JP2002513789A - １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの細かい粒子サイズ形 - Google Patents
１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの細かい粒子サイズ形Info
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
(57)【要約】
本発明は１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医薬として受容可能な塩、および抗血栓および抗凝固特性を持ち、従ってヒトまたは動物の処置方法に有用である化合物またはその医薬として受容可能な塩両方の細かい粒子サイズ形に関している。本発明はまた、前記化合物の医薬として受容可能な塩および細かい粒子サイズ形の製造方法、それらを含んでいる医薬組成物、およびヒトにおいて抗血栓または抗凝固効果の発生に使用される医薬の製造におけるそれらの使用にも関している。
Description
【０００１】 本発明は１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−
ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医薬として受容可能な塩、および抗血栓お
よび抗凝固特性を持ち、従ってヒトまたは動物の処置方法に有益な化合物または
その医薬として受容可能な塩の細かい粒子サイズ形に関している。本発明はまた
、該化合物の医薬として受容可能な塩およびその細かい粒子サイズ形の製造方法
、それらを含んでいる医薬組成物、およびヒトにおいて抗血栓および抗凝固効果
の発生に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関している。
ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医薬として受容可能な塩、および抗血栓お
よび抗凝固特性を持ち、従ってヒトまたは動物の処置方法に有益な化合物または
その医薬として受容可能な塩の細かい粒子サイズ形に関している。本発明はまた
、該化合物の医薬として受容可能な塩およびその細かい粒子サイズ形の製造方法
、それらを含んでいる医薬組成物、およびヒトにおいて抗血栓および抗凝固効果
の発生に使用する医薬の製造におけるそれらの使用にも関している。
【０００２】 本発明の化合物により生み出される抗血栓および抗凝固効果は、因子Ｘａとし
て知られている活性化凝固プロテアーゼに対するそれらの強い阻害効果によるも
のと信じられている。因子Ｘａは血液凝固の複雑な過程に関連するプロテアーゼ
カスケードの一つである。トロンビンとして知られているプロテアーゼはカスケ
ードの最終プロテアーゼであり、および因子Ｘａはプロトロンビンを切断してト
ロンビンを発生させるすぐ前のプロテアーゼである。
て知られている活性化凝固プロテアーゼに対するそれらの強い阻害効果によるも
のと信じられている。因子Ｘａは血液凝固の複雑な過程に関連するプロテアーゼ
カスケードの一つである。トロンビンとして知られているプロテアーゼはカスケ
ードの最終プロテアーゼであり、および因子Ｘａはプロトロンビンを切断してト
ロンビンを発生させるすぐ前のプロテアーゼである。
【０００３】 ある種の化合物が因子Ｘａ阻害特性を持っていることが知られており、この分
野にはＲ．Ｂ．Ｗａｌｌｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅ ｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ，１９９３，１１７３−１１７９による総説
がある。二つのタンパク質、一つはアンチスタチンとして知られており他方はダ
ニ抗凝固タンパク質（ＴＡＰ）として知られている、が血栓疾患の種々の動物モ
デルにおいて抗血栓特性を持つ特異的因子Ｘａ阻害剤である。
野にはＲ．Ｂ．Ｗａｌｌｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅ ｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ，１９９３，１１７３−１１７９による総説
がある。二つのタンパク質、一つはアンチスタチンとして知られており他方はダ
ニ抗凝固タンパク質（ＴＡＰ）として知られている、が血栓疾患の種々の動物モ
デルにおいて抗血栓特性を持つ特異的因子Ｘａ阻害剤である。
【０００４】 またある種の非ペプチド化合物が因子Ｘａ阻害特性を持っていることも知られ
ている。Ｒ．Ｂ．Ｗａｌｌｉｓによりまとめられている低分子阻害剤はすべてア
ミジノフェニルまたはアミジノナフチル基のような強塩基性基を持っていた。
ている。Ｒ．Ｂ．Ｗａｌｌｉｓによりまとめられている低分子阻害剤はすべてア
ミジノフェニルまたはアミジノナフチル基のような強塩基性基を持っていた。
【０００５】 我々はここで１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（
４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（以後化合物１と称される）が、血液凝
固酵素カスケードの一酵素でもある酵素トロンビンを阻害しない（または弱く阻
害する）濃度で因子Ｘａ阻害活性を持っていることを発見した。
４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（以後化合物１と称される）が、血液凝
固酵素カスケードの一酵素でもある酵素トロンビンを阻害しない（または弱く阻
害する）濃度で因子Ｘａ阻害活性を持っていることを発見した。
【０００６】 化合物１のトリフルオロ酢酸付加塩はＰＣＴ出願番号第ＧＢ９７／０３０３３
号の実施例７に開示されている。 化合物１は抗凝固治療が適応となる種々の医学疾患の処置または予防、例えば
、冠動脈および脳血管疾患のような血栓状態の処置および予防に活性を持ってい
る。そのような医学疾患のさらなる例には、心筋梗塞、アテローム斑の形成、静
脈および動脈血栓症、凝固症候群、血管障害（血管形成術および冠動脈バイパス
手術後の再閉塞および再狭窄、血管手術または股関節置換手術のような一般的手
術適用後の血栓形成、人工心臓弁導入、または血液の再還流を含む）、脳梗塞、
脳血栓、卒中、脳塞栓症、肺塞栓症、虚血および狭心症（不安定狭心症を含む）
のような種々の心臓血管および脳血管状態が含まれる。
号の実施例７に開示されている。 化合物１は抗凝固治療が適応となる種々の医学疾患の処置または予防、例えば
、冠動脈および脳血管疾患のような血栓状態の処置および予防に活性を持ってい
る。そのような医学疾患のさらなる例には、心筋梗塞、アテローム斑の形成、静
脈および動脈血栓症、凝固症候群、血管障害（血管形成術および冠動脈バイパス
手術後の再閉塞および再狭窄、血管手術または股関節置換手術のような一般的手
術適用後の血栓形成、人工心臓弁導入、または血液の再還流を含む）、脳梗塞、
脳血栓、卒中、脳塞栓症、肺塞栓症、虚血および狭心症（不安定狭心症を含む）
のような種々の心臓血管および脳血管状態が含まれる。
【０００７】 化合物１はまた、例えば、因子Ｘａを含んでいると思われ、および凝固が有害
である全血または他の生物学的試料の貯蔵のような生体外状態における血液凝固
阻害剤としても有用である。
である全血または他の生物学的試料の貯蔵のような生体外状態における血液凝固
阻害剤としても有用である。
【０００８】 化合物１（即ち、遊離塩基）は限られた水溶性および経口で投与された場合の
限られた生物学的利用能しか示さないことが見いだされた。化合物１の物理的特
性を改良するため、化合物１の医薬として受容可能な塩および細かい粒子サイズ
を持つ化合物１ならびに化合物１の医薬として受容可能な塩が調べられた。
限られた生物学的利用能しか示さないことが見いだされた。化合物１の物理的特
性を改良するため、化合物１の医薬として受容可能な塩および細かい粒子サイズ
を持つ化合物１ならびに化合物１の医薬として受容可能な塩が調べられた。
【０００９】 化合物１の医薬として受容可能な塩および化合物１およびその医薬として受容
可能な塩の細かい粒子サイズ形は、改良された物理特性を示すことが我々の研究
で示された。特に、化合物１の医薬として受容可能な塩は、水溶性および経口生
物学的利用能のような改良された物理特性を示した。特に、化合物１の医薬とし
て受容可能な塩の細かい粒子サイズ形は、改良された水溶解速度、経口生物学的
利用能および化合物１と比較した場合の経口生物学的利用能変異性の減少を示し
た。
可能な塩の細かい粒子サイズ形は、改良された物理特性を示すことが我々の研究
で示された。特に、化合物１の医薬として受容可能な塩は、水溶性および経口生
物学的利用能のような改良された物理特性を示した。特に、化合物１の医薬とし
て受容可能な塩の細かい粒子サイズ形は、改良された水溶解速度、経口生物学的
利用能および化合物１と比較した場合の経口生物学的利用能変異性の減少を示し
た。
【００１０】 従って、以下のことが本発明により提供される： （ａ）化合物１の医薬として受容可能な塩またはその溶媒和物の細かい粒子サ
イズ形； （ｂ）化合物１またはその溶媒和物の細かい粒子サイズ形；および （ｃ）化合物１の医薬として受容可能な塩またはその溶媒和物。
イズ形； （ｂ）化合物１またはその溶媒和物の細かい粒子サイズ形；および （ｃ）化合物１の医薬として受容可能な塩またはその溶媒和物。
【００１１】 以後、用語”本発明の化合物”が使用された場合、前記（ａ）、（ｂ）または
（ｃ）の一つの特徴を持つものをさしている。 用語”細かい粒子サイズ”の使用においては、適当な加工技術を用いて、より
小さい粒子サイズおよび結果としてより広い表面積の固体を持つように細かくさ
れた固形化合物１またはその医薬として受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物
を示している。すり砕き、製粉、ミクロン程度への微粉化のような（より詳しい
総説としてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９版、ページ１５９８−１６０２を参照さ
れたい）薬学の分野で知られている多くの加工技術が固体粒子サイズを細かくす
るのに使用される。
（ｃ）の一つの特徴を持つものをさしている。 用語”細かい粒子サイズ”の使用においては、適当な加工技術を用いて、より
小さい粒子サイズおよび結果としてより広い表面積の固体を持つように細かくさ
れた固形化合物１またはその医薬として受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物
を示している。すり砕き、製粉、ミクロン程度への微粉化のような（より詳しい
総説としてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９版、ページ１５９８−１６０２を参照さ
れたい）薬学の分野で知られている多くの加工技術が固体粒子サイズを細かくす
るのに使用される。
【００１２】 本発明で好適な粒子サイズ範囲は中程度に細かい粉剤から始まり、好適さを増
す方向で、細かい粉剤、非常に細かい粉剤、マイクロファイン粉剤、最も好適に
はスーパーファイン粉剤となる。
す方向で、細かい粉剤、非常に細かい粉剤、マイクロファイン粉剤、最も好適に
はスーパーファイン粉剤となる。
【００１３】 前記の粒子サイズは英国薬局方１９９３、第ＩＩ巻、付録ＸＶＩＩＢ，Ａ１９
３から採られており参考のために以下に再褐する。 中程度に細かい粉剤 その粒子すべてが３５５μｍの公称網目孔のふるいを通過し、多くて重量で４
０．０％が２５０μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
３から採られており参考のために以下に再褐する。 中程度に細かい粉剤 その粒子すべてが３５５μｍの公称網目孔のふるいを通過し、多くて重量で４
０．０％が２５０μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
【００１４】 細かい粉剤 その粒子すべてが１８０μｍの公称網目孔のふるいを通過し、多くて重量で４
０．０％が１２５μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
０．０％が１２５μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
【００１５】 非常に細かい粉剤 その粒子すべてが１２５μｍの公称網目孔のふるいを通過し、多くて重量で４
０．０％が４５μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
０．０％が４５μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
【００１６】 マイクロファイン粉剤 少なくても重量で９０％が４５μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。 スーパーファイン粉剤 少なくても重量で９０％が１０μｍの公称網目孔のふるいを通過する紛剤。
【００１７】 粒子サイズの決定に使用されるべき特定のふるいは英国薬局方１９９３、第Ｉ
Ｉ巻、付録ＸＶＩＩＢ，Ａ１９３−Ａ１９４に記載されており、その部分は本明
細書において援用される。
Ｉ巻、付録ＸＶＩＩＢ，Ａ１９３−Ａ１９４に記載されており、その部分は本明
細書において援用される。
【００１８】 医薬として受容可能な塩は化合物１の塩基性部分と多数の医薬として受容可能
な有機または無機酸の内の一つとを反応させ、溶液から塩を沈殿させることによ
り形成される。化合物１の好適な医薬として受容可能な塩は塩酸塩である。より
好適には化合物の塩化物塩は溶媒和されており（好適には水和）、特に半水和物
形が好適である。
な有機または無機酸の内の一つとを反応させ、溶液から塩を沈殿させることによ
り形成される。化合物１の好適な医薬として受容可能な塩は塩酸塩である。より
好適には化合物の塩化物塩は溶媒和されており（好適には水和）、特に半水和物
形が好適である。
【００１９】 本発明の一つの特色は医学治療で使用するための前記のような本発明の化合物
である。 本発明のさらなる特色に従うと、医薬として受容可能な希釈剤または担体と組
み合わされた前記のような本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
である。 本発明のさらなる特色に従うと、医薬として受容可能な希釈剤または担体と組
み合わされた前記のような本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】 本組成物は、経口使用のための、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液
、懸濁液または乳剤；鼻に使用のための、例えば吹入剤、鼻噴霧剤または点鼻剤
；膣または直腸で使用するための、例えば座剤；吸入による投与のための、例え
ば乾燥粉剤のような細かく粉砕された粉剤、微晶性形または液体エアロゾル；舌
下または口内使用のための、例えば錠剤またはカプセル；非経口使用のための（
静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含んで）、例えば、滅菌水性または
油性溶液または懸濁液のような適した形であろう。一般に、前記の組成物は通常
の賦形剤を用いて通常の様式で処方されるであろう。
、懸濁液または乳剤；鼻に使用のための、例えば吹入剤、鼻噴霧剤または点鼻剤
；膣または直腸で使用するための、例えば座剤；吸入による投与のための、例え
ば乾燥粉剤のような細かく粉砕された粉剤、微晶性形または液体エアロゾル；舌
下または口内使用のための、例えば錠剤またはカプセル；非経口使用のための（
静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含んで）、例えば、滅菌水性または
油性溶液または懸濁液のような適した形であろう。一般に、前記の組成物は通常
の賦形剤を用いて通常の様式で処方されるであろう。
【００２１】 一つまたはそれ以上の賦形剤と混合されて単一剤形を生成する、前記のような
本発明の化合物の量は、処置される受容者および投与の特定の経路に依存して必
然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される処方は一般に
、例えば、適切なおよび通常の量（総成分の重量で約５から９８パーセントまで
変化してもよい）の賦形剤と混ぜ合わされた０．５ｍｇから２ｇの活性薬剤を含
んでいるであろう。単位剤形は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含
んでいるであろう。
本発明の化合物の量は、処置される受容者および投与の特定の経路に依存して必
然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される処方は一般に
、例えば、適切なおよび通常の量（総成分の重量で約５から９８パーセントまで
変化してもよい）の賦形剤と混ぜ合わされた０．５ｍｇから２ｇの活性薬剤を含
んでいるであろう。単位剤形は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含
んでいるであろう。
【００２２】 本発明は下記の項で使用するための医薬の製造における前記のような本発明の
化合物の使用を含んでいる： （ｉ）因子Ｘａ阻害効果を生みだす； （ｉｉ）抗凝固効果を生みだす； （ｉｉｉ）抗血栓効果を生みだす； （ｉｖ）因子Ｘａ仲介医学疾患または医学状態を処置する； （ｖ）血栓症仲介医学疾患または医学状態を処置する； （ｖｉ）凝固障害を処置する；および／または （ｖｉｉ）因子Ｘａ仲介凝固を含む血栓症または塞栓症を処置する。
化合物の使用を含んでいる： （ｉ）因子Ｘａ阻害効果を生みだす； （ｉｉ）抗凝固効果を生みだす； （ｉｉｉ）抗血栓効果を生みだす； （ｉｖ）因子Ｘａ仲介医学疾患または医学状態を処置する； （ｖ）血栓症仲介医学疾患または医学状態を処置する； （ｖｉ）凝固障害を処置する；および／または （ｖｉｉ）因子Ｘａ仲介凝固を含む血栓症または塞栓症を処置する。
【００２３】 本発明はまた前に定義されたような効果を生みだす、または前に定義したよう
な疾患または障害を処置する方法を含んでおり、それはそのような処置を必要と
している温血動物に前記のような本発明の化合物の形の有効量を投与することを
含んでいる。
な疾患または障害を処置する方法を含んでおり、それはそのような処置を必要と
している温血動物に前記のような本発明の化合物の形の有効量を投与することを
含んでいる。
【００２４】 前記のような本発明の化合物の一つの形の治療的および予防的目的のための投
与量は、医薬のよく知られた原則によると、医学状態の性質および重度、処置さ
れる患者の年齢および性別、および投与経路に従って当然変化するであろう。本
発明の化合物の使用においては、例えば、一般に０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲の経口用量となるように投与され、必要に応じて分割して与えてもよ
い。一般に非経口経路が用いられた場合、より少ない量が投与され、例えば静脈
投与には０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で一般的に使用されるであ
ろう。好適な経口日用量は、例えば０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
一般に、経口または非経口投与の好適な用量範囲は０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ
体重／日であろう。
与量は、医薬のよく知られた原則によると、医学状態の性質および重度、処置さ
れる患者の年齢および性別、および投与経路に従って当然変化するであろう。本
発明の化合物の使用においては、例えば、一般に０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲の経口用量となるように投与され、必要に応じて分割して与えてもよ
い。一般に非経口経路が用いられた場合、より少ない量が投与され、例えば静脈
投与には０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で一般的に使用されるであ
ろう。好適な経口日用量は、例えば０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
一般に、経口または非経口投与の好適な用量範囲は０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ
体重／日であろう。
【００２５】 化合物１は（４−ピリジル）安息香酸またはその反応性誘導体（例えば、アシ
ルクロリド誘導体）と１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）ピペラジ
ンまたはその塩（例えば、塩酸塩）とを反応させることにより都合よく製造され
る。反応は都合よくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエ
トキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、水
酸化物または水素化物、またはアルキル−リチウム（例えば、ｎ−ブチル−リチ
ウム）またはジアルキルアミノ−リチウム（例えば、リチウム ジ−イソプロピ
ルアミド）のような有機金属塩基、または例えば、ピリジン、２，６−ルチジン
、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまた
はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、
のような適した塩基の存在下で実施される。反応はまた、例えば、塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチル
ピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような適した不
活性溶媒または希釈剤中、例えば、−７８°から１５０℃の範囲の温度で（都合
がよいのは周囲温度付近）好適に実施される。
ルクロリド誘導体）と１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）ピペラジ
ンまたはその塩（例えば、塩酸塩）とを反応させることにより都合よく製造され
る。反応は都合よくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエ
トキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、水
酸化物または水素化物、またはアルキル−リチウム（例えば、ｎ−ブチル−リチ
ウム）またはジアルキルアミノ−リチウム（例えば、リチウム ジ−イソプロピ
ルアミド）のような有機金属塩基、または例えば、ピリジン、２，６−ルチジン
、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまた
はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、
のような適した塩基の存在下で実施される。反応はまた、例えば、塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチル
ピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような適した不
活性溶媒または希釈剤中、例えば、−７８°から１５０℃の範囲の温度で（都合
がよいのは周囲温度付近）好適に実施される。
【００２６】 前記二つの中間体、ならびに化合物１の製造方法はＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９７／０３０３３に記載されている。 化合物１または本発明の化合物は単独治療法として投与されてもよいし、また
は血栓溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子またはその誘導体また
はストレプトキナーゼ）のような他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて投与
してもよい。本発明の化合物はまた、例えば、既知の血小板凝集阻害剤（例えば
、アスピリン、トロンボキサンアンタゴニストまたはトロンボキサン合成酵素阻
害剤）、既知の脂質低下薬または既知の抗高血圧剤とともに投与することもでき
る。
Ｂ９７／０３０３３に記載されている。 化合物１または本発明の化合物は単独治療法として投与されてもよいし、また
は血栓溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子またはその誘導体また
はストレプトキナーゼ）のような他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて投与
してもよい。本発明の化合物はまた、例えば、既知の血小板凝集阻害剤（例えば
、アスピリン、トロンボキサンアンタゴニストまたはトロンボキサン合成酵素阻
害剤）、既知の脂質低下薬または既知の抗高血圧剤とともに投与することもでき
る。
【００２７】 物質の溶解速度は、英国薬局方１９９８付録ＸＩＩＤ Ａ１８９−Ａ１９１に
記載されている方法と類似の方法で試験された。 本発明はここで以下の実施例により例示されるであろう。
記載されている方法と類似の方法で試験された。 本発明はここで以下の実施例により例示されるであろう。
【００２８】 実施例１ 遊離塩基からの１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（ ４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩の製造 ： 遊離塩基１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−
ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（５４．８ｇ）をジクロロメタン（８００ｍ
ｌ）に溶解し、ＨＣｌの酢酸エチル溶液（３．１Ｍを５０ｍｌ、１．１当量）を
撹拌しながら加えた；混合物を１時間撹拌すると、大量の沈殿が生じた。真空下
で溶媒を留去し、生じた無色の固形物は高真空下で乾燥した。この固形物に熱メ
タノール（２．５ｌ）を加え、懸濁液を環流し（この段階で完全な溶液）、濾過
し、結晶化が始まるまで蒸気浴上で容量を減じた；溶液を蒸気浴から除き、放置
して結晶化させると塩酸塩半水和物としての１−（６−クロロナフト−２−イル
スルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが無色結晶
性固形物として４６．６ｇ得られた。 Ｍ．ｐ．２５０℃
ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（５４．８ｇ）をジクロロメタン（８００ｍ
ｌ）に溶解し、ＨＣｌの酢酸エチル溶液（３．１Ｍを５０ｍｌ、１．１当量）を
撹拌しながら加えた；混合物を１時間撹拌すると、大量の沈殿が生じた。真空下
で溶媒を留去し、生じた無色の固形物は高真空下で乾燥した。この固形物に熱メ
タノール（２．５ｌ）を加え、懸濁液を環流し（この段階で完全な溶液）、濾過
し、結晶化が始まるまで蒸気浴上で容量を減じた；溶液を蒸気浴から除き、放置
して結晶化させると塩酸塩半水和物としての１−（６−クロロナフト−２−イル
スルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが無色結晶
性固形物として４６．６ｇ得られた。 Ｍ．ｐ．２５０℃
【００２９】
【化１】
【００３０】 実施例２ 実施例１の細かい粒子サイズ形の製造 化合物１の半水和物塩酸塩（実施例１）を制御された速度で流体エネルギーミ
ル（マイクロ化機）内へ入れ、その中で塩は高エネルギー流の気体により起こさ
れる自己摩擦を受ける。製造された粒子は、フィルターを通して集められた細か
さにより連続的に分類された。
ル（マイクロ化機）内へ入れ、その中で塩は高エネルギー流の気体により起こさ
れる自己摩擦を受ける。製造された粒子は、フィルターを通して集められた細か
さにより連続的に分類された。
【００３１】 生成された固形物は”スーパーファイン粉剤”であると測定された（参照：英
国薬局方１９９３、第２巻、付録Ａ１９３）。 実施例３ 治療または予防的使用のための本発明の化合物の提供に適した例示的医薬剤形
として、以下の錠剤およびカプセル処方が挙げられ、それは薬学の分野ではよく
知られた通常の方法により得られ、ヒトにおける治療的使用に適している： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ* １．０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． ９３．２５ クロスカルメロース ナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト ０．７５ （５％Ｗ／ｖ水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ* ５０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． ２２３．７５ クロスカルメロース ナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン ２．２５ （５％Ｗ／ｖ水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ* １００ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． １８２．７５ クロスカルメロース ナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト ２．２５ （５％Ｗ／ｖ水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｚ* １０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 注* 活性成分化合物Ｚは前に説明したような本発明の化合物である。錠剤組成物（
ａ）−（ｃ）は、通常の手段により（例えば、フタル酸酢酸セルロースで）腸溶
性とされていてもよい。
国薬局方１９９３、第２巻、付録Ａ１９３）。 実施例３ 治療または予防的使用のための本発明の化合物の提供に適した例示的医薬剤形
として、以下の錠剤およびカプセル処方が挙げられ、それは薬学の分野ではよく
知られた通常の方法により得られ、ヒトにおける治療的使用に適している： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ* １．０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． ９３．２５ クロスカルメロース ナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト ０．７５ （５％Ｗ／ｖ水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ* ５０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． ２２３．７５ クロスカルメロース ナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン ２．２５ （５％Ｗ／ｖ水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ* １００ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． １８２．７５ クロスカルメロース ナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト ２．２５ （５％Ｗ／ｖ水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｚ* １０ 乳糖 Ｐｈ．Ｅｕｒ． ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 注* 活性成分化合物Ｚは前に説明したような本発明の化合物である。錠剤組成物（
ａ）−（ｃ）は、通常の手段により（例えば、フタル酸酢酸セルロースで）腸溶
性とされていてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA08 DA34 DB02 DB10 4C086 AA01 AA02 BC50 GA08 GA12 GA13 MA01 MA04 MA43 MA52 NA11 ZA45 ZA54
Claims (9)
- 【請求項１】 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４
−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンまたは１−（６−クロロナフト−２
−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医
薬として受容可能な塩またはそれらの溶媒和物の細かい粒子サイズ形。 - 【請求項２】 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４
−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩またはその溶媒和物。 - 【請求項３】 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４
−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸半水和塩。 - 【請求項４】 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４
−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンまたは１−（６−クロロナフト−２
−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医
薬として受容可能な塩またはそれらの溶媒和物のスーパーファイン粉剤。 - 【請求項５】 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４
−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンまたは１−（６−クロロナフト−２
−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医
薬として受容可能な塩またはそれらの溶媒和物のマイクロファイン粉剤。 - 【請求項６】 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４
−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンまたは１−（６−クロロナフト−２
−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの医
薬として受容可能な塩またはそれらの溶媒和物の非常に細かい粉剤。 - 【請求項７】 医学治療における請求項１から７の任意の１項に定義された
物質の使用。 - 【請求項８】 医薬として受容可能な希釈剤または担体と組み合わされた請
求項１から７の任意の１項に定義された物質を含んでいる医薬組成物。 - 【請求項９】 因子Ｘａ仲介疾患または医学状態の処置に使用するための医
薬の製造における請求項１から７の任意の１項に定義された物質の使用。
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|---|---|
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-
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