ITMI961821A1 - Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria - Google Patents

Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria Download PDF

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ITMI961821A1
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alkyl
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amino
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Soldato Piero Del
Francesco Sannicolo'
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Nicox Sa
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Description

La presente invenzione riguarda nuovi farmaci da utilizzarsi per l'incontinenza urinaria.
Più in particolare l'invenzione si riferisce a nuovi composti contenenti un gruppo donatore di ossido nitrico nella sua struttura chimica ed aventi superiore efficacia nel trattamento di alcune forme di incontinenza urinaria e che risultano ben tollerati dall'organismo.
E' ben noto che l'incontinenza urinaria può essere considerata un disturbo del controllo della minzione, conseguente a una lesione o a una disfunzione delle basse vie urinarie. In particolare sono coinvolte la muscolatura liscia della vescica urinaria detta muscolo detrusore e gli sfinteri uretrali inr terni (muscolatura liscia) ed esterni (muscolatura striata). Si veda ad esempio Ferguson D. and Christopher N., Urinary Bladder Function and Drug Development, Trends in Pharmacological Sciences, 1996, 17, 161-165. In questa pubblicazione viene menzionato che esistono vari tipi di incontinenza caratterizzati da cause e sintomi diversi. In particolare si possono citare:
incontinenza da sforzo che consiste nella perdita di piccole quantità di urina a seguito di aumento di pressione intraaddominale, a causa per esempio, di un colpo di tosse o di uno sforzo. E' dovuta al cambiamento dell'angolatura vescico-uretrale e al rilasciamento della muscolatura degli sfinteri uretrali. E' frequente nelle donne soprattutto multipare;
l'incontinenza da urgenza che consiste nell'incapacità di controllare la vescica e si manifesta con un improvviso e impellente stimolo a urinare. E' dovuta a contrazioni intermittenti della muscolatura della vescica senza cause evidenti (instabilità del detrusore) o conseguenti a cistite interstiziale o altri fenomeni infiammatori che causano ipereccitabilità della vescica. Sembra che in tutti questi casi siano presenti alterazioni dell'innervazione vescicale;
incontinenza da sovradistensione vescicale che si verifica nei casi di ritenzione urinaria cronica dovuta a cause ostruttive. La vescica non si svuota mai in modo completo, con conseguente perdita continua di piccole quantità di urina;
incontinenza totale che consiste nella completa mancanza di controllo sulla vescica conseguente a incapacità di controllare gli sfinteri. E' conseguenza di gravi danni neurologici .
Nell'arte nota le terapie disponibili si basano su tre differenti approcci - si veda ad esempio la pubblicazione citata sopra e Anderson K.E., Pharmacology of Lower Urinary Tract Smooth Muscles and Penile Erectile Tissues, Pharmacological Reviews, 1993, 45, 253-308:
riduzione dell'attività del detrusore,
modifica della trasmissione nervosa sensoria, modifica delle resistenze uretrali.
Secondo il primo approccio la contrazione del detrusore viene stimolata dal sistema parasimpatico e 1'acetilcolina è il principale mediatore. Pertanto per ridurre 1'iperattività vescicale si utilizzano farmaci anticolinergici, efficaci, ma di uso limitato a causa dell'attività anticolinergica a livello sistemico. Infatti si verificano effetti collaterali quali ad esempio secchezza delle fauci, costipazione e tachicardia. Se si considera che spesso l'irritabilità vescicale è associata a patologie ostruttive della vescica, la somministrazione di anticolinergici rischia di scatenare crisi di ritenzione urinaria acuta.
Un altro approccio farmacologico per ridurre l'attività del detrusore prevede l'uso di farmaci che facilitano l'apertura dei canali del potassio o di calcio antagonisti, rilassanti della muscolatura liscia. Si hanno tuttavia svantaggi come una marcata azione ipotensiva dovuta all'effetto aspecifico di vasodilatazione prodotto da questi farmaci.
Un ulteriore intervento farmacologico per ridurre l'attività del detrusore consiste nell'uso di inibitori della sintesi prostaglandinica che sono stati sperimentati in alcuni casi di iperattività del detrusore e di enuresi con risultati promettenti, ma notevoli effetti collaterali. Il loro utilizzo si basa sul fatto che è stato dimostrato che numerose prostaglandine vengono sintetizzate a livello vescicale in seguito a stimolazione nervosa e alcune di esse avrebbero la funzione di mediatori delle contrazioni del muscolo detrusore. Alcune prostaglandine sarebbero inoltre coinvolte nei fenomeni di incontinenza da urgenza e iperattività vescicale rilevati durante alcune patologie infiammatorie del tratto urinario.
Pertanto i farmaci antiinfiammatori non steroidei sono potenzialmente utili per diminuire la soglia di eccitabilità della vescica urinaria, e sono quindi efficaci nei casi di instabilità del detrusore. Purtroppo essi presentano lo svantaggio che alle dosi attive sono scarsamente tollerati, soprattutto a livello dell'apparato gastrointestinale.
Parimenti gli inibitori dell'enzima NO sintetasi potrebbero prevenire l'ipereccitabilità della vescica e l'iperalgeia conseguenti a fenomeni infiammatori quali la cistite interstiziale; si veda Rice A.S.C., Topical Spinai Administration of a Nitric Oxide Synthase Inibitor Prevents thè Hyper-Reflexia Associated with a Rat Model of Persistent Visceral Pain, Neuroscience Letters, 1995, 187, 111-114. Tuttavia, attualmente non esistono farmaci di questo tipo utilizzabili terapeuticamente a causa della relativa aspecificità del loro profilo farmacologico.
Il secondo approccio che consiste nella modifica della trasmissione nervosa sensoria (nei casi in cui l'incontinenza urinaria deriva da lesioni del sistema nervoso) prevede l'utilizzo di farmaci attivi sulla neurotrasmissione, ad esempio acido gamma-amminobutirrico (GABA), o peptidi, o purine, che sono importanti neurotrasmettitori a livello delle vie urinarie .
Sono noti anche studi che impiegano la capsaicina per instillazione intravescicale con risultati talora positivi. Tuttavia questo trattamento ha applicazioni cliniche limitate in considerazione del suo effetto transitorio e in più ottenibile solo per uso locale.
Con approccio si tiene in considerazione il fatto che a livello dell'uretra il tono della muscolatura è mediato da sistemi diversi di neurotrasmissione, quali ad esempio quello adrenergico tramite stimolazione dei recettori ex. Per modificare le resistenze uretrali vengono utilizzati con risultati a volte soddisfacenti farmaci a-agonisti che aumentano la pressione sopportabile dall'uretra.Tuttavia l'uso di questi composti presenta dei rischi come nel caso delle patologie ostruttive della vescica in cui vengono addirittura utilizzati farmaci alfa-antagonisti. In questi casi si osserva infatti talora un'iperattività degli sfinteri che impedisce il regolare svuotamento vescicale provocando incontinenza da urgenza. Anche in questo caso, come pure nel primo approccio sopra descritto, sono da segnalare gravi effetti collaterali di tipo ipotensivo legati all'attività α-antagonista a livello dell'apparato cardiocircolatorio.
Per aumentare le resistenze uretrali nelle donne con incontinenza da sforzo si utilizza la terapia a base di estrogeni che è risultata efficace nell'aumentare la pressione endouretrale, e nel modificarne la struttura della mucosa, dei vasi e del connettivo.. Buoni risultati si sono osservati combinando la terapia con c*-agonisti a quella con estrogeni. Tuttavia occore segnalare gli effetti collaterali ben noti che si verificano quando viene utilizzata la terapia a base di estrogeni.
Finora i farmaci disponibili commercialmente risolvono il problema solo in un numero limitato di casi ma generalmente inducendo effetti collaterali anche di una certa gravità.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato che particolari classi di composti donatori di NO, come qui di seguito specificate, possono vantaggiosamente essere utilizzate nel trattamento dei vari tipi di incontinenza urinaria indicati sopra mostrando un profilo farmacologico superiore rispetto a quello dei prodotti noti utilizzati per questo tipo di patologia.
Costituisce oggetto della presente invenzione l'impiego delle seguenti classi di composti, per il trattamento delle incontinenze urinarie, aventi formula generale:
A - X1 - N02
o loro sali, in cui:
A = R(COX)t e in cui t è un intero 0 o 1;
X = 0, NH, NRlc dove Rlc è un alchile lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di C;
R è scelto fra i seguenti gruppi:
gruppo IA) in cui t 1
nr
ri3
112
Nrt
Iti.
114 116
(IAa)
;n 3 / 3
^ // \
(IAb)
dove:
RII5 è H, alchile C-L-C·,, lineare o ramificato quando possibile; R1I6 ha lo stesso significato di RIIS, o quando RtI5 è H può essere benzile;
Rm , Rlia e RII3, uguali o diversi fra di loro, sono idrogeno, alchile C1-C6 o alcossi C^-C8, lineari o ramificati quando possibile, o Cl, F, Br;
RII4 è Rni o bromo;
preferiti sono i composti in cui RII1# RII2 e RII4 sono H, e RII3 è Cl, e RII3 è in posizione orto rispetto all'NH; RII5 ed RII6 sono H, X è uguale a 0, e Χ3 è (CH2-CH2-0)2;
(IAb) è il residuo di 2-[(2-metil-3-(trifluorometil) fenil]amino] -3-piridincarbossilico acido] e quando -C00H è presente è noto come flunixin.
I composti preferiti sono quelli in cui X = 0;
HA) scelti fra i seguenti:
in cui quando t = 1,
R2a
Ria - C -
R3a
in cui :
R2a ed R3a sono H, alchile C1-C12, lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, allile, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente R2a è H, alchile da 1 a 4 C, R3a è H;
Rla è scelto fra
II Aa)
N /
(Il)
xxio
R
xxil /
( XXI)
III
III
\ t f
(IV)
C H
6 5 V
^ // ff /S \
/
Ar \\
(VII )
(XXXV)
,
(vi)
C H
2 5
C H
2 5
(Vili)
7 \
\ !
(IX)
CH
I 3
H C
\ /
(x)
C - CH
N // \
(III)
in cui i significati sono i seguenti:
nei composti di formula (IV), residuo del Ketoprofen:
Rrm è H, SRIII3 in cui RIII3 contiene da 1 a 4 atomi di C, lineari o ramificati quando possibile;
RIH2 è H, idrossi;
preferiti sono i composti in cui RII∑1 e RIIia sono H, R3a è H, ed R2a è metile, X = 0;
nei composti di formula (XXI), residuo del carprofen:
Rjotio è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile 0χ-06 legato ad un alchile Cx-C6, carbossialchile Cx-C6, alcanoile da Cx-C3, eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile;
R^i è H, alogeno, idrossi, CN, alchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, alcossi Cx-C6, acetile, benzilossi, SRxxi2 in cui R^^ è un alchile C1-C6; perfluoroalchile da 1 a 3 atomi di C, carbossialchile Cx-C6 eventualmente contenente gruppi OH, N02, amino, sulfamoile, di-alchil sulfamoile con l'alchile da 1 a 6 atomi di C, o difluoroalchilsulfonil con 1'alchile da 1 a 3 atomi di C;
è alogeno, CN, alchile Cx-C3 contenente uno o più gruppi OH, alcossi C^Cg, acetil, acetamido, benzilossi, SRIH3 come sopra definito, perfluoroalchil da 1 a 3 C, idrossi, carbossialchile da 1 a 6 C, N02, ammino, monoo di-alchil-ammino da 1-6 C; sulfamoile, di-alchil sulfamoile da 1 a 6 C, o di-fluoroalchilsulfamoile come sopra definiti; oppure assieme a è un alchilen diossi da 1 a 6 C;
preferiti sono i composti in cui è H, il ponte di collegamento è in posizione 2, R^ è H, R^^ è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto;
R3a è H, R2a è metile e X è 0;
nei composti di formula {XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico:
Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi da 1-6 C, trialalchile da 1-6 C, preferibilmente da 1 a 3 C, ciclo-pentile o-esile o-eptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile; i composti preferiti di (XXXV) sono quelli in cui Ar è fenile, R3a è H, R2a è metile e X è 0;
nei composti di formula (II), residuo del suprofen,
di cui è stato indicato il preferito dove R3a-H, R2a=CH3 ed X = 0, si possono anche utilizzare i suoi equivalenti come descritti e ottenuti nel brevetto USP 4.035.376 qui incorporato integralmente per riferimento,
nei composti di formula (VI),
di cui sono stati indicati i preferiti indoprofen quando ^•2a ® CH3;
e indobufen quando R2a è uguale ad H e R3a = CH3 e X = O si possono anche usare i suoi equivalenti come descritti e ottenuti secondo il brevetto USP 3,997,669 qui incorporato integralmente per riferimento;
nei composti di formula (Vili),
di cui è stato mostrato il preferito l'etodolac quando <R>3a<=R>2a=H ed X = 0, si possono usare anche i suoi equivalenti come descritti e ottenuti secondo il brevetto USP 3,843,681 qui incorporato integralmente per riferimento; nei composti di formula (VII),
di cui è stato mostrato il preferito fenoprofen quando R3O= H, R2a=CH3 ed X = O, sì possono usare anche i suoi equivalenti come descritti e ottenuti secondo il brevetto USP 3,600,437 qui incorporato integralmente per riferimento ;
nei composti di formula (III),
di cui è stato mostrato il preferito fenbufen quando R3a=R2a=H ed X = 0, si possono usare anche i suoi equivalenti come descritti e ottenuti secondo il brevetto USP 3,784,701 qui incorporato integralmente per riferimento; nei composti di formula (X) residuo della tolmetina quando <R>3a<=R>2a=H ed X = 0, si possono usare anche i suoi equivalenti come descritti e ottenuti secondo il brevetto FR 1.574.570 qui incorporato integralmente per riferimento; nei composti di formula (IX) residuo del flurbiprofen quando R3a= H, R2a=CH3 ed X = O, si possono usare anche i suoi equivalenti come descritti nell'arte nota;
IIAb) :
II c
3 \
,
;xxx]
II Ja)
Ί.
( XXXII) (XXXI )
LM. Z'
/
v \ t'
(XXXVI) (XXXIII)
0
/
H C
3
Ù
Vv
(XXXVII)
in cui i significati sono i seguenti:
Illa) quando contiene -CH (CH3) -COOH è noto come pranoprofen: a-metil-5H-[1]benzopirano [2,3-b]piridin-7-acetico acido. Nei composti preferiti R2a = H, R3a = CH3 e X = 0;
Il residuo (XXX) quando contiene -CH (CH3) -COOH è noto come bermoprofen: dibenz[b, f]oxepin-2-acetico acido;
Il composto preferito è quello con X = 0, R2a = H, R3a = CH3;
Il residuo (XXXI) è noto come CS-670:
2- [4-(2-oxo-l-cicloesilidenemetil)fenil]propionico acido, quando il radicale è -CH(CH3) -COOH.
Il composto preferito ha R2a = H, R3a = CH3 e X = 0;
Il residuo (XXXII) deriva dal noto pemedolac che contiene il gruppo -CH2C00H;
Il composto preferito ha R2a = R3a = H e X = 0;
Il residuo (XXXIII) è noto come pirazolac quando è saturato with -CH2C00H:
4- (4-clorofenil)-1-(4-fluorfenil)3-pirazolil acido derivati; I composti preferiti hanno R2a = R3a = H e X = 0;
Il residuo (XXXVI) quando è saturato con -CH(CH3) -C00-, è noto come zaltoprofen.
Quando il residuo è saturato con un gruppo idrossi o amminico 0 i sali dell'acido, i composti sono noti come dibenzothiepin derivati.
1 composti preferiti hanno R2a = H, R3a = CH3 e X = 0;
- Il residuo (XXXVII ) deriva dal noto mofezolac : 3 , 4-di (p-metossifenil)isoxazol-5-acetico acido quando il residuo è CH2-COOH.
Composti preferiti sono R2a = R3a = H, t = 1, X = 0;
Gruppo IIIA) in cui t = 1
in cui :
RIvd e RIvdl sono almeno uno H e, l'altro un alchile da Cx a C6 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C2 e C2, o difluoroalchile con 1'alchile da 1 a 6 C, preferito Clf oppure RIvd e RIvdl formano assieme un gruppo metilene;
RIV ha il significato seguente:
iv-i
(X)
iv— ϋΓ
( III)
in cui i composti del gruppo IIIA) hanno i seguenti significati:
nei composti di formula (II):
RIV-n è un alchile da 1 a 6 C, cicloalchile da 3 a 7 C, alcossimetile da.1-7 C, trifluoroalchile da 1 a 3 C, vinile, etinile, alogeno, alcossi da 1 a 6 C, difluoroalcossi, con 1'alchile da 1 a 7 C, alcossimetilossi da 1 a 7 C, alchiltiometilossi con 1'alchile da 1 a 7 C, alchil metiltio con 1'alchile da 1 a 7 C, ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con 1'alchile da 1 a 8 C; preferibilmente RIV-n è CH30, RIvd è H e RIvdl è CH3, ed è noto come residuo del naproxene;
X = NH e X3 è uguale a (CH2)4 o (CH2CH20)2; preferito è an che lo stesso composto in cui X è uguale a 0;
nei composti di formula (X) di cui è stato indicato il residuo del loxoprofen, si possono utilizzare come equivalenti i residui indicati in USP 4,161,538 qui incorporato integralmente per riferimento, preferiti sono i composti in cui RIvd è H e RIVdi è CH3, X = NH e XL è uguale a (CH2)4 o (CH2CH20) 2; preferito è anche lo stesso composto in cui X è uguale a O;
nei composti di formula (III):
RIV-III è un alchile C2-C5 anche ramificato quando possibile, C2 e C3 alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile Ci-C^;
preferito è il composto in cui IV-III è
CH.
\
CH-CH,-
/
CH
e Rivd — R ' Rivdi è CH3, composto noto come residuo dell' ibuprofen ; X = ΝΉ e Xx è uguale a (CH2)4 o (CH2CH20)2; preferito è anche lo stesso composto in cui X è uguale a 0;
gruppo IV A)
CO—
\ >CH
CH 0'
(IV)
in cui A = RCOO, t = 1,
di cui è stato indicato il residuo del noto indometacina, si possono usare anche suoi equivalenti come descritti e ottenuti nel brevetto USP 3,161,654 qui incorporato integralmente per riferimento;
gruppo V A) scelti fra i seguenti:
V Aa) fenamati scelti fra i seguenti:
in cui t = l
NHCH2CH2 > ^ s
(V Aal)
> ·
CF,
(V Aa2 )
CI CH,
? \N NH-
CI
(V Aa3)
NH
\ // \ //
(V Aa4 )
V
(V Aa5 )
V Ab) derivati dell'acido nifiumico:
in cui t = 1
'/ \
N NH
(V Abl )
V Ac) derivati della nimesulide:
in cui t = 0 ed R è il seguente:
J N S02CH3
O
NO,
(V Acl)
in cui il significato nel gruppo V Aa) è il seguente:
nei composti (V Aal) è stato indicato il residuo dell'acido enfenamico, 2-[(2-feniletil)ammino]acido benzoico in cui il COOH è stato sostituito secondo la presente invenzione.
Esso può essere preparato secondo i brevetti indiani 1-03.066 e 114.805, qui incorporati integralmente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detti brevetti;
nei composti (V Aa2) è stato indicato il residuo dell'acido flufenamico, 2- [[3-(trifluorometil)fenili-ammino]acido benzoico in cui il COOH è stato sostituito secondo la presente invenzione.
Esso può essere preparato secondo l'articolo Wilkinson, Finar, J. Chem. Soc. 1948, 32, qui incorporato integraimente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detto articolo;
nei composti (V Aa3) è stato indicato il residuo dell'acido meclof enamico,2- [(2,6-dicloro-3-metil-fenil)ammino]acido benzoico in cui il COOH è stato sostituito secondo la presente invenzione.
Esso può essere preparato secondo i brevetti tedesco DE 1.149.015, USP 3.313.848, qui incorporati integralmente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detti brevetti;
nei composti (V Aa4) è stato indicato il residuo dell'acido mefenamico, 2-[(2,3-dimetilfenil)ammino]acido benzoico in cui il COOH è stato sostituito secondo la presente invenzione .
Esso può essere preparato secondo il brevetto belga 605.302, qui incorporato integralmente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detto brevetto; nei composti (V Aa5) è stato indicato il residuo dell'acido tolfenamico, 2- [(3-cloro-2-metilfenil)ammino]acido benzoico in cui il COOH è stato sostituito secondo la presente invenzione.
Esso può essere preparato secondo il brevetto USP 3.313.848, qui incorporato integralmente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detto brevetto; nei composti (V Abl) è stato indicato il residuo dell'acido niflumico, 2-[[3-(trifluorometil)fenil]ammino]-3 -piridina acido carbossilico in cui il COOH è stato sostituito secondo la presente invenzione.
Esso può essere preparato secondo il brevetto USP 3.415.834, qui incorporato integralmente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detto brevetto; nei composti (V Acl) è stato indicato il residuo del nimesu lide N- (4-nitro-2-fenossifenil)metansulfonammide.
Esso può essere preparato secondo il brevetto USP 3.840.597, qui incorporato integralmente per riferimento. Possono essere anche utilizzati prodotti equivalenti contenenti vari sostituenti come indicato in detto brevetto. X1# della formula A-X1-N02, è un ponte di collegamento bivalente scelto fra i seguenti:
- YO
in cui Y è un alchilene C^-CJQ lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito;
CH -0-
■(CH )
2 n3
in cui n3 è un intero da 0 a 3;
H^O-
COOH CH
- (CH2-CH-CH2-0)nf.
ONOa
in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 2 a 4;
(CH-CH.-0)nf
Rlf
in cui Rlf = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibilmente da 2 a 4.
I processi per l'ottenimento dei composti che contengono R dei gruppi I-IV sono descritti nella domanda di brevetto ^ WO95/30641 qui incorporata integralmente per riferimento.
I processi per preparare i composti della classe V sono quelli riportati sopra nella domanda WO 95/30641.
I prodotti dell'invenzione sono terapeuticamente utili nel trattamento di diverse forme di incontinenza urinaria a dosi inferiori rispetto ai corrispondenti prodotti precursori senza il gruppo donatore di NO e con uno spettro di attività più allargato e senza dare gli svantaggi precedentemente descritti per questo tipo di precursori.
Infatti, sorprendentemente è stato trovato dalla Richiedente che i prodotti dell'invenzione non mostrano significativamente una efficacia farmacologica diminuita rispetto ai precuursori, anzi hanno uno spettro di azione farmacologica ampliato dato che si è rilevata inaspettatamente a livello delle basse vie urinarie una.sinergia tra gli effetti di inibizione della cicloossigenasi e di miorilassamento legato all'apertura dei canali del potassio e/o al rilascio di ossido nitrico. I prodotti dell'invenzione hanno migliorata tollerabilità e non inducono tachifilassi agli effetti dell'ossido nitrico.
Inoltre la Richiedente ha trovato che i prodotti dell'invenzione esplicano attività farmaco-terapeutica in appropriati modelli sperimentali diversi, come definito più sotto:
infiammazione articolare (patologie muscolo-scheletriche) nel ratto; si veda Winter C. et al., Carrageenin-induced edema in hind paw of thè rat as an assay for antiinflammatory drugs, Proceedings of thè Society for Experimental Biology and Medicine 1962, 111, 544-47;
patologie respiratorie, ad esempio broncospasmo da bradichinina nelle cavie (Del Soldato P. et al, The anesthetized guinea pig as a versatile pharmacological test object,Jour. of Pharmacological Methods,19815,279-285); patologie vascolari, quali restenosi indotta nel ratto (Role of kinins and nitric oxide in thè effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on neointima formation, Fahry-RD et al. CIRC-RES. 72/6 (12020-1210} 1983); patologie in gine.coXogira—e-ostetricia:
come evidenziato negli stati di ipereccitabilità del miometrio isolato nel ratto (Izumi H. et al., Gestational changes in L-arginine-induced relaxation of pregnant rat and nonpregnant myometrial contractility, Am.J.Obstet.Gynecol.,1993, 169, 1327-1337);
aggregazione piastrinica nella donna in condizione di pre-eclampsia (Janes SL et al., Flow cytometric detection of circulating activated platelets and piatele t hyperresponsiveness in pre-eclampsia and pregnancy, Clin. Science, 86, 731-739, 1994);
tumori intestinali, come ad esempio nell'adenocarcinoma sperimentale nel ratto (Dubois R. et al, Increased cyclooxygenase-2 levels in carcinogen- induced rat colonie tumore, Gastroenterology, 110, 1259-1262, 1996).
Pertanto, sulla base dei risultati sperimentali ottenuti, i suddetti prodotti, oltre che per l'incontinenza urinaria, possono trovare un'utile applicazione terapeutica anche nelle seguenti condizioni morbose:
malattie muscolo-scheletriche di natura infiammatoria: gruppo V A;
lalattie respiratorie, ad esempio bronchiti, in particolare asma, ecc.: i composti dei gruppi da IA a VA;
malattie in ginecologia ed ostetricia, quali parto prematuro, pre-eclampsia e dismenorrea: gruppi da IA a VA, e inoltre i composti del gruppo VIA qui sotto definito;
malattie vascolari quali restenosi: i composti dei gruppi da I A a VI A;
tumori gastrointestinali: i composti dei gruppi da I A a VI A.
I composti del gruppo VI A, in cui t = 1 sono i seguenti:
(la)
(
2 ni (R ì
1 ni
(Ib)
in cui:
Rx è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C3 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra 0, N e S;
R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, alcossile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; un perfluoroalchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile, nitro, ammino, mono- o di-(C^*) alchilamino;
R3 ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione che quando X = NH, allora Xx è etilene e R2 = H; Ri non può essere OCOR3 nella posizione 2 quando R3 è metile; ni essendo un intero 0 o 1;
preferibilmente in la) X è uguale 0 o NH, RL è acetossi, preferibilmente in posizione 3 o 4, più preferibilmente in posizione orto rispetto al CO. X3 è etilene o (CH2CH20)2, R2 è idrogeno o alogeno, più preferiti sono i composti A X3 N02 seguenti; 3-acetossi-N-(2-nitrossietil)-benzammide, 4-acetossi-N- (2-nitrossietil)-benzammide, 3-acetossi-N- (5-nitrossipentil)-benzammide, 2-acetossi-N-(5-nitrossipentil)-benzammide, N-2- (nitrossietil)-2-propionossi-benzammide, 2-acetossi-2-nitrossietilbenzoato, 2-acetossi-N- (cis-2-nitrossicicloesil)benzammide, 2-acetossi-4-cloro-N-(2-nitrossietil)-benzammide, N- (2-nitrossietil)-2-((4-tiazolindinil)carbonilossi)-benzammide idrocloruro, 2-nicotinoilossi-N-(2-nitrossietil)-benzammide , 2-acetossi-5-nitrossipentilbenzoato;
preferibilmente in Ib) R3 = CH3, ni = 0;
X è uguale a 0, X3 è etilene; in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico.
I processi per l'ottenimento dei composti che contengono [ ·ΐρι mmntm nnpiw.—-·'u
R del gruppo VI A sono descritti nel brevetto W095/30641 qui incorporato integralmente per riferimento.
Vengono dati i
non limitativo della presente invenzione.
ESEMPI; Parte sperimentale
Esempi 1-2-3 e da 1A a 1F (di confronto)
Sintesi chimica
Vengono preparati i seguenti composti: NO-indometacina (NO-I), NO-Flufenamico (NO-F), NO-nimesulide (NO-M), NO-Naproxen (NO-N).
Preparazione di NO-Indometacina (NO-I)
Si fanno reagire:
3-idrossibenzilnitrato 9,5 g
indometacina 7,4 g
dicicloesilcarbodiimmide 5,6 g
CH2Cla 200 mi
e si lascia reagire la soluzione per una notte a temperatura ambiente. Si concentra fino a piccolo volume e si filtra. Il filtrato è portato a secco e scolonnato su silice impiegando il sistema eluente cloroformio/acetato di etile 14:1. Si separa così una frazione di testa che è purificata mediante cromatografia su lastra di silice da 2 mm. Ogni lastra è fatta correre tre volte in una fase mobile costituita da cicloesano/acetato di etile 6:1.
Si ottiene una resa dell'85% dell'indometacina-NO del gruppo IV A in cui R è il residuo (IV) dell'indometacina; t = 1; X = 0 e X-L è il pontante indicato dopo YO in cui n3 = 0, ed avente formula generale:
CH- 0 CH-COO
CH 0N0
Preparazione di NO-Flufenamico (NO-F)
Si fanno reagire :
3-idrossibenzilnitrato 6 g
Acido flufenamico 13 g
Dicicloesilcarbodiimmide 9,5 g
CH2C12 150 mi
Etere etilico 5 0 mi
e si lascia reagire la soluzione per una notte.
Si concentra fino a piccolo volume e si filtra la dicicloesilurea. Il filtrato portato a secco è scolonnato su silice usando CH2C12 come eluente. Si separa così una frazione di testa. Su tale frazione viene operata una purificazione mediante cromatografia su lastra di silice da 2 rara utiizzando il sistema cicloesano/acetato di etile 6:1. Ogni lastra è fatta correre per tre volte consecutive. La frazione che corre in testa è recuperata mediante estrazione con etere etilico. L'estratto etereo portato a secco dà un olio giallino e resa nel flufenamico-NO dell'80%.
L'analisi XH NMR (CDC13, 200 MHz) ha fornito i seguenti dati: 5,5 (2H, s); 6,9 (IH, t); 7,4 (10H,m); 8,2 (IH, dd).
Il prodotto ottenuto ha formula:
_CH ONO
2 2
CO 0
// m fi
-<
CF.
Preparazione di NO-Nimesulide (NO-M)
Si prepara dapprima il derivato bromurato.
N- [(2-FENOSSI-4-NITRO)FENIL]-N-(6-BROMO)ESANOIL-METANSOLFONAM-MIDE
In una miscela di nimesulide (g 7,23 mmoli) e trietilammina (mi 6,4, 46 mmoli) in diclorometano (mi 80), raffreddata a 0°C, si gocciola il 6-bromo-esanoilcloruro (g 4,85, 23 mmoli) . Dopo un'ora di agitazione a 0°C, l'analisi cromatografica su strato sottile (eluente:toluene acetato di etile 9:1) mostra che è ancora presente nella miscela nimesulide non reagita. Si provvede pertanto a effttuare una ulteriore aggiunta alla miscela di reazione di cloruro acilico (g 1, 4,7 mmoli) e di trietilammina (mi 3, 22 mmoli), si lascia quindi rinvenire la temperatura a quella ambiente e si lascia la miscela di reazione sotto agitazione per una notte. Il controllo cromatografico dimostra che la reazione è completa. Si tratta la miscela di reazione con acqua (mi 50), quindi si lava la fase organica tre volte con acqua (mi 50 per ogni lavaggio), poi con soda acquosa al 5% (p/v) ghiacciata, quindi la si asciuga su solfato sodico anidro (g 10). L'evaporazione del solvente a pressione ridotta lascia come residuo un solido giallo che viene triturato per due volte con due porzioni di etere etilico (mi 50 ciascuna). Il solido, asciugato all'aria, pesa g 8,3, corrispondenti ad una resa del 74% e mostra un punto di fusione di 98°C.
Preparazione di NO-Nimesulide (NO-M)
N-[(2-FENOSSI-4-NITRO)FENIL]-N-(6-NITROSSI)ESANOIL-METANSULFO-NAMMIDE
Una soluzione di N-[(2-fenossi-4-nitro)fenil]-N-(6-bromo)esanoil-metansolfonammide (g 4, 8,24 mmoli) e argento nitrato (g 2,8, 16,48 mmoli) in acetonitrile anidro (mi 20} viene lasciata reagire, sotto agitazione per due giorni. Si effettua quindi una ulteriore aggiunta di argento nitrato (g 1, 6 mmoli) e si prosegue l'agitazione per un altro giorno. Si rimuove il precipitato per filtrazione e si evapora il solvente dal filtrato a pressione ridotta. Il residuo viene sciolto in una miscela in eguali proporzioni di acetato di etile ed etere isopropilico e posto sotto agitazione per alcuni minuti con gel di silice per cromatografia (g 5). Il solido viene rimosso per filtrazione e il filtrato viene privato del solvente a pressione ridotta. Il residuo è costituito da un olio giallo che, col tempo solidifica (g 2,6). Il solido triturato con etere etilico e asciugato all'aria, mostra un punto di fusioe di 96°C.
Lo spettro NMR (CDC13) mostra i seguenti segnali:
8,05 (1 H, m); 7,62 (2 H, m); 7,48 (2 H, m); 7,32 (1 H m); 7,08 (2 H, m); 4,40 (2 H, t); 3,40 (3 H, s); 2,24 (2 H, t); 2,18 (3 H, s); 1,70 (4 H, m); 1,45 (2 H, m).
Preparazione dei composto NQ-Naproxen (NO-N)
Il composto NO-Naproxen (NO-N) è stato preparato secondo l'esempio Ih (esempio 1) del brevetto WO 95/30641.
Prove farmacologiche
I prodotti sono stati somministrati in sospensione di carbossimetilcellulosa negli esperimenti in vivo, mentre negli studi in vitro sono stati solubilizzati in dimetilsulfossido. Per i gruppi di controllo è sempre stato utilizzato lo stesso veicolo impiegato nei corrispondenti gruppi di trattamento .
Per i prodotti in esame di cui vengono forniti gli esempi, la tossicità acuta è stata determinata in modo approssimativo somministrando una dose orale di 50 mg/kg di sostanza a gruppi di 10 topi. L'incidenza di letalità e la comparsa di sintomatologia tossica sono state valutate entro un periodo di 14 giorni dalla somministrazione: alla dose somministrata non si è osservato alcun effetto tossico.
Attività di inibizione delle contrazioni del detrusore isolato di ratto
Sono stati utilizzati ratti Wistar maschi del peso di 200-300 g. La metodica utiizzata è descritta da Zhou Q. et al. (1995) (Si veda esempio 13). Dopo il sacrificio operato mediante dislocazione cervicale è stata isolata la vescica urinaria e sono state ricavate dalla regione mediana strisce orizzontali del muscolo detrusore larghe circa mm 2 e lunghe circa mm 5. Le strisce sono state montate in bagni per organi isolati contenenti liquido di Krebs e caricate con una tensione di g 1. Grazie a un trasduttore di pressione connesso a un poligrafo sono state misurate isometricamente le variazioni di tensione nel corso dell'esperimento. E' stato misurato l'effetto inibitorio sulle contrazioni indotte da KC140 mM, di un pretrattamento con i derivati in esame in confronto con farmaci ad attività facilitatoria dei canali del potassio, (cromakalim, nicorandil}, nitroderivati (nitroglicerina, nicorandil) e di antiinfiammatori (indometacina, naproxen, nimesulide). I risultati sono riportati in tabella 1.
Tabella 1
Esempio Prodotto N. esperimenti % di inibizione 1 A cfr Cromakalim 10. e M 10 33,3
1 B cfr Nitroglicerina IO"5 " 10 28,7
1 C cfr Nicorandil IO"4M 10 26,4
1 D cfr Indometacina IO"4M 10 38,5
1 E cfr Naproxen 5*10"4 “ 10 15,2
1 F cfr Nimesulide IO"4M 10 41,8
1 NO-I IO"4M 10 46,3
2 NO-N 5*10"4M 10 31,3
*
00
3 NO-M IO"4M 10
Tutti i nuovi nitroderivati (esempi 1-3) si sono dimostrati più attivi dei prodotti utilizzati come confronto.
Esempi 4-5 e 4A-4C (di confronto)
Studi in vivo su vescica normale di ratto in stato di coscienza
E' stato misurato il cistometrogramma del ratto in stato di coscienza secondo la tecnica descritta da Howe B.B. et al (1995) (Si veda esempio 9).
Sono stati utilizzati ratti maschi, Wistar, del peso di circa 500 g, cui sotto ariestesia da Nembutal, dopo apertura dell'addome e esposizione della vescica urinaria, è stato impiantato un catetere riempito con fisiologica in vescica, e fatto emergere sul dorso dell'animale. Successivamente la muscolatura addominale e la pelle venivano suturate. Dopo 48 ore dall'intervento l'animale veniva posto in gabbia metabolica e il catetere veniva connesso a un perfusore che somministrava in vescica 0,18 ml/min di fisiologica e a un trasduttore di pressione in modo da misurare la pressione intravescicale. Dopo 60 minuti di stabilizzazione, gli animali venivano trattati per via orale con i prodotti in esame e veniva quindi misurata la frequenza della minzione nelle 4 ore successive alla somministrazione: in tabella 2 sono riportati i risultati ottenuti espressi come rapporto rispetto alla frequenza basale registrata prima della somministrazione (IC = intervallo tra contrazioni).
Tabella 2
Esempio Trattamento N. esperimenti IC trattati/IC basali
4 A Controlli 8 1,05
4 B cfr Ac Flufertamico 5 mg/kg 8 1,42
4 NO-F 5 mg/kg 8 1,62
4 C cfr Zndometacina 5 mg/kg 8 1.34
5 NO-I 5 mg/kg 8 1,48
Entrambi i nuovi nitroderivati (esempi 4-5) si sono dimostrati più attivi dei prodotti utilizzati come confronto.
Esempi 5-6 e 5 A-5 B (di confronto)
Studi in vivo su vescica normale di ratto anestetizzato
40 ratti Sprague Dawley del peso di circa g 300 sono stati divisi at random in 4 gruppi e trattati per via orale, per 4 giorni, 2 volte al giorno secondo il seguente schema sperimentale :
1. Controlli: Carbossimetilcellulosa 0,5%
2. Indometacina : 3 mg/kg
3. NO-1 : 3 mg/kg
4. NO-F: 5 mg/kg
18 ore dopo l'ultimo trattamento sono stati valutati gli effetti sul riflesso di·svuotamento della vescica utilizzando il metodo descritto da Maggi C.A. et al., Prostanoids Modulate Reflex Micturition by Acting through Capsaicin-Sensitive Afferents, European Journal of Pharmacology, 105-11.2, 1988.
Gli animali sono stati anestetizzati con uretano, la vescica urinaria è stata preparata per misurare la pressione intraluminale . Dopo un periodo di stabilizzazione a vescica vuota, questa è stata progressivamente riempita con fisiologica per infusione lenta (0,046 ml/min): al momento in cui il riflesso si scatena si osserva una contrazione della vescica.
E' stato misurato il volume di fisiologica e la pressione intraluminale necessari a evocare il riflesso (volume e pressione soglia). In tabella 3 si riportano i valori di pressione e volume soglia dopo trattamento, calcolati considerando 100 i valori ottenuti in animali controllo. Tutti i prodotti testati aumentano tale soglia e possono pertanto considerarsi utili in caso di instabilità del detrusore.
Tabella 3
Esemplo Trattamento N. di animali % pressione % volume
soglia soglia
5 A Controlli 10 100 100
5 B Indometacina 10 190 198
5 NO-1 10 223 226
6 NO-F 10 203 205
Esempi 7-8 (7 A-7 D di confronto)
Studi in vitro su vescica instabile
Allo scopo di valutare l'effetto dei farmaci sulla muscolatura vescicale iperattiva è stato utilizzato il modello di ipertrofia vescicale secondario a ostruzione uretrale nel ratto descritto da Malmgren A. et al. Cystometrical Evaluation of Bladder Instability in Rats with Infravescical Outflow Obstruction, The Journal of Urology, 1987, 137, 1291-1294.
Sono stati utilizzati ratti maschi Sprague Dawley del peso di circa g 250. Per ottenere una parziale ostruzione dell'uretra i ratti sono stati anestetizzati con Nembutal e la vescica urinaria e l'uretra sono state esposte tramite un'incisione dell'addome. E' stata effettuata una legatura intorno all'uretra in presenza di una cannula intraluminale del diametro di mm 1. Dopo sutura della parete addominale gli animali sono stati stabulati per 6 settimane in modo che si instaurasse l'ipertrofia vescicale.
Gli esperimenti in vitro sono stati condotti utilizzando in parallelo strisce ottenute da ratti normali e da ratti con ipertrofia vescicale.
Le strisce di vescica in vitro sono state preparate come descritto più sopra, ed è stata valutata l'inibizione indotta da parte dei farmaci sulla contrazione indotta da una stimolazione elettrica di 1/7 Hz, durata di 1 msec, voltaggio sopramassimale, prodotta da due elettrodi di platino.
La tabella seguente mostra la % della contrazione indotta da stimolo elettrico in vescica normale e ipertrofica in presenza dei farmaci in esame.
Tabella 4
Esempi Prodotto/tessuto N-esperimenti %contrazione
7A Croaakalia 10-6 6 50,5
K/nomale
7B CromaJcalim 10-6 6 35,7
K/ipertrofico
7C Indometacina10-6 6 78, 2
M/normale
7D Indometacina 10-6 6 76,3
M/ipertrofico
7 BO-110-6M/normale 6 61,5
8 NO-I10-6 6 40,3
M/lpertrofico
A differenza di indometacina, i prodotti ad attività facilitatoria dell'apertura dei canali del potassio e i nuovi composti risultano più attivi nell'inibire le contrazioni della vescica ipertrofica rispetto alla vescica normale.
Esempi 9-10 e da 9A a 9B (di confronto)
Studi in vivo su vescica normale di cane in stato di veglia E' stato misurato il cistometrogramma del cane in stato di veglia secondo la tecnica descritta da Howe B.B. et al., ZENECA ZD 6169 : A Novel KATP Channel Opener wi th in Vivo Selectivi ty for Urinary Bladder, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 274, 884-890, 1995.
Sono stati utilizzati cani Beagle femmina, cui è stata cateterizzata la vescica urinaria attraverso l'uretra lavorando in sterilità. Il catetere veniva connesso a un perfusore che somministrava in vescica soluzione fisiologica e a un trasduttore di pressione in modo da misurare la pressione intravescicale. Dopo 15 minuti di stabilizzazione, un bolo di 30 mi di fisiologica è stato perfuso in vescica in modo da osservare un aumento della pressione intravescicale e successivamente una serie di boli di quantità inferiore sono stati somministrati fino a quando sono state osservate contrazioni spontanee. Dopo un periodo di stabilizzazione delle contrazioni, è stata monitorata l'attività contratturante per 60 minuti. Successivamente gli animali sono stati trattati per via orale con i prodotti in esame ed è stata quindi misurata la frequenza della minzione nelle 4 ore successive alla somministrazione in ratti controllo e in ratti trattati: in tabella 5 sono riportati i risultati ottenuti espressi come rapporto rispetto alla frequenza basale registrata prima della somministrazione (IC= intervallo tra contrazioni).
Tabella 5
Esempi Trattamento N. animali ZC trattati/ IC basali 9 A cfr Controlli 5 1,03
9 B cfr Cromaltalim 0,5 mg/kg 5 1,48
9 C cfr Ac Flufenamico 3 mg/kg 5 1,42
9 NO-F 3 xng/kg 5 1,76
9 D cfr Indometacina 3 mg/kg 5 1,25
10 NO-I 3 mg/kg 5 1,43
Esempi 11-12 e 11A-11D (di confronto)
Effetto di rilasciamento della muscolatura liscia dell'uretra di maiale
E' stato utilizzato il metodo descritto da Werkstròm et al., Factors Involved in thè Relaxation of Female Pig Urethra Evoked by Electrical Field Stimulation, British Journal of Pharmacology , 116, 1599-1604, 1995 per la preparazione dei campioni. Campioni di uretra sono stati prelevati da maiali femmina di circa 6 mesi.
L'uretra è stata aperta longitudinalmente e campioni di muscolatura liscia di dimensioni di circa 1x2x6 mm sono stati prelevati dalla zona circa mm 4 al di sotto degl orifizi ureterici. I campioni di muscolatura liscia sono stati posti in bagni per organi isolati, termostatati a 37°C e sottoposti a tensione di 10 mN e collegati a un trasduttore di forza per la misurazione dell'attività meccanica. Dopo un periodo di equilibrazione di circa 60 min. i preparati sono stati esposti a soluzione di Krebs senza Ca** per stabilire il massimo livello di rilassamento; successivamente è stato ripristinato il tono normale aggiungendo soluzione di Krebs. Successivamente sono stati misurati gli effetti di rilassamento dei derivati in esame. La prova è stata ripetuta 2 volte consecutive sullo stesso preparato in modo da valutare gli eventuali effetti di tachifilassi . Nella tabella che segue si riportano le percentuali di rilassamento ottenute in seguito ai due trattamenti con ciascuno dei prodotti in esame, espressa considerando 100% il massimo rilassamento rilevato tramite il medium senza Ca++. Tabella 6
Esempio Prodotto N. Esperi% rilassa% rilassamenti mento-1 mento-2 11 A Indometacina 10-5M 6 1,0 1,2
11 NO-I 10-5M 6 39,3 37,2
11 B Ac. £lufenamico 10-5M 6 12,2 13,2
12 NO-F 10-5M 6 45,8 52,1
11 C Nitroglicerina 10-5M 6 32,1 7,3 11 D L-arginina 10-5M 6 22,7 12,2
I
I risultati mostrano che mentre i farmaci ad attività antiinfiammatoria quale 1'indometacina sono praticamente inattivi ad eccezione dell'acido flufenamico che ha di per sè attività miorilassante ed i donatori di NO convenzionali, quali la nitroglicerina ed arginina sono attivi, ma inducono tachifilassi, i nuovi derivati oggetto dell'invenzione sono attivi e non inducono tachifilassi.
Esempi 13-15 e 13A-13B (di confronto)
Attività di rilassamento della muscolatura liscia vasale Sono stati utilizzati ratti Wistar maschi del peso di 200-300 g. La metodica utilizzata è descritta da Zhou Q. et al. The Inhibitory Mechanisms of Nicorand.il in Isolated Rat Urinary Bladder and Femoral Artery, European Journal of Pharmacology, 153-159, 1995. Dopo il sacrificio operato mediante dislocazione cervicale le arterie femorali sono state isolate per la preparazione di strisci elicoidali di dimensioni di circa 1x15 mm da cui è stato rimosso l'endotelio. I preparati sono stati montati in bagni per organi isolati contenenti il liquido di Krebs e caricate con una tensione di g 0,5. Grazie a un trasduttore di pressione connesso a un poligrafo sono state misurate isometricamente le variazioni di tensione nel corso dell'esperimento. E' stato misurato l'effetto inibitorio sulle contrazioni indotte da fenilefrina 3x10-5 M, di un trattamento con i derivati in esame in confronto con farmaci di confronto ad attività facilitatoria dell'apertura dei canali del potassio e/o di donatori di NO.
I risultati sono in tabella 7.
Tabella 7
Esempi Prodotto N. esperimenti % di inibizione
13 A cfr Cromakalim 10 54,1
3x10’’M
13 B cfr Nicorandil 10 32,6
IO'6M
13 NO-I IO'4M 10 22,2
14 NO-N 5*10'411 10 29,0
15 NO-M IO'4M 10 19,5
Tutti i nuovi composti si sono dimostrati meno attivi del Cromakalim e del Nicorandil, perché in concentrazioni notevolmente più elevate, perfino rispetto a quelle apparenti in modelli specifici (per esempio vedi tabella 6).
Esempi 16-17 e 16A-16B (di confronto!
Studi in vivo di tollerabilità gastrointestinale
40 ratti Sprague Dawley del peso di circa g 300 sono stati divisi at random in 4 gruppi e trattati per via orale, per 4 giorni, 2 volte al giorno secondo il seguente schema sperimentale :
1. Controlli: Carbossimetilcellulosa (0,5% peso), (5 ml/kg) 2. Indometacina : 3 mg/kg
3. NO-I: 3 mg/kg
4. NO-F: 5 mg/kg
18 ore dopo l'ultimo trattamento sono stati sacrificati per valutare gli eventuali danni rilevabili a livello gastrointestinale: negli animali controllo non è stata rilevata alcuna alterazione macroscopica a livello del tratto gastroenterico.
Negli animali trattati con indometacina sono state rilevate ulcerazioni a livello gastrico ed in più anche a livello intestinale nella maggior parte degli animali (7/19) e in alcuni casi (3/10) anche diffuse aderenze. Nel gruppo trattato con NO-I si sono osservate solo ulcere gastriche in 1 animale e nel gruppo trattato con MO-F si è rilevato un animale con un'ulcera gastrica e un animale con un'ulcera a livello duodenale .
Esempi 18-18A e 18B ( di confronto)
Studio dell'attività nitrossisintetasica
L'attività di inibizione della nitrossi-sintetasi indotta da lipopolisaccaride (LPS) è stata determinata nei neutrofili di ratto dopo somministrazione di uno dei composti in esame e confrontata con quella ottenuta dopo trattamento del solo veicolo sospendente (Carbossimetilcellulosa 0,5%, 5 ml/kg) e di un prodotto utilizzato come confronto. Brevemente, a ratti Wistar, tenuti a digiuno per 24 ore prima del trattamento viene somministrato per via intraperitoneale uno dei composti in esame (10 mg/kg) e il veicolo per via endovenosa (vena caudale) LPS (5 mg/kg).
Quattro ore più tardi gli animali vengono sacrificati; viene prelevato il sangue per l'isolamento dei neutrofili.
L'attività enzimatica è stata determinata secondo il metodo descritto da Assreuy J. et al. Feedback inhibi tion of Ni tric Oxide synthase activi ty by Ni trio Oxide, British Journal of Pharmacology, 833-837, 1993.
Come risulta dalla tabella 8, il prodotto in esame si è dimostrato assai efficace nell'inibire la nitrossi-sintetasi, rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, e differentemente dal flufenamico di riferimento.
Tabella 8
ESEMPIO COMPOSTO DOSE (mg/kg/i.p.) ATTIVITÀ'
NITROSSISINTETASICA* 18 A VEICOLO 100
18 B Flufenamico 10 98
18 NO-F 10 63 percentuale rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo
Conclusioni ricavabili dal complesso di tests effettuati
I derivati dell'invenzione sono risultati attivi in diversi tests volti a valutare la potenziale attività farmacologica di controllo della minzione.
E' anche da notare che i derivati dell'invenzione sono risultati anche efficaci in una serie di tests più ampia di quella in cui ciascun farmaco di riferimento è risultato attivo, confermando l'ipotesi che questi derivati sono dotati di attività farmacologiche superiori nel complesso, per controllare l'incontinenza urinaria.
I derivati dell'invenzione sono risultati inoltre meglio tollerati rispetto ai prodotti di riferimento. Infatti appaiono meno gastrolesivi rispetto ai corrispondenti farmaci antiinfiammatori, e meno ipotensivi rispetto ai farmaci standard ad attività vasorilassante.
La combinazione delle caratteristiche sopra riportate rende i prodotti dell'invenzione superiori ai farmaci di riferimento.

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso dei seguenti gruppi di composti, o loro composizioni per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle incontinenze urinarie, aventi formula generale: A - X1 - NO: o loro sali, in cui: A = R(COX)t e in cui t è un intero’0 o 1; X = O, NH, NRlc dove Rlc è un alchile lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di C; R è scelto fra i seguenti gruppi: gruppo IA) in cui t 1 (IAa) (IAb) dove : RII5 è H, alchile C^-C3 I lineare o ramificato quando possibile; RII6 ha lo stesso significato di RII5, o quando RII5 è H può essere benzile; Rm , RH2 e R∑i3/ uguali o diversi fra di loro, sono idrogeno, alchile C^-C8 o alcossi Ci-C8, lineari o ramificati quando possibile, o CI, F, Br; Rii4 è RTI1 o bromo; preferiti sono i composti in cui RII1# RII2 e RII4 sono H,-e RII3 è Cl, e RII3 è in posizione orto rispetto all'NH; RIIS ed Rri6 sono H, X è uguale a 0, e X3 è (CH2-CH2-0)2; (IAb) è il residuo di 2-[{2-metil-3-(trifluorometil) fenil]amino] -3-piridincarbossilico acido] e quando -C00H è presente è noto come flunixin; i composti preferiti sono quelli in cui X = O; H A) scelti fra i seguenti: in cui quando t = 1, R è I R1* - C - I R3* in cui R2a ed R3a sono H, alchile C^-C·^, lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, allile, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente R2a è H, alchile da 1 a 4 C, R3a è H; Rla è scelto fra II Aa) (li) χχισ R xxil / (XXI) III III r , // (IV) I? C H \ 6 5 / V Ar \J % // (XXXV) (VII) (VI) C H 2 5 // (Vili) 7 \ \ (IX) CH (X) .CH \ / \ (III) in cui i significati sono i seguenti: nei composti di formula (IV), residuo del Ketoprofen: Rmi è H, SRim in cui RIII3 contiene da 1 a 4 atomi di C, lineari o ramificati quando possibile; RIH2 è H, idrossi; preferiti sono i composti in cui R1IJX e RIII2 sono H, R3a è H, ed R2a è metile, X = O; nei composti di formula (XXI), residuo del carprofen: Rxxio è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile C^-C8 legato ad un alchile C1-C6, carbossialchile C^-C8, alcanoile da Ci-C6, eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile; R^i è H, alogeno, idrossi, CN, alchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, alcossi Cj^-C8, acetile, benzilossi, SRxxi2 in cui RXXÌJ è un alchile C^-C8,· perfluoroalchile da 1 a 3 atomi di C, carbossialchile C^-C8 eventualmente contenente gruppi OH, N02, amino, sulfamoile, di-alchil sulfamoile con l'alchile da 1 a 6 atomi di C, o difluoroalchilsulfonil con 1'alchile da 1 a 3 atomi di C; è alogeno, CN, alchile C^Cg contenente uno o più gruppi OH, alcossi 0χ-06, acetil, acetamido, benzilossi, SRIH3 come sopra definito, perfluoroalchil da 1 a 3 C, idrossi, carbossialchile da 1 a 6 C, N02, ammino, monoo di-alchil-ammino da 1-6 C; sulfamoile, di-alchil sulfamoile da 1 a 6 C, o di-fluoroalchilsulfamoile come sopra definiti; oppure R^j assieme a è un alchilen diossi da 1 a 6 C; preferiti sono i composti in cui è H, il ponte di collegamento è in posizione 2, è H, R^u è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto; R3a è H, R2a è metile e X è 0; nei composti di formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico: Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi da 1-6 C, trialalchile da 1-6 C, preferibilmente da 1 a 3 C, ciclo--pentile o-esile o-eptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile; i composti preferiti di (XXXV) sono quelli in cui Ar è fenile, R3a è H, R2a è metile e X è 0; nei composti di formula (II), residuo del suprofen, il preferito dove R3a=H, R2a=CH3 ed X = 0; nei composti di formula (VI), di cui i preferiti indoprofen quando R2a è CH3; e indobufen quando R2a è uguale ad H e R3a = CH3 e X = 0; nei composti di formula (Vili), di cui il preferito l'etodolac quando R3a=R2a=^ ed X = 0; nei composti di formula (VII), di cui il preferito fenoprofen quando R3a= H, R2a=CH3 ed X = 0; nei composti di formula (III), di cui il preferito fenbufen quando R3a=R2a=H ed X = 0; nei composti di formula (X) residuo della tolmetina quando R3a=R2a=H ed X = 0; nei composti di formula (IX) residuo del flurbiprofen quando R3a= H, R2a=CH3 ed X = 0; IIAb) : r-t „-α-- $ : χχχ ) IlJa ) l \ , >1 / { XXXII ) C x_xx i ) C.L / s/ / v \ ( XXXVI) ( XXXI II) H C 3 (XXXVTI) in cui i significati sono i seguenti: - Illa) quando contiene -CH (CH3)-COOH è noto come pranoprofen: a-metil-5H- [1]benzopirano [2,3-b]piridin-7-acetico acido, preferiti R2a = H, R3a = CH3 e X = 0; - il residuo (XXX) quando contiene -CH (CH3)-COOH è noto come bermoprofen: dibenz[b, f]oxepin-2-acetico acido; preferito è X = 0, R2a = H, R3a = CH3; - il residuo (XXXI) è noto come CS-670: 2-[4-(2-oxo-lcicloesilidenemetil) fenil]propionico acido, quando il radicale è -CH (CH3)-COOH; preferito R2a=H, R3a=CH3 e X = 0; - il residuo (XXXII) deriva dal noto pemedolac che contiene il gruppo -CH2C00H, preferito R2a=R3a = H e X = O; - il residuo (XXXIII) è noto come pirazolac quando è saturato with -CH2C00H: 4-(4-clorofenil)-1- (4-fluorfenil)3-pirazolil acido derivati; preferiti R2a=R3a=H e - il residuo (XXXVI) quando è saturato con -CH(CH3)-C00-, è noto come zaltoprofen, quando il residuo è saturato con un gruppo idrossi o amminico o i sali dell'acido, i composti sono noti come dibenzothiepin derivati; preferiti R2a = H, R3a = CH3 e X = 0; - il residuo (XXXVII) deriva dal noto mofezolac: 3,4-di(p-metossifenil)isoxazol-5-acetico acido quando il residuo è CH2-C00H; preferiti sono R2a=R3a=H, t=l, X=0; Gruppo IIIA) in cui t = 1 R-IVd I RJV C I R∑Vdl in cui RIvd e RIvdl sono almeno uno H e, l'altro un alchile da a C6 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C1 e C2, o difluoroalchile con l'alchile da 1 a 6 C, preferito C1# oppure RIvd e RIvdl formano assieme un gruppo metilene; RIV ha il significato seguente: 1V-11 (X) (II) IV—13-1 (III) in cui i composti del gruppo IIIA) hanno i seguenti significati : nei composti di formula (II): RIV-II è un alchile da 1 a 6 C, cicloalchile da 3 a 7 C, alcossimetile da 1-7 C, trifluoroalchile da 1 a 3 C, vinile, etinile, alogeno, alcossi da 1 a 6 C, dif luoroalcossi, con 1'alchile da 1 a 7 C, alcossimetilossi da 1 a 7 C, alchiltiometilossi con 1'alchile da 1 a 7 C, alchil metiltio con 1'alchile da 1 a 7 C, ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con 1'alchile da 1 a 8 C; preferibilmente RIV-n è CH30, RIvd è H e RIvdi è CH3, ed è noto come residuo del naproxene; X = NH e X3 è uguale a (CH2)4 o (CH2CH20}2; preferito è an che lo stesso composto in cui X è uguale a 0; nei composti di formula (X) di cui è stato indicato il residuo del loxoprofen, preferiti RIvd è H e RIvdl è CH3, X = NH od 0 e X3 è uguale a (CH2)4 o (CH2CH20)2; nei composti di formula (III): Riv-m è un alchile C2-C5 anche ramificato quando possibile, C2 e C3 alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile C^-Cj,· preferito è il composto in cui RIV-III è \ CH-CH2- / CH3 e RIvd = H, RIvdl è CH3, composto noto come residuo dell' ibuprofen; X = NH e Xx è uguale a (CH2)4 o (CH2CH20)2; preferito è anche lo stesso composto in cui X = O; gruppo IV A) CO — "v^CH CH 0 (iv) in cui A RCOO , t 1, di cui stato indicato il residuo del noto indometacina, gruppo A) scelti fra i seguenti: V Aa) fenamati scelti fra i seguenti: in cui t 1 / % NHCH2CH2 "Λ (V Aal) ΝΉ (V Aa2 ) CI CH, NH (V Aa3) NH // // (V Aa4) V \ NH V \ (V Aa5 ) V Ab) derivati dell'acido nifiumico: in cui t = 1 v ™ (V Abl) V Ac) derivati della nimesulide: in cui t = 0 ed R è il seguente: 1 N S02CH3 NOn (V Ad ) in cui il significato nel gruppo V Aa) è il seguente: nei composti (V Aal) è stato indicato il residuo dell'acido enfenamico, 2-[(2-feniletil)ammino]acido benzoico; nei composti (V Aa2) è stato indicato il residuo dell'acido flufenamico, 2-[[3-(trifluorometil)fenil]-ammino]acido benzoico; nei composti (V Aa3) è stato indicato il residuo dell'acido meclofenamico, 2-[(2,6-dicloro-3-metil-fenil)ammino-]acido benzoico; nei composti (V Aa4) è stato indicato il residuo dell'acido mefenamico, 2-[(2,3-dimetilfenil)ammino]acido benzoico; nei composti (V Aa5) è stato indicato il residuo dell'acido tolfenamico, 2-[(3-cloro-2-metilfenil)ammino]acido benzoico; nei composti (V Abl) è stato indicato il residuo dell'acido nifiumico, 2-[[3-(trifluorometil)fenil]ammino]-3-piridina acido carbossilico; nei composti (V Acl) è stato indicato il residuo del nimesulide N-(4-nitro-2-fenossifenil)metansulfohammide; Xlf della formula A-X^NOj, è un ponte di collegamento bivalente scelto fra i seguenti: - YO in cui Y è un alchilene C^-C^ lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito; -CH. in cui n3 è un intero da 0 a 3 ; H 0— COOH - (CH2-CH-CH2-0)nf. I ONO2 in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 2 a 4; (CH-CH2-0)nE I Ri* in cui Rlf = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; prefe- ribilmente da 2 a 4.
  2. 2. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1, in cui R è scelto fra i gruppi IVA) e VA).
  3. 3. Composti o loro composizioni per uso come medicamenti del gruppo VA)'della rivendicazione 1.
  4. 4. Composti del gruppo VA) secondo la rivendicazione 1.
  5. 5. Composti o loro composizioni per uso come medicamenti del gruppo VA) secondo la rivendicazione 3 per la cura delle malattie muscolo-scheletriche di natura infiammatoria, malattie respiratorie di natura infiammatoria; malattie in ginecolocia ed ostetricia, quali parto prematuro, preeclampsia e dismenorrea, malattie vascolari quali restenosi, tumori gastro-intestinali.
  6. 6. Uso dei composti seguenti, o loro composizioni, per la preparazione di un medicamento per le seguenti applicazioni terapeutiche: cura di malattie respiratorie: bronchiti, in particolare asma: gruppi da IA) a VA) della rivendicazione 1; malattie in ginecolocia ed ostetricia, quali parto prematuro, pre-eclampsia e dismenorrea: gruppi da IA) a VA) di rivendicazione 1 e gruppo VIA) come definito sotto; malattie vascolari quali restenosi: gruppi da IA) a VA) di rivendicazione 1 e gruppo VIA); tumori gastro-intestinali: gruppi da IA) a VA) di rivendicazione 1 e gruppo VIA); i composti del gruppo VI A) hanno formula generale A-XX-N02, di rivendicazione 1, in cui t = 1 sono i seguenti: 2 1 (la) ( 2 ni (R Ϊ 1 ni (Ib) in cui: Rx è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra 0, N e S; R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, alcossile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; un perfluoroalchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile, nitro, ammino, mono- o di-( ) alchilamino; Ri ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione che quando X = NH, allora X3 è etilene e R2 = H; Rx non può essere OCOR3 nella posizione 2 quando R3 è metile; ni èssendo un intero 0 o 1; preferibilmente in la) X è uguale 0 o NH, Rx è acetossi, preferibilmente in posizione 3 o 4, più preferibilmente in posizione orto rispetto al CO. XL è etilene o (CH2CH20)2, R2 è idrogeno o alogeno, più preferiti sono i composti A Xx N02 seguenti: 3-acetossi-N-(2-nitrossietil)-benzammide, 4-acetossi-N-(2-nitrossietil)-benzammide, 3-acetossi-N-(5-nitrossipentil)-benzammide, 2-acetossi-N- (5-nitrossipentil)-benzammide,N-2- (nitrossietil)-2-propionossi-benzammide , 2-acetossi-2-nitrossietilbenzoato, 2-acetossi-N-(cis-2-nitrossicicloesil)-benzammide, 2-acetossi-4-cloro-N- (2-nitrossietil)-benzammide, N-(2-nitrossietil) -2-((4-tiazolindinil)carbonilossi)-benzammide idrocloruro, 2-nicotinoilossi-N-(2-nitrossietil)-benzammide, 2-acetossi-5-nitrossipentilbenzoato; preferibilmente in Ib) R3 = CH3, ni = 0; X è uguale a 0, Xx è etilene; in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico.
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