequente che si verifichi un 1iperattività degli sfinteri, che impedisce il regolare svuotamento vescicale, provocando incontinenza da urgenza. Anche in questo caso, come pure nel primo approccio sopra descritto, sono da segnalare gravi effetti collaterali di tipo ipotensivo legati all'attività α-antagonista a livello dell 'apparato cardiocircolatorio .

Finora i farmaci disponibili commercialmente risolvono il problema solo in un numero limitato di casi ma generalmente inducendo effetti collaterali anche di una certa gravità.

Buoni risultati si sono ottenuti con prodotti descritti nel brevetto WO 98/09948 a nome della Richiedente in cui vengono utilizzati nitrossiderivati di particolari classi di antiinflaminatori non steroidei. Questi prodotti sono ottimi farmaci per il trattamento dell'incontinenza e con bassi effetti collaterali, tuttavia hanno lo svantaggio di dover essere somministrati principalmente per via orale. Nei casi in cui sia necessario una somministrazione parenterale (casi di malassorbimento, pazienti gravi ospedalizzati in cui non si può realizzare la somministrazione per via orale), è stato trovato che i prodotti indicati in detta domanda non sono somministrabili per via parenterale.

La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato altri composti che sono efficaci nel trattamento dell'incontinenza e che danno minori effetti collaterali, e che sono somministrabili anche per via parenterale, superando pertanto gli inconvenienti dell'arte nota.

Costituisce un oggetto della presente invenzione l'uso nell'incontinenza di una o più delle seguenti classi di farmaci scelti tra i seguenti:

A) farmaci donatori di ossido nitrico, salificati e non, di formula

in cui il significato dei termini che compaiono nella formula è come sotto definito;

Β' ) sali nitrati di farmaci utilizzati per l'incontinenza, e che non contengono nella molecola un gruppo donatore di ossido nitrico;

C) sali organici o inorganici di composti inibitori delle fosfodiesterasi ;

nei composti di formula generale:

z é un numero intero ed é 1 o 2, preferibilmente 2;

A = R(COX,^)t e in cui t è un intero 0 o l;u é 0 o l;

X = O, NH, NR1c dove R1c è un alchile lineare o ramificato da C1-C10 ;

X1 è il seguente ponte di collegamento bivalente:

(B)

in cui:

nix é un intero compreso tra 0 e 3 , preferibilmente 1;

nlIX é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1;

RTIX' RTIX·. RTIIX , RTIIX' , uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato C1-C4,· preferibilmente RTIX, RTIX., RTIIX, RTIIX· sono H;

Y é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, opzionalmente un atomo di ossigeno o zolfo, detto anello aturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi;

R è scelto fra i seguenti gruppi: Gruppo I) in cui t = 1 e u = 1 la)

in cui:

R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più eteroatomi scelti indipendentemente fra 0, N e S;

R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile C1-C4, lineare o ra-mificato quando possibile, alcossile C1-C4, lineare o ramificato quando possibile; un perfluoroalchile C1-C4, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile; nitro, ammino, mono- o di-(C1-4) alchilamino;

nI é un intero 0 o 1;

preferibilmente nei composti di formula la) X è uguale 0 o NH, R3 è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto a -CO-, R2 è idrogeno; preferibilmente X3 è il pontante (B) in cui

Preferibilmente nei composti di formula Ib) R3 = CH3, ni = 0, X è uguale a O, X3 é come sopra definito per la); in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico;

Gruppo II in cui t = 1 u = 1

Ila)

Ilb)

dove :

RII5 è H, alchile C1-C3, lineare o ramificato quando possibile; RIIfi ha lo stesso signif icato di R1I5, o quando RII5 è H può essere benzile;

RII2, RII2 e RII3 possono essere indipendentemente idrogeno, alchile Cj-C3 lineare o quando possibile ramificato, o alcossi C1-C6, lineare o ramificato quando possibile, o Cl, F, Br;

RII4 è RIT1 o bromo;

preferiti sono i composti in cui RII1, RII4 sono idrogeno e RII2 e RII3 sono cloro in posizione orto rispetto all’NH; RII5 ed RII6 sono H, X è uguale a O, e X1 è come sopra definito per i composti di formula la);

Ilb) é il residuo dell'acido 2-[(2-metil-3-(trif luorometil)fenil ]amino]-3-piridincarbossilico] e quando é presente il gruppo -COOH il composto é noto come flunixin;

Gruppo III) in cui t = l, u = 1 ed R é

m cui :

R2a ed R3a sono H, alchile o allile C1-C12 , lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente R2a è H, alchile C1-C4, R3a è H;

Rla è scelto fra

IIID ) Rla corrisponde alle seguenti formule:

in cui i significati sono i seguenti:

quando Rla é come definito nella formula (IV), residuo del Ketoprofen:

RIII5 è H, SRIII3 in cui RIII3 contiene da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile;

RIII2 è H, idrossi;

preferiti sono i composti in cui RIII1 e RIII2 sono H, R3a è H, ed R2a è metile, X = 0;

quando Rla é come definito nella formula (XXI), residuo del carprofen:

è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile C1-C6 legato ad un alchile C1-C6, carbossialchile C1-C6, alcanoile C1-C6, eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile;

è H, alogeno, idrossi, CN, alchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, benzilossi, SRxXi2 in cui Rxxi2 è alchile C1-C6,- periluoroalchile C1-C3 ; carbossialchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, N02 , amino; sulfamoile, di-alchil sulfamoile con l'alchile C1-C6, o difluoroalchilsulfonile con l'alchile C1-C3,· RXXÌÌ è alogeno, CN, alchile C1-C6 contenente uno o più gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, acetamido, benzilossi, SRIII3 essendo RIII3 come sopra definito, perfluoroalchile C1-C3, idrossi, carbossialchile C1-C6, N02, animino, mono- o di -alchil-ammino C1-C6; sulfamoile, di-alchil sulfamoile Ci-C8, o di-fluoroalchilsulf amoile come sopra definiti; oppure Rcci assieme a Rxxi1 è un alchilen diossi C1-C6,· preferiti sono i composti in cui Rxxi o H, il ponte di collegamento è in posizione 2, Rxxi è H, Rxxi1 è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto;

R3a è H, R2a è metile e X è 0;

quando R1a é come definito nella formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico:

Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi C1-C6, trialchileC1-C6 , preferibilmente C1-C3, ciclopentile, cicloesile cicloeptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH piridile;

i composti preferiti di (XXXV) sono quelli in cui Ar è fenile, R3a è H, R2a è metile e X è 0;

quando Rla é come definito nella formula (II), residuo del suprof en,

di cui è stato indicato il preferito, in cui R3a é H, R2a é metile e X = 0, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,035,376 qui incorporato integralmente per riferimento ;

quando Rla é come definito nella formula (VI), R é il residuo di indoprofen quando R2a = H e R3a = CH3; di indobufen quando R2a è uguale ad H e R3a = C2H5; X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,997,669 qui incorporato integralmente per riferimento; quando Rla é come definito nella formula (vIII), R é il resi -duo di etodolac quando R2a = = H e X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,843,681 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando Rla é come definito nella formula (VII), R é il residuo di fenoprofen quando R3a = H, R2a = CH3 e X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,600,437 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando Rla é come definito nella formula (III), R é il residuo di fenbufen quando R2a = R3a = H e X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,784,701 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando Rla é come definito nella formula (IX), R é il residuo di flurbiprofen quando R3a = H, R2a = CH3, X = 0;

quando Rla é come definito nella formula (X) R é il residuo della tolmetina quando R2a = R3a = H, X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto FR 1,574,570 qui incorporato integralmente per riferimento;

Nel gruppo IIID) Rla corrisponde alle seguenti formule:

m a), quando R2a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del pranoprofene : acido a-metil-5H- [l]benzopirano- [2,3-b]piridin-7-acetico; nel composto preferito R2a = H, R3a = CH3, u = 1 e X = 0:

(XXX), quando R2a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del bermoprofen: acido dibenz [b,f]oxepin-2-acetico; nel composto preferito R2a = H, = CH3, u = 1 e X = 0.

(XXXI), quando R2a = H e R3a = CH3, R é il radicale del composto CS-670: acido 2-(4- (2-oxo-1-cicloesiliden metil) fenil]propionico; il composto preferito ha R2a = H, R3a = CH3, U = 1 e X = 0;

(XXXII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del Pemedolac; il composto preferito ha R2a = R3a = H, u = 1 e X = O;

(XXXIII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del pirazolac: derivati dell'acido 4-(4-clorofenil) -1-(4-fluorofenil )-3-pirazolico ;

I composti preferiti hanno R2a = R3a = H, u = 1 e X = 0; ( XXXVI ) , quando R2a = H, R3a = CH3 si ottiene il residuo di zaltoprofen; quando il residuo é saturato con un gruppo ossidrilico o amminico, o con la funzione carbossilica i composti sono noti come dibenzotiepin derivati; nei composti preferiti R2a = H, R3a = CH3 , u = 1 e X = 0;

(XXXVII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del mofezolac: acido 3,4-di(p-metossifenil)isossazol-5-acetico quando il residuo é CH2-C00H; nei composti preferiti R2a = R3« = H, t = 1 e X = 0;

(XII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del bromfenac: acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)benzeneacetico; i composti preferiti hanno u = 1, t = 1, X = 0, R2a = R3a = H; oppure t = 0;

nel gruppo IV) in cui t= l, u= l, Ré

in cui

RIvd e RIvd1 sono almeno uno H e l'altro un alchile da C1 a C6 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C1 e C2, o difluoroalchile con l’alchile da 1 a 6 C, preferito C1, oppure RIvd e RIvd1 formano assieme un gruppo metilene;

RIV ha il significato seguente:

in cui i composti del gruppo IV) hanno i seguenti significati:

in formula (II)

<R>ÌV-U è alchile C1-C6, cicloalchile C3-C7, alcossimetile C3-C7, trifluoroalchile C1-C3, vinile, etinile, alogeno, alcossi Ci-C8, difluoroalcossi, con l'alchile C1-C7,, alcossimetilossi C3-C7, alchiltiometilossi con l’alchile C1-C7,, alchil metiltio con l'alchile C1-C7, ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con l'alchile C1-C8; preferibilmente RiV-ii è CH30-, RJvd è H e RIvdl è CH3, ed è noto come residuo del naproxene;

X = 0 e X3 è come sopra definito per la);

in formula (X), di cui è stato indicato il residuo del loxoprofen, descritto in USP 4,161,538 qui incorporato integralmente per riferimento, preferiti sono i composti in cui RIvd è H e RIvdl è CH3, X = 0 e X3 è come sopra defi-nito per la);

in formula (III ):

Riv-ii è un alchile C2-C5, eventualmente ramificato quando possibile, C2 e C3 alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile C1-C2,·

preferito è il composto in cui Riv.Ui è

e RIva = H, Rrvd! è CH3 , composto noto come residuo dell'ibuprofen; X = 0 e X3 è come sopra definito per la);

Gruppo v )

ruppo VE)

nel gruppo V), i composti hanno i significati seguenti:

quando R é la formula (Il),

Rvii è H o un alchile C1-C4 lineare o ramificato quando possibile ;

è Rvii, o alcossi C1-C4, lineare o ramificato quando possibile; Cl, F, Br; la posizione di Rvii-1 essendo orto, oppure meta, oppure para;

preferito è il residuo del noto Ketoroiac, m cui Rvii e Rvii-1 sono H, e A = R {essendo A il gruppo della formula Α-Χ,-ΝΟ,) e t = 0;

quando R é la formula (V),

di cui è stato indicato il residuo del noto tenidap, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,556,672 qui incorporato integralmente per riferimento;

in questi composti di formula (V) A = R e t = 0, quando R é la formula (VII),

di cui è stato indicato il residuo del noto tenoxicam, A è RCO, t = 1 u = 0 oppure A è R e t = 0, come descritto e ottenuto nel brevetto DE 2,537,070 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (IX),

in cui A = R e t = 0, oppure A = RCO con t = 1 e u = 0, è stato indicato il residuo del noto piroxicam, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,591,584 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (III)

in cui A - RCOO, t= leu= 0o l; o t= 0eA =R, di cui è stato indicato il residuo del noto nabumetone, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,061,779 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (IV)

in cui A = RCOO, t = 1 e u = 1 ,

di cui è stato indicato il residuo di indometacina, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,161,654 qui in-corporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (X), il residuo X é noto come meloxicam; i composti preferiti sono quelli in cui A = RCO, t = 1 e u = 0;

quando R é la formula (XI) il residuo é noto come ampiroxicam quando la terminazione é -CH(CH3)OCOC2H5; i composti preferiti hanno A = RCO, t = 1 e u = 0;

quando R é la formula (XIII) e la valenza é saturata con H, il residuo deriva dal lornoxicam; i composti preferiti hanno A = RCO, t = 1 e u = 0;

quando R é la formula (XXXX) e la valenza é saturata con H si ottiene il composto noto come paracetamolo, come de-scritto e ottenuto nel brevetto USP 2,998,450 qui incor-porato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (XXXXI) e la valenza é saturata con H si ottiene il composto noto come Tramadol, come de-scritto e ottenuto nel brevetto USP 3,652,589;

i composti secondo la presente invenzione preferiti ottenibili con i radicali corrispondenti alle formule (XXXX) e (XXXXI) hanno A= RCO, t = 1 e u = 0.

Preferibilmente Y é scelto tra i seguenti:

Preferibilmente Y é un anello aromatico a 6 atomi, conte-nente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere in posizione 2 e 6.

Il preferito di Y é Y12 {piridile) sostituito in posizione 2 e 6. I legami possono trovarsi anche in posizione non simmetrica, ad es. Y12 (piridile) può essere sostituito anche in posizione 2 e 3; Yl (pirazolo) può essere 3,5-disostituito.

I precursori di X1 come definiti dalla formula (B), in cui la valenza libera dell'ossigeno é saturata con H e la valenza libera del carbonio terminale é saturata o con un gruppo carbossilico oppure ossidrilico, sono prodotti reperibili in commercio o possono essere ottenuti con metodi noti nell'arte.

I composti che contengono R del gruppo I del tipo la) sono descritti nel brevetto WO 92/01668 ove sono indicati anche i metodi di preparazione. Questo brevetto viene qui integralmente incorporato per riferimento. I composti di tipo Ib) sono ad esempio preparati usando il metodo indicato in The Merck Index, XI ed., 1989, pag. 16, n. 95 per il residuo delacido acetilsalicilsalicilico. Le modifiche dei composti di ormula Ib) possono essere ottenute applicando i processi indicati nel brevetto WO 92/01668.

I composti in cui R è del gruppo II) sono descritti nei brevetti WO 94/04484 e USP 3,558,690 ove sono indicati anche i metodi di preparazione. Questi brevetti sono qui integralmente incorporati per riferimento.

Il composto di partenza di IIb), quando la valenza é saturata con -COOH (flunixin), é ottenuto secondo USP 3,337,570 e USP 3,689,653, entrambi qui incorporati per riferimento. I composti contenenti i sostituenti indicati nei precedenti brevetti sono equivalenti al flunixin.

I composti in cui R è del gruppo III) sono descritti e ottenuti con i processi indicati nei seguenti brevetti:

domanda di brevetto PCT/EP/9303193; per i composti di formula (IV) si veda anche USP 3,641,127; per i composti di formula (XXI) si veda anche USP 3,896,145; per i composti di formula (IX) residuo del flurbiprofen si veda anche USP 3,755,427; per i composti di formula (II) si veda anche USP 4,035,376; per i composti di formula (VI) si veda anche USP 3,997,669; per i composti di formula (VIII) si veda anche USP 3,843,681; per i composti di formula (VII) si veda anche USP 3,600,437; per i composti di formula (III) si veda anche USP 3,784,701. Tutti questi brevetti citati sono qui integralmente incorporati per riferimento.

I procedimenti per la preparazione dei composti della lasse IIID) sono i seguenti:

Il residuo IIIa) é ottenuto preparando il composto acido secondo USP 3,931,205, la valenza é saturata con -CH{CH3)-COOH. I composti contenenti i sostituenti indicati nel precedente brevetto sono equivalenti al pranoprofen. Il residuo (XXX) é preparato attraverso il composto con il gruppo -CH(CH3)-COOH (bermoprofen) secondo USP 4,238,620 qui incorporato per riferimento. Altri prodotti equivalenti sono descritti nel brevetto sopra menzionato.

Il residuo (XXXI) é preparato partendo dal corrispondente acido -CH(CH3)-COOH secondo USP 4,254,274. Composti equivalenti sono descritti nello stesso brevetto.

Il residuo (XXXII) é preparato secondo EP 238.226 qui incorporato per riferimento, quando la valenza é saturata con -CH2-COOH . Prodotti equivalenti sono riportati in detti brevetti come acidi 1,3,4,9 tetraidropirano [3,4-b] indol-1-acetico sostituiti .

Il residuo (XXXIII) é preparato dal pirazolac e la valenza é saturata con -CH2-COOH, come indicato in EP 54.812 qui incorporato per riferimento. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il residuo (xxxvi) é preparato secondo il brevetto UK 2,035,311 qui incorporato per riferimento, partendo da zaltoprofen ed avendo la terminazione -CH(CH3)-COOH . Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il processo di preparazione del residuo (XXXVII) é otteuto partendo dal mofezolac ed é preparato secondo EP 26.928. Prodotti equivalenti sono riportati nello stesso brevetto.

I composti in cui R è del gruppo IV) sono descritti nella domanda di brevetto inglese 2,283,238, ove sono indicati anche i metodi di preparazione; questo brevetto viene qui integralmente incorporato per riferimento.

Nel gruppo IV) i composti possono anche essere ottenuti:, per i composti di formula (II) utilizzando il brevetto USP 3,904,682; i composti di formula (X) secondo il brevetto USP 4,161,538, i composti di formula (III) secondo il brevetto USP 3,228,831. Questi brevetti qui indicati sono riportati integralmente nella presente domanda per riferimento.

Nel gruppo V) i composti possono anche essere ottenuti: per i composti di formula (II) utilizzando il brevetto USP 4,089,969 qui incorporato integralmente per riferimento; i composti di formula (V) si possono ottenere secondo il brevetto USP 4,556,672 qui incorporato integralmente per riferimento.

II residuo (X) é preparato secondo il brevetto tedesco 2,756,113. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il residuo (XI) é preparato secondo il brevetto EP 147.177, qui incorporato per riferimento, partendo da ampiroxicam avente la terminazione -CH(CH3)OCOOC3H5. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il residuo (XII) é preparato secondo J. Med. Chem., voi.

27 n. 11, Nov. 1984, Walsh et Al. "Antiinflammatory Agents. 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2^amino-3-benzoylphenylacetic Acid and Analogues" , qui incorporato per riferimento. Prodotti equivalenti sono descritti in ..detta pub-blicazione .

il residuo (XIII) é preparato partendo da lornoxicam, in cui la valenza é saturata con H. E' preparato secondo GB 2,003,877. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

In generale la connessione tra A e è, come visto, di tipo estereo o ammidico (NH o NR1C, come definito in X) quando R è dei gruppi I, II, III, IV e V. Per la formazione di tale connessione sono impiegabili tutte le vie di sintesi ben note per la formazione di tali legami.

La preparazione dei composti di formula Α-Χ1Ν(Ο)z, con il pontante Xl di formula (B), e dei corrispondenti sali con acidi organici o inorganici, è descritta nella domanda di brevetto PCT/EP00/01454 a nome della Richiedente, qui incorporato integralmente per riferimento.

I composti del gruppo A), come detto, sono efficaci nel trattamento dell'incontinenza, danno minori effetti collaterali e sono somministrabili anche per via parenterale, superando pertanto gli. inconvenienti dell’arte nota indicati nel brevetto WO 98/09948.

I farmaci dei sali nitrati composti Β') sono scelti tra B’1) farmaci anticolinergici, B'2) calcio antagonisti, B'3) farmaci che facilitano l'apertura dei canali del potassio, B'4) alfa-adrenergici agonisti, B'5) alfa-adrenergici antagonisti, B'6) beta-adrenergici agonisti, B‘7) antidepressivi, B'8) GABA agonisti, B'9) agonisti del recettore muscarinico, e B'10) altri farmaci scelti tra inaperizone (B'lOb), moxonidina (B’lOc), tropiverina (B’IOd), papaverina (B'lOe), benzidammina (Β' lOg ) ; .

B 1 1)farmaci antagonisti

In particolare, i composti B’) sono scelti tra i seguenti :

B’I) Propantelina (B'1a), emepronium (B'1b), trospium (B'1c), tolterodina (B'1d), darifenacina (B'ie), vamicamide (B’1f), zamifenacina (B'1g), atropina (B'ih), ciclodrina (B'1i), oxybutinina (B'1l), N-desethyl-oxybutynin (B'1l-I), dicyclomina (B'1m), propiverina (B'1n), flavoxato (B 1o), terodilina (B'1p);

B'2) Nifedipina (B'2a), flunarizina (B'2b), diltiazem (B'2c); B'3) Pinacidil;

B'4) efedrina (B'4a), pseudoefedrina, fenilpropanolammina (B'4c), midodrina (B'4d), de-glymidodrine (B'4e);

B'5) alfuzosin (B'5a), doxazosin (B5'b), prazozin (B’5c) B'6) clenbuterol (B'6a), terbutalina (B'6b), formoterol

{B '6c );

B7 ') imipramina (B'7a), clozapina (B'7b) , milnacipran (B'7c), flufenazina (B'7d), nortriptilina (B'7e), duloxetine (B'7f);

B '8) baclofen;

B '9) bethanechol;

B '11 )3-(piperidin-1 -yl )propyl 4 amino-5-chloro-2-methoxy benzoate (B'ila), 1 -[4-ammino-5 -cloro- 2-(3 ,5-dimetossi fenil)metil ossi] -3- [1-[2 -metilsulfonilammino ]etil piperidin-4-il] -1-propanone (B'ilb), 2 (1-piperidinil ) etil-lH-indolo-3-carbossilato (Β'Ile) .

La sintesi dei composti appartenenti alle classi ΒΊ )-B'9) sono descritte nel volume Index Merck 12a Ed. La sintesi del composto (B'ie) è descritta nel brevetto EP 388.054 e quella del composto (B’ig) è descritta nel brevetto EP 350.309, quella del composto B’id è descritta nel brevetto EP 325.571. La sintesi del composto (B’ila) è effettuata come descritto in EP 501.322, del composto (B’ilb) come descritto in Br. J. Pharmacol . 1995, 115. 1087-1095, del composto (B'ilc) come descritto in EP 429.984.

I composti inibitori della fosf odiesterasi C) salificabili con acidi organici o inorganici sono scelti tra i seguenti: (CI) 1- [[3-{4 ,7-diidro- 1-metil -7 -oxo- 3-propil -1H-pirazolo [4 ,3-d ]-pirimidin- 5-yl )-4-etossìf enil ]sulfonil -4-metil -piperaz ina (Sildenafil ), (C2) 2-(2-propilossifenil) -8-azapurin- 6-one (Zaprinast), (C3) 2 ,6-bis -(dietanolammino) -4 ,8-dipiperidino pirimido [5,4-d] -pirimidina (dipiridamolo) , (C4) 6 -cloro -4-(1 ,3-diossaindan- 5-il )metilaminino-2(4 -carbossi -1 -piperidinil )-chinazolina, (C5) N-(fenilmetil )-1-etil-lH-pirazolo- [3 ,4-b]-chinolin-4-ammina, (C6) 1-(2-clorobenzil) -3-isobut irrii- 2 -propil- 6-amminocarbonil- indolo, (C7) l-benzil-6-cloro- 2- [1-[3 -{imidazol-1 -il )propil]indol -5-il-ammino

arboni 1]benzimidazo lo, (C8) 2-{1-imidazolil )-5-(fenil)-4-(1,3 -dioxaindan-5 -il)metil amminopirimidina, (C9) 6-etinil-4-(2-metossietil laminino-2-(1-imidazolil )chinazolina, (CIO) 1-ciclopentil- 3-etil- 6-(2-propossifenil )pirazolo[ 3,4-d]pirimidin-4-one, (Cll) l-ciclopentil-3-etil-6- (4-metossibenzil )-pirazolo- [3,4-d] -pirimidin-4-one , (C12) 1,3-dimetil -6-(2-propossi -5-metansulfonamidof enil )-1,5-diidro pirazolo[3,4-d] -pirimidin-4-one, (C13) (6R, 12aR)-2,3, 6,7,12, 12a-esaidro-2-metil-6- (1,3-diossan- 5-il)pirazino [2',1’:6,1] pirido[3,4-b]indolo-l,4-dione, (C14) 1-propil-3-metil-6-[2 -propossi -5-[(4 '-metil-1-pirazinil )sulfonammido] fenil]-1,5-diidropirazolo[ 3 ,4-dJpirimidin-4 -one, (C15) 3-(4-ammino carbonil -1-piperidinil )-6-ciano- 8-(3-cloro-4 -metossiftalazina, (C16) 2-(1-imidazolil )-4-(1,3-diossaindan-5- il ) meti laminino-7,8-diidro-5H-tiopiran[ 3,2-d]pirimidina.

Esempi di anioni organici dei sali dei composti C) sono ossalato, tartrato, maleato, succinato, citrato, glicinato, lisinato; esempi di anioni inorganici sono nitrato, cloruro, solfato, fosfato. Preferiti sono i sali nitrati.

I composti inibitori delle fosfodiesterasi sopra menzionati vengono sintetizzati come descritto nelle referenze qui di seguito (Cl) : G.B. 92480; (C2) : DE 2162096; (C3) : Merck Index 12a Ed.; (C4): WO 9422855 ; (C5) : WO 9628159; (C6) ; WO 9632379; {C7) : WO 9703070; (C8) :.USP 5,525,604; (C9 ) : USP 5,436,233; (CIO) : WO 9628448; (Cll) : WO 9628429; C12) : EP 636626; (C13) : WO 9519978; (C14): EP 636626; (C15 ): WO 9605176; (C16) : EP 728759.

I sali nitrati dei composti B') e dei composti C) possono essere preparati come ad esempio descritto nella domanda di brevetto WO 99/45004 a nome della Richiedente; gli altri sali dei composti C) con anioni diversi dal nitrato vengono preparati con metodi noti nell'arte, come ad es. descritto in WO 96/28448.

Per l'uso previsto secondo la presente invenzione uno o più dei sali dei farmaci delle classi A)-C) vengono formulati nelle corrispondenti formulazioni farmaceutiche secondo le tecniche ben note nel ramo, unitamente agli usuali eccipienti; le formulazioni possono essere per uso orale, parenterale e sono preparate come noto nell'arte. Si veda ad es. il volume "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."

I dosaggi dei sali dell'invenzione nelle loro composizioni farmaceutiche sono uguali, e in generale inferiori a quelle dei loro precursori delle classi sopra indicate, essendo in generale detti sali più efficaci e meglio tollerati .

I seguenti esempi illustrano ma non limitano lo scopo dell 'invenzione .

ESEMPIO 1

Preparazione del sale oxybutynin nitrato

Ad una soluzione di oxybutynin cloruro (1,1 g, 2,82 mmoli) in acetonitrile (25 mi) si aggiunge argento nitrato 0,48 g, 2,82 mmoli) sciolto in acetonitrile (10 ml). La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 30 minuti al riparo dalla luce e a temperatura ambiente. Si filtra il precipitato (AgCl) e la soluzione viene concentrata a pressione ridotta fino a metà del volume iniziale. Si aggiunge etere etilico (50 mi). Raffreddando con ghiaccio si separa un precipitato che viene filtrato e lavato con etere etilico (3 X 5 ml). Dopo essicamento si ottengono 0,8 g di oxybutynin sale nitrato come solido amorfo. Resa 68 %.

Punto di fusione 86-87 °C.

Analisi elementare

Calcolato %: C 62,84 H 7,67 N 6,66 Trovato %: C 62,67 H 7,66 N 6,70 ESEMPIO 2

Preparazione del sale benzidamina nitrato

1) Preparazione della benzidamina base

Benzidamina cloridrato (3 g, 8,7 mmoli) viene sciolta in una soluzione acquosa di idrossido di sodio (10% p/p, 45 mi) e la soluzione viene estratta con etile acetato (3 x 50 mi). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate su sodio solfato e il solvente evaporato a pressione ridotta. Si ottiene un olio giallo costituito da benzidamina base libera.

) Preparazione del sale benzidamina nitrato

Ad una soluzione di benzidamina (2,5 g, 8,1 iranoli) in acetonitrile (15 mi), raffreddata a 0 °C, si aggiunge acido nitrico 65% (0,560 mi, 8,1 mmoli). La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 0 °C per 30 minuti, si lascia rinvenire la temperatura fino a temperatura ambiente e si mantiene la miscela sotto agitazione per 1 ora. Dopo aggiunta di etere etilico (10 mi) si separa un solido bianco che viene filtrato e lavato con etere etilico. Dopo essiccamento si ottengono 2,6 g di benzidamina sale nitrato. Punto di fusione 143-144 °C.

Analisi elementare

Calcolato %: C 61,29 H 6,49 N 15,04

Trovato %: C 60,93 H 6,45 N 14,97

ESEMPIO 3

Preparazione del sale papaverina nitrato

A) Preparazione papaverina base

Papaverina cloridrato (3 g, 8 mmoli) viene sciolta in una soluzione acquosa di idrossido di sodio (10% p/p, 50 mi) e la soluzione viene estratta con cloroformio (3 x 50 mi). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate su sodio solfato e si evapora il solvente organico a pressione ridotta. Si ottiene papaverina base (2,7 g) come un solido amorfo.

B) Preparazione del sale papaverina nitrato

Ad una soluzione di papaverina (2,6 g, 7,6 mmoli) in cetonitrile (100 mi), raffreddata a 0 °C, si aggiunge acido nitrico 65% (0,560 mi, 8,1 mirrali). La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 0 °C per 30 minuti, si lascia rinvenire fino a temperatura ambiente e si mantiene la miscela sotto agitazione per 2 ore. Si filtra il precipitato formatosi e si lava con acetonitrile. Dopo essicamento si ottengono 2,3 g di papaverina sale nitrato.

Analisi elementare

Calcolato %: C 59,69 H 5,51 N 6,96

Trovato %: C 58,68 H 5,38 N 6,86

ESEMPIO 4

Preparazione di fenilpropanolammina sale nitrato

Ad una soluzione di fenilpropanolammina cloridrato (2 g, 10,75 mmoli) in acetonitrile (50 ml) si aggiunge argento nitrato (1,83 g, 10,77 mmoli). La preparazione del sale viene effettuata seguendo la procedura descritta nell'esempio 1. Si ottiene il sale nitrato della fenilpropanolammina come solido amorfo.

Analisi elementare

Calcolato %: C 50,46 H 6,59 N 13,08

Trovato %: C 50,60 H 6,62 N 13,12

ESEMPIO 5

Preparazione del sale pinacidil nitrato

Ad una soluzione di pinacidl (3 g, 12,23 mmoli) in acetonitrile (100 mi), raffreddata a 0 °C, si aggiunge acido itrico 65% (0,850 mi, 12,27 mmoli). La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 0 °C per 30 minuti. Alla fine si lascia rinvenire fino a temperatura ambiente e si mantiene la miscela sotto agitazione per 2 ore. Dopo aggiunta di etere etilico si forma un precipitato che viene filtrato e lavato con etere etilico (3 X 20 mi). Dopo essiccamento si ottengono 2,3 g di pinacidil sale nitrato. Resa 60%.

Analisi elementare

Calcolato %: C 50,64 H 6,54 N 27,26 Trovato %: C 50,73 H 6,62 N 27,19 ESEMPIO 6

Preparazione del sale terodilina nitrato

Terodilina cloridrato (2 g, 6,3 mmoli) viene sciolta in una soluzione acquosa di idrossido di sodio (10% p/p, 35 mi) e la soluzione estratta con etile acetato (3 X 50 ml). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate su sodio solfato ed il solvente organico evaporato a pressione ridotta. Il residuo viene sciolto in acetonitrile (15 ml) e si raffredda la soluzione'a 0 °C. Si aggiunge acido nitrico 65% (0,440 mi, 6,35 mmoli). La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 0 °C per 30 minuti, poi si lascia rinvenire fino a temperatura ambiente e si mantiene la miscela sotto agitazione per 1 ora. Aggiungendo etere etilico (10 ml) si separa un solido bianco che viene filtrato e lavato con etere etilico. Dopo essiccamento si ottengono 1,2 g di terodilina sale nitrato. Resa 55%.

nalisi elementare

alcolato %: C 69,74 H 8,19 N 8,13 Trovato %: C 69,80 H 8,25 N 8,09 ESEMPIO 7

Preparazione di propantelina sale nitrato

Il composto viene preparato partendo da una soluzione di bromuro di propanthelina (3 g, 6,7 mmoli) in acetonitrile (80 mi), aggiungendo argento nitrato (1,3 g, 7.06 mmoli) sciolto in acetonitrile (10 mi), e seguendo la procedura descritta nell'esempio 1. Dopo essiccamento si ottiene il sale nitrato di propantelina come solido amorfo (1,4 g). Resa 48%.

Analisi elementare

Calcolato %: C 64.02 H 7,24 N 6,49 Trovato %: C 64,11 H 7,27 N 6,45 ESEMPIO 8

Preparazione di flavoxate sale nitrato

Il composto viene preparato partendo da una soluzione di flavoxate cloridrato (2 g, 4,7 mmoli) in acetonitrile (50 ml) aggiungendo una soluzione di argento nitrato (0,800 g, 4,76 mmoli) in acetonitrile (10 ml) e seguendo la procedura descritta nell'esempio 1. Dopo essiccamento si ottiene flavoxate sale nitrato come solido amorfo (1,1 g). Resa 50%. Analisi elementare

Calcolato %: C 63,42 H 5,77 N 6,16 Trovato %: C 63,52 H 5,98 N 6 ,20 SEMPIO 9

reparazione di dicyclomine sale nitrato

Il composto viene preparato partendo da una soluzione di dicyclomine cloridrato (2 g, 5,78 mmoli) in acetonitrile (50 mi) aggiungendo argento nitrato (0,990 g, 4,76 mmoli) sciolto in acetonitrile (10 mi) e seguendo la procedura descritta nell'esempio 1. Dopo essiccamento si ottiene dicyclomine sale nitrato come solido amorfo (1,3 g). Resa 60%.

Analisi elementare

Calcolato %: C 61,26 H 9,74 N 7,52 Trovato %: C 61,19 H 9,69 N 7,58 ESEMPI FARMACOLOGICI

L'attività nell'incontinenza urinaria dei composti secondo la presente invenzione è stata valutata in un modello sperimentale di inibizione della contrazione della vescica.

L'entità del rilassamento indotto nella vescica urinaria è una misura dell'azione inibitoria dell'incontinenza urinaria dei farmaci descritti nella presente domanda.

Cavie di sesso maschile di peso medio pari a 300-500 g venivano sacrificate ed esanguinate. La vescica urinaria veniva rimossa e preparata per la determinazione della attività miorilasciante in vitro, secondo la metodica descritta da L.Nilvenbrant , Eur.J.Pharmacol .327,195-207,1997.

Le strisce di tessuto ottenute venivano contratte con carbacolo 10<-6 >M in soluzione fisiologica e il rilasciamento è stato determinato in presenza dei composti indicati in Tabella alle concentrazioni che vi sono indicate. L'acido 2-acetilossi) benzoico 6-(nitrossimetil )-2-metilpiridil estere cloridrato, è stato preparato secondo l'esempio 1 della domanda di brevetto PCT/EP 00/01454 (NCX 4050).

Il sildenafil sale nitrato è stato preparato come descritto nel brevetto WO 99/67231 (es. 3).

In Tabella 1 i risultati sono espressi come percentuale della massima inibizione delle contrazioni indotte da 10<-6 >M di carbacolo e indicano che i composti della presente invenzione sono attivi nell'incontinenza urinaria in quanto sono capaci di esercitare un notevole effetto rilasciante sulla vescica urinaria della cavia, che nel caso die sali nitrati dei farmaci utilizzati nell'incontinenza è maggiore di quello dei Tabella 1

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Uso nell'incontinenza di una o più delle seguenti classi di farmaci scelti tra i seguenti: A) farmaci donatori di ossido nitrico, salificati e non, di formula

in cui il significato dei termini che compaiono nella formula è come sotto definito; B ') sali nitrati di farmaci utilizzati per l'incontinenza, e che non contengono nella molecola un gruppo donatore di ossido nitrico; C) sali organici o inorganici di composti inibitori delle fosfodiesterasi ; nei composti di formula generale:

z é un numero intero ed é 1 o 2, preferibilmente 2; A = R(COXu)t e in cui t è un intero 0 o 1; u é 0 o 1; x = O, NH, NRlc dove Rlc è un alchile lineare o ramificato da C1-C10; X1 è il seguente ponte di collegamento bivalente: (B)· in cui: nix é un intero compreso tra 0 e 3 nlIX é un intero compreso tra 1 e 3; uguali o diversi tra loro sono H oppure al chile lineare o ramificato C1-C4; Y é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, opzionalmente un atomo di ossigeno o zolfo, detto anello saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi; R del radicale A della formula A - X3 - N(0)z è scelto fra i seguenti gruppi: Gruppo I ) in cui t = 1 e u = 1 la)

Ib)

in cui : Ri è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico., parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra 0, N e S; R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile lineare o ramificato, alcossile C1-C4, lineare o ramificato; un perfluoroalchile C1-C4, lineare o ramificato, ad esempio trifluorometile; nitro, ammino, mono- o di-(C1-) alchilamino; ni é un intero 0 o 1; gruppo II) in cui t = 1, u = 1 Ila)

Ilb)

dove: RII5 è H, alchile C1-C3, lineare o ramificato quando possibile ; RII6 ha lo stesso significato di RIIS, o quando RI15 è H può essere benzile; Rin, RII2 e RIin possono essere indipendentemente idrogeno, alchile C1-C6 lineare o quando possibile ramificato, o alcossi C1-C6, lineare o ramificato quando possibile, o Cl, F, Br; RII4 è RII1 o bromo; Ilb) é il residuo dell'acido 2-[(2-metil-3-(trifluorometil )fenil ]amino)-3-piridincarbossilico ] e quando é presente il gruppo -COOH il composto é noto come flunixin; gruppo III) in cui t = l, u = 1 ed R é

m cui : R2a ed R3a sono H, alchile o allile C1-C1 2, lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente R2a è H, alchile C1-C4, R3a è H; Rla è scelto fra

IIID) Rla corrisponde alle seguenti formule:

in cui i significati sono i seguenti: quando Rla é come definito nella formula (IV), residuo del Ketoprofen: RIII1 è H, SRIII3 in cui RIII3 contiene da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; RIII2 è H, idrossi; quando Rla é come definito nella formula (XXI), residuo del carprofen: Rxxio è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile C1-C6 legato ad un alchile C1-C6, carbossialchile C1-C6, alcanoile C1-C6, eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile; è H, alogeno, idrossi, CN, alchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, benzilossi, SRxxi2 in cui Rxxi2 è alchile C1-C6,· perfluoroalchile C1-C3,· carbossialchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, N02, amino; sulfamoile, di-alchil sulfamoile con 1'alchile C1-C6, o difluoroalchilsulfonile con l'alchile C1-C3; Rxxi1 è alogeno, CN, alchile C1-C6 contenente uno o più gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, acetamido, benzilossi, SRnn essendo RIII3 come sopra definito, perfluoroalchile C1-C3, idrossi, carbossialchile C1-C6, N02, ammino, mono- o di-alchil-ammino C1-C6,· sulfamoile, di-alchil sulfamoile C1-C6, o di-fluoroalchilsulfamoile come sopra definiti; oppure Rxxi assieme a Rxxi1 è un alchilen diossi C1-C6,-quando Rla é come definito nella formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico: Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi C 1-C6, trialchile C1-C6, preferibilmente C1C3, ciclopentile, cicloesile cicloeptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile; quando Rla é come definito nella formula (II), residuo del suprofen, in cui R3a é H, R2a é metile e X quando Rla é come definito nella formula (VI), R é il residuo di indoprofen quando R2a = H e R3a = CH3; di indobufen quando R2a è uguale ad H e R3a = C2H5; X = 0; quando Rla é come definito nella formula (Vili), R é il residuo di etodolac quando R2a = R3a = H e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (VII), R é il residuo di fenoprofen quando R^ = H, R2a = CH3 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (III), R é il residuo di fenbufen quando R2a = R3a = H e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (IX), R é il residuo di flurbiprofen quando R3a = H, R2a = CH3, X = 0; quando Rla é come definito nella formula (X) R é il residuo della tolmetina quando R2a = R3a = H, X = 0; nel gruppo IIID) Rla corrisponde alle seguenti formule: Illa), quando R2a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del pranoprofene: acido a-metil-5H-[1]benzopirano-[2,3-b]piridin-7-acetico;0 (XXX), quando R2a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del bermoprofen: acido dibenz[b,f]oxepin-2-acetico; (XXXI), quando R2a - H e R3B = CH3, R é il radicale del composto CS-670: acido 2-[4-(2-oxo-l-cìcloesiliden metil) feniljpropionico; XXXII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del Pemedo1ac ; (XXXIII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del pirazolac : acido 4-(4-clorofenil)-1- (4-fluoro fenil)-3-pirazolico; (XXXVI), quando R2a = H, R3a = CH3 si ottiene il residuo di zaltoprofen; quando il residuo é saturato con un gruppo ossidrilico o amminico, o con la funzione carbossilica i composti sono noti come dibenzotiepin derivati; (XXXVII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del mofezolac: acido 3,4-di(p-metossifenil)isos sazol-5-acetico; (XII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del bromfenac: acido 2-amino-3-(4 -bromobenzoil )benzeneacetico; nel gruppo IV) in cui t = 1, u = 1, R é

RIvd e RIvdl sono almeno uno H e l'altro un alchile da C3 a C6 lineare o ramificato, preferibilmente C3 e C2, o difluoroalchile con l'alchile da 1 a 6 C, preferito Clf oppure RIvd e RIvdl formano assieme un gruppo metilene; ha il significato seguente

in cui i composti del gruppo IV) hanno i seguenti significati: in formula (II): Rvii.iI è alchile C1-C6, cicloalchile C3-C7, alcossimetile Cj-C-,, trifluoroalchile C1-C3, vinile, etinile, alogeno, alcossi C1-C6, dif luoroalcossi , con l'alchile C1-C7, alcossimetilossi C1-C7, alchiltio metilossi con 1'alchile C1-C7, alchil metiltio con 1‘alchile C^-C,, ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con 1 'alchile C1-C8. formula (X) residuo del loxoprofen; in formula (III): Riv.iii è un alchile C2-C5, eventualmente ramificato quando possibile, C2 e C3 alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile C1-C2,· Gruppo V)

Nel gruppo V): quando R é la formula (II), Rvii è H o un alchile CV C4 lineare o ramificato; Rvii.1 è Rvii, o alcossi C1-C4, lineare o ramificato; Cl, F, Br; la posizione di Rvii.1 essendo orto, oppure meta, oppure para; quando R é la formula (V), di cui è stato indicato il residuo del noto tenidap; Quando R è la formula (V) A = R e t = 0, quando R é la formula (VII), A è RCO, t = 1 u = 0 oppure A è R e t = 0; quando R é la formula (IX),A = R e t = 0, oppure A = RCO con t = 1 e u = 0; quando R é la formula (III) A = RCOO, t = 1 e u = 0 o 1; oppure t = 0 e A = R; quando R é la formula (IV) A = RCOO, t = 1 e u = 1; quando R é la formula (X) è il residuo del meloxicam; quando R é la formula (XI) il residuo é noto come ampiroxicam quando la terminazione é -CH (CH3)OCOC2H5; quando R é la formula (XIII) e la valenza é saturata con H, il residuo deriva dal lornoxicam; quando R é la formula (XXXX) e la valenza é saturata con H il composto è noto come paracetamolo; quando R é la formula (XXXXI) e la valenza é saturata con H il composto è noto come tramadol.
2. Uso secondo la riv. 1 in cui Y é scelto tra i seguenti:
3. Uso secondo la riv. 2 in cui Y é Y12 (piridile) sostituito in posizione 2 e 6. .
Uso secondo le riv. 1-3 in cui nei composti A) di formula A-X1-N(0)z z é 2 e nIX e nIIX nella formula (B) di X3 sono interi uguali a l e sono uguali a H.
5. Uso secondo le riv. 1-4 in cui nei composti di formula A) A-X1-N(0)z R, X, u e t della formula A = R(CO- Xu)t, e Y nella formula (B) di X3, assumono i seguenti significati: quando R é scelto nel gruppo I), nei composti di formula la) X è uguale 0 o NH, R, è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto a -CO-, R2 è idrogeno, in

<n>rx <= n>nx = 1 e Y é un anello aromatico a 6 atomi, contenente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere in posizione 2 e 6; nei composti di formula Ib) R3 = CH3, ni = 0, X è uguale a O, Xj é come sopra definito per la); in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico; quando R é scelto nel gruppo II) nella formula Ila RII1, RII4 sono idrogeno e RII2 e RII3 sono cloro in posizione orto rispetto all'NH; RII5 ed RIIS sono H, X è uguale a 0, e X3 è come sopra definito per i composti di formula la); quando R é scelto nel gruppo III), quando Rla é come definito nella formula (IV) RIII1 e R sono H R è H ed R è metile X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXI) Rxxio è H, il ponte di collegamento è in posizione 2, Rxxi è H, Rxxi1 è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto; quando Rla é come definito nella formula (XXXV) Ar è fenile, R3a è H, R2a è metile e X è 0; R3a è H, R2a è metile e X è 0; quando Rla é come definito nella formula Illa), R2a = H, R3a = CH3, u — le X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXX) R2a = H, R3a = CH3, u = 1 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXXI), R2a = H, R3a = CH3, u = 1 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXXII), R2a = R3a = H, u = 1 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXXIII), R2a = R3a = H, u = 1 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXXVI), R2a = H, R3a =<' >CH3, u = 1 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XXXVII), R2a = R3a = H, t = 1 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (XII), = H, u = 1, t = 1, X = 0, R2a = R3a = H; oppure t = 0; quando R é scelto nel gruppo IV), quando RIV é la formula (II), Riv.ii = CH30-, RIvd = H e RIvdl <= >CH3, X = 0 e X1 è come sopra definito per la); quando R1V é la formula (X), RIvd = H, RIvai = CH3, X = 0 e X3 è come sopra definito per la); quando RIV é la formula (III), Riv.iii è

e RIvd = H, RIvdl è CH3 , X = O e X3 è come sopra definito per la); quando R é scelto nel gruppo v, quando R é la formula (II), Rvii e Rvii-1 sono H, e A = R; quando R é la formula (X), A = RCO, t = 1 e u = 0; quando R é la formula (XI), A = RCO, t = 1 e u = 0; quando R é la formula (XIII), A = RCO, t = 1 e u = 0; quando R corrisponde alla formula (XXXX) o (XXXXI), A= RCO, t = 1 e u = 0.
6. Uso secondo le riv. 1-5 in cui i farmaci dei sali nitrati composti B') sono scelti tra B'I) farmaci anticolinergici, B'2) calcio antagonisti, B'3) farmaci che facilitano l’apertura dei canali del potassio, B'4) alfa-adrenergici agonisti, B’5) alfa-adrenergici antagonisti, B'6) beta-adrenergici agonisti, B'7) antidepressivi, B'8) GABA agonisti, B'9) agonisti del recettore muscarinico, e B'10) altri farmaci scelti tra inaperizone (B'lOb), moxonidina (B'lOc), tropiverina (B'IOd), papaverina (B’10e), benzidammina (B'10g)

B11) farmaci antagonisti serotoninergici del recettore 5-HT4 ·
7. Uso secondo la riv. 6 in cui i composti B') sono scelti tra i seguenti: B'I) Propantelina (B'1a), emepronium (B'1b), trospium (B'1c), tolterodina (B'1d), darifenacina (B’1e), vamicamide (B'1f), zamifenacina (B'1g), atropina (B'1h), ciclodrina (B'1i), oxybutinina (B'1l), N-desethyl -oxybutynin (B'1l-1), dicyclomina {B'1m), propiverina (B'1n), flavoxato (B'1o), terodilina (Β1ρ) ; B’2) Nifedipina (B'2a), flunarizina (B'2b), diltiazem (B'2c); B'3) Pinacidil; B'4) efedrina (B'4a), pseudoefedrina, fenilpropanolammina (B'4c), midodrina (B'4d), de-glymidodrine (B'4e); B'5) alfuzosin (B’5a), doxazosin (B5'b), prazozin (B'5c) B'6) clenbuterol (B'6a), terbutalina (B'6b), formoterol (B'6c); B7 ') imipramina (B'7a), clozapina (B'7b) , milnacipran (B'7c), flufenazina (B'7d), riortriptilina (B'7e), duloxetine (B’7f); B '8) baclofen; B '9) bethanechol ;

B 111)3-(piperidin-1-yl)propyl 4 amino-5-chloro-2-methoxy benzoate (B'ila), 1-[4-ammino-5-cloro-2- (3,5-dimetossi fenil)metil ossi]-3-[1-[2-metilsulfonilammino ]etil piperidin-4-il ]-1-propanone (B’llb ) 1-piperidiniletil -IH-indolo-3 -carbossilato (B1Ile) ;
8. Uso secondo le riv. 1-7 in cui i composti inibitori della fosf odiesterasi C) salificabili con acidi organici o inorganici sono scelti tra i seguenti: (Cl) l-[[3-(4,7-diidro- 1-metil -7-oxo-3-propil -lH-pirazolo[4 ,3-d]-pirimidin -5-yl )-4-etossifenil ]sulfonil-4-met il-piperazina (Sildenafil) , (C2) 2-(2-propilossifenil)-8-azapurin- 6-one (Zaprinast), (C3) 2,6-bis-(dietanolammino)-4 ,8-dipiperidino pirimido [5,4-d] -pirimidina (dipiridamolo) , (C4) 6-cloro-4-(1,3-diossaindan-5-il )rnetilammino-2(4-carbossi- 1-piperidinil )-chinazolina, (C5) N-(fenilmetil)-1-etil -lH-pirazolo- [3,4-b]-chinolin-4 -ammina, (C6) l-{2-clorobenzil ) -3-isobutirri1-2 -propil-6-amminocarbonil -indolo, (C7) 1-benzil-6-cloro- 2-[1-[3-(imidazol -1-il )propil]indol -5-il-animino carbonilJbenzimidazolo , (C8) 2- (1-imidazolil) -5-(fenil)-4- (l,3-dioxaindan-5-il)metil amminopirimidina, (C9) 6-etinil-4-(2-metossietil)ammino-2- (1-imidazolil)chinazolina, (CIO) 1-ciclopentil-3-etil-6 -(2-propossifeni 1)pirazolo[3 ,4-d]pirimidin -4-one, (Cl1) 1 -ciclopentil-3-etil-6- (4-metossibenzil )-pirazolo- [3,4-d] -pirimidin-4 -one (C12) l 3-dimetil-6-(2-propossi-5metansul fonamidof enil)-1,5-diidro pirazolof3 ,4-d ]-pirimidin-4-one , (C13) (6R, 12aR)-2,3, 6,7,12, 12aesaidro- 2-metil -6-{1,3-diossan- 5-il)pirazino [2',11:6,1 ] piridof 3,4-b]indolo- 1,4-dione , (C14) 1-propil-3-metil-6-[2-propossi-5- [(41-metil-1-pirazinil )sulfonammido] fenil] -l,5-diidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-one, (C15) 3-(4-ammino carbonil-1-piperidinil )-6-ciano-8- (3-cloro-4-metossi-ftalazina, (C16) 2-(1-imidazolil) -4-(1,3-diossaindan-5- il) metilammino-7,8-diidro-5H- tiopiran[3 ,2-d]pirimidina .
9. Uso secondo la riv. 8, in cui gli anioni organici dei sali dei composti C) sono scelti tra ossalato, tartrato, maleato, succinato, citrato, glicinato, lisinato; e gli anioni inorganici sono scelti tra nitrato, cloruro, solfato, fosfato.
10. Uso secondo le riv. 8-9 in cui l'anione preferito è nitrato.
11. Uso secondo le riv. 1-10, realizzato con formulazioni per uso orale, parenterale contenenti uno o più dei sali dei farmaci delle classi A)-C).
12. Sali nitrati dei farmaci composti Β') delle riv. 1, 6 e 7, con esclusione dei sali nitrati rispettivamente di nifedipina, flunarizina, diltiazem.
13. Sali nitrati dei farmaci composti C) delle.riv. 1, 8 e 9 con esclusione del sildenafil nitrato, zaprinast nitrato e dipiridamolo nitrato 4.
Formulazioni secondo la riv. 11.
15. Sali nitrati secondo le riv. 12-13 per uso come medicamento.