JP2002519379A - 関節症を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎および痛風のような関節症を治療するための製薬学的組成物を製造するのに有用であるという知見に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、例えばリウ
マチ性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎および痛風のような関節症を治療するた
めの製薬学的組成物を製造するのに有用であるという知見に関する。

【０００２】 ロイヴァネン（Ｒｏｉｖａｎｅｎ）らは、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈ
ｅｕｍａｔｉｓｍ、４０（９）、１９９７、１６３６−１６４３に、関節炎の（
および健康な）滑液中でのＨ−ｒａｓ癌遺伝子の点突然変異を記述している。コ
ドン１３、および思いがけなくまたコドン１４での突然変異は、リウマチ性関節
炎、骨関節炎および他の関節症の患者からの関節炎の滑液、しかしまたいかなる
関節疾患もない対照の滑液中でも検出し得た。該突然変異が関節疾患の病状にお
いて何らかの重要性を有するのかどうかは、従って、答えのないままである。

【０００３】 第ＷＯ−９７／２１７０１号は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する（イミダゾリ−５−イル）メ
チル−２−キノリノン誘導体、ならびに、インビボで式（Ｉ）の化合物に代謝さ
れる式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の製造法、製剤および製薬学的特性を
記述する。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、

【０００４】

【化２】

【０００５】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体 により表されるものであり、式中、 点線は結合を場合によって表し； Ｘは酸素もしくはイオウであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6
アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａ
ｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基 であり、 式中、Ａｌｋ¹はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アル
キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキ
ルアミノであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁶は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノもしくは
ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル
、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アル
キルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル
、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロ
キシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、もしくはＣ_1-6アルキルＳ（
Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ²オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノであるか、または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキ
ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6
アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）、 の基であり、 式中、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−Ａ
ｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ¹カルボニル、
Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_{1- 6} アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、または、式−Ａｌｋ²−Ｏ
Ｒ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； 式中、Ａｌｋ²はＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6ア
ルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹であり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ²は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【０００６】 第ＷＯ−９７／１６４４３号は、式（ＩＶ）のファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ阻害化合物、ならびにインビボで式（ＩＶ）の化合物に代謝される
式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体の製造法、製剤および製薬学的特性に関する。
式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、

【０００７】

【化３】

【０００８】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体 により表されるものであり、式中、 点線は結合を場合によって表し； Ｘは酸素もしくはイオウであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6
アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａ
ｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基 であり、 式中、Ａｌｋ¹はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アル
キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキ
ルアミノであり； Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノもしくはジ（
Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ａ
ｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニルであ
るか；または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立に、水素、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ
）Ｃ_1-6アルキル、もしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシもしくはＡｒ²オキシであり； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノもしくは
ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹¹は、水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり； Ａｒ²は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【０００９】 １９９８年３月３日に出願された第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１２９６号は、式（
ＶＩＩ）

【００１０】

【化４】

【００１１】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、それらの製薬学的に
許容できる酸付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し
、式中、 点線は結合を場合によって表し； Ｘは酸素もしくはイオウであり； −Ａ−は、式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−６）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−（ａ−７）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ−３）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−４）、 −Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０） の二価の基であり； 式中、場合によっては１個の水素原子をＣ_1-4アルキルもしくはＡｒ¹により置き
換えてよく； Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6ア
ルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル
オキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノも
しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ²、Ａｒ²−Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ²−オキシ、Ａｒ²−Ｃ_1-6アルキルオキシであるか； または、隣接する位置にある場合は、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６） の二価の基を形成してよく； Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ³−オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）ア
ミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁵は、式

【００１２】

【化５】

【００１３】 の基であり、 式中、Ｒ¹³は、水素、ハロ、Ａｒ⁴、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチ
オ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6ア
ルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルで
あり； Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカ
ルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノもし
くはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ⁵、Ａｒ⁵−Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル；または式 −Ｏ−Ｒ⁷ （ｅ−１）、 −Ｓ−Ｒ⁷ （ｅ−２）、 −Ｎ−Ｒ⁸Ｒ⁹ （ｅ−３） の基であり、 式中、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ⁶、Ａｒ⁶
−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または、式
−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ⁷もしくはＡｒ⁷−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ⁸、Ａｒ⁸−Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ⁸−カルボニル、Ａｒ⁸−Ｃ_1-6ア
ルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6ア
ルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ
（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または、式−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁰もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基 であり； 式中、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6ア
ルキル、Ａｒ⁹もしくはＡｒ⁹−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹⁰もしくはＡｒ ¹⁰ −Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹¹もしくはＡｒ¹¹−Ｃ_1-6アルキルであり；
そして Ａｒ¹ないしＡｒ¹¹は、それぞれ独立に、フェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから
選択される。

【００１４】 １９９８年４月１７日に出願された第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０２３５７号は、式
（ＶＩＩＩ）

【００１５】

【化６】

【００１６】 のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物、それらの製薬学的に
許容できる酸付加塩および立体異性体の製造法、製剤および製薬学的特性に関し
、式中、 点線は結合を場合によって表し； Ｘは酸素もしくはイオウであり； Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6ア
ルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル
オキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノも
しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ¹−Ｃ_1-6
アルキル、Ａｒ¹オキシもしくはＡｒ¹−Ｃ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ¹オキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ
ノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり； Ｒ⁵は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカル
ボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル
キル；または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ａ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ａ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ａ−３） の基であり、 式中、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ¹ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−Ａ
ｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹カルボニル、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキ
ルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキ
ルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または、式−Ａｌｋ−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基 であり； 式中、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6ア
ルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹もしくはＡｒ¹ Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶は、式

【００１７】

【化７】

【００１８】 の基であり、 式中、Ｒ¹⁶は、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチ
オ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルで
あり； Ｒ⁷は、水素もしくはＣ_1-6アルキルであるが、但し、点線が結合を表さないこと
を条件とし； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ²ＣＨ₂もしくはＨｅｔ¹ＣＨ₂であり； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであるか；ま
たは、 Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって、式 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ−３）、 −ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−４）、もしくは −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−５） の二価の基を形成し； Ａｒ¹は、フェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で
置換されたフェニルであり； Ａｒ²は、フェニル；またはハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしく
はトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で
置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹は、ピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくは
トリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置
換されたピリジニルである。

【００１９】 他の有用なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、構造：

【００２０】

【化８】

【００２１】 を有する。

【００２２】 これらのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の成
長に対する直接効果により、しかしまた間接的に、すなわち血管形成を阻害する
ことにより（ラク（Ｒａｋ．Ｊ．）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５
、４５７５−４５８０、１９９５）インビボでの腫瘍の成長を低下させる。結果
、これらの阻害剤での治療は、少なくとも部分的に血管形成を阻害することによ
りインビボで充実性腫瘍の成長を抑制する。

【００２３】 思いがけず、われわれは、今や、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
阻害剤が関節炎に対するインビボ活性を示すことを見出し；この有益な効果は疾
患の重症度ならびに発生率の双方の低下に帰すことができる。

【００２４】 関節炎、とりわけリウマチ性関節炎は、関節症として集合的に知られるいくつ
かの関節疾患の１つである。該疾患は、関節の滑液膜の過剰増殖、パンヌスの形
成、ならびに軟骨および骨の破壊を特徴とする。関節症は、リウマチ性関節炎、
骨関節炎、若年性関節炎、多発性関節炎、痛風、流行性関節炎（ロス川ウイルス
感染症）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスを含んで成り
；関節症はまた、フェルティ症候群、ライター症候群およびスティル症候群でも
観察することができる。

【００２５】 関節症の現在の治療は、ステロイド（例えばプレドニゾン）、疾患修飾抗リウ
マチ薬（例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、メトトレキサート、ヒドロキシクロ
ロキン、スルファサラジン）および非ステロイド性抗炎症薬のような薬物；床で
の安静、影響を及ぼされた関節の副子固定、関節への局所熱の適用ならびに運動
療法を包含する。

【００２６】 本発明は、関節症を治療するための製薬学的組成物の製造のための最低１種の
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関する。

【００２７】 とりわけ、本発明は、関節症を治療するための製薬学的組成物の製造のための
最低１種のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用に関し、こ
こで、前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の（
イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体、またはインビボで式（
Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物であり、前記
化合物は、

【００２８】

【化９】

【００２９】 それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体 により表されるものであり、式中、 点線は結合を場合によって表し； Ｘは酸素もしくはイオウであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6
アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａ
ｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基 であり、 式中、Ａｌｋ¹はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アル
キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキ
ルアミノであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁶は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノもしくは
ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル
、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アル
キルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル
、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロ
キシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、もしくはＣ_1-6アルキルＳ（
Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ²オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノであるか、または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキ
ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6
アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）、 の基であり、 式中、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、または式−Ａ
ｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ¹カルボニル、
Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカ
ルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_{1- 6} アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または、式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基 であり； 式中、Ａｌｋ²はＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6ア
ルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル
、Ａｒ¹であり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ²は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。

【００３０】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ⁴もしくはＲ⁵は、イミダゾ
ール環中の窒素原子の１つに結合してもまたよい。その場合には、窒素上の水素
がＲ⁴もしくはＲ⁵により取って代わられ、そして、窒素に結合される場合のＲ⁴
およびＲ⁵の意味は、水素、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6ア
ルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルに制限さ
れる。

【００３１】 前述の定義および下で使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを特定し；Ｃ_1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直
鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を特定し；Ｃ_1-8アルキルは、Ｃ_1-6アルキル
で特定されたような直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基、ならびに例えばヘプ
チルもしくはオクチルのような７もしくは８個の炭素原子を含有するそれらのよ
り高級な相同物を包含し；Ｃ_1-12アルキルは、再度、Ｃ_1-8アルキルおよび例え
ばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような９ないし１２個の炭素原子を
含有するそれらのより高級な相同物を包含し；Ｃ_1-16アルキルは、再度、Ｃ_1-12 アルキルおよび例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびヘキサデ
シルのような１３ないし１６個の炭素原子を含有するそれらのより高級な相同物
を包含し；Ｃ_2-6アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような
１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝
状鎖の炭化水素基を特定し；Ｃ_1-6アルカンジイルは、たとえば、メチレン、１
，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５
−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のよう
な１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素
基を特定する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語はカルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ）」
はスルホキシド、また、「Ｓ（Ｏ）₂」はスルホンを指す。「天然のアミノ酸」
という用語は、アミノ酸のカルボキシル基と分子の残部のアミノ基との間で水の
分子の喪失により形成される共有結合のアミド結合を介して結合される天然のア
ミノ酸を指す。天然のアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、
セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンである。

【００３２】 上に挙げられたような製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ
）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が形成することが可能である、治療上活
性の非毒性の酸付加塩および非毒性の塩基付加塩の形態を含んで成ることを意味
している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物
は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容
できる酸付加塩に転化し得る。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸も
しくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸
、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン
酸などのような有機酸を含んで成る。

【００３３】 酸性の特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、前記酸
の形態を適する有機もしくは無機塩基で処理することにより、それらの製薬学的
に許容できる塩基付加塩に転化することができる。適切な塩基性塩の形態は、例
えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例
えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例え
ばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。

【００３４】 酸もしくは塩基付加塩という用語はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ
）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態も含んで成
る。こうした形態の例は、例えば水和物、アルコール和物などである。

【００３５】 上で使用されるところの式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の立体
異性体という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が保有する
ことができる同一の順序の結合により結合される同一の原子から構成されるがし
かし互換性でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を特定する。別
の方法で挙げられもしくは示されない限り、ある化合物の化学的呼称は、前記化
合物が保有することができる全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記
混合物は、前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もし
くは鏡像異性体を含有することができる。純粋な形態もしくは相互との混合状態
の双方の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の全部の立体異性体が本
発明の範囲内に包含されることを意図している。

【００３６】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性
体でもまた存在することができる。こうした異性体は、上の式中に明確に示され
ないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。

【００３７】 下で使用される場合はいつも、「式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合
物」という用語は、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および全部の立
体異性体もまた包含することを意味している。

【００３８】 好ましくは、置換基Ｒ¹⁸はキノリノン部分の５もしくは７位に位置し、また、
置換基Ｒ¹⁹は、Ｒ¹⁸が７位にある場合に８位に位置する。

【００３９】 興味深い化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）のこれらの化合物である。

【００４０】 また興味深い化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を表す式（Ｉ）
のこれらの化合物である。

【００４１】 別の群の興味深い化合物は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
シＣ_1-6アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、もしくは式−Ａ
ｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹［式中、Ａｌｋ¹がメチレンでありかつＲ⁹がＣ_1-6アル
キルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノである］の基である、
式（Ｉ）の化合物である。

【００４２】 さらに別の群の興味深い化合物は、Ｒ³が水素もしくはハロであり；そしてＲ² がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメ
トキシもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物であ
る。

【００４３】 さらなる一群の興味深い化合物は、Ｒ²およびＲ³が隣接する位置にありかつ一
緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価の基を形成する
式（Ｉ）の化合物である。

【００４４】 なおさらなる一群の興味深い化合物は、Ｒ⁵が水素でありかつＲ⁴が水素もしく
はＣ_1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【００４５】 なお別の群の興味深い化合物は、Ｒ⁷が水素であり；そしてＲ⁶がＣ_1-6アルキ
ルもしくはハロ、好ましくはクロロ、とりわけ４−クロロである式（Ｉ）の化合
物である。

【００４６】 特定の一群の化合物は、Ｒ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロ
キシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_{1 -6} アルキル、イミダゾリル、あるいは式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²［式中、Ｒ¹¹は水素もしく
はＣ_1-12アルキルであり、かつ、Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ
キシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニル、または式Ａ
ｌｋ²−ＯＲ¹³［式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6アルキルである］の基である］
の基である、式（Ｉ）の化合物である。

【００４７】 好ましい化合物は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6ア
ルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、もしくは式−Ａｌｋ¹−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｒ⁹［式中、Ａｌｋ¹はメチレンでありかつＲ⁹はＣ_1-6アルキルオキシ
カルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノである］の基であり；Ｒ²がハロ、
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシ、
ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシもしくはＡｒ¹であり；Ｒ³が水素であり；Ｒ⁴が
イミダゾールの３位の窒素に結合されたメチルであり；Ｒ⁵が水素であり；Ｒ⁶が
クロロであり；Ｒ⁷が水素であり；Ｒ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル
、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
ボニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、あるいは式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²［式中、Ｒ¹¹が
水素もしくはＣ_1-12アルキルであり、かつＲ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニルである］の基また
は式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³［式中、Ｒ¹³がＣ_1-6アルキルである］の基であり；Ｒ¹⁷ が水素でありそしてＲ¹⁸が水素である化合物である。

【００４８】 最も好ましい化合物は、 ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
ン； ６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン； ６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
チル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
一塩酸塩一水和物； ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン、 ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノン；それらの立体異性体または製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩；
そして （＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン（実験の部の表１の化合物７５）；もしくはその製薬学的に許容で
きる酸付加塩 である。

【００４９】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野で既知の
ような製薬学的組成物に処方することができ；式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）の化合物についての適する例は第ＷＯ−９７／２１７０１号に見出し得る。
前述の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合によっては付加
塩の形態の治療上有効な量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体との緊
密な混合状態で組み合わせ、これは、投与に望ましい製剤の形態に依存して広範
な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましく
は経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または、吸入、鼻スプレー
、点眼薬を介する、もしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプーなどを介するよう
な局所投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製
造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液
体製剤の場合には例えば水、グリコール、油類、アルコール類など；もしくは、
散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような、通常の製薬学的媒体のいず
れかを使用してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル
剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合には、固体の製薬学的担
体を明らかに使用する。非経口組成物の場合には、担体は通常少なくとも大部分
で滅菌水を含んで成ることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他
の成分を包含してよい。例えば、担体が、生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もし
くは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製
造することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は、持続性作
用のため油中で処方してもまたよい。この目的上適切な油類は、例えば、ラッカ
セイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロ
ールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も
また製造することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤などを使
用してよい。経皮投与に適する組成物においては、担体は、場合によっては小さ
な比率でいずれかの性質の適する添加物と組み合わせられた浸透増強剤および／
もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、この添加物は皮膚に対する
いかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は、皮膚への投与を助
長することができそして／もしくは所望の組成物の製造に役立つことができる。
これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付物、スポット−オン(spot-on
)もしくは軟膏剤として投与することができる。局所適用のための適切な組成物
としては、薬物を局所に投与するために通常使用される全部の組成物、例えば、
クリーム剤、ゼリー剤、包帯、シャンプー、チンキ剤、パスタ剤、軟膏剤(ointm
ent)、軟膏剤(salve)、パウダーなどを挙げることができる。前記組成物の適用
は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含む、もしくはポンプ
スプレー、滴剤(drops)、ローションのような噴射剤を含まないエアゾルによる
ことができるか、または綿球により適用することができる増粘組成物のような半
固形物であることができる。とりわけ、軟膏剤(salve)、クリーム剤、ゼリー剤
、軟膏剤(ointment)などのような半固形組成物は便宜的に使用することができる
。

【００５０】 投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位
形態で処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲
で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の
単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生
じさせるよう算出された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬
単位形態の例は、錠剤（割線をつけられた錠剤もしくはコーティング錠を包含す
る）、カプセル剤、丸剤、粉末の包み(packet)、カシェ剤、注入可能な溶液もし
くは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離され
た複数(multiples)である。

【００５１】 好ましくは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含んで成る
治療上有効な量の製薬学的組成物は経口もしくは非経口で投与する。前記治療上
有効な量は、関節炎の重症度を効果的に低下させる、すなわち関節の腫脹および
圧痛を減少させかつ痛みを低下させる量、または発生率すなわち腫脹および敏感
な関節の数を低下させる量である。現在のデータに基づけば、有効成分として（
＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−
５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノン（化合物７５）を含んで成る製薬学的組成物は、単一用量もしくは１
以上に再分された用量のいずれかとして１日に１０から１５００ｍｇまでの量で
経口で投与し得るようである。好ましい量は１日に１００から１０００ｍｇまで
の範囲にわたる。

【００５２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用する関節症の治療は
、ステロイド（例えばプレドニゾン）、疾患修飾抗リウマチ薬（例えば金チオリ
ンゴ酸ナトリウム、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジ
ン）および非ステロイド性抗炎症薬を使用する薬物療法；床での安静、影響を及
ぼされた関節の副子固定、関節への局所熱の適用ならびに運動療法と便宜的に組
み合わせ得る。

【００５３】 本発明はまた、治療上有効な量のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
阻害剤を哺乳動物に投与する段階を含んで成る、前記哺乳動物における関節症の
治療方法にも関する。 実験の部 以下の表は、式（Ｉ）の化合物の式、それらの物理的データ、および第ＷＯ−
９７／２１７０１号［これに従って問題の化合物を製造することができる］中の
実施例への言及を示す。薬理学的実施例には、誘発された関節炎に対する式（Ｉ
）の化合物の効果を具体的に説明する。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

【００５７】

【表４】

【００５８】

【表５】

【００５９】

【表６】

【００６０】

【表７】

【００６１】

【表８】

【００６２】

【表９】

【００６３】

【表１０】

【００６４】

【表１１】

【００６５】

【表１２】

【００６６】 薬理学的実施例 実施例１：予防的治療 雄性ＤＡＢ１／Ｊマウスを、第０日および第２１日に、完全フロイントアジュ
バント中に乳化されたコラーゲンタイプＩＩで皮内に免疫した。マウスの治療は
第２０日に開始した（治療群あたり１０匹の動物）。マウスは、ベヒクル［ＤＭ
ＳＯ：クレモフォル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）：０．９％ ＮａＣｌ溶液、１：１
：８（ｖ：ｖ：ｖ）］もしくは１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物７５で、１日２
回（６時間の時間間隔）経口で治療した。関節炎の症状に週あたり３回点数をつ
けた。動物は第３６日まで治療し、第３７日に動物を殺し、抗コラーゲン抗体の
分析のため血液を収集し、Ｘ線撮影を行い、そして組織学的評価のため足を固定
した。該化合物は毒性のいかなる兆候も示さず、また、致死性は観察されなかっ
た。

【００６７】 熟練した実験室スタッフが、どの動物がベヒクルもしくは薬物を受領したかを
知らずに、一定間隔で関節炎の症状の重症度および発生率を評価した。

【００６８】 表９には平均関節炎スコアを示す。各足について、０（正常）から２（最大の
発赤および腫脹）までの範囲にわたる点数を与える。１群あたり１０匹の動物に
ついて４本の足の点数を合計かつ平均する（＝平均関節炎スコア）。化合物７５
は関節炎スコアを明らかに低下させる。

【００６９】

【表１３】

【００７０】 表１０は関節炎の発生率を示す。ベヒクル群の発生率は群あたり９もしくは１
０匹の動物である。化合物７５で治療された群の発生率は１０匹中７もしくは８
匹の動物である。

【００７１】

【表１４】

【００７２】 表１１は、関節炎が進行する際の強直の発生についての観察の結果を要約する
。各足に以下のとおり、すなわち強直なしについて０、硬直について１の点数を
つける。再度、１０匹の動物について４本の足の結果を合計かつ平均する。実験
の終了時のベヒクル群での強直スコア（３．１）は、化合物７５で治療した群の
もの（１．２）より明らかにより高い。

【００７３】

【表１５】

【００７４】 表１２には強直の発生率を示す。ベヒクル群での発生率は９０ないし１００％
であるが、しかし、化合物７５で治療した動物の群でわずかに６０％である。

【００７５】

【表１６】

【００７６】 表１３には、ベヒクルおよび化合物で治療された試験動物の影響を及ぼされた
足の平均数を示し；化合物７５はこの数を減少させる。

【００７７】

【表１７】

【００７８】 結論として、関節炎をコラーゲンタイプＩＩにより誘発している試験動物への
化合物７５の１日２回の経口投与は平均関節炎スコアを低下させ；この有益な効
果は、重症度の低下（足あたりより小さな点数）および発生率の低下（より少な
い影響を及ぼされた足）双方による。 実施例２：治療的治療 雄性ＤＢＡ１／Ｊマウスを、第０日および第２１日に、完全フロイントアジュ
バント中に乳化されたコラーゲンタイプＩＩで皮内に免疫した。マウスの治療は
第３０日に開始した（治療群あたり１０匹の動物；動物は双方の群が開始時に同
様の関節炎症状を有するように無作為化した）。マウスは、ベヒクル［ＤＭＳＯ
：クレモフォル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）：０．９％ ＮａＣｌ溶液、１：１：８
（ｖ：ｖ：ｖ）］もしくは１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物７５で経口で治療し
た。関節炎の症状を週あたり３回点数をつけた。動物は第４９日まで治療し、第
５０日に動物を殺し、抗コラーゲン抗体の分析のため血液を収集し、そしてＸ線
写真を撮影した。該化合物は毒性のいかなる兆候も示さず、また、致死性も観察
されなかった。

【００７９】 熟練した実験室スタッフが、どの動物がベヒクルもしくは薬物を受領したかを
知らずに、一定間隔で関節炎の症状の重症度および発生率を評価した。

【００８０】 表１４には平均関節炎スコアを示す。各足について、０（正常）から２（最大
の発赤および腫脹）までの範囲にわたる点数を与える。１群あたり１０匹の動物
について４本の足の点数を合計かつ平均する（＝平均関節炎スコア）。化合物７
５は関節炎スコアを明らかに低下させる。

【００８１】

【表１８】

【００８２】 表１５は関節炎の症状の発生率を示す。治療の開始時の発生率は１００％であ
る。実験期間の終了時のベヒクル群の発生率は８０％に低下されている一方、化
合物７５で治療された群の発生率は６０％である。

【００８３】

【表１９】

【００８４】 表１６は、関節炎が進行する際の強直の発生についての観察の結果を要約する
。各足に以下のとおり、すなわち強直なしについて０、硬直について１の点数を
つける。再度、１０匹の動物について４本の足の結果を合計かつ平均する。強直
はほぼ第３０日に発生を開始する。強直は、治療期間全体のあいだ、ベヒクルで
治療された群でよりも薬物治療された群でより小さい。

【００８５】

【表２０】

【００８６】 表１７には強直の発生率を示す。ベヒクル群と薬物治療された群との間に明ら
かな差異は観察できない。

【００８７】

【表２１】

【００８８】 表１８には、ベヒクルおよび化合物で治療された試験動物の影響を及ぼされた
足の平均数を示し；化合物７５はその数を減少させる。

【００８９】

【表２２】

【００９０】 表１９には個々のマウスのＸ線写真スコアを描く。各足について０（正常）か
ら２（足全体の変形）までの範囲にわたる点数を与えた。４本の足の点数を合計
する。

【００９１】

【表２３】

【００９２】 結論として、確立されたマウスへの化合物７５の経口投与は関節炎の症状（足
の腫脹、強直の発生、およびＸ線写真で観察されるような関節の変質）を抑制す
る。 実施例３：ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットにおけるミコバクテリウム ブチリクム
（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）誘発性関節炎 雄性ＳＰＦ繁殖ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット（チャールズ リバー（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）；２２５〜２７５ｇ）を、標準的な実験室条件（２１±２
℃；相対湿度６５±１５％；１２時間に設定された明−暗周期）下で個別のケー
ジに収容した。ミコバクテリウム ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（加熱して殺されかつ５ｍｇ／ｍｌでパラフィン油中に懸
濁された；０．０５ｍｌ）をラットの尾の基部で皮内に接種した。接種後第１４
日に後足（Φ）および脛足根関節（ΣΦ１４）の直径を初期直径（ΣΦ０）と比
較し、そして有意の腫脹（ΔΦ１４−０≧６．０ｍｍ）のラットを多様な治療群
に割り当てた（ｎ＝６；１匹は穏やかな、１匹は中間の、そして１匹は大きな増
加を伴う）。

【００９３】 第１４日および治療１週間後第２１日に体重および足の直径を測定した。食餌
の消費もまた測定し、そして、第２１日の死亡動物の数を記録した。治療開始時
（第１４日）の初期炎症のパーセントとして第２１日の足の腫脹を表現した。各
実験(experimental session)に対照の動物を包含した。試験化合物は医薬を添加
された(medicated)食餌を介して投与した。その目的上、化合物は、近似の１日
用量を与える比率で、粉砕されたペレットと混合した。この医薬を添加された食
餌は実験期間の間随意に投与した。実際の用量は、食餌の消費量に食餌中の試験
化合物の濃度を掛けることにより計算した。

【００９４】 一連の対照データの頻度分布（ｎ＝１８１）に基づき、薬物誘発性の効果につ
いての全か無かの基準を確立した。対照集団での１週間の実験期間のあいだの平
均された体重変化は７ｇの減少であった。１８６匹の対照ラットのうち８匹（４
．３％）のみが２１ｇより大きい体重の減少を示し、体重増加のミコバクテリウ
ム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）誘発性減少の悪化の基準としてそれを採用し
た。１８６匹の対照ラットのうち５匹（２．７％）のみが１０ｇより大きな体重
の増加を示し、体重増加のミコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）誘
発性減少の反転の基準としてそれを採用した。対照動物の同じ組での第２１日の
足の腫脹は、平均で第１４日の初期値の１１７％であった。４匹のラット（２．
１％）のみが８０％より下の腫脹パーセントを示し、抗炎症活性の基準としてこ
れを採用した。１６匹の対照ラット（８．６％）が１５０％より上の腫脹パーセ
ントを示し、炎症前活性に向かう傾向の基準としてこれを採用した。５匹の対照
ラット（２．７％）は１７０％より上の腫脹パーセントを示し、炎症前活性の基
準としてこれを採用した。

【００９５】

【表２４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 クールス，マリナ・ルーシー・ルイーズ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・ワウエ，ジヤン・ピエール・フラン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB04 CC25 CC52 CC54 CC76 CC81 CC82 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 BC38 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZA96 ZB02 ZB15 ZC20

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 関節症を治療するための製薬学的組成物の調製のための、最
   低１種のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の使用。
2. 【請求項２】 前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、
   式（Ｉ）の化合物、またはインビボで式（Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）
   もしくは（ＩＩＩ）の化合物であり、前記化合物は、 【化１】 それらの立体異性体、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩 により表されるものであり、式中、 点線は結合を場合によって表し； Ｘは酸素もしくはイオウであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6
   アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
   、アミノＣ_1-6アルキル、 または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａ
   ｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基 であり、 式中、Ａｌｋ¹はＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アル
   キルアミノ、もしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキ
   ルアミノであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁶は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノもしくは
   ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル
   、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アル
   キルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル
   、４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロ
   キシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ
   、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ
   ルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、もしくはＣ_1-6アルキルＳ（
   Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ａｒ²オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノであるか、または、 隣接する位置にある場合は、Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の二価の基を形成してよく； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アル
   キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキ
   ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_1-6
   アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
   ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１）、 −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２）、 −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３）、 の基であり、 式中、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、式−Ａｌｋ²−
   ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり； Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ
   シカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、
   Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ¹カルボニル、
   Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル
   オキシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカ
   ルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_{1- 6} アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 または、式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基 であり； 式中、Ａｌｋ²はＣ_1-6アルカンジイルであり； Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6ア
   ルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹もしくはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹もしくはＡｒ² Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル
   、Ａｒ¹であり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ¹⁹は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ａｒ¹は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして Ａｒ²は、フェニル、またはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、 請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が式
   （Ｉ）の化合物であり、かつ、Ｘが酸素である、請求項２記載の使用。
4. 【請求項４】 前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が式
   （Ｉ）の化合物であり、かつ、点線が結合を表す、請求項２記載の使用。
5. 【請求項５】 前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が式
   （Ｉ）の化合物であり、かつ、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ
   シＣ_1-6アルキルまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
   である、請求項２記載の使用。
6. 【請求項６】 前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が式
   （Ｉ）の化合物であり、かつ、Ｒ³が水素であり、そしてＲ²がハロ、Ｃ_1-6アル
   キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシもしくはヒド
   ロキシＣ_1-6アルキルオキシである、請求項２記載の使用。
7. 【請求項７】 前記ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が式
   （Ｉ）の化合物であり、かつ、Ｒ⁸が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、
   ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ
   ニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、あるいは式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²［式中、Ｒ¹¹が水
   素もしくはＣ_1-12アルキルでありかつＲ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または
   式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³［式中、Ｒ¹³が水素もしくはＣ_1-6アルキルである］の基で
   ある］の基である、請求項２記載の使用。
8. 【請求項８】 化合物が、 ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−
   メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キ
   ノリノン、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
   ルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ
   ン； ６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
   −イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−
   キノリノン； ６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メ
   チル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
   一塩酸塩一水和物； ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
   ル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ
   リノン、および ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル
   ）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリ
   ノン；それらの立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩
   基付加塩 である、請求項２記載の使用。
9. 【請求項９】 化合物が、 （＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル
   −５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）
   −キノリノン；もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩 である、請求項２記載の使用。
10. 【請求項１０】 治療上有効な量の製薬学的組成物が、経口もしくは非経口
    で投与される、先行する請求項のいずれか１つに記載の使用。
11. 【請求項１１】 製薬学的組成物が、単一用量、もしくは１以上に再分され
    た用量のいずれかとして１日に１００から１５００ｍｇまでの量で経口で投与さ
    れる、請求項９記載の使用。
12. 【請求項１２】 関節症が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、
    多発性関節炎、痛風、流行性関節炎（ロス川ウイルス感染症）、乾癬性関節炎、
    強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；または、フェルティ症候群、ライター
    症候群もしくはスティル症候群で観察される関節症である、請求項１記載の使用
    。
13. 【請求項１３】 治療上有効な量のファルネシルタンパク質トランスフェラ
    ーゼ阻害剤を哺乳動物に投与する段階を含んで成る、前記哺乳動物における関節
    症の治療方法。