SK16522000A3 - Forma 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4- -pirydyl)benzoyl]piperazínu so zmenšenou veľkosťou častíc, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto formu a jej použitie - Google Patents
Forma 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4- -pirydyl)benzoyl]piperazínu so zmenšenou veľkosťou častíc, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto formu a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK16522000A3 SK16522000A3 SK1652-2000A SK16522000A SK16522000A3 SK 16522000 A3 SK16522000 A3 SK 16522000A3 SK 16522000 A SK16522000 A SK 16522000A SK 16522000 A3 SK16522000 A3 SK 16522000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- chloronaphth
- benzoyl
- piperazine
- compound
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutický prijateľných solí l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl·)benzoyl]piperazínu a foriem tejto zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli so zmenšenou veľkosťou častíc, ktoré majú antitrombotické a antikoagulačné vlastnosti, a v súlade s tým sú užitočné pri liečení ľudí alebo zvierat. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny a jej foriem so zmenšenou veľkosťou častíc, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto soli, a ich použitia pri výrobe liečiv na použitie na dosiahnutie antitrombotického a antikoagulačného účinku u ľudí.
Doterajší stav techniky
Predpokladá sa, že antitrombotický a antikoagulačný účinok vyvolaný zlúčeninami podľa vynálezu je možné pripísať ich silnému inhibičnému účinku na aktivovanú koagulačnú proteázu, ktorá je známa ako faktor Xa. Táto proteáza označovaná ako faktor Xa je jednou z kaskády proteáz pôsobiacich v rámci procesu krvnej koagulácie. Finálnou proteázou tejto kaskády je trombín, pričom proteáza označovaná ako faktor Xa je predošlou proteázou, ktorá štiepi protrombín, pričom sa tvorí trombín.
niektorých zlúčeninách je známe, že majú inhibičné vlastnosti voči faktoru Xa a tieto látky sa opisujú v R. B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Takto je známe, že dva proteíny, z ktorých jeden je známy ako antistatín a druhý je známy ako antikoagulačný proteín TAP, sú špecifickými inhibítormi faktora Xa, ktoré majú antitrombotické vlastnosti v rôznych živočíšnych modeloch trombotického ochorenia .
Je známe aj to, že aj niektoré nepeptitové zlúčeniny majú inhibičné vlastnosti voči faktoru Xa. Všetky nízkomolekulové inhibítory uvedené v uvedenej publikácii R. B. Wallisa majú silno bázickú skupiňu, ako je najma amidínofenylová alebo amidínonaftylová skupina.
Teraz sa zistilo, že l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín (ktorý sa bude ďalej uvádzať ako zlúčenina 1) má inhibičnú účinnosť voči faktoru A pri koncentrácii, ktorá neinhibuje alebo inhibuje v menšej miere enzým trombín, ktorý je takisto členom enzýmovej kaskády procesu krvného zrážania.
Trifluóracetátová adičná sol zlúčeniny 1 sa opisuje v príklade 7 prihlášky PCT č. GB 97/03033.
Zlúčenina 1 má účinnosť pri liečení alebo prevencii rôznych porúch, pri ktorých sa indikuje antikoagulačná terapia, napríklad pri liečení alebo prevencii trombotických stavov, medzi ktoré patria koronárne arteriálne a cerebrovaskulárne ochorenia. Ďalšie príklady takýchto fyziologických porúch zahŕňajú rôzne kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne stavy, ako napríklad infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických povlakov, venálna alebo arteriálna trombóza, koagulačné syndrómy, vaskulárna lézia (vrátane reoklúzie a restenózy po angioplastike a chirurgickom bypasse koronárnej artérie, tvorba trombu po aplikácii cievnej operačnej techniky alebo po všeobecnom chirurgickom zákroku, akým je napríklad chirurgická náhrada bedrového kĺbu, zavedenie umelej srdcovej chlopne, chirurgický zákrok v krvnom riečisku), mozgový infarkt, mozgová trombóza, mŕtvica, mozgová embólia, pľúcna embólia, ischémia a angína (vrátane nestabilnej angíny).
Zlúčenina 1 je užitočná aj ako inhibítor krvného zrážania pri situáciách ex vivo, ktoré napríklad zahŕňajú skladovanie celej krvi alebo iných biologických vzoriek, u ktorých existuje podozrenie, že by mohli obsahovať faktor Xa a u ktorých by mala koagulácia škodlivý vplyv.
Zistilo sa, že zlúčenina 1, t. j. volná báza, má obmedzenú rozpustnosť vo vode a obmedzenú biodostupnosť v prípade, že sa podáva perorálne. Prihlasovateľ hľadal farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny 1 a aj tuhé formy tak zlúčeniny 1 ako aj farmaceutický prijatélných solí zlúčeniny 1 so zmenšenou veľkosťou častíc s cielom dosiahnuť zlepšené fyzikálne vlastnosti zlúčeniny 1.
Výskumy prihlasovateľa ukázali, že farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny 1 a formy zlúčeniny 1 a ich farmaceutický prijateľných solí so zmenšenou veľkosťou častíc sa vyznačujú zlepšenými fyzikálnymi vlastnosťami. Takéto zlepšené fyzikálne vlastnosti majú najmä farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny 1, pričom sa uvedené zlepšenie týka najmä ich rozpustnosti vo vode a ich biodostupnosti pri perorálnom podaní. Najmä forma farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny 1 so zmenšenou veľkosťou častíc má zlepšenú rýchlosť rozpúšťania vo vode, zlepšenú biodostupnosť pri perorálnom podaní a zlepšenú reprodukovatelnosť biodostupnosti pri perorálnom podaní v porovnaní so zlúčeninou 1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je:
a) forma farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu zlúčeniny 1 so zmenšenou veľkosťou častíc,
b) forma zlúčeniny 1 alebo jej solvátu so zmenšenou velkostou častíc a
c) farmaceutický prijateľná sol zlúčeniny 1 alebo jej solvát.
Pod pojmom „zlúčenina podľa vynálezu je potrebné ďalej vždy rozumieť jednu z látok, ktoré sú uvedené v bodoch a), b) a c) .
Pod pojmom „so zmenšenou veľkosťou častíc sa tu rozumie tuhá zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo ich solvát, ktorých častice sa vhodnou spracovateľskou technikou zmenšili, v dôsledku čoho sa dosiahla väčšia povrchová plocha týchto častíc. Na zmenšenie veľkosti častíc sa tu môže použiť ľubovoľná, vo farmaceutickej oblasti známa spracovateľská technika, medzi ktoré patrí najmä drvenie, mletie a mikronizovanie, pričom tieto 'dezintegračné techniky sa opisujú napríklad v Remington, The Science and Practise of Pharmacy, 19. vydanie, 1598-1602.
Rozsah veľkosti častíc, ktoré sú výhodné v rámci vynálezu, sa pohybuje v poradí rastúcej výhodnosti od mierne jemného prášku, cez jemný prášok, veľmi jemný prášok, mikrojemný prášok až k najvýhodnejšiemu superjemnému prášku.
Kvalitatívne stupne veľkosti častíc jednotlivých druhov práškov sa uvádzajú v British Pharmacopoeia 1993, zv. 2, príloha XVIIB, A193 a tieto druhy sa dajú definovať nasledovným spôsobom.
Mierne jemný prášok
Prášok, ktorého všetky častice prechádzajú sitom s nominálnou veľkosťou oka 355 pm a maximálne 40,0 % hmotn. prechádza sitom s nominálnou veľkosťou oka 250 pm.
Jemr.ý prášok
Prášok, ktorého všetky častice prechádzajú sitom s nominálnou veľkosťou oka 180 pm a maximálne 40,0 % hmotn. prechádza sitom s nominálnou veľkosťou oka 125 pm.
Veľmi jemný prášok
Prášok, ktorého všetky častice prechádzajú sitom s nominálnou veľkosťou oka 125 pm a maximálne 40,0 % hmotn. prechádza sitom s nominálnou veľkosťou oka 45 pm.
Mikrojemný prášok
Prášok, u ktorého aspoň 90 % hmotn. častíc prejde cez sito s nominálnou veľkosťou oka 45 pm.
Superjemný prášok
Prášok, u ktorého aspoň 90 % hmotn. častíc prejde cez sito s nominálnou velkosťou oka 10 pm.
Jednotlivé sitá, ktoré sa použili na určenie veľkosti častíc u jednotlivých druhov práškov, sa opisujú v British Pharmacopoeia 1993, zv. 2, príloha XVIIB, A193-A194.
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať reakciou bázického zvyšku zlúčeniny 1 s niektorou z množiny farmaceutický prijateľných organických alebo anorganických kyselín a vyzrážaním získanej soli z roztoku. Výhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny 1 je hydrochloridová sol. Ešte výhodnejšia je hydrochloridová sol zlúčeniny vo forme solvátu, výhodnejšie vo forme hydrátu, pričom hemihydrátová forma je ešte výhodnejšia.
Predmetom vynálezu je takto opísaná zlúčenina podľa vynálezu na použitie v rámci lekárskej terapie.
Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje opísanú zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Uvedená kompozícia môže byť vo forme, ktorá je vhodná na perorálne použitie, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií alebo emulzií, alebo na topické použitie, napríklad vo forme masti, krému, gélu alebo vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie, alebo na nazálne použitie, napríklad vo forme šnupavého prípravku, nosného spreja alebo nosných kvapiek, alebo na vaginálne alebo rektálne podanie, napríklad vo forme čapíku, alebo na podanie inhaláciou, napríklad vo forme jemne dezintegrovaného prášku, najmä suchého prášku, mikrokryštalickej formy alebo kvapalného aerosólu, alebo na sublingválne alebo bukálne podanie, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo na parenterálne podanie (zahŕňajúceho intravenózne podanie, subkutánne podanie, intramuskulárne podanie, intravaskulárne podanie alebo podanie infúziou), napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie.
Vo všeobecnosti sa môžu uvedené kompozície pripraviť konvenčným spôsobom, pričom sa použijú konvenčné pomocné látky.
Množstvo opísanej zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sa zmieša s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na získanie jednotkovej dávkovej formy, sa bude nevyhnutne meniť v závislosti od ošetrovaného pacienta a od zvoleného spôsobu podania. Tak napríklad formulácia určená na perorálne podanie ľuďom bude vo všeobecnosti obsahovať napríklad 0,5 až 2 g účinnej látky zmiešanej s príslušným a vhodným množstvom pomocnej látky alebo pomocných látok, ktoré sa môže pohybovať od asi 5 do asi 98 % hmotn., vzťahované na celkovú hmotnosť kompozície. Jednotkové dávkové formy budú vo všeobecnosti obsahovať asi 1 mg až asi 500 mg účinnej látky.
Predmetom vynálezu je aj použitie opísanej zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu liečiva na použitie pri:
i) vyvolaní inhibičného účinku na faktor Xa, ii) vyvolaní antikoagulačného účinku, iii) vyvolaní antitrombotického účinku, iv) liečení choroby alebo stavu sprostredkovaného faktorom Xa,
v) liečení choroby alebo stavu súvisiaceho s trombózou, vi) liečení koagulačných porúch alebo/a pri vii) liečení trombózy alebo embólie, pri ktorej sa uplat.ňuje koagulácia sprostredkovaná faktorom Xa.
Vynález zahŕňa aj spôsob vyvolania už definovaného účinku alebo liečenia už definovanej choroby alebo stavu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorého stav vyžaduje uvedené liečenie, podá účinné množstvo opísanej formy zlúčeniny podľa vynálezu.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účely už opísanej formy zlúčeniny podľa vynálezu sa budú prirodzene meniť v závislosti od charakteru a závažnosti liečenej choroby alebo stavu, veku a pohlavia zvieracieho alebo ľudského pacienta a od zvoleného spôsobu podania, a tieto dávky sa určia na základe známych zásad uplatňovaných v medicíne. Pri praktickej aplikácii sa bude zlúčenina podľa vynálezu vo všeobecnosti podávať v takom množstve, že pacient prijme dennú perorálnu dávku v rozsahu napríklad 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, pričom táto dávka sa môže prípadne podať v niekoľkých čiastkových dávkach. Vo všeobecnosti sa budú nižšie dávky podávať v prípade, že sa použije parenterálne podanie, pričom napríklad dávka na intravenózne podanie sa pohybuje napríklad v rozsahu od 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Výhodné perorálne denné dávky napríklad zahŕňajú 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Vo všeobecnosti sa výhodný aplikačný rozsah na perorálne alebo parenterálne podanie pohybuje od 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Zlúčenina 1 sa môže pripraviť reakciou kyseliny (4-pyridyl) benzoovej alebo jej reaktívneho derivátu, akým je napríklad acylchloridový derivát, s 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)piperazínom, alebo jeho solou, akou je napríklad hydrochloridová soľ. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad uhličitan, alkoxid, hydroxid alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, alebo organokovová báza, akou je napríklad alkyllítium, napríklad n-butyllítium, alebo dialkylaminolítium, napríklad 11tiumdiizopropylamid, alebo napríklad organický amín, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én. Táto reakcia sa takisto výhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, akým je napríklad dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón, dimetylsulfoxid alebo acetón, a pri teplote v rozsahu napríklad od -78 °C do 150 °C, vhodne pri teplote miestnosti alebo pri teplote blízkej teplote miestnosti.
Spôsoby prípravy oboch uvedených medziproduktov, ako aj zlúčeniny 1, sa opisujú v prihláške PCT/GB97/03033.
Zlúčenina 1 alebo zlúčenina podľa vynálezu sa môže v rámci terapie podať,buď ako jediná účinná látka alebo sa môže podať v kombinácii s ďalšími farmaceutický účinnými činidlami, medzi ktoré napríklad patrí tkanivový plazminogénový aktivátor alebo jeho deriváty alebo streptokináza. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podať napríklad spoločne so známym inhibítorom agregácie krvných doštičiek (akým je napríklad aspirín, tromboxánové antagonizujúce činidlo alebo inhibítor tromboxánsyntázy) , známym hypolipidemickým činidlom alebo známym antihypertenzívnym činidlom.
Miery rozpúšťania sa stanovili metódami, ktoré sú analogické s metódami opísanými v publikácii British Pharmacopoeia 1998, príloha XIID, A189-A191.
V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín-hydrochloridu z voľnej bázy
Voľná báza 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín (54,8 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (800 ml) a k získanému roztoku sa za miešania pridá roztok chlorovodíka v etylacetáte (50 ml 3,1 M, 1,1 ekv.). Získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny, pričom sa získa objemná zrazenina. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získaný bezfarebný tuhý produkt sa vysuší vo vysokom vákuu. K vysušenému tuhému podielu sa pridá metanol (2,5 1) a získaná suspenzia sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (dosiahne sa tak úplné rozpustenie), prefiltruje sa a získaný roztok sa zahustí na vodnom kúpeli až do okamihu, kedy roztok začne kryštalizovať. Roztok sa potom odstaví z vodného kúpeľa a nechá sa vykryštalizovať, pričom sa získa
46,6 g hemihyárátu 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín hydrochloridu ako bezfarebný kryštalický produkt.
Teplota topenia: 250 °C ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (DMSO-dg) :
| 2,9-3,2 (šir | • s, 4H), | 3,3-3,8 | (šir. s, | 4H), 7,4 | (d, | 2H), 7,7 | (m, |
| 3H), 7,8 (m, | 3H), 8,2 | (d, 1H), | 8,3 (m, | 2H), 8,5 | (s, | 1H), 8,7 | (d, |
| 2H) ; | |||||||
| Mikroanalýza | pre C26H23 | N3O3C1S . | 1,0 HCI | . 0,5 HľO | |||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (% | ) | Cl (%) | ||
| nájdené | 57,9 | 4,5 | 7,7 | 6,2 | 13,0 | ||
| vypočítané | 58,0 | 4,7 | 7,8 | 6,0 | 13,2; |
hmotnostné spektrum (pozitívne ESP): m/z 492/494 (M+H+).
Príklad 2
Príprava formy so zmenšenou veľkosťou častíc z príkladu 1
Hemihydrát hydrochloridovej soli zlúčeniny 1 (príklad 1) sa zavedie regulovanou rýchlosťou do fluidného mlyna (mikronizér), v ktorom sa vystaví autodezintegrácii spôsobenej vysoko energetickými prúdmi plynu. Takto získané častice sa plynulé triedia a zberajú sa pomocou filtra.
Získaný tuhý podiel sa zmeral ako superjemný prášok (klasifikácia podľa British Pharmacopoeia 1993, zv. 2, príloha XVIIB, A193).
Príklad 3
Ilustračné farmaceutické dávkové formy vhodné na použitie zlúčeniny podľa vynálezu na terapeutické alebo profylaktické úcely zahŕňajú nasledovné tabletové a kapsulové formulácie, ktoré sa môžu získať konvenčnými postupmi, ktoré sú dobre známe v oblasti farmaceutického priemyslu, a ktoré sú vhodné na terapeutické použitie v terapii ludí.
| Tableta I | mg/tableta |
| Zlúčenina Z* | 1,0 |
| Laktóza Ph. Eur. | 93,25 |
| Natriumkroskarmelóza | 4,0 |
| Pasta kukuričného škrobu | |
| [5 % (hmotn./obj.) vodná pasta] | 0,75 |
| Stearát horečnatý | 1,0 |
| Tableta II | mg/tableta |
| Zlúčenina Z* | 50 |
| Laktóza Ph. Eur. | 223,7 |
| Natriumkroskarmelóza | 6,0 |
| Kukuričný škrob | 15,0 |
| Polyvinylpyrolidon | |
| [5 % (hmotn./obj.) vodná pasta] | 2,25 |
| Stearát horečnatý | 3,0 |
| Tableta III | mg/tableta |
| Zlúčenina Z* | 100 |
| Laktóza Ph. Eur. | 182,7! |
| Natriumkroskarmelóza | 12,0 |
| Pasta kukuričného škrobu | |
| [5 % (hmotn./obj.) vodná pasta] | 2,25 |
| Stearát horečnatý | 3,0 |
d) Kapsula_mg/kapsula
| Zlúčenina Z* | 10 |
| Laktóza Ph. Eur. | 488,5 |
| Stearát horečnatý | 1,0 |
*) Účinnou zlúčeninou Z je opísaná zlúčenina podlá vynálezu Tabletové kompozície a) až c) môžu byť entericky povlečené kon venčným spôsobom, napríklad povlakom tvoreným acetátftalátom ce lulózy.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazínu alebo farmaceutický prijatelnej soli l-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazínu alebo ich solvátov so zmenšenou velkosťou častíc.
- 2. 1-(6-Chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín hydrochlorid alebo jeho solvát.
- 3. Hemihydrát 1-(6-Chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazín hydrochloridu.
- 4. Superjemný prášok 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl) benzoyl]piperazínu alebo farmaceutický prijateľnej soli 1-(6-chlórnaft-2-y1sulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazínu alebo ich solvátov.
- 5. Mikrojemný prášok 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl) benzoyl]piperazínu alebo farmaceutický prijateľnej soli 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazínu alebo ich solvátov.
- 6. Veľmi jemný prášok 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl) benzoyl]piperazínu alebo farmaceutický prijatelnej soli 1-(6-chlórnaft-2-y1sulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazínu alebo ich solvátov.
- 7. Použitie niektorej z látok definovaných v niektorom z nárokov 1 až 7 v liečebnej terapii.
- 8. Farmaceutická kompozícia obsahujúca látku definovanú v niektorom z nárokov 1 až 7 v kombinácii s farmaceutický prijatelným riedidlom alebo nosičom.
- 9. Použitie látky definovanej v niektorom z nárokov 1 až 7 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení choroby alebo stavu sprostredkovaného faktorom Xa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9809350.3A GB9809350D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-05-02 | Novel salt |
| PCT/GB1999/001316 WO1999057112A1 (en) | 1998-05-02 | 1999-04-27 | Reduced particle size form of 1-(6-chloronaphth-2- ylsulphonyl) -4-[4-(4pyridyl) benzoyl] piperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16522000A3 true SK16522000A3 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=10831311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1652-2000A SK16522000A3 (sk) | 1998-05-02 | 1999-04-27 | Forma 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4- -pirydyl)benzoyl]piperazínu so zmenšenou veľkosťou častíc, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto formu a jej použitie |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1084118A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002513789A (sk) |
| KR (1) | KR20010043216A (sk) |
| CN (1) | CN1308629A (sk) |
| AU (1) | AU3719699A (sk) |
| BR (1) | BR9910176A (sk) |
| CA (1) | CA2331041A1 (sk) |
| EE (1) | EE200000638A (sk) |
| GB (1) | GB9809350D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0102394A3 (sk) |
| IL (1) | IL139405A0 (sk) |
| NO (1) | NO20005498D0 (sk) |
| PL (1) | PL343705A1 (sk) |
| SK (1) | SK16522000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999057112A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006036B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69833036T2 (de) * | 1997-09-30 | 2006-06-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonylderivate |
| TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| WO2003000657A1 (fr) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| ATE334975T1 (de) * | 1997-05-30 | 2006-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE69833036T2 (de) * | 1997-09-30 | 2006-06-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonylderivate |
-
1998
- 1998-05-02 GB GBGB9809350.3A patent/GB9809350D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-27 EE EEP200000638A patent/EE200000638A/xx unknown
- 1999-04-27 PL PL99343705A patent/PL343705A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-27 WO PCT/GB1999/001316 patent/WO1999057112A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-27 KR KR1020007012149A patent/KR20010043216A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-27 BR BR9910176-9A patent/BR9910176A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 IL IL13940599A patent/IL139405A0/xx unknown
- 1999-04-27 SK SK1652-2000A patent/SK16522000A3/sk unknown
- 1999-04-27 CA CA002331041A patent/CA2331041A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-27 EP EP99919395A patent/EP1084118A1/en not_active Withdrawn
- 1999-04-27 CN CN99808217A patent/CN1308629A/zh active Pending
- 1999-04-27 JP JP2000547082A patent/JP2002513789A/ja active Pending
- 1999-04-27 HU HU0102394A patent/HUP0102394A3/hu unknown
- 1999-04-27 AU AU37196/99A patent/AU3719699A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-10-25 ZA ZA200006036A patent/ZA200006036B/en unknown
- 2000-11-01 NO NO20005498A patent/NO20005498D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999057112A1 (en) | 1999-11-11 |
| EE200000638A (et) | 2002-04-15 |
| HUP0102394A2 (hu) | 2001-12-28 |
| HUP0102394A3 (en) | 2003-01-28 |
| ZA200006036B (en) | 2002-01-25 |
| IL139405A0 (en) | 2001-11-25 |
| NO20005498L (no) | 2000-11-01 |
| JP2002513789A (ja) | 2002-05-14 |
| BR9910176A (pt) | 2001-01-09 |
| GB9809350D0 (en) | 1998-07-01 |
| NO20005498D0 (no) | 2000-11-01 |
| CN1308629A (zh) | 2001-08-15 |
| CA2331041A1 (en) | 1999-11-11 |
| EP1084118A1 (en) | 2001-03-21 |
| KR20010043216A (ko) | 2001-05-25 |
| AU3719699A (en) | 1999-11-23 |
| PL343705A1 (en) | 2001-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2067975C1 (ru) | 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция | |
| WO1998006433A1 (fr) | MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE | |
| BG102948A (bg) | Пиразинони като инхибитори на тромбин | |
| CN103119030A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
| US20110045065A1 (en) | Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof | |
| TW200402416A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| EP2138482A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compound | |
| EP0562599A1 (en) | Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof | |
| JP2002525370A (ja) | トロンビン阻害剤 | |
| EP1153014B1 (de) | Beta-alaninderivate | |
| US6326386B1 (en) | Benzamide derivatives as thrombin inhibitors | |
| JP4248245B2 (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| JPH093066A (ja) | クロモン誘導体 | |
| DE19713000A1 (de) | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten | |
| JPWO2003011812A1 (ja) | ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬 | |
| SK16522000A3 (sk) | Forma 1-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4- -pirydyl)benzoyl]piperazínu so zmenšenou veľkosťou častíc, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto formu a jej použitie | |
| EP3068763B1 (en) | Hydrobromide salt of n-(4-chloro-2-hydroxy-3-((3s)-3-piperidinylsulfonyl)phenyl)-n'-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea | |
| JP2007532626A (ja) | Ｈｉｖ治療用硫黄連結イミダゾール化合物 | |
| TWI257389B (en) | Pharmaceutical compound | |
| US7674792B2 (en) | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one | |
| WO2001017990A1 (en) | Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor xa | |
| US20080194635A1 (en) | Crystalline Forms of Cis-5-Fluoro-N-[4-(2-Hydroxy-4-Methylbenzamido) Cyclohexyl]-2-(Tetrahydrothiopyran-4-Yloxy) Nicotinamide | |
| CZ20004037A3 (cs) | Forma l-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4- pyridyl)benzoyl]piperazinu se zmenšenu velikostí částic a farmaceutická kompozice tuto formu obsahující | |
| JP3457281B2 (ja) | トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体 | |
| MXPA00010676A (en) | Reduced particle size form of 1-(6-chloronaphth-2- ylsulphonyl) -4-[4-(4pyridyl) benzoyl]piperazine |