ES2224237T3 - Utilizacion de derivados de esteres nitricos para el tratamientodela incontinencia urinaria. - Google Patents
Utilizacion de derivados de esteres nitricos para el tratamientodela incontinencia urinaria.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE LOS SIGUIENTES GRUPOS DE COMPUESTOS O DE SUS COMPOSICIONES, PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DE LA INCONTINENCIA URINARIA. DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN LA FORMULA: A - X NO 2 , DONDE A = R(COX) T Y SIENDO T UN ENTERO DE VALOR 0 O 1; X = O, NH, NR 1C , SIENDO R 1C UN ALQUILO L INEAL O RAMIFICADO DE 1 A 10 ATOMOS DE C; R ES (IA), SIENDO T = 1 Y X 1 ES IGUAL A - YO , SIENDO Y UN ALQUILENO C 1 - C 20 , UN CICLOALQUILO C 5 - C 7 O DERIVADOS DE OXIALQUILO. LA INVENCION INCLUYE ASIMISMO LAS SALES DE DICHOS COMPUESTOS.
Description
Utilización de derivados de ésteres nítricos para
el tratamiento de la incontinencia urinaria.
La presente invención se refiere a nuevos
medicamentos que van a ser utilizados en las alteraciones urinarias.
Estas alteraciones se agrupan generalmente en una única clase de
patología funcional y se caracterizan por numerosos síntomas,
incluyendo cambios en la micturición (como por ejemplo la
incontinencia), los cambios en el volumen total urinario (como por
ejemplo poliuria, oliguria, anuria), los cambios en la apariencia de
la orina (como por ejemplo hematuria), el edema (como por ejemplo
anasarca), el dolor (por ejemplo el dolor de la vejiga).
La invención se refiere a nuevos compuestos que
tienen una eficacia superior en el tratamiento de algunas formas de
incontinencia urinaria (compuestos
anti-incontinencia) o del edema (diuréticos) y que
parecen ser bien tolerados por el organismo.
En particular, es sabido que la incontinencia
urinaria puede ser considerada una alteración del control de la
micturición resultante de una lesión o disfunción del tracto
urinario inferior. En particular, están implicados el músculo liso
de la vejiga urinaria denominado músculo detrusor y los esfínteres
uretrales internos (músculo liso) y externos (músculo estriado). Ver
por ejemplo Ferguson D. Y Christopher N., Urinary bladder
function and drug development, Trends in Pharmacological
Sciences, 1996, 17, 161-165. En esta publicación se
informa que existen diversos tipos de incontinencia caracterizados
por diferentes causas y síntomas. En particular, se pueden mencionar
los siguientes:
- -
- incontinencia por tensión, que es la descarga de pequeñas cantidades de orina debido a un incremento de la presión intraabdominal causado, por ejemplo, por tos o un esfuerzo. La incontinencia por tensión es debida a un cambio del ángulo vesicouretral y a la relajación del músculo del esfínter uretral. La incontinencia por estrés es frecuente en mujeres, concretamente en mujeres multíparas.
- -
- incontinencia del estímulo, que es la incapacidad de controlar la vejiga urinaria y se manifiesta con un repentino y urgente estímulo para orinar. La incontinencia del estímulos se debe a una contracción intermitente del músculo de la vejiga urinaria por causa no aparente (inestabilidad del detrusor) o causada por cistitis intersticial u otros fenómenos inflamatorios que conducen a la hiperexcitabilidad de la vejiga urinaria. Parece que los cambios en la inervación de la vejiga urinaria están presentes en todos estos casos;
- -
- incontinencia por sobredistensión de la vejiga urinaria, que se produce en caso de retención urinaria crónica debida a causas obstructivas. La vejiga urinaria nunca se vacía completamente, dando como resultado una descarga continua de pequeñas cantidades de orina.
- -
- incontinencia total, que es una carencia completa de control de la vejiga urinaria debida a una incapacidad del control de los esfínteres. Es el resultado de lesiones neurológicas graves.
En la técnica conocida, las terapias disponibles
se basan en tres enfoques diferentes, ver por ejemplo la publicación
anterior y Anderson K.E., Pharmacology of lower urinary tract
smooth muscles and penile erectile tissues, Pharmacological
Reviews, 1993, 45, 253-308:
- -
- actividad reducida del detrusor,
- -
- cambios de la transmisión nerviosa sensorial,
- -
- cambios de la resistencia uretral.
Según el primer enfoque, la contracción del
detrusor es estimulada por el sistema parasimpático y la
acetilcolina es el principal mediador. Por lo tanto, se utilizan
agentes anticolinérgicos para reducir la hiperactividad vesical. No
obstante, estos son eficaces pero tienen un uso limitado debido a
los efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos incluyendo por
ejemplo la sequedad de boca, el estreñimiento y la taquicardia.
Teniendo en cuenta que la irritabilidad vesical está a menudo
asociada con la enfermedad obstructiva de la vejiga urinaria, con la
administración de agentes anticolinérgicos existe el riesgo de
desencadenar una crisis de retención urinaria aguda.
Otro enfoque farmacológico para reducir la
actividad del detrusor incluye el uso de medicamentos que ayudan a
la apertura de los canales del potasio o antagonistas del calcio que
relajan el músculo liso. Sin embargo, existen desventajas tales como
una marcada acción hipotensora debida a un efecto vasodilatador no
específico producido por estos agentes.
Una medida farmacológica adicional para reducir
la actividad del detrusor consiste en el uso de inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas que fueron sometidos a ensayo en algunos
casos de hiperactividad del detrusor y enuresis con resultados
prometedores pero produciendo importantes efectos secundarios. Su
uso se basa en el hecho de que se ha encontrado que numerosas
prostaglandinas eran sintetizadas en la vejiga urinaria tras la
estimulación nerviosa y algunas de ellas parecen actuar como
mediadores de la contracción del detrusor. Además, algunas
prostaglandinas pueden estar implicadas en la incontinencia del
estímulo grave y en eventos de hiperactividad vesical durante
algunas enfermedades inflamatorias del tracto urinario.
Por lo tanto, los fármacos
anti-inflamatorios no esteroides son potencialmente
útiles al disminuir el umbral de excitabilidad de la vejiga
urinaria, y por tanto son eficaces en los casos de inestabilidad del
detrusor. Desafortunadamente, tienen la desventaja de ser poco
tolerados a dosis activas, especialmente en el tracto
gastrointestinal.
Del mismo modo, los inhibidores de la enzima NO
sintetasa pueden evitar la hiperexcitabilidad de la vejiga urinaria
y la hiperalgesia resultante de los eventos inflamatorios tales como
la cistitis intersticial; ver Rice A.S.C., Topical Spinal
administration of a nitric oxide synthasa inhibitor prevents the
hyperrefexia associated with a rat model of persistent visceral
pain, Neuroscience Letters, 1995, 187, 11-114.
Sin embargo, en la actualidad no existen agentes de este tipo que
puedan ser utilizados terapéuticamente debido a una no especificidad
relativa de su perfil farmacológico.
El segundo enfoque, que consiste en el cambio de
la transmisión nerviosa sensorial (siempre que la incontinencia
urinaria resulte de lesiones del sistema nervioso), incluye el uso
de fármacos que actúan sobre la neurotransmisión, por ejemplo ácido
gamma-aminobutírico (GABA), o péptidos, o purinas,
que son neurotransmisores importantes en el tracto urinario.
También se conocen estudios que utilizan
capsaicina para la instilación intravesical algunas veces con
resultados satisfactorios. Sin embargo, este tratamiento tiene
aplicaciones clínicas limitadas debido a su efecto transitorio, que,
además, puede ser obtenido sólo mediante uso local.
El tercer enfoque considera el hecho de que el
tono muscular en la uretra está mediado por diferentes sistemas de
neurotransmisión, incluyendo por ejemplo el sistema adrenérgico, por
estimulación de los receptores \alpha, se utilizan medicamentos
\alpha-agonistas, que incrementan la presión
soportada por la uretra, para cambiar la resistencia uretral algunas
veces con resultados satisfactorios. Sin embargo, el uso de estos
compuestos implica algunos riesgos, como en el caso de la enfermedad
obstructiva de la vejiga urinaria en la que se utilizan
alfa-antagonistas. En estos casos se observa una
hiperactividad del esfínter, que evita la evacuación regular de la
vejiga urinaria provocando incontinencia del estímulo. También en
este caso, como en el primer enfoque descrito antes, se observan
graves efectos secundarios de tipo hipotensor relacionados con la
actividad \alpha-antagónica en el sistema
cardiocirculatorio.
Para incrementar la resistencia uretral en
mujeres con incontinencia por tensión, se utiliza una terapia basada
en estrógenos que se encontró que era beneficiosa al aumentar la
presión intrauretral y cambiar la estructura de la membrana mucosa,
los vasos y el tejido conectivo. Se observaron buenos resultados
combinando el tratamiento con \alpha-agonistas y
el tratamiento con estrógeno. Sin embargo, se debe informar de los
conocidos efectos secundarios que se producen cuando se utiliza el
tratamiento con estrógenos.
Hasta ahora, las preparaciones farmacéuticas
comerciales resuelven el problema sólo en un limitado número de
casos. Sin embargo, generalmente causan efectos secundarios, incluso
algunos graves.
En la publicación de P. Rousseau y col.:
"Urinary incontinence in the aged - Parte 2: Management
Strategies". Geriatrics, vol. 47, núm. 6 Jan. 1992, se describen
terapias con fármacos y cirugía para tratar los diferentes tipos de
incontinencia urinaria en los ancianos.
En WO 97/25.984 se describe un método para el
tratamiento y la prevención de la incontinencia urinaria en
mamíferos mediante la administración de un sustrato de la óxido
nítrico sintasa y/o un donador de óxido nítrico, solo o combinado
con un agente estrogénico y/o una sustancia progestacional. Los
compuestos anteriores pueden ser combinados con otros fármacos como
agonistas alfa-adrenérgicos, agentes bloqueadores
de los receptores beta-adrenérgicos, etc.
En US 5.439.938 se describen métodos y
dispositivos para regular la erección del pene y la función uretral.
En la USP también se reivindica un método para tratar la
incontinencia urinaria que comprende aplicar localmente compuestos
que inhiben la NO sintasa (NOS), para inhibir la micturición. Según
dicha patente un compuesto que inhibe la actividad de la NOS es el
que es capaz de reducir la formación de citrulina en el ensayo in
vitro de conversión de arginina en citrulina por NOS.
En US 5.480.999 se describen compuestos de
fórmula AB, que pueden ser una sal o una amida, donde A representa
un inhibidor de ciclooxigenasa que tiene una funcionalidad ácida
accesible y B representa la forma L de los análogos de arginina.
En WO 95/13.802 se describe el uso para inhibir
la contractilidad uterina de (a) un sustrato de la óxido nítrico
sintasa (v.g. L-arginina) y/o un donador de óxido
nítrico (v.g. nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, etc.) solo o
combinado con uno o más de un inhibidor de prostaglandina (v.g.
aspirina, indometacina), un mimético de prostaciclina, una
progestina, un antagonista de oxitocina o un
\beta-agonista, o (b) un inhibidor de óxido
nítrico (v.g. L-NAME) solo o combinado con uno o más
de un antagonista de progesterona, una oxitocina o un análogo de
oxitocina o una prostaglandina.
En WO 96/16.645 se describe el uso de un donador
de NO para el tratamiento y/o la profilaxis de la restenosis y/o los
estados trombóticos que implican plaquetas. Los compuestos
preferidos descritos tienen la fórmula general
R-SNO.
En WO 96/17.604 se describe el uso de un donador
de NO para el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión y las
alteraciones hipertensoras durante el embarazo, en particular para
el tratamiento de la pre-eclampsia.
En la publicación de K.F. Chung: "Furosemide
and other diuretics in asthma" J. Asthma vol. 31 núm. 2, 1994
páginas 85-92 se describe el uso de furosemida y
otros diuréticos en el asma.
En la publicación de Cirino y col.: "Inhibition
of inducible NO synthetase expresión by novel NSAID derivatives with
gastrointestinal sparing properties", Brit. J. Pharmacol. Vol.
117, 29 Marzo 1996, páginas 421-426 se describe que
los derivados éster nitroxibutílico de NSAIDS son donadores de NO e
inhiben la expresión de la óxido nítrico sintasa por
lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, mientras son ineficaces al
inhibir la conversión de arginina en citrulina mediada por NOS.
En WO 96 24585 se describe una clase de
compuestos piridílicos sustituidos con arilo que son inhibidores de
COX-2 y son útiles para tratar las alteraciones
relacionadas con la inflamación.
En la publicación de K. Anderson y col.:
"Nitric oxide synthetase and the lower urinary tract: possible
implications for physiology and pathophysiology" Scand. J. Urol.
Nephrol. Supl. 175 1995 páginas 43-53 se describe
que el óxido nítrico derivado de L-arginina está
implicado en la neurotransmisión en los músculos lisos del tracto
urinario inferior. Allí se hace referencia a que el NO liberado del
nervio podría ser un factor que mantenga la vejiga relajada durante
el llenado.
En la publicación de Ara G. Y col.:
"cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors in cancer therapy
prostaglandins leukotrienes and essential fatty acids" vol. 54,
1996, páginas 3-16 se describe que en los tumores de
colon experimentales se han utilizado agentes antiinflamatorios
tales como piroxicam, indometacina, sulindac, aspirina.
El solicitante ha encontrado inesperada y
sorprendentemente que las clases concretas de compuestos descritas
más abajo pueden ser utilizadas beneficiosamente en el tratamiento
de diversos tipos de incontinencia urinaria descritos antes, ya que
manifiestan un perfil farmacológico superior al de las preparaciones
conocidas utilizadas para este tipo de enfermedad.
Un objeto de la presente invención es el uso para
el tratamiento de la incontinencia urinaria de las siguientes clases
de compuestos, que tienen la fórmula general:
A-X_{1}-NO_{2}
o sus sales,
donde
A = R(COX)_{t} donde t es un
entero 0 ó 1;
X = O, NH, NR_{1C} donde R_{1C} es un alquilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos;
R se elige entre los siguientes grupos:
\text{*} Grupo IA), donde t = 1
donde
R_{II5} es H, un alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o siempre que sea posible
ramificado;
R_{II6} tiene el mismo significado que
R_{II5}, o cuando R_{II5} es H puede ser bencilo;
R_{II1}, R_{II2} y R_{II3}, iguales o
diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o siempre que sea posible ramificado o alcoxi
C_{1}-C_{6}, o Cl, F, Br;
R_{II4} es R_{II1} o bromo;
se prefieren los compuestos en los
que R_{II1}, R_{II2} y R_{II4} son H, y R_{II3} es Cl, y
R_{II3} está en posición orto con respecto a NH; R_{II5} y
R_{II6} son H, X es igual a O, y X_{1} es
(CH_{2}-CH_{2}-O)_{2};
(IAb) es el resto del ácido
2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinocarboxílico
y cuando -COOH está presente se conoce como
flunixin.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que
X = O;
\text{*} IIA) elegidos entre los
siguientes
donde cuando t = 1
R_{1a} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3a} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2a} }}
---
donde
R_{2a} y R_{3a} son H, un alquilo
C_{1}-C_{12} lineal o siempre que sea posible
ramificado sustituido o no sustituido, alilo, con la condición de
que cuando uno de los dos sea alilo el otro sea H; preferiblemente
R_{2a} es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
R_{3a} es H;
R_{1a} se elige entre
II Aa)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
- -
- en los compuestos de fórmula (IV), resto de cetoprofeno:
- \quad
- R_{III1} es H, SR_{III3} donde R_{III3} contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineales o siempre que sea posible ramificados;
- \quad
- R_{III2} es H, hidroxi;
- \quad
- Se prefieren los compuestos en los que R_{III1} y R_{III2} son H, R_{3a} es H, y R_{2a} es metilo, X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (XXI), resto de carprofeno:
- \quad
- R_{xxio} es H, un alquilo lineal o siempre que sea posible ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo unido a un alquilo C_{1}-C_{6}, un carboxialquilo C_{1}-C_{6}, un alcanoílo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, bencilo o halobencilo, benzoilo o halobenzoilo;
- \quad
- R_{xxi} es H, halógeno, hidroxi, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene opcionalmente grupos OH, un alcoxi C_{1}-C_{6}, acetilo, benciloxi, SR_{xxi2} donde R_{xxi2} es alquilo C_{1}-C_{6}; un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un carboxi(C_{1}-C_{6})alquilo que contiene opcionalmente grupos OH, NO_{2}, sulfamoílo, dialquil-sulfamoilo teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o difluoroalquilsulfonilo teniendo el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- \quad
- R_{xxi1} es halógeno, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene uno o más grupos OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, acetilo, acetamida, benciloxi, SR_{III3} se define como antes, un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, un carboxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NO_{2}, amino, un mono- o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoílo, un diaquilsulfamoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o difluoroalquilsulfamoílo como se ha definido antes; o R_{xxi} junto con R_{xxi1} es un alquilendioxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; se prefieren los compuestos en los que R_{xxio} es H, el puente conector está en posición 2, R_{xxi} es H, R_{xxi1} es cloro y está en posición para con respecto al nitrógeno;
- \quad
- R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- -
- en los compuestos de fórmula (XXXV), resto de ácido tiaprofénico:
- \quad
- Ar es fenilo, hidroxifenilo opcionalmente mono o poli-sustituido con halógeno, un alcanoílo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un trialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, o-hexilo, o-heptilo, heteroarilo, preferiblemente tienilo, furilo opcionalmente conteniendo OH, piridilo;
- \quad
- los compuestos preferidos de fórmula (XXXV) son aquellos en los que Ar es fenilo, R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- -
- en los compuestos de fórmula (II), resto de suprofeno, de los cuales se muestran los preferidos, en los que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes, como se describe y obtiene en la patente USP 4.035.376, incorporada aquí como referencia.
- -
- en los compuestos de fórmula (VI), de los cuales se muestran los preferidos, indoprofeno, cuando R_{2a} es CH_{3} o indobufeno, cuando R_{2a} es igual a H y R_{3a} = CH_{3} y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes, como se describe y obtiene según la patente USP 3.997.669, incorporada aquí como referencia.
- -
- en los compuestos de fórmula (VIII), de los cuales se muestra el etodolac preferido, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes como se describe y obtiene según la patente USP 3.843.681, incorporada aquí como referencia;
- -
- en los compuestos de fórmula (VII), de los cuales se muestra el preferido, fenoprofeno, cuando R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes, como se describe y obtiene según la patente USP 3.600.437, incorporada aquí como referencia;
- -
- en los compuestos de fórmula (III), de los cuales se muestra el preferido, fenbufeno, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes, como se describe y obtiene según la patente USP 3.784.701, incorporada aquí como referencia;
- -
- en los compuestos de fórmula (X), resto de tolmetin, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes, como se describe y obtiene según la patente FR 1.574.570, incorporada aquí como referencia;
- -
- en los compuestos de fórmula (IX), resto de flurbiprofeno, cuando R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O, se pueden utilizar sus equivalentes como se describe en la técnica conocida;
\newpage
II Ab)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los significados son los
siguientes:
- -
- cuando IIIa) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como pranoprofeno: ácido \alpha-metil-5H-[1]benzopiran[2,3-b]piridin-7-acético. En los compuestos preferidos R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
- -
- cuando el resto (XXX) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como bermoprofeno: ácido dibenz[b,f]oxepin-2-acético. El compuesto preferido es aquél con X = O, R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3};
- -
- resto (XXXI) se conoce como CS-670, ácido 2-[4(2-oxo-1-ciclohexilidenmetil)fenil]propiónico, cuando el radical es -CH(CH_{3})-COOH. El compuesto preferido tiene R_{2a} = H, R_{3a} = CH y X = O;
- -
- resto (XXXII) deriva del pemedolac conocido que contiene el grupo -CH_{2}COOH. El compuesto preferido tiene R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
- -
- cuando el resto (XXXIII) está saturado con -CH_{2}COOH se conoce como pirazolac: derivados de ácido 4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)3-pirazolilo. Los compuestos preferidos tienen R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
- -
- cuando el resto (XXXVI) está saturado con -CH(CH_{3})-COO- es conocido como zaltoprofeno. Cuando es resto está saturado con un grupo hidroxi o amina o las sales de ácido, los compuestos son conocidos como derivados de dibenzotiepina. Los compuestos preferidos tienen R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
- -
- cuando es resto (XXXVII) es CH_{2}-COOH deriva del mofezolac conocido: ácido 3,4-di(p-metoxifenil)isoxazol-5-acético. Entre los compuestos preferidos se incluyen R_{2a} = R_{3a} = H, t = 1, X = O.
\text{*} Grupo III A), donde t =
1,
donde
R_{IVd} y R_{IVd1} son al menos uno H y el
otro un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o siempre que
sea posible ramificado, preferiblemente C_{1} y C_{2}, o
difluoroalquilo teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se
prefiere C_{1}, o R_{IVd} y R_{IVd1} forman conjuntamente un
grupo metileno;
R_{IV} tiene el siguiente significado:
donde los compuestos del grupo III
A) tienen los siguientes
significados:
- -
- en los compuestos de fórmula (II):
- \quad
- R_{IV-II} es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un alcoximetilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, un trifluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, vinilo, etinilo, halógeno, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un difluoroalcoxi teniendo el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un alcoximetiloxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, un alquiltiometiloxi teniendo el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un alquilmetiltio teniendo el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, difluorometiltio, un fenilo o fenilalquilo sustituido teniendo el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; preferiblemente R_{IV-II} es CH_{3}O, R_{IVd} es H y R_{IVd1} es CH_{3}, y es conocido como resto de naproxeno;
- \quad
- X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
- -
- en los compuestos de fórmula (X), para los cuales se ha mostrado el resto loxoprofeno, los restos descritos en USP 4.161.538 incorporada aquí como referencia pueden ser utilizados como equivalentes; se prefieren los compuestos en los que R_{IVd} es H y R_{IVd1} es CH_{3}, X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
- -
- en los compuestos de fórmula (III):
- \quad
- R_{IV-III} es un alquilo C_{2}-C_{5}, incluso ramificado siempre que sea posible, y un alquiloxi C_{2} y C_{3}, aliloxi, fenoxi, feniltio, un cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos, opcionalmente sustituido en la posición 1 con un alquilo C_{1}-C_{2}; se prefiere el compuesto en el que R_{IV-III} es
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y R_{IVd} = H, R_{IVd1} es CH_{3}, un compuesto conocido como resto de ibuprofeno; X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
\text{*} Grupo IV A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A = RCOO, t =
1,
del cual se ha mostrado el resto de
la indometacina conocida, se pueden utilizar sus equivalentes como
se describe y obtiene en la patente USP 3.161.654 incorporada aquí
como
referencia;
\text{*} Grupo V A) seleccionado
entre lo siguiente:
- -
- V Aa) fenamatos seleccionados entre lo siguiente,
donde t = 1
- -
- V Ab), derivados de ácido niflúmico, donde t = 1:
- -
- V Ac), inhibidores de COX_{2}, donde t = O y R es como sigue:
donde el significado en el grupo V
A) es el
siguiente:
en V
Aa):
- -
- en los compuestos (V Aa1) se ha mostrado el resto de ácido enfenámico, ácido 2-[(2-feniletil)amino]-benzoico, donde COOH estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según las patentes de la India 103.066 y 114.805, incorporadas aquí como referencia. También se pueden utilizar productos equivalentes conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dichas patentes.
- -
- En los compuestos (V Aa2) se ha mostrado el resto de ácido flufenámico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino]benzoico, donde COOH estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según el artículo de Wilkinson, Finar, J. Chem. Soc. 1948, 32, incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicho artículo.
- -
- En los compuestos (V Aa3) se ha mostrado el resto de ácido meclofenámico, ácido 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)-amino]benzoico donde COOH estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente Alemana DE 1.149.015 y USP 3.313.848 incorporadas aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dichas patentes.
- -
- En los compuestos (V Aa4) se ha mostrado el resto de ácido mefenámico, ácido 2-[(2,3-dimetilfenil)-amino]benzoico donde el COOH estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente Belga 605.302 incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
- -
- En los compuestos (V Aa5) se ha mostrado el resto de ácido tolfenámico, ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)-amino]benzoico donde el COOH estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente USP 3.313.848, incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
En V
Ab):
- -
- en los compuestos (V Ab1) se ha mostrado el resto de ácido niflúmico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino]-3-piridinocarboxílico, donde el COOH estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente USP 3.415.834, incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
En V
Ac):
- -
- en el compuesto (V Ac1)R_{vac1} anclado al átomo de oxígeno en posición 2 del anillo de benceno de N-(4-nitrofenil)metanosulfonamida puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando R_{vac1} es fenilo el resto es el de la nimesulida.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente USP 3.840.597, incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
- -
- En los compuestos (V Ac2) se ha mostrado que el resto de 3-formilamino-6-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente DE 3834204 incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
- -
- En los compuestos (V Ac3) el átomo X_{4} que conecta el radical 2,4-difluorotiofenilo a la posición 6 del anillo de indanona del resto 5-metanosulfonamido-1-indanona puede ser azufre u oxígeno.
- \quad
- Este puede ser preparado según WO 9413635 incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
- -
- En los compuestos (V Ac4) se ha mostrado que el resto de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-pirazol-1-il]bencenosulfonamida estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente WO 9427980 incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes v.g. WO 9515315-318 como se describe en dichas patentes.
- -
- En los compuestos (V Ac5) se ha mostrado que el resto de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazolil)tio-5-metanosulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ona estaba sustituido según la presente invención.
- \quad
- Este puede ser preparado según la patente WO 9623786 incorporada aquí como referencia. También se puede utilizar cualquier producto equivalente conteniendo diversos sustituyentes como se describe en dicha patente.
X_{1}, en la Fórmula
A-X_{1}-NO_{2}, es un puente
conector bivalente seleccionado entre los siguientes:
- -
- YO
- \quad
- donde Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o siempre que sea posible ramificado, preferiblemente con 2 a 5 átomos de carbono o un cicloalquileno opcionalmente sustituido que tenga de 5 a 7 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
- -
-
17
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde n_{3} es un entero de 0 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
- -
-
18
\vskip1.000000\baselineskip
-
\hskip0.5cm--- (CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{ONO _{2} }}H ---
CH_{2} --- O)_{nf'}
---
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde nf' es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4;
-
\hskip0.5cm(
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}H --- CH_{2} ---
O)_{nf'}
---
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4.
Los procedimientos para obtener los compuestos
que contienen R de los grupos I A - IV A se describen en la
solicitud de patente WO 95/30641 incorporada aquí como
referencia.
Los procedimientos para preparar los compuestos
de clase V A son los descritos antes en la solicitud WO
95/30641.
Los productos de la invención son
terapéuticamente útiles en el tratamiento de diversas formas de
incontinencia urinaria a dosis más bajas que los correspondientes
productos precursores sin el grupo donador NO y con un espectro de
actividad más amplio y sin causar la desventaja descrita previamente
para esta clase de precursores.
El autor de la presente invención ha descubierto
sorprendentemente que, significativamente, los productos de la
invención no muestran una actividad farmacológica reducida en
comparación con los precursores. Por el contrario, tienen un
intervalo de acción farmacológica más amplio, puesto que se observó
inesperadamente una sinergia entre el efecto inhibidor de la
ciclooxigenasa y el efecto miorrelajante relacionado con la apertura
de los canales del potasio y/o la liberación de óxido nítrico en el
tracto urinario inferior. Los productos de la invención manifiestan
una mayor seguridad y no inducen taquifilaxis.
Se pretende que los ejemplos de más abajo estén
destinados a explicar la presente invención.
Ejemplos 1, 2, 3 y del 1A al
1F
(Comparación)
Se prepararon los siguientes compuestos:
NO-indometacina (NO-I),
NO-flufenámico (NO-F),
NO-nimesulida (NO-M),
NO-Naproxeno (NO-N).
| Nitrato de 3-hidroxibencilo | 9,5 g |
| Indometacina | 7,4 g |
| Diciclohexilcarbodiimida | 5,6 g |
| CH_{2}Cl_{2} | 200 ml |
se hicieron reaccionar y la
solución se dejó reaccionar durante la noche a la temperatura
ambiente, se concentró a un volumen pequeño y se filtró. El producto
filtrado se secó y se hizo pasar a través de una columna conteniendo
gel mediante la utilización de cloroformo/acetato de etilo 14:1 como
sistema de elución. De ese modo se separó la fracción de cabeza y se
purificó mediante cromatografía utilizando una placa de sílice de 2
mm. Cada placa fue desarrollada tres veces en una fase móvil
compuesta de ciclohexano/acetato de etilo
6:1.
Se obtuvo un rendimiento del 85% de
indometacina-NO en el grupo IV A donde R es el resto
(IV) de indometacina; t = 1; X = O y X_{1} es el puente conector,
mostrado después de YO, donde n3 = O, y teniendo la fórmula
general:
| Nitrato de 3-hidroxibencilo | 6 g |
| Ácido flufenámico | 13 g |
| Diciclohexilcarbodiimida | 9,5 g |
| CH_{2}Cl_{2} | 150 ml |
| Eter etílico | 50 ml |
se hicieron reaccionar y se dejaron
reaccionar durante la noche, se concentraron a un volumen pequeño y
se filtró la diciclohexilurea. El producto filtrado se secó y se
hizo pasar a través de una columna conteniendo gel mediante la
utilización de CH_{2}Cl_{2} como eluyente. De ese modo se separó
la fracción de cabeza. Esta fracción se purificó mediante
cromatografía utilizando una placa de sílice de 2 mm y un sistema de
ciclohexano/acetato de etilo 6:1. Cada placa fue desarrollada tres
veces consecutivas. La fracción de cabeza fue recuperada mediante
extracción con acetato de etilo. El extracto etérico se llevó a
sequedad y proporcionó un aceite de color amarillo y un rendimiento
del 80% para
flufenámico-NO.
El análisis de RMN H^{1} (CDCl_{3}, 200 MHz)
proporcionó los siguientes datos: 5,5 (2H, s); 6,9 (1H, t); 7,4
(10H, m); 8,2 (1H, dd). El producto obtenido tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota 4,85 g de cloruro de
6-bromohexanoilo (23 mmoles) a una mezcla mantenida
a 0ºC de 7 g de nimesulida (23 mmoles) y 6,4 ml de trietilamina (46
mmoles) en diclorometano (80 ml). Después de agitar durante una hora
a 0ºC, el análisis mediante cromatografía en capa fina
(eluyente:tolueno/acetato de etilo 9:1) mostró que todavía se
encontraba presente nimesulida que no había reaccionado. A la mezcla
de reacción se añadió 1 g de cloruro de acilo (4,7 mmoles) y 3 ml de
trietilamina (22 moles), se dejó que la temperatura se elevara a la
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche. Un control cromatográfico mostró que la reacción se había
completado. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml), después
la fase orgánica se lavó tres veces con agua (50 ml) para cada
lavado), después con N_{a}CH (5% P/V), después se secó sobre
sulfato de sodio anhidro (10 g). La evaporación del disolvente a
presión reducida dejó un resto sólido de color amarillo que se
trituró dos veces con dos porciones de éter etílico (50 ml cada
una). El sólido secado al aire eran 8,3 g, que corresponden a un
rendimiento del 74% y mostraba un punto de fusión de 98ºC.
Una solución de 4 g de
N-[(2-fenoxi-4-nitro)fenil]-N-(6-bromo)hexanoil-metanosulfonamida
(8,24 mmoles) y 2,8 g de nitrato de plata (16,48 mmoles) en
acetonitrilo anhidro (20 ml) se hizo reaccionar con agitación
durante 2 días. Después se añadió 1 g de nitrato de plata (6 mmoles)
y se continuó agitando durante otro día. El producto precipitado se
separó por filtración y el disolvente se evaporó del producto
filtrado a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de
proporciones iguales de acetato de etilo y éter isopropílico y se
agitó durante unos minutos con gel de sílice de calidad
cromatográfica (5 g). El sólido se separó por filtración y el
producto filtrado del disolvente se separó a presión reducida. El
residuo era un aceite de color amarillo que se solidificaba con el
tiempo (2,6 g). El sólido se trituró con éter etílico y se secó, y
mostró un punto de fusión de 96ºC.
El espectro de RMN H^{1} (CDCl_{3}) mostraba
las siguientes señales:
8,05 (1H, m); 7,62 (2H, m); 7,48 (2H, m); 7,32
(1H, m); 7,08 (2H, m); 4,40 (2H, t); 3,40 (3H, s); 2,24 (2H, t);
2,18 (3H, s); 1,70 (4H, m); 1,45 (2H, m).
El Compuesto NO-Naproxeno fue
preparado según el Ejemplo 1h (Ejemplo 1) de la patente WO
95/30641.
Los productos fueron administrados en una
suspensión de carboximetilcelulosa en experimentos in vivo,
mientras eran disueltos en dimetilsulfóxido en los estudios in
vitro.
El mismo vehículo utilizado en los
correspondientes grupos de tratamiento era utilizado siempre para
los grupos de control.
La toxicidad aguda era determinada a groso modo
administrando una dosis oral de 50 mg/kg de sustancia a grupos de 10
ratones. La tasa de mortalidad y la apariencia de los síntomas
tóxicos eran evaluados en un período de 14 días desde la
administración de la dosis: los efectos no tóxicos eran observados a
la dosis administrada.
Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban de
200 a 300 g. El método utilizado es descrito por Zhou Q. Y col.
(1995) (ver Ejemplo 13). Tras sacrificar las ratas por
desplazamiento cervical se aisló la vejiga urinaria y se obtuvieron
tiras horizontales de músculo detrusor de aproximadamente 2 mm de
ancho y aproximadamente 5 mm de longitud de la región media. Las
tiras fueron colocadas en baños para órganos aislados conteniendo
líquido de Krebs y fueron sometidas a una tensión de 1 g. La
variaciones en la tensión durante el ensayo fueron medidas
isométricamente utilizando un transductor de presión conectado a un
polígrafo. Se determinó el efecto inhibidor de un
pre-tratamiento con los derivados de ensayo sobre
la contracción inducida por KCl 40 mM versus fármacos que tenían
actividad de apertura del canal del potasio (cromakalina,
nicorandil) nitroderivados (nitroglicerina, nicorandil) y
antiinflamatorios (indometacina, naproxeno, nimesulida). Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
Todos los nuevos nitroderivados (Ejemplos 1 a 3)
demostraron ser más activos que los productos utilizados como
comparación.
Ejemplos 4-5 y
4A-4C
(Comparación)
Se determinaron cistometogramas de ratas
conscientes según el método descrito por Howe B.B. y col. (1995)
(ver Ejemplo 9).
Se utilizaron ratas macho Wistar que pesaban
aproximadamente 500 g. Las ratas fueron anestesiadas con Nembutal.
Tras abrir sus abdómenes y exponer su vejiga urinaria, se implantó
un catéter lleno de solución salina fisiológica en la vejiga
urinaria y se hizo emerger por el dorso de los animales. Después se
suturaron el músculo abdominal y la piel. A las 48 horas de la
cirugía se colocaron los animales en jaulas metabólicas y los
catéteres se conectaron a un perfusor que perfundía 0,18 ml/min de
solución salina fisiológica en la vejiga urinaria, y a un
transductor de presión con el fin de medir la presión intravesical.
Tras una estabilización de 60 minutos, los animales fueron tratados
oralmente con los productos de ensayo y después se midió la
frecuencia urinaria durante 4 horas después de la dosificación. En
la Tabla 2 se muestran los resultados obtenidos expresados como una
proporción versus frecuencia de la línea base registrada antes de la
dosificación (CI = contracción entre intervalos).
Los dos nuevos derivados (Ejemplos
4-5) demostraron ser más activos que los productos
utilizados como comparación.
Ejemplos 5-6 y
5A-5B
(Comparación)
Se dividieron al azar 40 ratas Sprague Dawley que
pesaban aproximadamente 300 g en 4 grupos y se trataron oralmente
dos veces al día durante cuatro días según el siguientes esquema
experimental:
| 1. | Controles: | carboximetilcelulosa al 0,5% |
| 2. | Indometacina | 3 mg/kg |
| 3. | NO-I | 3 mg/kg |
| 4. | NO-F | 5 mg/kg |
A las 18 horas del último tratamiento, se
evaluaron los efectos sobre el reflejo de evacuación de la vejiga
urinaria utilizando el método descrito por Maggi C.A. y col.,
Prostanoids modulate reflex micturition by acting through
capsaicin-sensitive afferents, European Journal
of Pharmacology, 105-112, 1988.
Los animales fueron anestesiados con uretano, la
vejiga urinaria fue preparada para la medida de la presión
intraluminal. Tras un período de estabilización con una vejiga
urinaria vacía, ésta fue llenada progresivamente con solución salina
fisiológica mediante infusión lenta (0,046 ml/min). Se observó una
contracción de la vejiga urinaria tras dispararse el reflejo.
Se midieron el volumen de solución salina
fisiológica y la presión intraluminal requerida para evocar el
reflejo (umbrales de volumen y presión). La tabla 3 muestra los
valores umbral de la presión y el volumen tras el tratamiento,
calculados considerando 100 los valores obtenidos en los animales de
control. Todos los productos sometidos a ensayo aumentaban este
umbral y pueden, por lo tanto, ser considerados útiles en los caso
de inestabilidad del detrusor.
Ejemplos
7-8
(7A-7D como
comparación)
Se utilizó el modelo de hipertrofia vesical
posterior a la obstrucción uretral en ratas descrito por Malmgren A.
Y col.: Cystometrical evaluation of bladder instability in rats
with intravesical outflow obstruction, The Journal of Urology,
1987, 137, 1291-1294, con el fin de evaluar el
efecto de los fármacos en el músculo vesical hiperactivo.
Se utilizaron ratas Sprague Dawley macho que
pesaban aproximadamente 250 g. Con el fin de obtener una obstrucción
uretral parcial, se anestesiaron las ratas con Nembutal y se
expusieron la vejiga urinaria y la uretra mediante incisión
abdominal. Se realizó una ligadura alrededor de la uretra en
presencia de una cánula intraluminal con 1 mm de diámetro. Tras
suturar la pared abdominal los animales fueron estabulados durante 6
semanas con el fin de iniciar la hipertrofia vesical.
Los experimentos in vitro se realizaron
con el uso paralelo de tiras obtenidas de ratas normales y ratas con
hipertrofia vesical.
Las tiras de vejiga urinaria in vitro
fueron preparadas como se ha descrito antes y se midió la inhibición
inducida por los fármacos sobre la contracción inducida por un
estímulo eléctrico de 1/7 Hz que duraba 1 mseg., un voltaje superior
al máximo, producido por dos electrodos de platino.
En la siguiente tabla se muestra el porcentaje de
contracción inducida por el estímulo eléctrico en vejigas urinarias
normales y hipertróficas en presencia de los fármacos de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A diferencia de la indometacina, se encontró que
los productos con actividad de apertura del canal del potasio y los
nuevos compuestos eran más activos al inhibir la contracción de la
vejiga urinaria hipertrófica que la vejiga urinaria normal.
\newpage
Ejemplos 9-10 y del
9A al
9B
(Comparación)
Se determinó el cistometograma de perros
conscientes según el método descrito Howe B.B. y col., ZENECA ZD
6169: a NOVEL K_{ATP} Channel opener with in vivo selectivity for
urinary bladder, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 274, 884-890, 1995.
Se utilizaron perros Beagle hembra con la vejiga
urinaria cateterizada a través de la uretra operando en condiciones
estériles. Los catéteres fueron conectados a un perfusor que
prefundía en la vejiga urinaria una solución salina fisiológica y a
un transductor de presión con el fin de medir la presión
intravesical. Después de 15 minutos de estabilización, se prefundió
un bolo de 30 ml de solución salina fisiológica en la vejiga
urinaria con el fin de medir el aumento de presión intravesical y
después se prefundieron una serie de bolos más pequeños hasta que se
observaron contracciones espontáneas. Tras un período de
estabilización de la contracción, se controló la actividad
contráctil durante 60 minutos. Después los animales fueron tratados
oralmente con los productos de ensayo y se midió la frecuencia de
urinación durante 4 horas tras la dosificación en las ratas de
control y en las ratas tratadas. En la Tabla 5 se muestran los
resultados obtenidos expresados como una proporción versus
frecuencia en la línea base registrada antes de la dosificación (CI
= intervalo entre contracciones).
Ejemplos 11-12 y
11A-11D
(Comparación)
Se utilizó el método descrito por Werkström y
col., Factors involved in the relaxation of female pig uretra evoked
by electrical field stimulation, British Journal of
Pharmacology, 116, 1599-1604, 1995, para la
preparación de muestras. Las muestras de uretra fueron tomadas de
cerdos hembra de aproximadamente 6 meses de edad.
Se abrió la uretra longitudinalmente y se tomaron
muestras de músculo liso de aproximadamente 1 x 2 x 6 mm de tamaño
de un área de aproximadamente 4 mm más debajo de los orificios
uretrales. Las muestras de músculo liso fueron colocadas en baños
para órganos aislados, incubadas a 37ºC y sometidas a una tensión de
10 mN y conectadas a un transductor de fuerza para medir la
actividad mecánica. Tras un período de equilibrado de
aproximadamente 60 minutos, las muestras preparadas fueron expuestas
a solución de Krebs sin Ca^{++} para determinar el nivel de
relajación máximo. En ese momento se restauró el tono normal
añadiendo solución de Krebs. Después se midieron los efectos de
relajación de los derivados de ensayo. El ensayo se repitió dos
veces consecutivas para cada muestra preparada con el fin de evaluar
cualquier efecto de taquifilaxis. En la siguiente tabla se muestran
los porcentajes de relajación obtenidos tras los dos tratamientos
con cada producto de ensayo, expresados considerando el 100% la
relajación máxima determinada por el medio sin Ca^{++}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que, si bien los fármacos
con actividad anti-inflamatoria tales como la
indometacina eran prácticamente inactivos excepto el ácido
flufenámico que tiene a su vez una actividad miorrelajante, y los
donadores de No convencionales, tales como la nitroglicerina y la
arginina, eran activos pero inducían taquifilaxis, los nuevos
derivados que son objeto de la invención eran activos y no inducían
taquifilaxis alguna.
Ejemplos 13-15 y
13A-13B
(Comparación)
Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban de
200 a 300 g. El método utilizado es descrito por Zhou Q. Y col.
The inhibitory mechanism of nicorandil in isolated rat urinary
bladder and femoral artery, European Journal of Pharmacology,
153-159, 1995. Tras sacrificar las ratas por
desplazamiento cervical, las arterias femorales fueron aisladas para
la preparación de tiras helicoidales de aproximadamente 1 x 15 mm de
tamaño, de las cuales se separó el endotelio. Las tiras preparadas
fueron colocadas en baños para órganos aislados conteniendo líquido
de Krebs y sometidas a un peso de 0,5 g. Se midieron isométricamente
las variaciones de tensión durante el ensayo por medio de un
transductor de presión conectado a un polígrafo. Se midió el efecto
inhibidor de un tratamiento con los derivados de ensayo sobre las
contracciones inducidas por fenilefrina 3 x 10^{-5} M versus las
preparaciones de referencia que tenían una actividad de apertura del
canal del potasio y/o donadores de NO.
Los resultados se incluyen en la Tabla 7.
Todos los nuevos compuestos demostraron ser menos
activos que la Cromakalina y el Nicorandil, incluso utilizados a
concentraciones superiores, que los mostrados en los modelos
específicos (ver por ejemplo la Tabla 6).
Ejemplo 16-17 y
16A-16B
(Comparación)
Se dividieron al azar cuarenta ratas Sprague
Dawley que pesaban aproximadamente 300 g en 4 grupos y se trataron
oralmente dos veces al día durante 4 días según el siguiente esquema
experimental:
| 1. | Controles: Carboximetilcelulosa | (0,5% en peso): |
| (5 ml/kg) | ||
| 2. | Indometacina | 3 mg/kg |
| 3. | NO-I | 3 mg/kg |
| 4. | NO-F | 5 mg/kg |
Dieciocho horas después del último tratamiento
las ratas fueron sacrificadas para determinar la lesión
gastrointestinal. No se observaron cambios groseros en el tracto
gastrointestinal de los animales de control.
En los animales tratados con indometacina se
observó ulceración en los estómagos y, adicionalmente, en los
intestinos de la mayor parte de los animales (7/19) y en algunos
casos (3/10) incluso adherencias difusas. En el grupo tratado con
NO-I, sólo se observaron úlceras gástricas en 1
animal, y en el grupo tratado con NO-F se
encontraron un animal con úlcera gástrica y un animal con úlcera de
duodeno.
Ejemplos 18-18A y
18-B
(Comparación)
La actividad inhibidora de
nitroxi-sintetasa inducida por lipopolisacáridos
(LPS) fue determinada en neutrófilos de rata tras la administración
de cualquiera de los compuestos de ensayo y comparada con la
obtenida tras el tratamiento con el vehículo de suspensión solo
(carboximetilcelulosa al 0,5%, 5 ml/kg) y un producto utilizado como
comparación. En resumen, las ratas Wistar mantenidas en ayunas
durante 24 horas antes del tratamiento recibían uno de los
compuestos de ensayo (10 mg/kg) intraperitonealmente o el vehículo
LPS (5 mg/kg) intravenosamente (vena caudal).
Cuatro horas más tarde los animales fueron
sacrificados. Se recogió sangre para aislar los neutrófilos.
Se determinó la actividad enzimática según el
método descrito por Assreuy J. Y col. Feedback inhibition of
nitric oxide sinthase activity by nitric oxide, British Journal
of Pharmacology, 883-837, 1993.
Como se muestra en la Tabla 8, se encontró que el
producto de ensayo era muy eficaz al inhibir la nitroxi sintetasa en
comparación con el grupo tratado con el vehículo solo y a diferencia
del ácido flufenámico.
Se encontró que los derivados de la invención
eran activos en numerosos ensayos destinados a determinar la
actividad farmacológica potencial que controla la urinación.
Se debe observar que también se observó que los
derivados de la invención eran eficaces en una serie de ensayos más
amplia que aquella en la que se encontró que era activo el fármaco
de referencia, confirmando la hipótesis de que estos derivados están
dotados de una actividad farmacológica global superior al controlar
la incontinencia urinaria.
Además, se encontró que los derivados de la
invención eran mejor tolerados que los productos de referencia.
Parecían ser menos nocivos para el estómago que los correspondientes
agentes anti-inflamatorios y menos hipotensores que
los agentes normalizados con actividad vasorrelajante.
Las características combinadas mencionadas antes
hacen a los productos de la invención superiores a los agentes de
referencia.
Claims (2)
1. El uso de los siguientes grupos de compuestos,
o sus composiciones, para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de la incontinencia urinaria, que tienen la fórmula
general:
A-X_{1}-NO_{2}
o sus sales,
donde
A = R(COX)_{t} donde t es un
entero 0 o 1;
X = O, NH, NR_{1C} donde R_{1C} es un alquilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos;
R se elige entre los siguientes grupos:
\text{*} Grupo IA), donde t = 1
donde
R_{II5} es H, alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o siempre que sea posible
ramificado;
R_{II6} tiene el mismo significado que
R_{II5}, o cuando R_{II5} es H puede ser bencilo;
R_{II1}, R_{II2} y R_{II3}, iguales o
diferentes entre sí, son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o siempre que sea posible
ramificado o alcoxi C_{1}-C_{6}, o Cl, F,
Br;
R_{II4} es R_{II1} o bromo;
se prefieren los compuestos en los
que R_{II1}, R_{II2} y R_{II4} son H, y R_{II3} es Cl, y
R_{II3} está en posición orto con respecto a NH; R_{II5} y
R_{II6} son H, X es igual a O, y X_{1} es
(CH_{2}-CH_{2}-O)_{2};
(IAb) es el resto del ácido
2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridinocarboxílico
y cuando -COOH está presente se conoce como
flunixin.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que
X = O;
\text{*} IIA) elegidos entre los
siguientes
donde cuando t = 1
R_{1a} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3a} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2a} }}
---donde
R_{2a} y R_{3a} son H, alquilo
C_{1}-C_{12} lineal o siempre que sea posible
ramificado sustituido o no sustituido, alilo, con la condición de
que cuando uno de los dos sea alilo el otro sea H; preferiblemente
R_{2a} es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
R_{3a} es H;
R_{1a} se elige entre
II Aa)
donde los significados son los
siguientes:
- -
- en los compuestos de fórmula (IV), resto de cetoprofeno:
- \quad
- R_{III1} es H, SR_{III3} donde R_{III3} contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineales o siempre que sea posible ramificados;
- \quad
- R_{III2} es H, hidroxi;
- \quad
- Se prefieren los compuestos en los que R_{III1} y R_{III2} son H, R_{3a} es H, y R_{2a} es metilo, X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (XXI), resto de carprofeno:
- \quad
- R_{xxio} es H, un alquilo lineal o siempre que sea posible ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo unido a un alquilo C_{1}-C_{6}, un carboxialquilo C_{1}-C_{6}, un alcanoílo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, bencilo o halobencilo, benzoilo o halobenzoilo;
- \quad
- R_{xxi} es H, halógeno, hidroxi, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene opcionalmente grupos OH, un alcoxi C_{1}-C_{6}, acetilo, benciloxi, SR_{xxi2} donde R_{xxi2} es alquilo C_{1}-C_{6}; un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un carboxi(C_{1}-C_{6})alquilo que contiene opcionalmente grupos OH, NO_{2}, sulfamoílo, dialquil-sulfamoilo teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o difluoroalquilsulfonilo teniendo el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- \quad
- R_{xxi1} es halógeno, CN, un alquilo C_{1}-C_{6} que contiene uno o más grupos OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, acetilo, acetamida, benciloxi, SR_{III3} se define como antes, un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, un carboxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NO_{2}, amino, un mono- o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoílo, un diaquilsulfamoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o difluoroalquilsulfamoílo como se ha definido antes; o R_{xxi} junto con R_{xxi1} es un alquilendioxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; se prefieren los compuestos en los que R_{xxio} es H, el puente conector está en posición 2, R_{xxi} es H, R_{xxi1} es cloro y está en posición para con respecto al nitrógeno;
- \quad
- R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- -
- en los compuestos de fórmula (XXXV), resto de ácido tiaprofénico:
- \quad
- Ar es fenilo, hidroxifenilo opcionalmente mono o poli-sustituido con halógeno, un alcanoílo o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un trialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilo, o-hexilo, o-heptilo, heteroarilo, preferiblemente tienilo, furilo opcionalmente conteniendo OH, piridilo;
- \quad
- los compuestos preferidos de fórmula (XXXV) son aquellos en los que Ar es fenilo, R_{3a} es H, R_{2a} es metilo y X es O;
- -
- en los compuestos de fórmula (II), resto de suprofeno, el preferido, en los que R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (VI), de los cuales el preferido, indoprofeno, cuando R_{2a} es CH_{3} o indobufeno, cuando R_{2a} es igual a H y R_{3a} = CH_{3} y X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (VIII), de los cuales el preferido, etodolac, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (VII), de los cuales el preferido, fenoprofeno, cuando R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (III), de los cuales el preferido, fenbufeno, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (X), resto de tolmetin, cuando R_{3a} = R_{2a} = H y X = O;
- -
- en los compuestos de fórmula (IX), resto de flurbiprofeno, cuando R_{3a} = H, R_{2a} = CH_{3} y X = O;
\newpage
II Ab)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los significados son los
siguientes:
- -
- cuando IIIa) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como pranoprofeno: ácido \alpha-metil-5H-[1]benzopiran[2,3-b]piridin-7-acético; se prefiere R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
- -
- cuando el resto (XXX) contiene -CH(CH_{3})-COOH se conoce como bermoprofeno: ácido dibenz[b,f]oxepin-2-acético, se prefiere X = O, R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3};
- -
- resto (XXXI) se conoce como CS-670, ácido 2-[4(2-oxo-1-ciclohexilidenmetil)fenil]propiónico, cuando el radical es -CH(CH_{3})-COOH; se prefiere tiene R_{2a} = H, R_{3a} = CH y X = O;
- -
- resto (XXXII) deriva del pemedolac conocido que contiene el grupo -CH_{2}COOH, se prefiere R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
- -
- cuando el resto (XXXIII) está saturado con -CH_{2}COOH se conoce como pirazolac: derivados de ácido 4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)3-pirazolilo; se prefiere R_{2a} = R_{3a} = H y X = O;
- -
- cuando el resto (XXXVI) está saturado con -CH(CH_{3})-COO- es conocido como zaltoprofeno. Cuando es resto está saturado con un grupo hidroxi o amina o las sales de ácido, los compuestos son conocidos como derivados de dibenzotiepina. Se prefiere R_{2a} = H, R_{3a} = CH_{3} y X = O;
- -
- cuando es resto (XXXVII) es CH_{2}-COOH deriva del mofezolac conocido: ácido 3,4-di(p- metoxifenil)isoxazol-5-acético; se prefieren R_{2a} = R_{3a} = H, t = 1, X = O.
\text{*} Grupo III A), donde t =
1,
donde
R_{IVd} y R_{IVd1} son al menos
uno H y el otro un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
siempre que sea posible ramificado, preferiblemente C_{1} y
C_{2}, o difluoroalquilo teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, se prefiere C_{1}, o R_{IVd} y R_{IVd1} forman
conjuntamente un grupo
metileno;
R_{IV} tiene el siguiente significado:
donde los compuestos del grupo III
A) tienen los siguientes
significados:
- -
- en los compuestos de fórmula (II):
- \quad
- R_{IV-II} es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un alcoximetilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, un trifluoroalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, vinilo, etinilo, halógeno, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un difluoroalcoxi teniendo el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un alcoximetiloxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, un alquiltiometiloxi teniendo el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un alquilmetiltio teniendo el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, difluorometiltio, un fenilo o fenilalquilo sustituido teniendo el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; preferiblemente R_{IV-II} es CH_{3}O, R_{IVd} es H y R_{IVd1} es CH_{3}, y es conocido como resto de naproxeno;
- \quad
- X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
- -
- en los compuestos preferidos de fórmula (X), para los cuales se ha mostrado el resto loxoprofeno, R_{IVd} es H y R_{IVd1} es CH_{3}, X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2};
- -
- en los compuestos de fórmula (III):
- \quad
- R_{IV-III} es un alquilo C_{2}-C_{5}, incluso ramificado cuando sea posible, y un alquiloxi C_{2} y C_{3}, aliloxi, fenoxi, feniltio, un cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido en la posición 1 con un alquilo C_{1}-C_{2}; se prefiere el compuesto en el que R_{IV-III} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y R_{IVd} = H, R_{IVd1} es CH_{3}, un compuesto conocido como resto de ibuprofeno; X = NH y X_{1} es igual a (CH_{2})_{4} o (CH_{2}CH_{2}O)_{2}; también se prefiere el mismo compuesto en el que X es igual a O;
\text{*} Grupo IV A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A = RCOO, t =
1,
del cual se ha mostrado el resto de la
indometacina conocida.
\text{*} Grupo V A) seleccionado
entre lo siguiente:
- V Aa) fenamatos seleccionados entre lo
siguiente,
donde t = 1
- V Ab), derivados de ácido niflúmico, donde t =
1:
\newpage
- V Ac), inhibidores de COX_{2}, donde t = O y
R es como sigue:
donde el significado en el grupo V
A) es el
siguiente:
- -
- en los compuestos (V Aa1) se ha mostrado el resto de ácido enfenámico, ácido 2-[(2-feniletil)amino]-benzoico;
- -
- en los compuestos (V Aa2) se ha mostrado el resto de ácido flufenámico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino]benzoico;
- -
- en los compuestos (V Aa3) se ha mostrado el resto de ácido meclofenámico, ácido 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)-amino]benzoico;
- -
- en los compuestos (V Aa4) se ha mostrado el resto de ácido mefenámico, ácido 2-[(2,3-dimetilfenil)-amino]benzoico;
- -
- en los compuestos (V Aa5) se ha mostrado el resto de ácido tolfenámico, ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)-amino]benzoico;
- -
- en los compuestos (V Ab1) se ha mostrado el resto de ácido niflúmico, ácido 2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino]-3-piridinocarboxílico;
- -
- en el compuesto (V Ac1)R_{vac1} anclado al átomo de oxígeno en posición 2 del anillo de benceno de N-(4-nitrofenil)metanosulfonamida puede ser fenilo o ciclohexano. Cuando R_{vac1} es fenilo el resto es el de la nimesulida;
- -
- en los compuestos (V Ac2) se ha mostrado el resto 3-formilamino-6-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona;
- -
- en los compuestos (V Ac3) el átomo X_{4} que conecta el radical 2,4-difluorotiofenilo a la posición 6 del anillo de indanona del resto 5-metanosulfonamido-1-indanona puede ser azufre u oxígeno;
- -
- en los compuestos (V Ac4) se ha mostrado el resto de celecoxib 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
- -
- en los compuestos (V Ac5) se ha mostrado el resto de 6-[2-(3-etil-2,3-dihidro-tiazolil)tio-5-metanosulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ona.
- \quad
- X_{1}, en la Fórmula A-X_{1}-NO_{2}, es un puente conector bivalente seleccionado entre los siguientes:
- -
- YO
- \quad
- donde Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o siempre que sea posible ramificado, que tiene preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono o un cicloalquileno opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 7 átomos de carbono;
- -
-
44
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde n_{3} es un entero de 0 a 3;
- -
-
45
\vskip1.000000\baselineskip
-
\hskip0.5cm---(CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{ONO _{2} }}H ---
CH_{2} --- O)_{nf'}
---\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde nf' es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4;
-
\hskip0.5cm(
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}H --- CH_{2} ---
O)_{nf'}
---\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf
es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a
4.
2. El uso de los compuestos según la
reivindicación 1, donde R se selecciona entre los grupos IV A) y V
A).
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